CN104546698B - 白消安注射液和制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及白消安注射液和制法。具体地说,本发明涉及一种白消安注射液,其包含白消安和药用溶媒,所述药用溶媒是N,N‑二甲基乙酰胺与聚乙二醇400以体积比1:1.5~2.5比例的组合,该白消安注射液每1ml中包含5~7mg白消安。本发明白消安注射液具有优异的药学性质例如优异的化学稳定性。本发明白消安注射液适用于联合环磷酰胺,作为慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预处理方案。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种用于治疗癌症的药物组合物,特别是涉及一种白消安的注射液,以及该注射液的制备方法。
背景技术
慢性粒细胞白血病主要为血液、骨髓和脾内充满大量幼稚粒细胞。肿大的脾脏、正常结构为髓外造血细胞所取代,有粒细胞、幼红细胞和巨核细胞,甚至可发生梗死。轻度肿大的肝脏,虽有髓细胞浸润,但对肝细胞无明显损害。骨髓除见有各阶段粒细胞,并有一定程度纤维变性,随病程的进展,骨髓纤维变性不断加重,骨质硬化、髓腔狭窄,造血细胞显著减少。
慢性粒细胞白血病的治疗主要考虑以下四个方面:1、放射治疗对病情进行性进展,白细胞数急剧增高,脾及淋巴结显著肿大的病例可进行脾区照射,5rad*开始,随后增至100~150rad,每日或隔日一次,当白细胞下降至20×109/L时停止照射,一般总剂量在1000~5000rad之间。2、脾切除有下列情况者可考虑脾切除:①巨脾,压迫症状显著;②继发性脾功能亢进;③药物控制不理想或发生顽固性血小板减少者;④脾破裂、出血或栓塞者;⑤能耐受手术治疗者。3、白细胞清除术适用于白细胞过高者,是防止栓塞的应急办法,在短时间内可使过高的白细胞总数下降。4、造血干细胞移植同种异基因骨髓移植,是目前唯一能根除白血病细胞株,达到临床治愈的方法。选择慢性期患者,经预处理后,再接受HLA相合同胞的骨髓移植,使临床部分病例长期无病存活。
自体外周血干细胞移植和自体骨髓移植,一般在慢粒慢性期经治疗缓解后,用血细胞分离器自患者本身外周血中分离出白细胞或1次收集足够量的自身骨髓,深低温液氮保存,日后发生急变时经大量化疗和放疗预处理后,再将贮存的自身细胞或骨髓复温后回输给患者,使患者再回到慢粒慢性期。慢性粒细胞白血病为难治性疾病,生存期有限,治疗时先辨别标本所在,进行适宜论治,审其病机,正气不足为病之本,邪毒瘀结为病之标,在早、中期阶段,正气仍存,瘀毒尤甚之时,当祛其标实,祛:“毒”化瘀,以祛邪而达到扶正作用,让正气自然恢复,中、晚期,瘀毒热邪强盛,正气衰败,不宜强攻强泻,注意攻补兼施,对重症合并严重感染、出血、贫血者,应积极采取救治措施,给予足量抗生素、止血药物及输血等支持疗法。
白消安,Busulfex,1,4-丁二醇二甲磺酸酯,为1,4-丁二醇与甲磺酸形成的二酯,其结构式、分子式和分子量如下:
在临床上,白消安片剂主要用于慢性粒细胞白血病的慢性期,也可用于治疗原发性血小板增多症,真性红细胞增多症等慢性骨髓增殖性疾病。白消安注射液适用于联合环磷酰胺,作为慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预处理方案。通常而言,白消安适用于慢性粒细胞白血病慢性期的缓解治疗,虽然其不能治愈该症,但能非常有效地减轻粒细胞的总负荷,缓解症状及改善患者状态,白消安在存活时间,维持血红蛋白水平方面,优于对脾区的放射治疗,并能有效地控制脾的大小,一旦发生急性思变,白消安则无效。白消安可有效地延长真性红细胞增多症的缓解期,尤其对伴有血小板显著增多的病例。白消安对某些原发性血小板增多症和骨髓纤维化病例,也有效。
白消安是一种双甲基磺酸酯类的双功能团烷基化剂,最早发现于1953年。从作用机理上讲,白消安属于细胞毒类的抗肿瘤药物,进入人的机体后,它的磺酸酯基团与肿瘤细胞内的鸟嘌呤发生烷化作用,干扰肿瘤细胞遗传物质的形成,从而抑制肿瘤细胞的生长。白消安主要适用于血液及骨髓方面的增殖性疾病,特别对于慢性粒细胞白血病、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化症等疾病具有较好的疗效。但由于白消安的溶解性差,尤以水溶性最差,口服后难以吸收,且口服给药所需剂量高,同时药物吸收个体差异大,导致用量难以准确控制,因此,上市销售的白消安产品仍以注射剂为主。
目前上市销售的白消安注射剂仅由Ben Venue laboratories.Inc生产,经分装后在我国上市销售。该注射剂的制备沿用Andersson,Borje S.等人申请的专利技术方法(US5559148),使用一定比例的N,N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇400的混合配比溶液制备而成。但是,白消安结构式中具有易于水解的酯键,遇水易降解产生具有毒性的四氢呋喃和甲磺酸,既降低了药物的疗效,又增加了药物的毒性与刺激性,给白消安产品的临床应用埋下了极大的隐患,所以对于白消安制备过程中的水分含量必须进行严格的控制。然而,现有注射剂中的增溶剂聚乙二醇400极易吸水,在生产过程中不可避免的环境暴露会导致大量的水分吸收,并且聚乙二醇400、N,N-二甲基乙酰胺或药物活性成分本身携带的微量水分,也足以影响到产品的稳定性。同时,现有方法制备得到的白消安注射剂无法进行长时间的贮存,这不仅为临床用药带来了极大的不便,增加了使用风险,还大大提高了药物的生产成本。因为,当生产的药品不能在短时间内销售并使用时,它会很快变质而不能继续使用,只能被销毁掉,这会导致了大量药品的浪费,进一步增加成本。
因此,临床上仍然期待有优异药物性能的白消安制剂特别是其注射液,以满足临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种白消安制剂特别是其注射液,期待这种注射液具有优异的药学性能,例如但不限于该注射液具有水分含量低、化学稳定性好的一个或多个方面的性能。本发明人出人意料地发现具有本发明特征的白消安注射液显示优异且令人期待的性能。本发明基于此发现而得以完成。
为此,本发明第一方面的提供了一种白消安注射液,其包含白消安和药用溶媒。
根据本发明第一方面任一实施方案的白消安注射液,其中所述药用溶媒选自N,N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇或其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的白消安注射液,其中所述聚乙二醇的分子量为200~600。
