CN104072441B - 一种依帕司他的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种依帕司他的制备方法，该方法以甘氨酸为起始原料，与二硫化碳和氨水发生成盐反应，得到N‑(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐，与氯乙酸钠先发生取代反应，然后在酸性条件下环合制得3‑羧甲基绕丹宁，在三乙胺作用下和α‑甲基肉桂醛发生缩合反应，先制得依帕司他三乙胺盐，再用盐酸酸化制得依帕司他粗品，依帕司他粗品用复合溶剂重结晶，得依帕司他成品。本发明制备方法得到的依帕司他，经过稳定性试验，表明其2Z‑异构体、单个最大杂质、总杂质以及依帕司他含量变化小，具有非常好的稳定性。

Description

一种依帕司他的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及依帕司他的制备方法。
背景技术
依帕司他由日本小野药品工业株式会社开发，1992年1月21日首次在日本上市，依帕司他是一种可逆性的醛糖还原酶非竞争性抑制剂，作用于与糖尿病并发症发病机制相关的多元醇通路。多元醇旁路的激活被普遍认为是糖尿病神经病变发病的最主要原因之一，过多的葡萄糖被醛糖还原酶催化生产山梨醇和果糖，由于神经组织中缺乏果糖激酶，不能代谢山梨醇和果糖，使二者大量沉积于周围神经，周围神经发生水肿、脱髓鞘和坏死，导致糖尿病神经病变的发生。醛糖还原酶抑制剂通过抑制醛糖还原酶的活性，减少山梨醇和果糖在周围神经组织的沉积，可以有效地改善糖尿病神经病变。依帕司他是目前唯一上市的醛糖还原酶特异性抑制剂，动物实验表明，其可显著抑制糖尿病模型大鼠的坐骨神经、红细胞、视网膜中山梨醇的蓄积，提高其运动神经传导速度和自主神经机能；在神经形态学上，其可改善轴突流异常，增加其坐骨神经中有髓神经纤维密度、腓肠神经髓鞘厚度、轴突面积、轴突圆柱率；另外，依帕司他也可改善模型动物坐骨神经的血流并使其肌醇含量回升。国内外多项临床研究表明，依帕司他除有效改善糖尿病周围神经病变患者的自觉症状和神经功能障碍外，还对自主神经病变有效，对糖尿病大血管病变、糖尿病肾病等也有一定的治疗作用。依帕司他的不良反应发生率低，是一种对糖尿病慢性并发症特别是对糖尿病神经病变有效且安全的药物。
依帕司他是属于长期口服的药物，其杂质的大小对于患者的安全有至关重要的影响，因此，研究确定稳定性好的依帕司他原料是开发该品种的重中之重。
发明内容
基于上述原因，申请人研究发现，合成得到的依帕司他粗品经过不同方法.的精制得到的原料，其稳定性是不同，因此，申请人以2Z-异构体含量、最大单杂以及总杂质含量为研究目标，经过多次创造性试验，获得本发明的方法；稳定性试验表明，本发明制备方法得到的依帕司他中2Z-异构体含量、最大单杂以及总杂质含量、依帕司他含量变化率小。
本发明通过下述方案实现的。
一种依帕司他制备方法，以甘氨酸为起始原料，与二硫化碳和氨水发生成盐反应，得到N-(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐，与氯乙酸钠先发生取代反应，然后在酸性条件下环合制得3-羧甲基绕丹宁，在三乙胺作用下和α-甲基肉桂醛发生缩合反应，先制得依帕司他三乙胺盐，再用盐酸酸化制得依帕司他粗品，依帕司他粗品用复合溶剂重结晶，得依帕司他成品。
上述所述的N-(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐的制备方法为：
将纯化水、甘氨酸和氨水加入到反应釜中，搅拌溶解，冷却控温0-15℃，滴加二硫化碳和无水乙醇的溶液，加毕，于5-25℃搅拌反应2±0.5h，TLC方法监测反应终点，展开剂∶正丙醇∶甲醇∶氨水＝7∶2∶3，反应结束后，停止反应，过滤，用无水乙醇淋洗，得白色结晶性粉末，于45±5℃真空干燥5-6h，即得。
上述所述的3-羧甲基绕丹宁的制备方法为：
将纯化水和氯乙酸钠加入反应釜中，搅拌溶解，过滤，将滤液投入反应釜中，冷却控温0-15℃，加入N-(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐，于5-25℃搅拌反应3±0.5h，TLC方法监测反应终点，展开剂∶正丙醇∶甲醇∶浓氨水＝7∶2∶3，停止反应，加入浓盐酸3.2kg，于5-25℃搅拌反应3±0.5h，过滤，将滤饼于50±5℃真空干燥6-8h，得3-羧甲基绕丹宁。
上述所述的依帕司他粗品的制备方法为：
将甲醇和3-羧甲基绕丹宁加入到反应釜中，搅拌，冷却控温5-25℃，滴加三乙胺，加毕，加入α-甲基肉桂醛，避光加热升温至66±5℃，保温反应4±0.5h，TLC方法监测反应终点，展开剂∶正己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝10∶4∶1，停止反应，冷却降至5-25℃，向反应液中加入纯化水，搅拌30min，过滤，用纯化水淋洗至滤液无红色，将滤饼和无水乙醇加入到反应釜中，搅拌混合均匀，冷却控温5-25℃，加入盐酸，保温搅拌4-5h，过滤，用约纯化水淋洗滤饼至滤液pH值在6-7，于50±5℃真空干燥6-8h，得依帕司他粗品。
