CN105169476A - 一种医用原位凝胶的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种医用原位凝胶的制备方法，本发明使用去离子水溶解丝素蛋白冻干粉，经过震荡后形成丝素蛋白水溶液。将聚乳酸或聚乳酸乙醇酸溶入聚乙二醇配制成一定重量百分比的预混液。再将丝素蛋白水溶液与所述预混液分别存放于注射器内。将两只注射器对接，经过多次互推形成共混液。所述共混液经过5～10分钟凝固形成所述丝素蛋白-聚乳酸或聚乳酸乙醇酸-聚乙二醇原位凝胶。本发明制备方法简单，可长期保存。

Description

一种医用原位凝胶的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种丝素蛋白-PLA/PLGA-PEG原位凝胶的制备方法及其应用，具体涉及一种以天然来源的丝素蛋白和人工合成高分子聚合物(聚乳酸PLA或聚乳酸乙醇酸PLGA)为基础制备可丝素蛋白-PLA/PLGA-PEG原位凝胶的方法及其在骨组织再生、缺损修复和药物缓释等医疗领域的应用，属于生物材料和生物医学领域。
背景技术
水凝胶是一种具有三维结构包含大量水的一种材料形式。水凝胶因其在传感器、医学应用、化妆品等领域具有突出的应用前景，尤其是在医学的组织修复、药物缓释、皮肤病防治和术后止血及防粘连方面，故备受关注。研究者利用天然材料和合成高分子材料已经制备多种形式的生物材料，例如支架、膜、微球、纳米纤维支架及水凝胶等，并利用上述的各种形式的载体应用到各种领域，特别是医学领域中的组织修复及药物缓释。通常研究人员利用藻酸盐、胶原蛋白、透明质酸及聚乙二醇等制备水凝胶，但每种材料各有优缺点，包括降解时间过短，植入体内引发炎症反应，包埋的药物活性丢失及材料处理制备过程复杂等，很难满足临床应用的要求。而近些年国内外正在开发的新型医用生物材料-丝素蛋白生物材料则以其生物相容性好、降解缓慢等优点越来越引起人们的关注，具有广阔的临床应用前景。
丝素蛋白是从蚕丝中提取的天然生物材料，可以加工成薄膜、颗粒、多孔支架和水凝胶等多种材料形态。丝素蛋白可通过多种方法制备水凝胶，如改变溶液的酸碱度，盐析，超声振荡法，旋涡混合法，电泳法，聚乙二醇诱导法等。但丝素蛋白水凝胶仍存在种种不足，例如低浓度的丝素蛋白水凝胶机械性能较差，降解速率太快，药物的突释明显，后期缓释不稳定等；高浓度的丝素蛋白水凝胶包埋的药物释放不完全等。近几年研究人员发现复合材料具有明显的优势，既能弥补相互的缺点，又能互取优点。例如胶原蛋白与聚乳酸乙醇酸相结合制备的复合材料，既能保持胶原蛋白良好的生物相容性并减轻聚乳酸乙醇酸的炎症反应，又能通过聚乳酸乙醇酸弥补胶原蛋白降解速率过快的不足，最终制备的复合材料从功能上更容易满足临床医学的应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单的丝素蛋白-PLA/PLGA-PEG原位凝胶的制备方法及其在生物医学领域的应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种操作简单的丝素蛋白-PLA/PLGA-PEG原位凝胶的制备方法，包括以下步骤：将冻干的丝素蛋白粉装入容器中，加入去离子水并轻轻震荡5-10分钟，制成一定浓度的丝素蛋白溶液；用聚乙二醇和聚乳酸或聚乳酸乙醇酸配制一定重量比例的预混液，然后将所述丝素蛋白溶液和预混液4℃保存；将预混液与一定质量体积百分比的丝素蛋白溶液按一定比例分别吸入两个注射器中，溶液的体积不超过注射器体积的一半，再将两个注射器以连接器相连，之后交替互推四十秒，至充分混合，6-10分钟凝胶可制备完成。