根据本发明第一方面任一实施方案的白消安注射液,其中所述聚乙二醇的分子量为400(通常可表述为PEG400或聚乙二醇400等)。
根据本发明第一方面任一实施方案的白消安注射液,其中所述药用溶媒是N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的白消安注射液,其中所述药用溶媒是N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400以体积比1:1.5~2.5比例的组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的白消安注射液,其中所述药用溶媒是N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400以体积比1:1.8~2.2比例的组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的白消安注射液,其中所述药用溶媒是N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400以体积比1:2比例的组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的白消安注射液,其每1ml中包含5~7mg白消安;例如每1ml中包含5.5~6.5mg白消安;例如每1ml中包含6mg白消安。
根据本发明第一方面任一实施方案的白消安注射液,其中所述聚乙二醇是在经充入惰性气体饱和后,加入到所述注射液中的。在一个实施方案中,所述的惰性气体选自氮气、二氧化碳、氩气等。
根据本发明第一方面任一实施方案的白消安注射液,其中所述惰性气体预先用多羟基醇洗涤。在一个实施方案中,所述多羟基醇选自甘油、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、低分子量聚乙二醇等。已经出人意料地发现,当用于本发明注射液配制的聚乙二醇预先用惰性气体饱和后,能够赋予注射液优异的药学性能例如优异的化学稳定性,特别是在杂质四氢呋喃增加表征的化学稳定性。特别是据信杂质四氢呋喃是由于白消安两端的甲磺酸根水解后1,4-丁二醇环合而成,因此杂质四氢呋喃在注射液中的量可以反映主成分的降解程度。还出人意料地发现,上述惰性气体需要预先用特定的试剂洗涤才是有效的。
根据本发明第一方面任一实施方案的白消安注射液,其是通过包括如下步骤的方法制备得到的:
(i)使惰性气体通过多羟基醇以进行洗涤,将经洗涤的惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使其饱和;
(ii)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺中,所得溶液与步骤(i)所得药用溶媒聚乙二醇混合均匀,得到终混药液;
(iii)将所得终混药液经过滤除菌处理,灌装于安瓿瓶中,熔封,即得。
根据本发明第一方面任一实施方案的白消安注射液,其水分含量低于0.5%、低于0.4%、低于0.3%、或低于0.2%。
根据本发明第一方面任一实施方案的白消安注射液,其四氢呋喃含量低于2%、低于1.5%、低于1.2%、低于1%、低于0.75%、或低于0.5%。
根据本发明第一方面任一实施方案的白消安注射液,其在25±1℃条件下放置5个月,其中四氢呋喃含量增加百分数小于100%,特别是小于75%,特别是小于50%,特别是小于35%。在本发明中,术语“四氢呋喃含量增加百分数”是的计算式为:[(5月四氢呋喃含量-0月四氢呋喃含量)÷0月四氢呋喃含量]×100%。该值越大则表示注射液越不稳定。
进一步地,本发明第二方面提供了制备白消安注射液(例如本发明第一方面任一实施方案所述白消安注射液)的方法,该方法包括如下步骤:
(i)使惰性气体通过多羟基醇以进行洗涤,将经洗涤的惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使其饱和;
(ii)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺中,所得溶液与步骤(i)所得药用溶媒聚乙二醇混合均匀,得到终混药液;
(iii)将所得终混药液经过滤除菌处理,灌装于安瓿瓶中,熔封,即得。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述白消安注射液中包含白消安和药用溶媒。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述药用溶媒选自N,N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇或其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述聚乙二醇的分子量为200~600。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述聚乙二醇的分子量为400(通常可表述为PEG400或聚乙二醇400等)。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述药用溶媒是N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述药用溶媒是N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400以体积比1:1.5~2.5比例的组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述药用溶媒是N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400以体积比1:1.8~2.2比例的组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述药用溶媒是N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400以体积比1:2比例的组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述白消安注射液每1ml中包含5~7mg白消安;例如每1ml中包含5.5~6.5mg白消安;例如每1ml中包含6mg白消安。