CN105477012B - 一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物。本发明的左乙拉西坦氯化钠注射液由左乙拉西坦、氯化钠、三水醋酸钠和注射用水组成，其中左乙拉西坦与氯化钠的重量含量之比为1:4.5～3:1。本发明的左乙拉西坦氯化钠注射液具有处方简单、稳定性高、安全性高、适合工业化生产等优点。

Description

一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物及其制备方法。

背景技术

左乙拉西坦(Levetiracetam)是一种新型的抗癫痫药物，其化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C₈H₁₄N₂O₂，结构式如下：

左乙拉西坦具有治疗指数高、安全性好、副作用轻微等特点，是目前报道的唯一具有预防作用的广谱抗癫痫药物。作为一种创新型高效抗癫痫药物，与其他抗癫痫药物的结构不同，具有全新的抗癫痫机制。左乙拉西坦的确切抗癫痫机制尚不明，但与传统抗癫痫药物作用于离子通道或兴奋性、抑制性神经递质系统不同。左乙拉西坦几乎具备了较好的抗癫痫药物的所有药动学特点，目前国际市场上抗癫痫药物的发展主要集中在高效、低风险和低副作用上。但是，左乙拉西坦的稳定性较差，其注射液经热压灭菌后，易降解生成杂质——左乙拉西坦酸。

2011年，美国FDA批准了三个规格的左乙拉西坦氯化钠注射液，但其有关物质含量较高，稳定性较差，其处方如下：

	500mg:100ml	1000mg:100ml	1500mg:100ml
				左乙拉西坦	500mg	1000mg	1500mg
氯化钠	820mg	750mg	540mg
				三水醋酸钠	164mg	164mg	164mg
冰醋酸	5.5mg	6.5mg	7.5mg

上市产品中含有大量的三水醋酸钠(0.164％)，这可能造成许多缺陷。例如，该注射液输注到人体后，作为稳定剂的三水醋酸钠可能影响人体的生理pH值，引起输液反应的增加，存在一定的用药风险。

中国专利CN200910086292.4、CN201110002308.6、CN201210016087.2、CN201310416616.2以及CN201310416619.6等对左乙拉西坦的注射剂进行了研究，但存在处方和制备工艺复杂、稳定性较差、有关物质的含量较高等缺点。例如，CN201210016087.2公开了含有醋酸钠、醋酸的左乙拉西坦注射液，主要研究了该注射液对家兔耳缘静脉的局部刺激反应。上述专利的另一个缺点是所述的注射液均为小容量注射液，使用时需临时配制，为临床应用带来不便，且易发生二次污染。

因此，为了提高左乙拉西坦氯化钠注射液的质量和稳定性，为了便于临床应用，制备一种处方简单、稳定性高、用药安全性高、适合工业化生产的左乙拉西坦氯化钠注射液是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。

发明内容

针对左乙拉西坦氯化钠注射液存在的有关物质的含量较高、稳定性较差等技术问题，在长期、大量研究的基础上，申请人出人预料地发现：将左乙拉西坦和氯化钠的含量维持在一定比例，特别是将二者的重量含量比为控制在1:4.5～3:1，只需添加极少量的三水醋酸钠(如0.01-0.05％w/v)，并将注射液的pH值控制在4.0-6.0之间，制得的左乙拉西坦氯化钠注射液即可达到极高的稳定性，有关物质的含量甚至低于上市产品。申请人的上述发现，使得本发明的左乙拉西坦氯化钠注射液既提高了制剂的稳定性，辅料用量又得到极大的降低，进一步提高了该品种的用药安全性。

基于上述发现，申请人提供了如下的左乙拉西坦氯化钠注射液组合物：

一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物，所述左乙拉西坦与氯化钠的重量含量之比为1:4.5～3:1，其组成如下：

其中，所述的pH调节剂优选醋酸、磷酸或盐酸，所述注射液的pH值优选为4.5-6.0，更优选为4.5-5.5。

作为优选技术方案，上述的左乙拉西坦氯化钠注射液组合物，其组成如下：

具体地，本发明提供了如下几种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物

1)一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物，其组成如下：

2)一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物，其组成如下：

3)一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物，其组成如下：

4)一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物，其组成如下：

5)一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物，其组成如下：

另外，本发明还涉及上述左乙拉西坦氯化钠注射液组合物的制备方法，包括如下步骤：

取处方量50-80％的注射用水，加入左乙拉西坦、氯化钠、三水醋酸钠，搅拌溶解，用醋酸、磷酸或盐酸调节pH值至4.0-6.0(优选调节至4.5-5.5)，活性炭吸附，过滤，加注射用水至全量，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，121℃灭菌15分钟。