本发明的有益效果是：
（1）安全无毒，减少炎症反应:除了丝素蛋白外，本发明所采用的聚乙二醇和聚乳酸或聚乳酸乙醇酸都是药物制备中常用的辅料，已被广泛的临床实验证实安全无毒。另外，聚乙二醇是惰性的亲水化合物，对细胞和蛋白质等不具有吸附作用，与蛋白质药物接枝共聚后已被证明可以有效地减少注射部位的炎症和免疫反应。
（2）丝素蛋白成胶速率的控制。通过改变预混液与丝素蛋白溶液的比例可以较为精确的精确控制凝胶形成的速率。
达到的效果:5～10分钟内在原位成胶,从而大幅缩短临床操作所需的时间,并且在药物缓释中减少药物突释的量,提高缓释的效果，具有更广泛的应用性和更好的可重复性。
（3）更好的生物相容性。本发明由于采用惰性的生物安全性好的聚乙二醇作为丝素蛋白物理交联促进剂,因而更适合作为细胞和生物活性分子药物的载体用于组织工程,药物控释等领域。操作中预先将药物与聚乙二醇或丝素蛋白相混合,然后按以上描述的步骤制备凝胶即可在精确的时间内获得凝胶。
（4）更好的在体内保持完整性。本发明将聚乳酸或聚乳酸乙醇酸与聚乙二醇以一定比例混合后，制备的丝素蛋白水凝胶疏水性增加，使其在体液环境中更能保持完整性，从而使得缓释的时间进一步延长，更有规律性。
达到的效果:药物或蛋白生长因子可以均匀包埋在丝素蛋白凝胶中，并且保持其本身的活性。随着凝胶在体内的逐渐降解,包埋的药物或蛋白生长因子逐渐缓慢局部释放,发挥其生理作用。如果包埋的是细胞，则细胞可以最大的存活率(>90%)均匀包埋在丝素蛋白凝胶中。随着凝胶在体内的逐渐降解,包埋的细胞生长分化,最终形成组织。除此之外该制备方法具有更强的临床实用性,节省治疗时间,提高医生和病人的满意度。并且易进行大规模的生产,产品的可靠性和安全性有保障。
附图说明
图1为本发明中的注射器及连接器的结构示意图。
图2为本发明实施例1中的卵清蛋白从丝素蛋白原位凝胶中的释放速率图。
图3为本发明实施例1中的卵清蛋白从丝素蛋白原位凝胶中的释放百分比图。
图4为本发明实施例2中的卵清蛋白从丝素蛋白原位凝胶中的释放速率图。
图5为本发明实施例2中的卵清蛋白从丝素蛋白原位凝胶中的释放百分比图。
图6为本发明实施例3中的卵清蛋白从丝素蛋白原位凝胶中的释放速率图。
图7为本发明实施例3中的卵清蛋白从丝素蛋白原位凝胶中的释放百分比图。
图8制备的冻干后丝素蛋白-PLA/PLGA-PEG水凝胶电镜照片。
附图标记：1.注射器；2.连接器。
具体实施方式
以下结合附图对本发明实施方式做进一步阐述。
实施例1
将冻干的丝素蛋白粉装入容器中，加入去离子水并轻轻震荡5-10分钟，制成质量体积比为25%～40%的丝素蛋白溶液；用聚乙二醇和聚乳酸配制一定比例的预混液，其中PLA:PEG400质量比为1:5，然后将粉状卵清蛋白混入到预混液中。然后将所述丝素蛋白溶液和混有卵清蛋白的预混液与4℃分别保存。
将预混液与一定质量体积比为25%～40%的丝素蛋白溶液按1:1的比例分别吸入两个注射器1中，溶液的体积不超过注射器体积的一半，再将两个注射器1以连接器2相连，之后交替互推四十秒，至充分混合，6-10分钟凝胶可制备完成。制备的凝胶分为丝素蛋白-PLA-PEG400水凝胶。再将所述凝胶置于一侧的注射器中，缓慢将凝胶吸出注射器。在无菌条件下对材料进行切割进行体内埋置实验或浸入PBS中进行体外缓释实验。
体外释放试验速率应用ELISA实验检测。将含一定量的一定体积的凝胶浸入5ML的PBS中，每隔24小时将5ML新的PBS重新替换原先的缓释液体，并于1/3/5/7/9/11/13/15/17/19/21天测量缓释液体中卵清蛋白的含量。结果显示第一天卵清蛋白的突释明显降低，其他时间点卵清蛋白的释放速率相差不大，说明该制备的凝胶体系具有抑制药物突释能力和后期按照一定速率缓慢释放药物的能力。除此之外加入PLA的凝胶缓释能力较丝素蛋白-PEG凝胶更突出，具体实验结果如图2所示。
