CN105147600B - 一种复方甘露醇注射液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种复方甘露醇注射液，由以下重量百分比的原料制成：甘露醇6～10％、山梨醇3～9％、吐温80 1～6％、橄榄油1～5％、氯化钠0.4～0.6％、注射用水加至100％。本发明的复方甘露醇注射液疗效好，低温不结晶，使用安全性高，无过敏现象，临床使用方便，显著降低输液反应等不良反应。

Description

一种复方甘露醇注射液

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种复方甘露醇注射液。

背景技术

甘露醇是一种己六醇，是山梨糖醇的异构化体，是良好的利尿及脱水药，用于治疗各种原因引起的脑水肿和颅内压升高，也应用于其他降眼内压药无效时或眼内手术前准备。20℃时，甘露醇在水中溶解度为1：5.5(18％)，20％甘露醇注射液是过饱和溶液，当室温低于15℃时极易产生甘露醇微粒，甚至析出结晶。当温度继续降低时结晶体加大，呈大的柱状、絮状结晶，如果包装是塑料软袋，造成破损，增加用药风险。输液时甘露醇注射液中的微粒有引起血栓或静脉炎的危险，输入结晶的甘露醇还可能阻塞肾小管引起血尿或无尿、甚至急性肾功能衰竭。为避免上述情况应使用有过滤器的输液器。但甘露醇小晶体可能堵塞输液管的过滤网，使液体流过不通畅，且结晶被过滤后的甘露传液体浓度减小，药效降低。总之，甘露醇注射液易结晶的情况给其临床应用造成很多不便。

使用甘露醇注射液，在出现结晶时医务员通常使用传统的热水浴、电热台板、通电暖液袋、蒸汽等升温溶解方法使结晶完全溶解后再使用，但这样反复溶解给临床应用造成很多不便，特别是对于危重患者耽误抢救时间。后来采取一些预防结晶的措施，比如利用利用泡沫塑料盒、内制棉布口袋等对其进行保温，防止低温环境中甘露醇很快再次结晶，能方便随取随用。但是，这些都是治标不治本的方法，所以从原料药、注射液配方和生产工艺等方面进行改进来减少、防止甘露醇结晶的析出才是根本的解决办法。

早前，通过改进甘露醇注射液配方来减少、防止甘露醇结晶的析出，如甘露醇葡萄糖注射液，甘露醇甘油注射液、含丹参、三七的复方注射液、含银杏、三七的复方注射液、以及包含甘露醇和山梨醇的复方甘露醇注射液等。其中尽管甘露醇葡萄糖注射液产生结晶的几率极低，但是其不适合糖尿病患者使用、脱水效果要弱于普通的甘露醇注射液；复方甘露醇也可能有跟其他注射用药一样的缺点:可能有较高过敏性的发生率,而其属于高渗溶液,药物浓度大,对血管刺激性较大,大多数患者在静脉滴注时,有明显的疼痛感。此外，改进甘露醇注射液配方，改善甘露醇结晶状况，还可以通过加入助溶剂等辅料来实现，但是一般增溶性较好的辅料其安全性较低，而安全性好的辅料其增溶效果却不大理想。由此看来，疗效好且低温不结晶安全性高的甘露醇注射液还是非常有限。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种复方甘露醇注射液，其疗效好，低温不结晶，使用安全性高，无过敏现象，临床使用方便，显著降低输液反应等不良反应。

