CN103690477A - 一种左乙拉西坦注射液 - Google Patents
一种左乙拉西坦注射液 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103690477A CN103690477A CN201310142033.5A CN201310142033A CN103690477A CN 103690477 A CN103690477 A CN 103690477A CN 201310142033 A CN201310142033 A CN 201310142033A CN 103690477 A CN103690477 A CN 103690477A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- levetiracetam
- water
- cysteine
- add
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种左乙拉西坦注射液，该注射液中左乙拉西坦与半胱氨酸的重量百分比为10%:5%~10%，其他辅料为醋酸钠、醋酸、氯化钠以及注射用水，该注射液的pH值为5.0~6.5。该注射液解决了左乙拉西坦注射液长期储存过程中工艺杂质左乙拉西坦酸缓慢增加，剂量降低的难题。
Description
技术领域
本发明属于医药制造领域，涉及一种左乙拉西坦注射液，可以用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。
背景技术
癫痫（epilepsy）是一组由已知或未知病因所引起，脑部神经元高度同步化，且常具自限性的异常放电所导致的综合征。以反复、发作性、短暂性、通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征。引起癫痫的原因繁多，可分为原发性和继发性两类。原发性癫痫又称真性或特发性或隐原性癫痫。其无可以解释症状的结构变化或代谢异常，其真正的病因不明，可能与遗传因素有较密切的关系。继发性癫痫又称症状性癫痫。其病因为多种脑部病损和代谢障碍，如先天性疾病、产前期和围生期疾病（产伤是婴儿期癫痫的常见病因）、高热惊厥后遗、难产、外伤、感染、中毒、颅内肿瘤、脑血管疾病、营养代谢性疾病等。
癫痫的产生与神经元异常放电相关。人体休息时，一个大脑皮质锥体细胞的放电频率一般保持在1～10次/秒之间，而在癫痫病灶中，一组病态神经元的放电频率可高达每秒数百次。痫灶细胞群高频重复放电，使其轴突所直接联系的神经元产生较大的突触后电位，从而产生连续传播，直至抑制作用（包括痫性周围抑制性神经细胞的活动，胶质细胞对兴奋性物质的回收，以及病灶外抑制机构的参与）使发作终止。由于传播途径及范围不同而引起各种形式发作。痫性活动可能仅牵涉一个区域的大脑皮质而不再扩散，引起单纯部分性发作；兴奋在前中央回或后中央回通过放电后细胞外钾离子的增多而传导到邻近神经元，造成杰克逊（Jackson）癫痫；痫性活动常由大脑皮质通过下行投射纤维传播到丘脑和中脑网状结构，引起意识丧失，再由弥散性丘脑投射系统传布到整个大脑皮质，产生继发的全面性强直——阵挛发作。
癫痫是一种常见病、多发病。癫痫在任何年龄、地区和种族的人群中都有发病，但以儿童和青少年发病率较高。近年来随着我国人口老龄化，脑血管病、痴呆和神经系统退行性疾病的发病率增加，老年人群中癫痫发病率已出现上升的趋势。根据WHO报道，癫痫的患病率在发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家分别为5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰，估计全球有超过5000万癫痫患者，且每万名患者中至少有50人会同时发作。国内的癫痫流行病学调查表明：我国癫痫的发病率约28.8/10万/年左右，患病率为6.8‰，我国约有900万癫痫患者，活动性癫痫患者600万，其中用药物不能控制的顽固性癫痫约占20%~30%（约120~130万）。癫痫给患者个人、家庭和社会都造成了很大危害和影响。癫痫发作时对人体的危害是多方面的，其中最重要的是对大脑的损伤，另外发作时呼吸暂停、脑细胞缺氧、水肿、功能损害，也可加重脑细胞的损伤，这些神经细胞的损伤，不但可导致记忆力下降、性格改变、反应迟钝，还可使癫痫发作频繁；另外，发作时意识丧失会造成身体摔伤，肢体抽搐会导致擦伤碰伤，精神异常又会引发自伤或伤人，反复发作还会带来恐惧、自卑等心理方面的消极影响。癫痫给患者带来了身体上和精神上的痛苦，严重影响患者生活质量。
左乙拉西坦是一个有效的抗癫痫新药，对局限性、继发性及全身性和难治性癫痫均有较好的疗效，同时也是目前报道的唯一具有预防癫痫作用的抗癫痫药物。与同类药物相比，左乙拉西坦具有治疗指数大，较强的抗癫痫性能，且不影响其他抗癫痫药物在体内代谢，耐受性好等治疗优势。其药代动力学较理想，表现为生物利用度高、药代动力学呈线性、蛋白结合率低、代谢不依赖于肝细胞色素P450等，这些特征使其成为较安全的药物。除此之外，左乙拉西坦在非抗癫痫领域，包括头痛、疼痛性周围神经病、运动障碍及精神障碍等方面也有一定的应用研究。因此，左乙拉西坦作为一种高效、安全的广谱抗癫痫药极具开发价值。
左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物乙拉西坦的单一S-对映异构体体，化学名称为（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C8H14N2O2，分子量为170.21。其化学结构为：
左乙拉西坦为白色或类白色粉末。在水中极易溶，在乙腈中溶解，在正己烷中几乎不溶。左乙拉西坦在储存过程中存在一个主要杂质左乙拉西坦酸，其在储存过程中缓慢增加；同时左乙拉西坦水溶液热压灭菌后，降解产物左乙拉西坦酸增加明显。目前各厂家的左乙拉西坦注射液中的左乙拉西坦酸的含量均较高，这为安全用药带来了临床隐患，在左乙拉西坦注射液现有已公开的技术未有改善上述缺点的建议。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供了一种左乙拉西坦注射液。通过此方法可大幅降低左乙拉西坦注射液中的左乙拉西坦酸的含量，制备的注射液经热压灭菌后，左乙拉西坦酸变化不明显。注射液通过静脉注射后，减少了左乙拉西坦酸体内暴露量，降低了药物的不良反应和临床用药的隐患。