卵清蛋白从凝胶中释放的百分比含量应用ELISA试验检测。将含一定量的一定体积的凝胶浸入5ML的PBS中，于1/4/7/10/13/16/19/22/25/28/31/34/37/40/43/36/49/52/55/58/61天将5ML新的PBS重新替换原先的缓释液体，并测量缓释液体中的卵清蛋白的含量。结果显示由于PBS中缺乏降解丝素蛋白的酶，所以卵清蛋白在长达60天的时间里仅通过溶解卵清蛋白的形式释放了部分包埋的卵清蛋白。并且混入PLA的凝胶比丝素蛋白-PEG的凝胶对卵清蛋白的缓释能力更强。具体结果参照图3。
实施例2
将冻干的丝素蛋白粉装入容器中，加入去离子水并轻轻震荡5-10分钟，制成质量体积比25%～40%的丝素蛋白溶液；用聚乙二醇聚乳酸乙醇酸配制一定比例的预混液，其中PLGA85/15:PEG400质量比为1:5，然后将所述丝素蛋白溶液和预混液4℃保存。
将预混液与一定质量体积比为25%～40%的丝素蛋白溶液按1:1比例分别吸入两个注射器中，溶液的体积不超过注射器体积的一半，再将两个注射器以连接器相连，之后交替互推四十秒，至充分混合，6-10分钟凝胶可制备完成。制备的凝胶分为丝素蛋白-PLGA85/15-PEG400水凝胶。再将所述凝胶置于一侧的注射器中，缓慢将凝胶吸出注射器。
在无菌条件下对材料进行切割进行体内埋置实验或浸入PBS中进行体外缓释实验。体外释放试验速率应用ELISA实验检测。将含一定量的一定体积的凝胶浸入5ML的PBS中，每隔24小时将5ML新的PBS重新替换原先的缓释液体，并于1/3/5/7/9/11/13/15/17/19/21天测量缓释液体中卵清蛋白的含量。结果显示第一天卵清蛋白的突释明显降低，其他时间点卵清蛋白的释放速率相差不大，说明该制备的凝胶体系具有抑制药物突释能力和后期按照一定速率缓慢释放药物的能力。除此之外加入PLGA85/15的凝胶缓释能力较丝素蛋白-PEG凝胶更突出，具体实验结果如图4所示。
卵清蛋白从凝胶中释放的百分比含量应用ELISA试验检测。将含一定量的一定体积的凝胶浸入5ML的PBS中，于1/4/7/10/13/16/19/22/25/28/31/34/37/40/43/36/49/52/55/58/61天将5ML新的PBS重新替换原先的缓释液体，并测量缓释液体中的卵清蛋白的含量。结果显示由于PBS中缺乏降解丝素蛋白的酶，所以卵清蛋白在长达60天的时间里仅通过溶解卵清蛋白的形式释放了部分包埋的卵清蛋白。并且混入PLGA85/15比丝素蛋白-PEG的凝胶对卵清蛋白的缓释能力更强。具体结果参照图5。
实施例3
将冻干的丝素蛋白粉装入容器中，加入去离子水并轻轻震荡5-10分钟，制成质量体积比25%～40%的丝素蛋白溶液；用聚乙二醇和聚乳酸乙醇酸配制一定比例的预混液，其中PLGA50/50:PEG400质量比为1:5，然后将所述丝素蛋白溶液和预混液4℃保存。
将预混液与一定质量体积比为25%～40%的丝素蛋白溶液按1:1比例分别吸入两个注射器中，溶液的体积不超过注射器体积的一半，再将两个注射器以连接器相连，之后交替互推四十秒，至充分混合，6-10分钟凝胶可制备完成。制备的凝胶分为丝素蛋白-PLGA50/50-PEG400水凝胶。再将所述凝胶置于一侧的注射器中，缓慢将凝胶吸出注射器。
