CN103263671B - 一种抗肿瘤活性剂纳米结构脂质载体的制备及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗肿瘤活性剂纳米结构脂质载体的制备及应用，具体涉及一种17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素纳米结构脂质体，其配方如下药物50-500mg/L；以中碳链三甘油酯为液相脂质的纳米结构脂质载体50-150g/L；表面活性剂10-30g/L；其余为注射用溶剂。
Description
技术领域
本发明属于生物医药学领域，涉及一种抗肿瘤活性剂的新剂型，具体涉及一种17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素纳米结构脂质载体及制备方法。本发明还涉及纳米结构脂质载体在增强抗肿瘤活性剂药效、缓释效果及改变药物体内药代动力学过程中的应用。
背景技术
脂质纳米粒是上个世纪90年代发展起来的一种新型药物纳米载体，是以生物相容性脂质材料为载体，将药物或其他的生物活性物质溶解或包裹于脂质内核或是吸附，附着于纳米粒子表面的新型载药系统。
纳米结构脂质载体(Nanostructured lipid carriers，NLC)是由固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)发展而来。它是将固体脂质和空间上不相容的液体脂质在一定温度下混合制备得到的脂质纳米粒给药载体。首先，与SLN的完美晶体结构相比，由固体脂质和液体脂质混合制备成的NLC破坏了完美晶体结构，从而可以提高载药系统的载药量；同时，在储存的过程中，由于其无法形成规整的砖墙结构，也可避免或降低药物渗漏。其次，制备NLC使用的固相脂质与液相脂质大多采用生理相容性的天然或合成的脂肪酸，甘油酯，植物油，动物油等，所以表现出较好的生物相容性，同时，该类脂质大多为生物可降解辅料，所以该给药体系也表现出很好的耐受性。通过控制液体脂质比例，还可使NLC在体温下保持固体骨架结构，实现NLC药物的控制释放。
辛酸/癸酸三甘油酯是一种不同于普通油酯的中碳链的半合成的天然脂肪酸甘油酯类产品。其作为添加剂在食品药品中均未见不良反应。其对人体吸收消化途径，完全不同于普通的油酯，辛酸/癸酸三甘油酯在人体中吸收消化的特点是：供能迅速，代谢快，在人体中不积累，能降低胆固醇。由于它和油酯及其他一些脂溶性药物都有很好的互溶性和溶解力，故选择其作为NLC的液相脂质。
热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂，17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin，17-AAG)是格尔德霉素(geldanamycin，GDM)的合成衍生物，为热休克蛋白90(heat-shock proteins90，HSP90)抑制剂，由美国国立癌症研究所(NCI)开发，美国现已完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验。初步临床试验结果显示其对肺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤有治疗作用。其作用机制是通过竞争性结合热休克蛋白90N-末端ATP/ADP结构域，特异性的抑制热休克蛋白90所必需的ATP酶活性，从而抑制了热休克蛋白90分子伴侣功能，从而改变热休克蛋白90构象，使其不能与其靶蛋白（即客户蛋白）结合，抑制其行使正常的分子伴侣功能，最终导致靶蛋白降解，继而阻断肿瘤赖以生存的信号通路网络。对细胞增殖、凋亡和癌症发生都具有重要影响。但由于该药物在生物体内的代谢不稳定并且水溶性较差，因此在临床研究中仍受到限制。
由于以上限制，可以将药物载入NLC中，NLC膜材对所包裹的药物作用体现在不仅可以有效的防止药物被体内的酶分解破坏和体液稀释，还可以提高药物的生物相容性，此外，由于该载药体系的缓释效果，可延长药物的作用时间，使其生物利用度增加，增强治疗效果。
发明内容
本发明的目的一：提供一种以中碳链三甘油酯为液相脂质的纳米结构脂质载体。
本发明的目的二：提供一种制备纳米结构脂质载体的方法。
本发明的目的三：将纳米结构脂质载体应用于制备药物缓释系统。
基于上述目的，本发明提供一种药物缓释系统，其中各组分的配比如下：
药物 50-500mg/L
以中碳链三甘油酯为液相脂质的纳米结构脂质载体 50-150g/L
表面活性剂 10-30g/L
其余为注射用溶剂。
其中所述药物，选自抗肿瘤药物，优选热休克蛋白90抑制剂，最优选17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)。药物浓度根据药物的种类不同而不同，但应为有效浓度。以17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素为例，药物终浓度优选为50-500mg/L，更优选100-400mg/L.