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述惰性气体选自氮气、二氧化碳、氩气等。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述惰性气体预先用多羟基醇洗涤。在一个实施方案中,所述多羟基醇选自甘油、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、低分子量聚乙二醇等。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述白消安注射液中水分含量低于0.5%、低于0.4%、低于0.3%、或低于0.2%。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述白消安注射液中四氢呋喃含量低于2%、低于1.5%、低于1.2%、低于1%、低于0.75%、或低于0.5%。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述白消安注射液在25±1℃条件下放置5个月,其中四氢呋喃含量增加百分数小于100%,特别是小于75%,特别是小于50%,特别是小于35%。
进一步地,本发明第三方面提供了抑制白消安注射液中杂质四氢呋喃增加的方法,所述白消安注射液包含白消安和药用溶媒,该方法包括在制备所述注射液时,使所述药用溶媒的全部或者一种使用惰性气体饱和后加入到所述注射液中。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法,其中所述惰性气体预先用多羟基醇洗涤。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法,其中所述白消安注射液是通过包括如下步骤的方法制备得到的:
(i)使惰性气体通过多羟基醇以进行洗涤,将经洗涤的惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使其饱和;
(ii)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺中,所得溶液与步骤(i)所得药用溶媒聚乙二醇混合均匀,得到终混药液;
(iii)将所得终混药液经过滤除菌处理,灌装于安瓿瓶中,熔封,即得。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法,其中所述药用溶媒选自N,N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇或其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法,其中所述聚乙二醇的分子量为200~600。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法,其中所述聚乙二醇的分子量为400(通常可表述为PEG400或聚乙二醇400等)。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法,其中所述药用溶媒是N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法,其中所述药用溶媒是N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400以体积比1:1.5~2.5比例的组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法,其中所述药用溶媒是N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400以体积比1:1.8~2.2比例的组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法,其中所述药用溶媒是N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400以体积比1:2比例的组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法,其中所述白消安注射液每1ml中包含5~7mg白消安;例如每1ml中包含5.5~6.5mg白消安;例如每1ml中包含6mg白消安。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法,其中所述惰性气体选自氮气、二氧化碳、氩气等。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法,其中所述多羟基醇选自甘油、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、低分子量聚乙二醇等。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法,其中所述白消安注射液水分含量低于0.5%、低于0.4%、低于0.3%、或低于0.2%。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法,其中所述白消安注射液四氢呋喃含量低于2%、低于1.5%、低于1.2%、低于1%、低于0.75%、或低于0.5%。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法,其中所述白消安注射液在25±1℃条件下放置5个月,其中四氢呋喃含量增加百分数小于100%,特别是小于75%,特别是小于50%,特别是小于35%。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案,只要它们不会相互矛盾,当然在相互之间适用时,必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明注射液是一种过滤除菌的注射液,这种过滤除菌工艺是本领域公知的,例如通常使用0.45μm微孔滤膜和/或0.22μm微孔滤膜过滤即可容易地实现,这些操作条件的选择都是本领域公知的,并且是毫无疑义的。即使如此,在本发明的一个实施方案中,当提及术语过滤除菌时均是指使用0.45μm微孔滤膜和/或0.22μm微孔滤膜过滤除菌。
众所周知的,将惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使聚乙二醇饱和的操作,通常是指使持续充气至出现持续均匀的气泡,并在此状态下持续至少5min的操作。