本发明涉及的所述左乙拉西坦氯化钠注射液的使用剂量可以根据临床医生的判断而定。

研究表明，与上市产品相比，本发明的左乙拉西坦氯化钠注射液的质量更好、稳定性更高、用药安全性更高，主要体现在：

1)在有关物质的含量方面，现有技术注射液的有关物质的含量较高，且随着储存时间延长有关物质的含量明显增长，而本发明的左乙拉西坦氯化钠注射液有关物质的含量极低，且在为期两年的考察期间仅有轻微增加。

2)在pH值方面，在为期两年的储存期间，本发明的左乙拉西坦氯化钠注射液的pH值几乎未发生变化。

3)上市产品中，三水醋酸钠的含量高达1.64mg/ml，而本发明的制剂处方中三水醋酸钠的最高含量仅为0.5mg/ml，即节约了生产成本，简化了制备工艺，又提高了用药安全性。

长达两年的稳定性研究显示，本发明左乙拉西坦氯化钠注射液组合物的有关物质的含量较上市产品明显降低，pH值也相当稳定。这表明，虽然本发明左乙拉西坦氯化钠注射液组合物的三水醋酸钠含量降低至上市产品的1/3以下，但与上市产品相比，其稳定性非但没有降低，反而得到提高。因此，本发明的左乙拉西坦氯化钠注射液组合物技术方案取得了预料不到的技术效果。

具体实施方式

具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。

实施例中所用原辅料均为市购。

实施例1 本发明的左乙拉西坦氯化钠注射液

处方：

制备方法：

取处方量50-80％的注射用水，加入左乙拉西坦、氯化钠、三水醋酸钠，搅拌溶解，用醋酸、磷酸或盐酸调节pH，用0.02％-0.1％(w/v)的活性炭吸附15-30分钟，过滤除炭，加注射用水至全量，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，121℃灭菌15分钟。

实施例2 本发明的左乙拉西坦氯化钠注射液

处方：

制备方法：同实施例1。

实施例3 本发明的左乙拉西坦氯化钠注射液

处方：

制备方法：同实施例1。

实施例4 本发明的左乙拉西坦氯化钠注射液

处方：

制备方法：同实施例1。

实施例5 本发明的左乙拉西坦氯化钠注射液

处方：

制备方法：同实施例1。

实验例 左乙拉西坦氯化钠注射液的质量及稳定性研究

取实施例1-5制备的左乙拉西坦氯化钠注射液以及上市产品。在15-30℃的试验条件下，采用《美国药典》第35版收载的左乙拉西坦中的有关物质检测方法检测上述三种注射液在两年内的有关物质含量，并测定pH值，结果如下：

可见，在长达2年的储存过程中，本发明左乙拉西坦氯化钠注射液组合物的pH值基本未发生变化，且在有关物质的含量方面保持了极大的稳定性，而且储存两年时的有关物质的含量均未超过0.1％，甚至明显低于上市产品储存一年时的有关物质的含量(0.22％)。

Claims (10)

1.一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物，所述左乙拉西坦与氯化钠的重量含量之比为1:4.5～3:1，其组成如下：

2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦氯化钠注射液组合物，其中所述的pH值调节剂为醋酸、磷酸或盐酸，注射液的pH值为4.5-5.5。

3.根据权利要求1或2所述的左乙拉西坦氯化钠注射液组合物，其组成如下：

4.根据权利要求1或2所述的左乙拉西坦氯化钠注射液组合物，其组成如下：

5.根据权利要求1或2所述的左乙拉西坦氯化钠注射液组合物，其组成如下：

6.根据权利要求1或2所述的左乙拉西坦氯化钠注射液组合物，其组成如下：

7.根据权利要求1或2所述的左乙拉西坦氯化钠注射液组合物，其组成如下：

8.根据权利要求1或2所述的左乙拉西坦氯化钠注射液组合物，其组成如下：

9.权利要求1-8任一所述的左乙拉西坦氯化钠注射液组合物的制备方法，包括如下步骤：

取处方量50-80％的注射用水，加入左乙拉西坦、氯化钠、三水醋酸钠，搅拌溶解，调节pH值至4.0-6.0，活性炭吸附，过滤除炭，加注射用水至全量，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，121℃灭菌15分钟。

10.根据权利要求9所述的左乙拉西坦氯化钠注射液组合物的制备方法，其中所述的pH调节为4.5-5.5。