其中所述以中碳链三甘油酯为液相脂质的纳米结构脂质载体，由固相脂质和液相脂质组成，两者比例为：1：0.5-2。其中固相脂质优选为单硬脂酸甘油酯，液相脂质为优选中碳链三甘油酯。所述中碳链三甘油酯，优选辛酸/癸酸三甘油酯。
其中所述表面活性剂，优选吐温80。
其中所述注射用溶剂选自：注射用水，生理盐水，pH7.4的等渗PBS缓冲液。
本发明还提供本发明的药物缓释系统的制备方法，所述制备方法为熔融-探头超声法，在中外文献中均未见报道。本发明的制备方法，步骤如下：称取固相脂质和液相脂质，混合均匀置于茄形瓶中，加热熔融，加入药物，搅拌下向茄形瓶中滴加含有表面活性剂的注射用溶剂，搅拌至形成预乳化液，定容后经探头超声形成纳米结构脂质载体。
优选的，本发明制备方法，步骤如下：精密称取固相脂质和液相脂质，混合均匀置于茄形瓶中，60℃水浴加热。精密称取药物并将其溶解，待上述固相脂质和液相脂质充分熔融后，在磁力搅拌下滴加入茄形瓶中，之后再滴加入在60℃温浴好的含有吐温80的pH7.4的PBS缓冲溶液，搅拌至形成预乳化液，定容后经探头超声形成纳米结构脂质载体。其粒径为90—200nm，Zeta电位在-20—-50mV之间。
本发明的药物缓释系统，在证明了其优越性的基础上，还提供可供单独应用的空白纳米结构脂质载体，该载体不含药物，可以单独制备成成品使用或出售，本发明的空白纳米结构脂质载体，各组分的配比如下：
固相脂质和液相脂质之和为5-15%（W/V），
固相脂质与液相脂质的比例，质量比为：1：0.5-2，
表面活性剂的含量为1-3%（W/V），
其余为注射用溶剂。
其中固相脂质和液相脂质，两者比例为：1：0.5-2。其中固相脂质优选为单硬脂酸甘油酯，液相脂质为优选中碳链三甘油酯。所述中碳链三甘油酯，优选辛酸/癸酸三甘油酯。
其中所述表面活性剂，优选吐温80。
其中所述注射用溶剂选自：注射用水，生理盐水，pH7.4的等渗PBS缓冲液。
优选的本发明的空白纳米结构脂质载体制备方法如下：称取固相脂质和液相脂质，将上述各组分混合均匀置于茄形瓶中，水浴加热，温度保持在60℃。待上述固相脂质和液相脂质充分熔融后，保持水浴，并在磁力搅拌下向茄形瓶中滴加入在60℃温浴好的含有吐温80的pH7.4的PBS缓冲溶液，搅拌至形成预乳化液，定容后经探头超声形成纳米结构脂质载体。
本发明的药物缓释系统，经过实验证明其具有良好的抗肿瘤效果同时改善了现有技术中一些抗肿瘤药物由于溶解性差、生物相容性不好和药代动力学过程造成的应用限制，在和现有技术的对比实验中显示了其巨大的优越性。
本发明首次将17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素制备成纳米结构脂质载体，目前，在国内外均未见相关报道，更没有相关制剂的上市，因此本发明具有实际应用前景与潜在经济价值。
本发明选用黑色素瘤A375细胞为模型，考察了17-AAG纳米结构脂质载体对黑色素瘤细胞增殖的影响，通过与原料药17-AAG的比较来显示所制备的17-AAG纳米结构脂质载体具有更好的抗肿瘤效果。
以下通过试验数据说明本发明的有益效果：
1、17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素纳米结构脂质载体的形态学观察
通过肉眼观察17-AAG纳米结构脂质载体的外观形态学，纳米结构脂质载体为均一体系，且带有淡蓝色乳光。通过透射电子显微镜呈像观察其微观结构，其微观形态为球形粒子，分布比较均匀，粒径大小为100nm左右，见附图1，图2。具体操作方法：将制备好的纳米结构脂质载体，用三蒸水稀释一定倍数，取10μl置于铜网表面，下衬滤纸，自然挥干后，准备透射电子显微镜观察。调整电镜电子束电压为80KV，移动坐标，放大倍数，寻找观察粒子并拍照。