在本发明任一方面的任一实施方案中,制备本发明注射液时均在20~25℃的温度下进行。
如未另外说明,本发明白消安注射液中四氢呋喃的含量是照如下方法测定的(丙酮亦可同法、同时测定):
用内容量移液管精密量取白消安注射液5ml,置10ml量瓶中,用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度,摇匀,精密量取2ml,置顶空取样瓶中,加无水硫酸钠1g,作为供试品溶液;
另精密称取丙酮与四氢呋喃各适量,用N,N-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1ml中分别含0.083mg与0.5mg的溶液,作为对照贮备溶液;
精密量取对照贮备溶液5ml,置50ml量瓶中,加稀释剂[N,N-二甲基乙酰胺-聚乙二醇400(1:2)]25ml,用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度,摇匀,精密量取2ml,置顶空取样瓶中,加无水硫酸钠1g,作为对照品溶液;
照残留溶剂测定法(中国药典2010年版二部附录ⅧP第二法),用6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱;起始温度为40℃,维持5分钟,再以每分钟10℃的速率升温至220℃;进样口温度为200℃;用氢火焰离子化检测器,检测器温度为250℃;顶空瓶平衡温度为80℃,平衡时间为30分钟。取对照品溶液顶空进样,记录色谱图,四氢呋喃峰的拖尾因子应不大于2.0;
再取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样,记录色谱图;
按外标法以峰面积计算丙酮和四氢呋喃的含量(本领域对于该注射液通常要求含丙酮不得过0.5%,含四氢呋喃不得过1.5%)。
如未另外说明,本发明白消安注射液中水分含量是照中国药典2010年版二部附录ⅧM第一法B测定的(本领域对于该注射液通常要求水分不得过0.4%)。
如未另外说明,本发明白消安注射液中白消安含量是照如下方法测定的:
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定;
色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Zorbax SB,250×4.6mm,5μm),以乙腈-水-三氟醋酸(65:35:0.1)为流动相,检测波长为281nm,柱温40℃,进样温度8℃。系统适用性试验溶液中白消安峰的拖尾因子应不大于1.5,1-甲磺酰-4-乙酰-丁二醇峰与相邻色谱峰的分离度应大于1.3,白消安峰与内标物质峰的分离度应大于5;1-甲磺酰-4-乙酰-丁二醇与内标物质峰对白消安峰的相对保留时间分别为0.27和1.38;
内标溶液的制备:取1,5-二溴戊烷,加无水乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液,摇匀,即得;
衍生化试剂的制备:取二乙基二硫代氨基甲酸钠6g,加水30ml,超声使溶解,转移至分液漏斗中,用三氯甲烷洗3次,每次30ml,弃去三氯甲烷层,滤过,取续滤液置棕色瓶中贮存在冰箱中待用(此液应临用前新制);
对照品溶液的制备:取白消安对照品约30mg,精密称定,置50ml量瓶中,用N,N-二甲基乙酰胺溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照品贮备液;用内容量移液管精密量取10ml,置50ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,即得;
供试品溶液的制备:用内容量移液管精密量取本品5ml,置50ml量瓶中,用N,N-二甲基乙酰胺稀释至刻度,摇匀;用内容量移液管精密量取10ml,置50ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,即得;
系统适用性试验溶液的制备:精密量取对照品贮备液10ml,置50ml量瓶中,加40%氢氧化钠溶液4滴,N,N-二甲基乙酰胺30ml,于60℃加热30分钟,放冷,用N,N-二甲基乙酰胺稀释至刻度,摇匀,即得;
空白溶液的制备:用内容量移液管量取N,N-二甲基乙酰胺-聚乙二醇400(1:2)10ml,置50ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,即得;
测定法:精密量取对照品溶液、供试品溶液、系统适用性试验溶液及空白溶液各2ml,分别置具塞试管中,精密加入内标溶液2ml,混匀,精密加入衍生化试剂5ml,具塞,摇匀,室温放置60分钟,精密加入N,N-二甲基乙酰胺4ml,振摇使沉淀溶解;精密量取上述溶液各50μl分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按内标法以峰面积计算,即得。
在本发明的一个实施方案中,提供了一种白消安注射液,其中包括白消安即1,4-丁二醇二甲磺酸酯,以及辅料二甲基乙酰胺和聚乙二醇400。
本发明的白消安注射液适用于联合环磷酰胺,作为慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预处理方案。本发明的白消安注射液应通过中心静脉导管给药,每6小时给药一次,每次持续滴注2小时,连续4天,共16次。所有患者均应预防性给予苯妥因,因为已知白消安可通过血脑屏障并诱发癫痫。苯妥因使白消安的血浆AUC下降15%;而其它抗惊厥药物则可能使白消安血浆AUC升高,从而增加肝静脉闭塞症或癫痫发生的风险。如必须使用其他抗惊厥药,则应监测血浆白消安的暴露程度。止吐药应在第一次开始之前给予,并按一定计划在整个用药期间持续给药。
按校准的理想体重给药时,本发明的白消安注射液清除率的可预测性最好。若依据实际体重、理想体重或其他因子计算本发明的白消安注射液的剂量,则可能使消瘦、正常和肥胖患者之间的清除率产生显著不同。在组成骨髓或外周血祖细胞移植预处理方案时,本发明的白消安注射液的成人剂量通常为0.8mg/kg,取理想体重或实际体重的低值,每6小时给药一次连续4天(共16次)。对肥胖或特别肥胖的患者,本发明的白消安注射液应按校准的理想体重给药。
在骨髓移植前3天,本发明的白消安注射液第16次给药之后6小时,给予环磷酰胺,剂量为60mg/kg,每次静注1小时,每天一次共2天。