上述所述的依帕司他成品的制备方法为：
取依帕司他粗品，加入重量与体积比为1∶2的羟基丙酮，加热至70-90℃，加入羟基丙酮体积2-4倍的注射用水，保持温度70-90℃，降温至45-50℃，加入枸橼酸，使溶液的pH值为4-5，降温至5-10℃，静置4-6小时，过滤，滤饼干燥，得到依帕司他成品。
上述所述的一种依帕司他制备方法，其中依帕司他为原料制备的药物制剂。
上述所述的一种依帕司他制备方法，其中药物制剂包括片剂、胶囊剂。
一、检测分析方法
采用高效液相色谱法测定样品的有关物质，色谱条件如下：
避光操作，且供试品溶液应临用配制。取本品适量，精密称定，加N，N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀释制成每1ml中含依帕司他2.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加N，N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，作为自身对照溶液；照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。用十八烷基键合硅胶为填充剂(250×4.6mm，5μm)，以磷酸盐缓冲液【0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-0.05mol/L磷酸氢二钠溶液(1∶1、用磷酸调pH值为6.5)】为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为280nm；流速为每分钟1.2ml。精密量取自身对照溶液5μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％，其主峰的理论塔板数应不低于6000，拖尾因子应不大于1.5。再精密量取自身对照溶液和供试品溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，主峰相对保留时间0.9倍处的2Z-异构体杂质的量不得大于0.4％，其他单个最大杂质的量不得过0.2％，各杂质总量不得过1.0％。
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 66 34
20 66 34
25 40 60
55 40 60
60 66 34
65 66 34
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定
十八烷基键合硅胶为填充剂(Waters5μm，250×4.6mm)；以磷酸盐缓冲液【0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-0.05mol/L磷酸氢二钠溶液(1∶1、用磷酸调pH值为6.5)】-乙腈(66∶34)为流动相；检测波长为280nm；柱温为25℃；流速1.2ml/min。理论塔板数按依帕司他峰计应不低于5000。
测定法避光操作，精密称取本品适量，加N，N-二甲基甲酰胺适量振摇使溶解并定量稀释成每1ml中含0.125mg的依帕司他溶液，作为供试品溶液；精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取依帕司他对照品适量，加N，N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀释制成每1ml中含0.125mg的依帕司他溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
按干燥品计算，含C15H13NO3S2应不得少于98.0％。
二、稳定性试验
取实施例1、实施例2、实施例3的依帕司他原料药，按照本发明公开的检测方法进行检测，按照下述试验：
(1)光照试验：因本品需要避光保存，故不进行光照试验。
(2)高温试验：取样品，置于小烧杯中，密封膜封口。将其置于电热鼓风干燥箱，在60℃±1℃条件下放置10天，于第10天取样检测，结果与0月数据相比较。
(3)高湿试验：取样品，置于小烧杯中，分别置于盛有NaCl饱和溶液和KNO3饱和溶液的密闭干燥器，湿度条件分别为RH75％。将其分别置于电热鼓风干燥箱，在25℃±1℃条件下放置10天，于第10天取样检测，结果与0月数据相比较。
表1高温条件(60℃)影响因素试验结果
表2高湿条件(RH75％)影响因素试验结果
试验结论：按照本发明工艺方法得到的依帕司他，具有非常好的稳定性。
制备实施例
实施例1