2、17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素纳米结构脂质载体的体外释放
载有17-AAG的纳米结构脂质载体的药物体外释放，通过以下方式实现：制备载药浓度为500mg/L的17-AAG纳米结构脂质载体，精密吸取1ml于处理好的透析袋中，两端用透析夹加紧，置于含有40ml透析介质（PBS+30%乙醇溶液）的广口瓶中。将广口瓶放入37℃空气恒温震荡器中，100次/分振荡，于1h，2h，4h，8h，12h，24h，48h，72h取样并更换40ml新鲜透析介质。取出的介质用0.45μm微孔滤膜过滤后，取滤液进样，HPLC分析17-AAG药物的浓度。同时以游离药物的释放作对比。结果见附图3。
3﹑17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素与其纳米结构脂质载体对细胞存活的影响
17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素对细胞存活率影响的实验
人皮肤黑色素瘤细胞A375由中国医学科学院肿瘤细胞库购进。用含10%胎牛血清，青霉素浓度最终为100U/ml，硫酸链霉素浓度最终为100μg/ml的DMEM培养液培养，置于37℃，体积分数为5%的CO2饱和湿度的恒温培养箱中。取对数增殖期细胞用于实验。
采用MTT法，取对数生长期A375细胞，0.25%胰蛋白酶消化后，用含10％胎牛血清的DMEM培养基调整细胞浓度至3×104个/ml。每孔种100μl细胞悬液于96孔培养板内，空白组不种细胞，37℃，5%CO2培养箱培养24小时。小心吸弃上清液，实验组分别加入已配制好的含一系列浓度17-AAG的培养基各100μl，共六个浓度梯度(具体浓度见表1)。空白组加入等体积的DMEM完全培养液，对照组加入等体积的1%的DMSO，每组设3个复孔。置37℃，5％CO2培养箱分别培养24、48、72小时。弃去上清液，每孔加入100μl新鲜配制的含1mg/mlMTT培养液，37℃继续培养4小时。小心弃上清，并加入150μl DMSO，用微型振荡器700转/分钟，10分钟。混匀后，在酶标仪上以检测波长为490nm测定吸光度（OD）值，计算肿瘤细胞的存活率。细胞存活率(%)=(实验组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)×100%，结果见表1，并计算半数抑制浓度(IC50)，结果见表2。
17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素纳米结构脂质载体对细胞存活率影响的实验
实验方法大部分同上，不同的地方实验组加入含已配制好的含一系列浓度17-AAG纳米结构脂质载体的培养基各100μl。空白组加入等体积的DMEM完全培养液，对照组加入等体积的含空白脂质体的DMEM培养基。细胞存活率结果见表3，半数抑制浓度(IC50)，结果见表4。
表1A375细胞在17-AAG作用下，24h，48h，72h的存活率（n=3）
表2A375细胞在17-AAG作用下，24h，48h，72h的半数抑制浓度（IC50）（n=3）
表3A375细胞在17-AAG纳米结构脂质载体作用下，24h，48h，72h的存活率（n=3）
表4A375细胞在17-AAG纳米结构脂质载体作用下，24h，48h，72h的半数抑制浓度（IC50）（n=3）
实验结果表明，17-AAG纳米结构脂质载体在24h，48h，72h对A375细胞的半数抑制浓度(IC50)值均小于原料药17-AAG。证明17-AAG纳米结构脂质载体比原料药17-AAG具有更优的抗肿瘤活性。结果见附图4-6。
4、17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素纳米结构脂质载体的体内药代动力学
