CN102579360A - 载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及载5-氟尿嘧啶的pH敏感性载药微球的制备方法，将交联聚乙烯醇微球浸泡后加入单体对苯乙烯磺酸钠再加入硫酸铈铵和浓硫酸获得接枝微球CPVA-g-PSSS，将5-氟尿嘧啶溶于盐酸，加入上述步骤制备的接枝微球CPVA-g-PSSS，得到载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球。该载药微球具有pH敏感性，在胃、小肠基本中不释放，在结肠中大量释放。本发明可增加5-氟尿嘧啶的治疗效果，提高选择性，减少剂量，降低毒副作用。

Description

载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球的制备方法
技术领域
    本发明属于结肠癌定位治疗药物和高分子材料的技术领域,具体涉及载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球的制备方法。
背景技术
    5-氟尿嘧啶是治疗结肠癌的明星药物，但是静脉给药到达结肠浓度低，且毒副作用大，病人难以耐受。口服结肠癌化疗药5-氟尿嘧啶临床应用中疗效高可以将药物定位于结、直肠释放，以提高病变部位药物的局部浓度，减少药剂用量，降低全身副作用，从而提高化疗的有效性和安全性，可门诊治疗，宜于老年肿瘤患者和家庭化疗，成为结肠癌辅助治疗的一个新趋势。目前氟尿嘧啶载药微球大多是通过包覆的方法制备（Sun Y, Gu L, Gao Y, Gao F. Chem Pharm Bull，2010，58:891）或是制备前体药物（严慧，邱飞，刁勇，高分子通报，2011，6：22）。但是上述方法载药微球不具有pH敏感性，容易在胃中释放，对胃产生副作用。
发明内容
本发明的要解决的技术问题是：提供一种载5-氟尿嘧啶的pH敏感性的载药微球制备方法。
本发明采用如下的技术方案实现：
    载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球的制备方法。具体步骤如下：
第一步, 将交联聚乙烯醇微球（CPVA）浸泡在质量为125倍的蒸馏水中浸泡数小时，再加入单体对苯乙烯磺酸钠(SSS)，使对苯乙烯磺酸钠的浓度为0.25～0.85mol/L，通N2以排除空气。
第二步, 将硫酸铈铵、浓硫酸分别加入至上述溶液中，使溶液中硫酸铈铵浓度为3.58～8.5×10-3 mol/L，硫酸浓度为0.09～0.45 mol/L，N2保护条件下升温到35～55℃反应3～8h小时，过滤，水洗，干燥后得到接枝微球CPVA-g-PSSS。
第三步，将浓度为0.2～1.8mg/mL的5-氟尿嘧啶溶于0.1mol/L的盐酸中，调节pH值至1～8，按照2g/l加入上述步骤制备的接枝微球CPVA-g-PSSS，保持25～30℃，恒温振荡4～6h，用0.45μm微孔滤膜过滤，得到载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球。
本发明的技术优势是：在酸性条件催化下,铈盐引发对苯乙烯磺酸钠接枝聚合至聚乙烯醇微球上,得到表面接枝聚合聚阴离子电解质的生物相容性聚乙烯醇微球。通过静电相互作用负载5-氟尿嘧啶，该载药微球具有pH敏感性，在胃基本不释放，在小肠中释放很少，在结肠中大量释放。本发明增加了5-氟尿嘧啶的治疗效果，提高了选择性，减少了剂量，降低了毒副作用。
具体实施方式
实施例1：
在四口瓶中，将0.2g的交联聚乙烯醇微球CPVA在25mL蒸馏水中浸泡4小时，再加入2.8g对苯乙烯磺酸钠单体，通N230min以排除空气。将0.1g的硫酸铈铵、0.25mL浓硫酸分别加入上述四口瓶中，升温至45℃，搅拌并在N2保护条件下进行接枝聚合反应；6h后结束反应，过滤，水洗，干燥后得到接枝微球CPVA-g-PSSS，接枝度为16.1mg/g。
将5-氟尿嘧啶溶于0.1mol/L的盐酸中，配制成浓度为1.8mg/mL，调节其pH值为1，取25mL放置于锥形瓶中，加入0.05g接枝微球CPVA-g-PSSS中，25℃恒温振荡5h，0.45μm微孔滤膜过滤，得到载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球，稀释后紫外分光光度法测定计算载药量为23.4%。
将0.05g的载药微球依次放置在37℃、450mL的 0.1mol/L HCl中2h、 pH=6.8的PBS 溶液中2h、pH=7.4的PBS溶液中11h，作为模拟药物在胃液、小肠液及模拟结肠液中的运转，并以100r/min的速度搅拌。结果显示载药微球在酸中基本不释放,在小肠中累积释放率为19.2%，在结肠部位累积释放率达到86%。
实施例2：
在四口瓶中，将0.2g的交联聚乙烯醇微球CPVA在25mL蒸馏中浸泡4小时，再加入4.5g对苯乙烯磺酸钠单体，通N230min以排除空气。将0.13g的硫酸铈铵、0.625mL浓硫酸分别加入上述四口瓶中，升温至55℃，搅拌并在N2保护条件下进行接枝聚合反应；8h后结束反应，过滤，水洗，干燥后得到接枝微球CPVA-g-PSSS，接枝度为11.3mg/g。
将5-氟尿嘧啶溶于0.1mol/L的盐酸中，配制成浓度为1.0mg/mL，调节其pH值为8，取25mL放置于锥形瓶中，加入0.05g接枝微球CPVA-g-PSSS中，30℃恒温振荡4h，0.45μm微孔滤膜过滤，得到载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球，稀释后紫外分光光度法测定载药量为3.1%。

Claims (1)

1.载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球的制备方法，其步骤如下：
一、将交联聚乙烯醇微球（CPVA）浸泡在质量为其125倍的蒸馏水中浸泡数小时，再加入单体对苯乙烯磺酸钠(SSS)，形成溶液，使对苯乙烯磺酸钠的浓度为0.25～0.85mol/L，通N2以排除空气；
二、将硫酸铈铵、浓硫酸分别加入至上述溶液中，使溶液中硫酸铈铵浓度为3.58～8.5×10-3 mol/L，硫酸浓度为0.09～0.45 mol/L，N2保护条件下升温到35～55℃反应3～8h小时，过滤，水洗，干燥后得到接枝微球CPVA-g-PSSS；
三、将浓度为0.2～1.8mg/mL的5-氟尿嘧啶溶于0.1mol/L的盐酸中，调节pH值至1～8，按照2g/l加入上述步骤制备的接枝微球CPVA-g-PSSS，保持25～30℃，恒温振荡4～6h，用0.45μm微孔滤膜过滤，得到载5-氟尿嘧啶的pH敏感载药微球。
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