步骤1：将1.0kg纯化水、1.24kg(16.52mol)甘氨酸和3.2kg(46.98mol)氨水加入到50L反应釜中，搅拌溶解，冷却控温10℃，滴加1.6kg二硫化碳和7.8kg无水乙醇的溶液，加毕，于15℃搅拌反应2h，(TLC方法监测反应终点，展开剂∶正丙醇∶甲醇∶氨水＝7∶2∶3)。反应结束后，停止反应，过滤，用约2.5kg无水乙醇淋洗，得白色结晶性粉末。于45℃真空干燥5.5h，得N-(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐。
步骤2：将7.0kg纯化水和2.02kg(17.34mol)氯乙酸钠加入50L反应釜中，搅拌溶解，过滤，将滤液投入反应釜中，冷却控温5℃，加入2.90kg(15.65mol)N-(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐，于15℃搅拌反应3h，(TLC方法监测反应终点，展开剂∶正丙醇∶甲醇∶浓氨水＝7∶2∶3)。停止反应，加入浓盐酸3.2kg，于15℃搅拌反应3h。过滤，将滤饼于50℃真空干燥7h，得3-羧甲基绕丹宁。
步骤3：将10.28.0kg甲醇和2.53kg(13.23mol)3-羧甲基绕丹宁加入到50L反应釜中，搅拌，冷却控温10℃，滴加1.36kg(13.44mol)三乙胺，加毕，加入1.98kg(13.52mol)α-甲基肉桂醛，避光加热升温至66℃，保温反应4h，(TLC方法监测反应终点，展开剂∶正己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝10∶4∶1)。停止反应，冷却降至10℃，向反应液中加入17.2kg纯化水，搅拌30min。过滤，用约13.5kg纯化水淋洗至滤液无红色。将滤饼和16.9kg无水乙醇加入到50L反应釜中，搅拌混合均匀，冷却控温10℃，加入4.3kg盐酸，保温搅拌4.5h。过滤，用约17.2kg纯化水淋洗滤饼至滤液pH值在6-7，于50℃真空干燥7h，得依帕司他粗品。
步骤4：取依帕司他粗品2.96kg，加入5.92L的羟基丙酮，加热至80℃，加入17.76L注射用水，保持温度80℃，降温至48℃，加入枸橼酸，使溶液的pH值为4.5，降温至8℃，静置5小时，过滤，滤饼干燥，得到依帕司他成品2.69kg。
实施例2
步骤1：将1.0kg纯化水、1.24kg(16.52mol)甘氨酸和3.2kg(46.98mol)氨水加入到50L反应釜中，搅拌溶解，冷却控温5℃，滴加1.6kg二硫化碳和7.8kg无水乙醇的溶液，加毕，于15℃搅拌反应1.5h，(TLC方法监测反应终点，展开剂∶正丙醇∶甲醇∶氨水＝7∶2∶3)。反应结束后，停止反应，过滤，用约2.5kg无水乙醇淋洗，得白色结晶性粉末。于40℃真空干燥6h，得N-(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐。
步骤2：将7.0kg纯化水和2.02kg(17.34mol)氯乙酸钠加入50L反应釜中，搅拌溶解，过滤，将滤液投入反应釜中，冷却控温10℃，加入2.90kg(15.65mol)N-(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐，于10℃搅拌反应2.5h，(TLC方法监测反应终点，展开剂∶正丙醇∶甲醇∶浓氨水＝7∶2∶3)。停止反应，加入浓盐酸3.2kg，于15℃搅拌反应3.5h。过滤，将滤饼于55℃真空干燥6h，得3-羧甲基绕丹宁。
步骤3：将10.28.0kg甲醇和2.53kg(13.23mol)3-羧甲基绕丹宁加入到50L反应釜中，搅拌，冷却控温10℃，滴加1.36kg(13.44mol)三乙胺，加毕，加入1.98kg(13.52mol)α-甲基肉桂醛，避光加热升温至64℃，保温反应4.5h，(TLC方法监测反应终点，展开剂∶正己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝10∶4∶1)。停止反应，冷却降至10℃，向反应液中加入17.2kg纯化水，搅拌30min。过滤，用约13.5kg纯化水淋洗至滤液无红色。将滤饼和16.9kg无水乙醇加入到50L反应釜中，搅拌混合均匀，冷却控温15℃，加入4.3kg盐酸，保温搅拌4h。过滤，用约17.2kg纯化水淋洗滤饼至滤液pH值在6-7，于45℃真空干燥8h，得依帕司他粗品。
步骤4：取依帕司他粗品2.96kg，加入5.92L的羟基丙酮，加热至75℃，加入14.8L注射用水，保持温度75℃，降温至45℃，加入枸橼酸，使溶液的pH值为4.0，降温至5℃，静置6小时，过滤，滤饼干燥，得到依帕司他成品2.57kg。
实施例3