药代动力学是药物制剂评价的一个重要方面。通过以下方式实现：实验动物采用雄性SD大鼠，体重280-330g，给药方式：鼠尾静脉推注，给药剂量：2mg/kg，取血方法：颈静脉插管取血。
血实验分组：本实验共分为两组，A组为游离17-AAG原料药组，2%吐温80助溶的17-AAG的PBS混悬液。B组为17-AAG纳米结构脂质体组。实验大鼠随机分为两组，每组5只。A，B两组给药浓度，剂量均相同。于给药后0.017，0.08，0.17，0.33，0.5，1，2，3，4，6，8，12h取血0.2ml于1.5ml肝素化后的离心管中，加入色谱甲醇0.8ml沉淀蛋白，涡旋15s，离心3500rpm，5min。精密吸取上清0.6ml，真空干燥后加入200μl色谱甲醇复溶，溶解后，过0.45μm微孔滤膜过滤后进样HPLC分析。将峰面积代入标准曲线，计算各时间点样品中药物浓度，结果见附图7。
实验结果血药浓度-时间数据经DAS软件拟合分析并判别其所属模型，血药浓度-时间变化符合静脉给药三室模型，权重为1，见表5。
表517-AAG及17-AAG-NLC大鼠体内药代动力学主要参数
*表示对比游离药物组（17-AAG）有显著性差异P<0.05
**表示对比游离药物组（17-AAG）有极显著性差异P<0.01
可以看到17-AAG原料药被制成纳米结构脂质载体后，清除率(CL)明显降低，且与原料药组有显著性差异（P<0.05），说明17-AAG原料药在体内清除速率较快。同时，发现制备成纳米结构脂质载体后AUC明显增高，且与原料药组有显著性差异。采用相对生物利用度来衡量：
F%=(AUC17-AAG-NLC/AUC17-AAG)×100%
F：相对生物利用度(relative bioavailability)；AUC：药-时曲线下面积
其中17-AAG纳米结构脂质体组的相对生物利用度为175.3%，这说明纳米结构脂质载体明显增加了17-AAG的体存量，提高了生物利用度，可维持较长时间的治疗有效浓度。
17-AAG在水中溶解度差是其吸收不佳，生物利用度差的主要原因之一，药物在纳米结构脂质载体中溶解良好，吸收快，AUC显著增加，从而提高了药物的生物利用度，这对于改善临床疗效有积极意义。
附图说明
附图1描绘了17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素纳米结构脂质载体的外观形态。(左侧为17-AAG纳米结构脂质载体，右侧为未载药的纳米结构脂质载体)
附图2描绘了17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素纳米结构脂质载体的透射电镜图。
附图3描绘了17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素纳米结构脂质载体的体外释放曲线。
附图4描绘了17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素与其纳米结构脂质载体24h抗肿瘤效果的比较。
附图5描绘了17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素与其纳米结构脂质载体48h抗肿瘤效果的比较。
附图6描绘了17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素与其纳米结构脂质载体72h抗肿瘤效果的比较。
附图7描绘了17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素与其纳米结构脂质载体大鼠体内血药浓度变化。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1：空白纳米结构脂质载体的制备