本发明白消安注射液的临床试验:在本品的同种异体干细胞移植临床试验中,所有患者均给予本品,每次0.8mg/kg,静脉滴注2小时,每6小时一次,四天内共给16次,联合给予环磷酰胺60mg/kg×2天。接受这一剂量的可评价患者中,93%在第9次给药时AUC维持在1500μM·min以下,通常认为在这一水平下可使肝静脉闭塞症的发生风险最小。
本发明白消安注射液应由具有造血干细胞移植经验的合格医师监督给药。只有充分具备诊断和治疗设施时,才可能对药物引起的并发症进行恰当处理。
本发明白消安注射液应用时的注意事项:与其他细胞毒性化合物一样,在处理和制备本品溶液时应格外小心。建议使用手套,因意外接触可能引起皮肤反应。如本品原液或稀释的溶液接触到皮肤或粘膜,请以清水彻底冲洗皮肤或粘膜。
本发明白消安注射液为无色透明溶液。只要溶液及容器条件许可,非胃肠道药品在给药前,应肉眼观察是否有颗粒和变色。如在本品的安瓿瓶中发现颗粒物质,则此药不能使用。
静脉注射液的制备:本发明白消安注射液在使用前必须稀释,稀释液选用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液。溶剂量应为本品原液体积的10倍,以保证白消安的终浓度约为0.5mg/mL。所有步骤均要求严格无菌操作,穿戴手套和防护服时最好使用直立式层流安全罩。
禁止将本发明白消安注射液注入不含0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液的静脉输液袋或大容量注射器中。切记始终是将本发明白消安注射液加入溶剂,而不是将溶剂加入本品。颠倒若干次以彻底混合均匀。不要使用聚碳酸酯注射器以及带有聚碳酸酯滤器的针头。
应使用输液泵输注本发明白消安注射液稀释溶液。设定输液流速,在2小时中将规定量的本发明白消安注射液输完。在每次输药前后,用大约5ml的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液冲洗输液管道。
本发明白消安注射液包装所示有效期前,于2℃-8℃冷藏的未开启的本品均为稳定的。
本发明白消安注射液以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释的本品稀释液,可在室温下(25℃)稳定保存8小时,但输注必须在这一时限内完成。以0.9%氯化钠注射液稀释的本品稀释液可在冷藏(2℃-8℃)条件下稳定保存12小时,但输注也必须在这一时限内完成。
本发明白消安注射液为强效的细胞毒性药物,可引起深度骨髓抑制。由于白消安是双功能团烷化剂,其四碳烃链的相对末端连接有2个不稳定磺化甲烷基团。在水溶液中,白消安水化并释放出磺化甲烷基团,由此产生活化的碳离子使DNA烷基化。白消安大部分的细胞毒性作用是由DNA损伤引起的。
本发明提供的白消安注射液具有如本发明上下文所阐明的优异性能。
具体实施方式
所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于,也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。
以下制备组合物的例子中,如未另外说明,以投料1万ml的量制备,灌装药液时每瓶中分装药液10ml安瓿瓶中,但在标示配方量时,均是以1ml注射液的量计算的。如未另外说明,各实施例中使用的物料为同一批次的物料。如未另外说明,在将惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使聚乙二醇饱和的操作时,是持续充气至出现持续均匀的气泡,并在此状态下持续至少5min的操作。如未另外说明,配制注射液的整个过程是在20~25℃的温度下进行的。
实施例1:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6mg, |
聚乙二醇400 | 0.667mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.333mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:
(i)使惰性气体(使用的是二氧化碳)通过多羟基醇(使用的是1,2-丙二醇)以对该惰性气体进行洗涤,将经洗涤的惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使其饱和;
(ii)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺中,所得溶液与步骤(i)所得药用溶媒聚乙二醇混合均匀,得到终混药液;
(iii)将所得终混药液经过滤除菌处理,灌装于安瓿瓶中,熔封,即得。
实施例2:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 5mg, |
聚乙二醇400 | 0.667mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.333mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:
(i)使惰性气体(使用的是二氧化碳)通过多羟基醇(使用的是1,2-丙二醇)以对该惰性气体进行洗涤,将经洗涤的惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使其饱和;
(ii)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺中,所得溶液与步骤(i)所得药用溶媒聚乙二醇混合均匀,得到终混药液;
(iii)将所得终混药液经过滤除菌处理,灌装于安瓿瓶中,熔封,即得。
实施例3:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 7mg, |
聚乙二醇400 | 0.667mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.333mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:
(i)使惰性气体(使用的是二氧化碳)通过多羟基醇(使用的是1,2-丙二醇)以对该惰性气体进行洗涤,将经洗涤的惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使其饱和;
(ii)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺中,所得溶液与步骤(i)所得药用溶媒聚乙二醇混合均匀,得到终混药液;
(iii)将所得终混药液经过滤除菌处理,灌装于安瓿瓶中,熔封,即得。