步骤1：将1.0kg纯化水、1.24kg(16.52mol)甘氨酸和3.2kg(46.98mol)氨水加入到50L反应釜中，搅拌溶解，冷却控温15℃，滴加1.6kg二硫化碳和7.8kg无水乙醇的溶液，加毕，于20℃搅拌反应2.5h，(TLC方法监测反应终点，展开剂∶正丙醇∶甲醇∶氨水＝7∶2∶3)。反应结束后，停止反应，过滤，用约2.5kg无水乙醇淋洗，得白色结晶性粉末。于50℃真空干燥5h，得N-(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐。
步骤2：将7.0kg纯化水和2.02kg(17.34mol)氯乙酸钠加入50L反应釜中，搅拌溶解，过滤，将滤液投入反应釜中，冷却控温15℃，加入2.90kg(15.65mol)N-(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐，于25℃搅拌反应3.5h，(TLC方法监测反应终点，展开剂∶正丙醇∶甲醇∶浓氨水＝7∶2∶3)。停止反应，加入浓盐酸3.2kg，于15℃搅拌反应3.5h。过滤，将滤饼于45℃真空干燥8h，得3-羧甲基绕丹宁。
步骤3：将10.28.0kg甲醇和2.53kg(13.23mol)3-羧甲基绕丹宁加入到50L反应釜中，搅拌，冷却控温20℃，滴加1.36kg(13.44mol)三乙胺，加毕，加入1.98kg(13.52mol)α-甲基肉桂醛，避光加热升温至68℃，保温反应4.5h，(TLC方法监测反应终点，展开剂∶正己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝10∶4∶1)。停止反应，冷却降至15℃，向反应液中加入17.2kg纯化水，搅拌30min。过滤，用约13.5kg纯化水淋洗至滤液无红色。将滤饼和16.9kg无水乙醇加入到50L反应釜中，搅拌混合均匀，冷却控温10℃，加入4.3kg盐酸，保温搅拌5h。过滤，用约17.2kg纯化水淋洗滤饼至滤液pH值在6-7，于55℃真空干燥7h，得依帕司他粗品。
步骤4：取依帕司他粗品2.96kg，加入5.92L的羟基丙酮，加热至85℃，加入23.68L注射用水，保持温度85℃，降温至50℃，加入枸橼酸，使溶浓的pH值为5.0，降温至5℃，静置8小时，过滤，滤饼干燥，得到依帕司他成品2.53kg。
所述实施例包括但不限于上述。

Claims (1)

1.一种依帕司他制备方法，其特征在于：以甘氨酸为起始原料，与二硫化碳和氨水发生成盐反应，得到N-(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐，与氯乙酸钠先发生取代反应，然后在酸性条件下环合制得3-羧甲基绕丹宁，在三乙胺作用下和α-甲基肉桂醛发生缩合反应，先制得依帕司他三乙胺盐，再用盐酸酸化制得依帕司他粗品，依帕司他粗品用复合溶剂重结晶，得依帕司他成品；
其中N-(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐的制备方法为：
将纯化水、甘氨酸和氨水加入到反应釜中，搅拌溶解，冷却控温0-15℃，滴加二硫化碳和无水乙醇的溶液，加毕，于5-20℃搅拌反应2±0.5h，TLC方法监测反应终点，展开剂∶正丙醇∶甲醇∶氨水＝7∶2∶3，反应结束后，停止反应，过滤，用无水乙醇淋洗，得白色结晶性粉末，于45±5℃真空干燥5-6h，即得；
其中3-羧甲基绕丹宁的制备方法为：
将纯化水和氯乙酸钠加入反应釜中，搅拌溶解，过滤，将滤液投入反应釜中，冷却控温0-15℃，加入N-(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐，于5-25℃搅拌反应3±0.5h，TLC方法监测反应终点，展开剂∶正丙醇∶甲醇∶浓氨水＝7∶2∶3，停止反应，加入浓盐酸3.2kg，于5-25℃搅拌反应3±0.5h，过滤，将滤饼于50±5℃真空干燥6-8h，得3-羧甲基绕丹宁；
其中依帕司他粗品的制备方法为：
将甲醇和3-羧甲基绕丹宁加入到反应釜中，搅拌，冷却控温5-25℃，滴加三乙胺，加毕，加入α-甲基肉桂醛，避光加热升温至66±5℃，保温反应4±0.5h，TLC方法监测反应终点，展开剂∶正己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝10∶4∶1，停止反应，冷却降至5-25℃，向反应液中加入纯化水，搅拌15-30min，过滤，用纯化水淋洗至滤液无红色，将滤饼和无水乙醇加入到反应釜中，搅拌混合均匀，冷却控温5-25℃，加入盐酸，保温搅拌4-5h，过滤，用纯化水淋洗滤饼至滤液pH值在6-7，于50±5℃真空干燥6-8h，得依帕司他粗品；
其中依帕司他成品的制备方法为：
取依帕司他粗品，加入重量与体积比为1∶2的羟基丙酮，加热至70-90℃，加入羟基丙酮体积2-4倍的注射用水，保持温度70-90℃，降温至45-50℃，加入枸橼酸，使溶液的pH值为4-5，降温至5-10℃，静置4-6小时，过滤，滤饼干燥，得到依帕司他成品。
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