用分析天平称取0.333g单硬脂酸甘油酯和0.666g辛酸/癸酸三甘油酯于100ml茄形瓶中，水浴加热，温度保持在60℃。称取0.4g吐温80搅拌分散于PBS缓冲液(PH7.4)中(配制方法：8gNaCl+0.2gKCl+2.94gNa2HPO4·12H2O+0.2g KH2PO4，蒸馏水定容至1000ml)。待固液相脂质熔融后，搅拌下，将分散有吐温80的PBS缓冲液滴加入熔融的固液脂质中，继续搅拌制得预乳化液，定容。将预乳化液进行探头超声，探头超声后冷却至室温形成纳米结构脂质载体水分散体系。
实施例2：17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素纳米结构脂质载体的制备
用分析天平称取0.333g单硬脂酸甘油酯和0.666g辛酸/癸酸三甘油酯于100ml茄形瓶中，水浴加热，温度保持在60℃，待固液相脂质熔融后，搅拌下滴加入浓度2mg/ml的17-AAG乙醇溶液1ml。称取0.4g吐温80搅拌分散于PBS缓冲液(PH7.4)中(配制方法：8gNaCl+0.2gKCl+2.94gNa2HPO4·12H2O+0.2gKH2PO4，蒸馏水定容至1000ml)。搅拌下，将分散有吐温80的PBS缓冲液滴加入熔融的固液脂质中，继续搅拌制得预乳化液，定容。将预乳化液进行探头超声，探头超声后冷却至室温形成纳米结构脂质载体水分散体系。
实施例3
空白纳米结构脂质载体，各组分的配比如下：
固相脂质和液相脂质之和为5%（W/V），
固相脂质与液相脂质的比例，质量比为：1：0.5，
表面活性剂的含量为1%（W/V），
其余为注射用溶剂。
其中固相脂质和液相脂质，两者比例为：1：0.5。其中固相脂质优选为单硬脂酸甘油酯，液相脂质为辛酸/癸酸三甘油酯。
其中所述表面活性剂，优选吐温80。
其中所述注射用溶剂本选自：注射用水，生理盐水，pH7.4的等渗PBS缓冲液。
本发明的空白纳米结构脂质载体制备方法如下：称取固相脂质和液相脂质，将上述各组分混合均匀置于茄形瓶中，水浴加热，温度保持在60℃。待上述固相脂质和液相脂质充分熔融后，保持水浴，并在磁力搅拌下向茄形瓶中滴加入在60℃温浴好的含有吐温80的pH7.4的PBS缓冲溶液，搅拌至形成预乳化液，定容后经探头超声形成纳米结构脂质载体。
实施例4
空白纳米结构脂质载体，各组分的配比如下：
固相脂质和液相脂质之和为15%（W/V），
固相脂质与液相脂质的比例，质量比为：1：2，
表面活性剂的含量为3%（W/V），
其余为注射用溶剂。
其中固相脂质和液相脂质，两者比例为：1：2。其中固相脂质优选为单硬脂酸甘油酯，液相脂质为辛酸/癸酸三甘油酯。
其中所述表面活性剂，优选吐温80。
其中所述注射用溶剂本选自：注射用水，生理盐水，pH7.4的等渗PBS缓冲液。
本发明的空白纳米结构脂质载体制备方法如下：称取固相脂质和液相脂质，将上述各组分混合均匀置于茄形瓶中，水浴加热，温度保持在60℃。待上述固相脂质和液相脂质充分熔融后，保持水浴，并在磁力搅拌下向茄形瓶中滴加入在60℃温浴好的含有吐温80的pH7.4的PBS缓冲溶液，搅拌至形成预乳化液，定容后经探头超声形成纳米结构脂质载体。
实施例5
空白纳米结构脂质载体，各组分的配比如下：
固相脂质和液相脂质之和为10%（W/V），
固相脂质与液相脂质的比例，质量比为：1：1，
表面活性剂的含量为2%（W/V），
其余为注射用溶剂。
其中固相脂质和液相脂质，两者比例为：1：1。其中固相脂质优选为单硬脂酸甘油酯，液相脂质为1辛酸/癸酸三甘油酯。
其中所述表面活性剂，优选吐温80。
其中所述注射用溶剂本选自：注射用水，生理盐水，pH7.4的等渗PBS缓冲液。