实施例4:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6mg, |
聚乙二醇400 | 0.6mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.4mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:
(i)使惰性气体(使用的是二氧化碳)通过多羟基醇(使用的是1,2-丙二醇)以对该惰性气体进行洗涤,将经洗涤的惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使其饱和;
(ii)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺中,所得溶液与步骤(i)所得药用溶媒聚乙二醇混合均匀,得到终混药液;
(iii)将所得终混药液经过滤除菌处理,灌装于安瓿瓶中,熔封,即得。
实施例5:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6mg, |
聚乙二醇400 | 0.714mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.286mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:
(i)使惰性气体(使用的是二氧化碳)通过多羟基醇(使用的是1,2-丙二醇)以对该惰性气体进行洗涤,将经洗涤的惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使其饱和;
(ii)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺中,所得溶液与步骤(i)所得药用溶媒聚乙二醇混合均匀,得到终混药液;
(iii)将所得终混药液经过滤除菌处理,灌装于安瓿瓶中,熔封,即得。
实施例6:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 5.5mg, |
聚乙二醇400 | 0.643mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.357mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:
(i)使惰性气体(使用的是二氧化碳)通过多羟基醇(使用的是1,2-丙二醇)以对该惰性气体进行洗涤,将经洗涤的惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使其饱和;
(ii)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺中,所得溶液与步骤(i)所得药用溶媒聚乙二醇混合均匀,得到终混药液;
(iii)将所得终混药液经过滤除菌处理,灌装于安瓿瓶中,熔封,即得。
实施例7:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6.5mg, |
聚乙二醇400 | 0.687mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.313mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:
(i)使惰性气体(使用的是二氧化碳)通过多羟基醇(使用的是1,2-丙二醇)以对该惰性气体进行洗涤,将经洗涤的惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使其饱和;
(ii)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺中,所得溶液与步骤(i)所得药用溶媒聚乙二醇混合均匀,得到终混药液;
(iii)将所得终混药液经过滤除菌处理,灌装于安瓿瓶中,熔封,即得。
实施例11:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6mg, |
聚乙二醇400 | 0.667mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.333mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:参考实施例1的方法,不同的仅是将其中的惰性气体改为氮气。
实施例12:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6mg, |
聚乙二醇400 | 0.667mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.333mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:参考实施例1的方法,不同的仅是将其中的惰性气体改为氩气。
实施例13:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6mg, |
聚乙二醇400 | 0.667mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.333mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:参考实施例1的方法,不同的仅是将其中的惰性气体改为空气。
实施例14:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6mg, |
聚乙二醇400 | 0.667mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.333mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:参考实施例1的方法,不同的仅是将其中的多羟基醇改为1,3-丙二醇。
实施例15:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6mg, |
聚乙二醇400 | 0.667mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.333mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:参考实施例1的方法,不同的仅是将其中的多羟基醇改为甘油。