左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物乙拉西坦的单一S-对映异构体体，化学名称为（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C8H14N2O2，分子量为170.21。其化学结构为：
左乙拉西坦酸为左乙拉西坦主要降解杂质，化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，C8H13NO3；分子量：171，其体内毒性大于左乙拉西坦，故在各厂家的注射液均对此加以控制。其化学结构为：
研究中我们发现，左乙拉西坦不稳定，热压灭菌（121℃，15min）时左乙拉西坦中羧酸酰胺基团发生水解生成左乙拉西坦酸，故经过热压灭菌（121℃，15min）后，左乙拉西坦酸增加明显。研究中我们发现，在左乙拉西坦注射液中加入半胱氨酸并使两者的重量比控制在10%:5%~10%时可以抑制左乙拉西坦的水解，避免了左乙拉西坦酸的产生，增加了左乙拉西坦的稳定性。
一种左乙拉西坦注射液，其特征是：该注射液中左乙拉西坦与半胱氨酸的重量百分比为10%:5%~10%，其他辅料为醋酸钠、醋酸、氯化钠以及注射用水，该注射液的pH值为5.0~6.5。左乙拉西坦占注射液总重量的10%；半胱氨酸占注射液总重量的5%~10%；该注射液的制备方法为取70%量注射用水置不锈钢桶中，按处方量称取左乙拉西坦、半胱氨酸、醋酸钠、氯化钠加入到注射用水中，搅拌30min溶解并混合均匀，加醋酸调节pH值至5.0~6.5之间，加入0.02%针用活性碳，保持水温70℃，搅拌15min，趁热过滤脱碳，放冷至室温，测定溶液含量及pH值，根据测定结果加注射用水至全量，混合均匀，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，中间体测定合格后将滤液分装于安瓿中，经121℃热压灭菌15 min，即得。
本发明通过在注射液中加入重量百分比为5%~10%的半胱氨酸可大幅提高左乙拉西坦在水中的稳定性，制备的样品经热压灭菌（121℃，15min）灭菌后，左乙拉西坦酸无明显增加，减少了因左乙拉西坦酸的增加给患者用药安全带来的隐患。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本低，很容易实验工业化大生产，从而可以产生可观的经济效益和社会效益。
具体实施方式
本发明为左乙拉西坦注射液，具有稳定性好、制备工艺简单，方便可行，重复性好的特点。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：
处方：
| 原辅料名称 | 1000支用量（g） | 原辅料比例（%） |
| 左乙拉西坦 | 500g | 10.0% |
| 半胱氨酸 | 250g | 5.0% |
| 氯化钠 | 10g | 0.2% |
| 醋酸钠 | 45g | 0.9% |
| 醋酸 | 15g | 0.3% |
| 注射用水 | 4180g | 83.6% |
制备方法：
取70%量注射用水置不锈钢桶中，按处方量称取左乙拉西坦、半胱氨酸、醋酸钠、氯化钠加入到注射用水中，搅拌30min溶解并混合均匀，加醋酸调节pH值至6.5，加入0.02%针用活性碳，保持水温70℃，搅拌15min，趁热过滤脱碳，放冷至室温，测定溶液含量及pH值，根据测定结果加注射用水至全量，混合均匀，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，中间体测定合格后将滤液分装于安瓿中，经121℃热压灭菌15 min，即得。
实施例2：
处方：
| 原辅料名称 | 1000支用量（g） | 原辅料比例（%） |
| 左乙拉西坦 | 500g | 10.0% |
| 半胱氨酸 | 300g | 6.0% |
| 氯化钠 | 5g | 0.1% |
| 醋酸钠 | 60g | 1.2% |
| 醋酸 | 10g | 0.2% |
| 注射用水 | 4125g | 82.5% |
制备方法：
取70%量注射用水置不锈钢桶中，按处方量称取左乙拉西坦、半胱氨酸、醋酸钠、氯化钠加入到注射用水中，搅拌30min溶解并混合均匀，加醋酸调节pH值至6.0，加入0.02%针用活性碳，保持水温70℃，搅拌15min，趁热过滤脱碳，放冷至室温，测定溶液含量及pH值，根据测定结果加注射用水至全量，混合均匀，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，中间体测定合格后将滤液分装于安瓿中，经121℃热压灭菌15 min，即得。
实施例3：
处方：
| 原辅料名称 | 1000支用量（g） | 原辅料比例（%） |
| 左乙拉西坦 | 500g | 10.0% |
| 半胱氨酸 | 400g | 8.0% |
| 氯化钠 | 5g | 0.1% |
| 醋酸钠 | 60g | 1.2% |
| 醋酸 | 5g | 0.1% |
| 注射用水 | 4030g | 80.6% |
制备方法：
取70%量注射用水置不锈钢桶中，按处方量称取左乙拉西坦、半胱氨酸、醋酸钠、氯化钠加入到注射用水中，搅拌30min溶解并混合均匀，加醋酸调节pH值至5.5，加入0.02%针用活性碳，保持水温70℃，搅拌15min，趁热过滤脱碳，放冷至室温，测定溶液含量及pH值，根据测定结果加注射用水至全量，混合均匀，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，中间体测定合格后将滤液分装于安瓿中，经121℃热压灭菌15 min，即得。
实施例4：
处方：
| 原辅料名称 | 1000支用量（g） | 原辅料比例（%） |
| 左乙拉西坦 | 500g | 10.0% |
| 半胱氨酸 | 450g | 9.0% |
| 氯化钠 | 3g | 0.1% |
| 醋酸钠 | 60g | 1.2% |
| 醋酸 | 3g | 0.1% |