本发明的空白纳米结构脂质载体制备方法如下：称取固相脂质和液相脂质，将上述各组分混合均匀置于茄形瓶中，水浴加热，温度保持在60℃。待上述固相脂质和液相脂质充分熔融后，保持水浴，并在磁力搅拌下向茄形瓶中滴加入在60℃温浴好的含有吐温80的pH7.4的PBS缓冲溶液，搅拌至形成预乳化液，定容后经探头超声形成纳米结构脂质载体。
实施例6
一种药物缓释系统，其中各组分的配比如下：
药物 50mg/L
以中碳链三甘油酯为液相脂质的纳米结构脂质载体 50g/L
表面活性剂 10g/L
其余为注射用溶剂。
其中所述药物，选自17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)。其中所述以中碳链三甘油酯为液相脂质的纳米结构脂质载体，由固相脂质和液相脂质组成，两者比例为：1：0.5。其中固相脂质优选为单硬脂酸甘油酯，液相脂质为辛酸/癸酸三甘油酯。
其中所述表面活性剂，优选吐温80。
其中所述注射用溶剂本选自：注射用水，生理盐水，pH7.4的等渗PBS缓冲液。
药物缓释系统的制备方法，步骤如下：精密称取固相脂质和液相脂质，混合均匀置于茄形瓶中，60℃水浴加热。精密称取药物并将其溶解，待上述固相脂质和液相脂质充分熔融后，在磁力搅拌下滴加入茄形瓶中，之后再滴加入在60℃温浴好的含有吐温80的pH7.4的PBS缓冲溶液，搅拌至形成预乳化液，定容后经探头超声形成纳米结构脂质载体。其粒径为90—200nm，Zeta电位在-20—-50mV之间。
实施例7
一种药物缓释系统，其中各组分的配比如下：
药物 500mg/L
以中碳链三甘油酯为液相脂质的纳米结构脂质载体 150g/L
表面活性剂 30g/L
其余为注射用溶剂。
其中所述药物，17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)。其中所述以中碳链三甘油酯为液相脂质的纳米结构脂质载体，由固相脂质和液相脂质组成，两者比例为：1：2。其中固相脂质优选为单硬脂酸甘油酯，液相脂质为辛酸/癸酸三甘油酯。
其中所述表面活性剂，优选吐温80。
其中所述注射用溶剂本选自：注射用水，生理盐水，pH7.4的等渗PBS缓冲液。
本发明的药物缓释系统的制备方法，步骤如下：精密称取固相脂质和液相脂质，混合均匀置于茄形瓶中，60℃水浴加热。精密称取药物并将其溶解，待上述固相脂质和液相脂质充分熔融后，在磁力搅拌下滴加入茄形瓶中，之后再滴加入在60℃温浴好的含有吐温80的pH7.4的PBS缓冲溶液，搅拌至形成预乳化液，定容后经探头超声形成纳米结构脂质载体。其粒径为90—200nm，Zeta电位在-20—-50mV之间。
实施例8
一种药物缓释系统，其中各组分的配比如下：
药物 250mg/L
以中碳链三甘油酯为液相脂质的纳米结构脂质载体 100g/L
表面活性剂 20g/L
其余为注射用溶剂。
其中所述药物，17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)。其中所述以中碳链三甘油酯为液相脂质的纳米结构脂质载体，由固相脂质和液相脂质组成，两者比例为：1：1。其中固相脂质优选为单硬脂酸甘油酯，液相脂质为优选中碳链三甘油酯。所述中碳链三甘油酯，优选辛酸/癸酸三甘油酯。
其中所述表面活性剂，优选吐温80。
其中所述注射用溶剂本选自：注射用水，生理盐水，pH7.4的等渗PBS缓冲液。
本发明的药物缓释系统的制备方法，步骤如下：精密称取固相脂质和液相脂质，混合均匀置于茄形瓶中，60℃水浴加热。精密称取药物并将其溶解，待上述固相脂质和液相脂质充分熔融后，在磁力搅拌下滴加入茄形瓶中，之后再滴加入在60℃温浴好的含有吐温80的pH7.4的PBS缓冲溶液，搅拌至形成预乳化液，定容后经探头超声形成纳米结构脂质载体。其粒径为90—200nm，Zeta电位在-20—-50mV之间。
实施例9
一种药物缓释系统，其中各组分的配比如下：
药物 50-500mg/L