实施例16:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6mg, |
聚乙二醇400 | 0.667mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.333mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:参考实施例1的方法,不同的仅是将其中的多羟基醇改为PEG200。
实施例17:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6mg, |
聚乙二醇400 | 0.667mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.333mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:参考实施例1的方法,不同的仅是惰性气体不进行洗涤而是直接用于饱和药用溶媒聚乙二醇。
实施例18:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6mg, |
聚乙二醇400 | 0.667mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.333mL, |
制法:参考实施例1的方法,不同的仅是在步骤(i)中对聚乙二醇不进行惰性气体饱和处理,而是将聚乙二醇超声波脱气处理至少30min。
实施例19:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6mg, |
聚乙二醇400 | 0.667mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.333mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:参考实施例1的方法,不同的仅是不执行步骤(i),而是将聚乙二醇直接用于与步骤(ii)的白消安-N,N-二甲基乙酰胺溶液混合。
实施例20:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6mg, |
聚乙二醇400 | 0.667mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.333mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:
(i)使惰性气体(使用的是二氧化碳)通过多羟基醇(使用的是1,2-丙二醇)以对该惰性气体进行洗涤,将经洗涤的惰性气体充入作为药用溶媒的N,N-二甲基乙酰胺中使其饱和;
(ii)将白消安溶解于聚乙二醇中,所得溶液与步骤(i)所得药用溶媒N,N-二甲基乙酰胺混合均匀,得到终混药液;
(iii)将所得终混药液经过滤除菌处理,灌装于安瓿瓶中,熔封,即得。
实施例21:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6mg, |
聚乙二醇400 | 0.67mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.33mL, |
枸橼酸 | 0.1mg, |
制成 | 1ml。 |
制法:取白消安原料药、枸橼酸,加入N,N-二甲基乙酰胺,搅拌使溶解。加入溶液体积0.3%的活性炭,室温搅拌30分钟,0.45μm微孔滤膜过滤。加入聚乙二醇400,搅拌均匀,0.22μm微孔滤膜过滤,无菌灌装,即得(该试样亦可标记为#257E1)。
实施例22:制备白消安注射液
配方:
白消安 | 6mg, |
聚乙二醇400 | 0.67mL, |
N,N-二甲基乙酰胺 | 0.33mL, |
制成 | 1ml。 |
制法:取N,N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇400,混合均匀,然后向混合溶剂中充入氮气达到饱和(为了保证氮气达到饱和,可至出现持续均匀的气泡后,持续充氮5min)。向该混合溶剂中加入白消安原料药6mg,搅拌使溶解,溶解过程中控制温度在16℃,用0.45μm微孔滤膜过滤。取滤液,用0.22μm微孔滤膜过滤,然后继续向混合溶剂中充入氮气达到饱和,至出现持续均匀的气泡,此状态持续5min。无菌灌装,即得(该试样亦可标记为#045E3-3)。
实施例23:提供白消安注射液
白消安注射液市售品(J20130055),60mg/10ml/瓶。
试验例1:注射液性能考察
将上述实施例1-7、实施例11-23制备/提供的白消安注射液在25±1℃条件下放置5个月,分别测定每个注射液试样在0月时以及在5月时四氢呋喃含量(%),按下试计算四氢呋喃含量增加百分数(%):
四氢呋喃含量增加百分数(%)=
[(5月四氢呋喃含量-0月四氢呋喃含量)÷0月四氢呋喃含量]×100%
上述“四氢呋喃含量增加百分数”值越大则表示注射液越不稳定。
结果:实施例1-7的全部白消安注射液的四氢呋喃含量增加百分数均在19~33%范围内,例如实施例1白消安注射液的四氢呋喃含量增加百分数为24%;实施例11-13以及实施例17-23的全部白消安注射液的四氢呋喃含量增加百分数均在143~237%范围内,例如实施例11白消安注射液的四氢呋喃含量增加百分数为168%;实施例14-16的全部白消安注射液的四氢呋喃含量增加百分数均在107~165%范围内,例如实施例15白消安注射液的四氢呋喃含量增加百分数为134%。
试验例2:注射液性能考察
测定上述实施例1-7、实施例11-23制备/提供的白消安注射液的四氢呋喃含量、水分含量、和活性成分白消安的含量。
结果显示全部试样在上述四个参数方面无显著差异,全部白消安注射液的四氢呋喃含量均在0.47~0.61%范围内,水分含量均在0.18~0.29%范围内,活性成分白消安的含量均在注射液标示量的98~102%范围内。对于全部注射液试样而言,这三个参数均落在本领域对该品种的规定标准范围内,表明各种不同的方法都能制备得到合格的产品,但是不同工艺所得产品在稳定性方面特别是以四氢呋喃增长表征的稳定性方面呈现明显的差异。
产业适用性
本发明涉及一种用于治疗癌症的药物组合物,特别是涉及一种白消安的注射液,以及该注射液的制备方法。本发明白消安注射液具有优异的药学性质。
Claims (34)