在无菌条件下对材料进行切割进行体内埋置实验或浸入PBS中进行体外缓释实验。体外释放试验速率应用ELISA实验检测。将含一定量的一定体积的凝胶浸入5ML的PBS中，每隔24小时将5ML新的PBS重新替换原先的缓释液体，并于1/3/5/7/9/11/13/15/17/19/21天测量缓释液体中卵清蛋白的含量。结果显示第一天卵清蛋白的突释明显降低，其他时间点卵清蛋白的释放速率相差不大，说明该制备的凝胶体系具有抑制药物突释能力和后期按照一定速率缓慢释放药物的能力。除此之外加入PLGA50/50的凝胶缓释能力较丝素蛋白-PEG凝胶更突出，具体实验结果如图6所示。
卵清蛋白从凝胶中释放的百分比含量应用ELISA试验检测。将含一定量的一定体积的凝胶浸入5ML的PBS中，于1/4/7/10/13/16/19/22/25/28/31/34/37/40/43/36/49/52/55/58/61天将5ML新的PBS重新替换原先的缓释液体，并测量缓释液体中的卵清蛋白的含量。结果显示由于PBS中缺乏降解丝素蛋白的酶，所以卵清蛋白在长达60天的时间里仅通过溶解卵清蛋白的形式释放了部分包埋的卵清蛋白。并且混入PLGA50/50比丝素蛋白-PEG的凝胶对卵清蛋白的缓释能力更强。具体结果参照图7。
在无菌条件下对材料进行切割，以便于电镜观察。首先将凝胶放入去离子水中将PEG溶解，处理时间为48小时，期间换四次去离子水。PEG溶解之后放入冻干机中进行冻干，冻干条件为-80℃，1.9Pa,冻干时间为36小时。将冻干的样品进行喷金，扫描电镜观察。结果显示PLA/PLGA以颗粒形式均匀的分布在凝胶体系中，并且凝胶为多孔的结构。具体电镜结果参照图8。
以上实施例仅用于对本发明进行具体说明，其并不对本发明的保护范围起到任何限定作用，本发明的保护范围由权利要求确定。根据本领域的公知技术和本发明所公开的技术方案，可以推导或联想出许多变型方案，所有这些变型方案，也应认为是本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种医用原位凝胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将冻干的丝素蛋白粉装入容器中，加入去离子水并轻轻震荡5～10分钟，制成一定浓度的丝素蛋白溶液；用PEG与PLA或者与PLGA配制一定重量比例的预混液，然后将所述丝素蛋白溶液和预混液于4℃分别保存；将预混液与一定质量体积百分比的丝素蛋白溶液按一定比例分别吸入两个注射器中，溶液的体积不超过注射器体积的一半，再将两个注射器以连接器相连，之后交替互推至充分混合，5～10分钟后凝胶可制备完成。
2.根据权利要求1所述的医用原位凝胶的制备方法,其特征在于：丝素蛋白溶液质量体积比25%～40%。
3.根据权利要求2所述的医用原位凝胶的制备方法,其特征在于：制备预混液时,PEG的重均分子量为400，预混液中PLA或PLGA与PEG质量比为1:5。
4.根据权利要求3所述的医用原位凝胶的制备方法,其特征在于：37℃环境下将PLA或PLGA与PEG物理混合加速溶解。
5.根据权利要求4所述的医用原位凝胶的制备方法,其特征在于：将预混液与一定质量体积百分比的丝素蛋白溶液按一定比例分别吸入两个注射器中，快速互推注射器40秒以上。
6.根据权利要求5所述的医用原位凝胶的制备方法,其特征在于：吸入注射器中的预混液与丝素蛋白溶液体积比例为1:1。
7.一种可注射丝素蛋白原位凝胶，其特征在于：其使用权利要求1至6之一的医用原位凝胶制备方法制得。
8.一种根据权利要求1至6所述的制备方法制得的可注射丝素蛋白原位凝胶在生物医学领域的应用，其特征在于：所述可注射丝素蛋白原位凝胶可应用于骨组织缺损修复及药物缓释。
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