以中碳链三甘油酯为液相脂质的纳米结构脂质载体 50-150g/L
表面活性剂 10-30g/L
其余为注射用溶剂。
其中所述药物，为格尔德霉素。其中所述以中碳链三甘油酯为液相脂质的纳米结构脂质载体，由固相脂质和液相脂质组成，两者比例为：1：0.5-2。其中固相脂质优选为单硬脂酸甘油酯，液相脂质为辛酸/癸酸三甘油酯。
其中所述表面活性剂，优选吐温80。
其中所述注射用溶剂本选自：注射用水，生理盐水，pH7.4的等渗PBS缓冲液。
本发明的药物缓释系统的制备方法，步骤如下：精密称取固相脂质和液相脂质，混合均匀置于茄形瓶中，60℃水浴加热。精密称取药物并将其溶解，待上述固相脂质和液相脂质充分熔融后，在磁力搅拌下滴加入茄形瓶中，之后再滴加入在60℃温浴好的含有吐温80的pH7.4的PBS缓冲溶液，搅拌至形成预乳化液，定容后经探头超声形成纳米结构脂质载体。其粒径为90—200nm，Zeta电位在-20—-50mV之间。
Claims (3)
1.一种药物缓释系统，其中各组分的配比如下：
药物 100-400mg/L
以中碳链三甘油酯为液相脂质的纳米结构脂质载体 50-150g/L
表面活性剂 10-30g/L
其余为注射用溶剂
其中，所述药物选自17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素；
其中所述以中碳链三甘油酯为液相脂质的纳米结构脂质载体，由固相脂质和液相脂质组成，两者质量比为：1：0.5-2，其中固相脂质为单硬脂酸甘油酯，液相脂质为辛酸/癸酸三甘油酯；
其中所述表面活性剂为吐温80；
其中所述注射用溶剂选自：注射用水，生理盐水，pH7.4的等渗PBS缓冲液，
所述的药物缓释系统的制备方法，所述方法，步骤如下：称取固相脂质和液相脂质，混合均匀置于茄形瓶中，加热熔融，加入药物，搅拌下向茄形瓶中滴加含有表面活性剂的注射用溶剂，搅拌至形成预乳化液，定容后经探头超声形成纳米结构脂质载体。
2.权利要求1所述的药物缓释系统的制备方法，步骤如下：精密称取固相脂质和液相脂质，混合均匀置于茄形瓶中，60℃水浴加热，精密称取药物并将其溶解，待上述固相脂质和液相脂质充分熔融后，在磁力搅拌下滴加入茄形瓶中，之后再滴加入在60℃温浴好的含有吐温80的pH7.4的PBS缓冲溶液，搅拌至形成预乳化液，定容后经探头超声形成纳米结构脂质载体，其粒径为90—200nm，Zeta电位在-20—-50mV之间。
3.一种空白纳米结构脂质载体，各组分的配比如下：
固相脂质和液相脂质之和为5-15% w/v，
固相脂质与液相脂质的比例，质量比为：1：0.5-2，
表面活性剂的含量为1-3% w/v，
其余为注射用溶剂，
其中，固相脂质为单硬脂酸甘油酯，液相脂质为辛酸/癸酸三甘油酯，
其中所述表面活性剂为吐温80，
其中所述注射用溶剂为pH7.4的等渗PBS缓冲液，
所述空白纳米结构脂质载体的制备方法，步骤如下：称取固相脂质和液相脂质，将上述各组分混合均匀置于茄形瓶中，水浴加热，温度保持在60℃，待上述固相脂质和液相脂质充分熔融后，保持水浴，并在磁力搅拌下向茄形瓶中滴加入在60℃温浴好的含有吐温80的pH7.4的PBS缓冲溶液，搅拌至形成预乳化液，定容后经探头超声形成纳米结构脂质载体。
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| "尼莫地平纳米脂质微粒大鼠体内药动学及生物利用度研究";戴幼琴等;《中国药学杂志》;20071231;第42卷(第24期);第1885-1887,1907页 * |
| "纳米结构脂质载体的制备与应用研究进展";曹丰亮等;《中国生化药物杂志》;20121231;第33卷(第1期);第93-96页 * |
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