| 注射用水 | 3984g | 79.7% |
制备方法：
取70%量注射用水置不锈钢桶中，按处方量称取左乙拉西坦、半胱氨酸、醋酸钠、氯化钠加入到注射用水中，搅拌30min溶解并混合均匀，加醋酸调节pH值至5.3，加入0.02%针用活性碳，保持水温70℃，搅拌15min，趁热过滤脱碳，放冷至室温，测定溶液含量及pH值，根据测定结果加注射用水至全量，混合均匀，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，中间体测定合格后将滤液分装于安瓿中，经121℃热压灭菌15 min，即得。
实施例5：
处方：
| 原辅料名称 | 1000支用量（g） | 原辅料比例（%） |
| 左乙拉西坦 | 500g | 10.0% |
| 半胱氨酸 | 500g | 10.0% |
| 醋酸钠 | 75g | 1.5% |
| 醋酸 | 5g | 0.1% |
| 注射用水 | 3920g | 78.4% |
制备方法：
取70%量注射用水置不锈钢桶中，按处方量称取左乙拉西坦、半胱氨酸、醋酸钠加入到注射用水中，搅拌30min溶解并混合均匀，加醋酸调节pH值至5.0，加入0.02%针用活性碳，保持水温70℃，搅拌15min，趁热过滤脱碳，放冷至室温，测定溶液含量及pH值，根据测定结果加注射用水至全量，混合均匀，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，中间体测定合格后将滤液分装于安瓿中，经121℃热压灭菌15 min，即得。
左乙拉西坦注射液稳定性测定：对按实施例1~5制成的和按照“参照处方”制成的左乙拉西坦注射液进行热压灭菌（121℃，15min）灭菌前后左乙拉西坦酸的测定。
参照处方：
| 原辅料名称 | 1000支用量（g） | 原辅料比例（%） |
| 左乙拉西坦 | 500g | 10.0% |
| 氯化钠 | 10g | 0.2% |
| 醋酸钠 | 45g | 0.9% |
| 醋酸 | 15g | 0.3% |
| 注射用水 | 4430g | 88.6% |
制备方法：
取70%量注射用水置不锈钢桶中，按处方量称取左乙拉西坦、醋酸钠、氯化钠加入到注射用水中，搅拌30min溶解并混合均匀，加醋酸调节pH值至6.5，加入0.02%针用活性碳，保持水温70℃，搅拌15min，趁热过滤脱碳，放冷至室温，测定溶液含量及pH值，根据测定结果加注射用水至全量，混合均匀，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，中间体测定合格后将滤液分装于安瓿中，经121℃热压灭菌15 min，即得。
有关物质：色谱条件与系统适用性 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（250mm×4.6mm，5μm，Inertsil ODS-2或等同）；以磷酸溶液（取磷酸1ml，加1000ml水稀释）为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为210nm；柱温为30°C；流速为1.0ml/min；数据采集时间为30min；称取约50mg 左乙拉西坦对照品，置100ml量瓶中，加入70ml流动相A，超声使溶解，加流动相A定容至刻度，摇匀，滤过，作为系统适用性溶液。取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按左乙拉西坦峰计不低于10000，拖尾因子不得大于2.0。
| 时间（分钟） | 流动相A（%v/v） | 流动相B（%v/v） |
| T0.01 | 95 | 5 |
| T15 | 85 | 15 |
| T25 | 65 | 35 |
| T30 | 65 | 35 |
| T31 | 95 | 5 |
| T40 | 95 | 5 |
测定法 取本品100mg，精密称定，置50ml量瓶中，加入30ml流动相A，超声使溶解，用流动相A定容至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液（注：临用现配）；精密称取左乙拉西坦对照品60mg，置100ml量瓶中，加入50ml流动相A，超声使溶解，用流动相A定容至刻度，摇匀，精密量取5ml，加流动相A定量稀释至50ml，摇匀，再精密量取稀释后的溶液5ml，加流动相A定量稀释至100ml，摇匀，滤过，作为对照溶液。精密量取流动相A、供试品溶液和对照溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算公式为。测定结果见表1。
表1 左乙拉西坦注射液稳定性（左乙拉西坦酸）测定表
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 参照处方 | |
| 灭菌前 | 0.01% | 0.01% | 0.01% | 0.01% | 0.01% | 0.01% | 0.01% |
| 灭菌后 | 0.02% | 0.02% | 0.02% | 0.02% | 0.01% | 0.01% | 0.27% |
| 增长幅度 | 0.01% | 0.01% | 0.01% | 0.01% | 0.00% | 0.00% | 0.26% |
Claims (2)
1.一种左乙拉西坦注射液，其特征是：该注射液中左乙拉西坦与半胱氨酸的重量百分比为10%:5%~10%。
2.根据权利要求1 所述的左乙拉西坦注射液，其特征是：该注射液的制备方法为取70%量注射用水置不锈钢桶中，按处方量称取左乙拉西坦、半胱氨酸、醋酸钠、氯化钠加入到注射用水中，搅拌30min溶解并混合均匀，加醋酸调节pH值至5.0~6.5之间，加入0.02%针用活性碳，保持水温70℃，搅拌15min，趁热过滤脱碳，放冷至室温，测定溶液含量及pH值，根据测定结果加注射用水至全量，混合均匀，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，中间体测定合格后将滤液分装于安瓿中，经121℃热压灭菌15 min，即得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310142033.5A CN103690477A (zh) | 2013-04-23 | 2013-04-23 | 一种左乙拉西坦注射液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310142033.5A CN103690477A (zh) | 2013-04-23 | 2013-04-23 | 一种左乙拉西坦注射液 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103690477A true CN103690477A (zh) | 2014-04-02 |