1.一种白消安注射液,其由白消安和药用溶媒组成;其每1ml中包含5~7mg白消安;所述药用溶媒是N,N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇400二者以体积比1:1.5~2.5的组合;所述聚乙二醇是在经充入惰性气体二氧化碳饱和后,加入到所述注射液中的;所述惰性气体预先用多羟基醇1,2-丙二醇洗涤。
2.根据权利要求1的白消安注射液,所述N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的体积比为1:1.8~2.2。
3.根据权利要求1的白消安注射液,所述N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的体积比为1:2。
4.根据权利要求1的白消安注射液,其每1ml中包含5.5~6.5mg白消安。
5.根据权利要求1的白消安注射液,其每1ml中包含6mg白消安。
6.根据权利要求1的白消安注射液,其水分含量低于0.5%。
7.根据权利要求1的白消安注射液,其水分含量低于0.4%。
8.根据权利要求1的白消安注射液,其水分含量低于0.3%。
9.根据权利要求1的白消安注射液,其水分含量低于0.2%。
10.根据权利要求1的白消安注射液,其四氢呋喃含量低于2%。
11.根据权利要求1的白消安注射液,其四氢呋喃含量低于1.5%。
12.根据权利要求1的白消安注射液,其四氢呋喃含量低于1.2%。
13.根据权利要求1的白消安注射液,其四氢呋喃含量低于1%。
14.根据权利要求1的白消安注射液,其四氢呋喃含量低于0.75%。
15.根据权利要求1的白消安注射液,其四氢呋喃含量低于0.5%。
16.根据权利要求1的白消安注射液,其在25±1℃条件下放置5个月,其中四氢呋喃含量增加百分数小于50%。
17.根据权利要求1的白消安注射液,其在25±1℃条件下放置5个月,其中四氢呋喃含量增加百分数小于35%。
18.根据权利要求1-17任一项的白消安注射液,其是通过包括如下步骤的方法制备得到的:
(i)使惰性气体通过多羟基醇以进行洗涤,将经洗涤的惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使其饱和;
(ii)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺中,所得溶液与步骤(i)所得药用溶媒聚乙二醇混合均匀,得到终混药液;
(iii)将所得终混药液经过滤除菌处理,灌装于安瓿瓶中,熔封,即得。
19.制备权利要求1-18任一项所述白消安注射液的方法,该方法包括如下步骤:
(i)使惰性气体通过多羟基醇以进行洗涤,将经洗涤的惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使其饱和;
(ii)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺中,所得溶液与步骤(i)所得药用溶媒聚乙二醇混合均匀,得到终混药液;
(iii)将所得终混药液经过滤除菌处理,灌装于安瓿瓶中,熔封,即得。
20.抑制白消安注射液中杂质四氢呋喃增加的方法,所述白消安注射液由白消安和药用溶媒组成;所述白消安注射液每1ml中包含5~7mg白消安;所述药用溶媒是N,N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇400二者以体积比1:1.5~2.5的组合;该方法包括在制备所述注射液时,使所述聚乙二醇用惰性气体二氧化碳饱和后加入到所述注射液中;所述惰性气体预先用多羟基醇1,2-丙二醇洗涤。
21.根据权利要求20的方法,所述N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的体积比为1:1.8~2.2。
22.根据权利要求20的方法,所述N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的体积比为1:2。
23.根据权利要求20的方法,所述白消安注射液每1ml中包含5.5~6.5mg白消安。
24.根据权利要求20的方法,所述白消安注射液每1ml中包含6mg白消安。
25.根据权利要求20的方法,所述白消安注射液水分含量低于0.5%。
26.根据权利要求20的方法,所述白消安注射液水分含量低于0.4%。
27.根据权利要求20的方法,所述白消安注射液水分含量低于0.3%。
28.根据权利要求20的方法,所述白消安注射液水分含量低于0.2%。
29.根据权利要求20的方法,所述白消安注射液四氢呋喃含量低于1%。
30.根据权利要求20的方法,所述白消安注射液四氢呋喃含量低于0.75%。
31.根据权利要求20的方法,所述白消安注射液四氢呋喃含量低于0.5%。
32.根据权利要求20的方法,所述白消安注射液在25±1℃条件下放置5个月,其中四氢呋喃含量增加百分数小于50%。
33.根据权利要求20的方法,所述白消安注射液在25±1℃条件下放置5个月,其中四氢呋喃含量增加百分数小于35%。
34.根据权利要求20的方法,其中所述白消安注射液是通过包括如下步骤的方法制备得到的:
(i)使惰性气体通过多羟基醇以进行洗涤,将经洗涤的惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使其饱和;
(ii)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺中,所得溶液与步骤(i)所得药用溶媒聚乙二醇混合均匀,得到终混药液;
(iii)将所得终混药液经过滤除菌处理,灌装于安瓿瓶中,熔封,即得。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN101012294A (zh) * | 2007-02-09 | 2007-08-08 | 华南师范大学 | 苯二氮䓬类药物分子印迹固相萃取剂的制备方法 |
CN102151257A (zh) * | 2011-02-17 | 2011-08-17 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 一种白消安注射剂及其制备方法 |
CN103446045A (zh) * | 2012-06-01 | 2013-12-18 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 一种稳定的白消安注射剂 |
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