Family
ID=50352252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310142033.5A Pending CN103690477A (zh) | 2013-04-23 | 2013-04-23 | 一种左乙拉西坦注射液 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103690477A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105412007A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-03-23 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物及其制备方法 |
| CN105477012A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-04-13 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物及其制备方法 |
| CN107913247A (zh) * | 2016-10-10 | 2018-04-17 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种左乙拉西坦注射用制剂及其制备方法 |
| CN107913245A (zh) * | 2016-10-10 | 2018-04-17 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种左乙拉西坦氯化钠注射液的制备方法 |
| CN112415123A (zh) * | 2019-08-22 | 2021-02-26 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种左乙拉西坦原料或氯化钠注射液中左乙拉西坦对映异构体的检测方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102525900A (zh) * | 2012-01-19 | 2012-07-04 | 南京恒道医药科技有限公司 | 左乙拉西坦注射液及其制备方法 |
-
2013
- 2013-04-23 CN CN201310142033.5A patent/CN103690477A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102525900A (zh) * | 2012-01-19 | 2012-07-04 | 南京恒道医药科技有限公司 | 左乙拉西坦注射液及其制备方法 |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105412007A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-03-23 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物及其制备方法 |
| CN105477012A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-04-13 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物及其制备方法 |
| CN105412007B (zh) * | 2015-12-15 | 2018-05-25 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物及其制备方法 |
| CN105477012B (zh) * | 2015-12-15 | 2018-08-17 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物及其制备方法 |
| CN107913247A (zh) * | 2016-10-10 | 2018-04-17 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种左乙拉西坦注射用制剂及其制备方法 |
| CN107913245A (zh) * | 2016-10-10 | 2018-04-17 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种左乙拉西坦氯化钠注射液的制备方法 |
| CN112415123A (zh) * | 2019-08-22 | 2021-02-26 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种左乙拉西坦原料或氯化钠注射液中左乙拉西坦对映异构体的检测方法 |
| CN112415123B (zh) * | 2019-08-22 | 2022-10-21 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种左乙拉西坦原料或氯化钠注射液中左乙拉西坦对映异构体的检测方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bloomfield et al. | The neuropsychopharmacology of cannabis: A review of human imaging studies | |
| CN103690477A (zh) | 一种左乙拉西坦注射液 | |
| Levy et al. | GABA-based evaluation of neurologic conditions: MR spectroscopy | |
| Frankle et al. | Tiagabine increases [11C] flumazenil binding in cortical brain regions in healthy control subjects | |
| Sung et al. | Decreased frontal N-acetylaspartate levels in adolescents concurrently using both methamphetamine and marijuana | |
| Jucaite et al. | AZD5213: a novel histamine H3 receptor antagonist permitting high daytime and low nocturnal H3 receptor occupancy, a PET study in human subjects | |
| Risterucci et al. | Functional magnetic resonance imaging reveals similar brain activity changes in two different animal models of schizophrenia | |
| CN103462886A (zh) | 稳定的左乙拉西坦注射液 | |
| CN103432070A (zh) | 左乙拉西坦注射液和制法 | |
| Yang et al. | Increased absolute glutamate concentrations and glutamate-to-creatine ratios in patients with methamphetamine use disorders | |
| Bang et al. | Alterations of awake EEG in idiopathic REM sleep behavior disorder without cognitive impairment | |
| Meng et al. | Effects of endogenous melatonin on glutamate and GABA rhythms in the striatum of unilateral 6-hydroxydopamine-lesioned rats | |
| Schmidt et al. | Regional rates of brain protein synthesis are unaltered in dexmedetomidine sedated young men with fragile X syndrome: A L-[1-11C] leucine PET study | |
| Zhu et al. | Repurposing of omeprazole for oligodendrocyte differentiation and remyelination | |
| Lee | Pregabalin intoxication-induced encephalopathy with triphasic waves | |
| CN104072441B (zh) | 一种依帕司他的制备方法 | |
| Ferreira et al. | Differentiating attention-deficit/hyperactivity disorder inattentive and combined types: a 1 H-magnetic resonance spectroscopy study of fronto-striato-thalamic regions | |
| Funck‐Brentano et al. | Randomized study of the effect of gadopiclenol, a new gadolinium‐based contrast agent, on the QTc interval in healthy subjects | |
| Bahgat et al. | HPLC-DAD technique for the quantification of a recently approved anti-diabetic triple combination along with two toxic official impurities: Toxicity confirmation aided by molecular docking application | |
| CN102879495A (zh) | 一种藏药组合物解毒胶囊及其制剂的质量检测方法 | |
| Cheng et al. | Valproate (VPA)-associated hyperammonemic encephalopathy independent of elevated serum VPA levels: 21 cases in China from May 2000 to May 2012 | |
| CN103054795A (zh) | 丙戊酸钠溶液 | |
| Ahmad et al. | Controlled trial of frusemide as an antiepileptic drug in focal epilepsy | |
| CN109580834A (zh) | 一种含胞磷胆碱钠的药物制剂中有关物质的检测方法 | |
| CN103910674B (zh) | 用于马来酸氟吡汀分析中的参比化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140402 |