为实现上述目的，本发明所要解决的技术方案为：

本发明提供一种复方甘露醇注射液，由以下重量百分比的原料制成：

进一步地，本发明所述的复方甘露醇注射液，由以下重量百分比的原料制成：

本发明的有益效果在于：

1、本发明的复方甘露醇注射液具有快速降低颅内压、消除脑水肿；抑制神经细胞凋亡，达到脑保护作用，其治疗效果优于临床广泛使用的甘露醇注射液。

2、本发明添加助溶剂的同时添加橄榄油，在提高复方甘露醇注射液溶解度的同时，能够保证复方甘露醇注射液使用安全性，显著降低输液反应等不良反应。

3、本发明加入氯化钠与橄榄油、吐温80共同作用，显著降低复方甘露醇注射液的结晶几率，其稳定性得到了明显提高，室温、低温长时间放置也没有出现结晶。

4、山梨醇为甘露醇的同分异构体，其溶解度比甘露醇大，在减少甘露醇的浓度下，加入山梨醇，以保证渗透压不变，保证甘露醇的治疗效果，还能降低结晶几率，解决临床使用便的问题，同时还能减少微粒引起的不良反应，显著降低输液反应等不良反应。

5、按照本发明配方制备的复方甘露醇注射液无过敏现象，对血管刺激不大，无溶血现象，适于工业生产和临床应用。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。

实施例1

一种复方甘露醇注射液，由以下重量百分比的原料制成：

复方甘露醇注射液的制备方法：取甘露醇、山梨醇、橄榄油、氯化钠和吐温80溶于适量注射用水中；加入0.2％W/V针用活性炭，加热煮沸，滤过；加入余量的注射用水，混合均匀后过滤，灌装封口，于121℃15分钟热压灭菌，即得。

实施例2

一种复方甘露醇注射液，由以下重量百分比的原料制成：

复方甘露醇注射液的制备方法：取甘露醇、山梨醇、橄榄油、氯化钠和吐温80溶于适量注射用水中；加入0.3％W/V针用活性炭，加热煮沸，滤过；加入余量的注射用水，混合均匀后过滤，灌装封口，于121℃15分钟热压灭菌，即得。

实施例3

一种复方甘露醇注射液，由以下重量百分比的原料制成：

复方甘露醇注射液的制备方法：取甘露醇、山梨醇、橄榄油、氯化钠和吐温80溶于适量注射用水中；加入0.1％W/V针用活性炭，加热煮沸，滤过；加入余量的注射用水，混合均匀后过滤，灌装封口，于121℃15分钟热压灭菌，即得。

实施例4

一种复方甘露醇注射液，由以下重量百分比的原料制成：

复方甘露醇注射液的制备方法：取甘露醇、山梨醇、橄榄油、氯化钠和吐温80溶于适量注射用水中；加入0.2％W/V针用活性炭，加热煮沸，滤过；加入余量的注射用水，混合均匀后过滤，灌装封口，于121℃15分钟热压灭菌，即得。

实施例5

一种复方甘露醇注射液，由以下重量百分比的原料制成：

复方甘露醇注射液的制备方法：取甘露醇、山梨醇、橄榄油、氯化钠和吐温80溶于适量注射用水中；加入0.3％W/V针用活性炭，加热煮沸，滤过；加入余量的注射用水，混合均匀后过滤，灌装封口，于121℃15分钟热压灭菌，即得。

试验例1：本发明的复方甘露醇注射液治疗脑出血高颅内压的临床疗效观察

1、临床资料

2011年5月～2013年6月就诊于钦州市第二人民医院的脑出血患者，且符合以下入选、排除标准共136例，按照随机法将符合标准的受试者分为4组(每组34例)，本发明实施例1、3、5组和20％甘露醇注射液组(对比例组，广西南宁百会药业集团有限公司)。入选标准：18～60岁，各种原因导致的颅内出血，包括蛛网膜下腔出血以及原发性脑室出血；实验前24h未使用脱水药物，实验前72h未使用利尿剂治疗；知情同意自愿接受治疗实验的；依从性好。排除标准：颅内手术以外的活动性出血者；肝肾功能不全者；有充血性心力衰竭者；过敏体质者；孕妇及哺乳期妇女。

2、方法

4组用药剂量、疗程相同，均为250ml，静脉输液，30min滴完。根据病情轻重，每6～8h应用1次，疗程为5～7d，4组药物在外观以及颜色、澄清度方面一致，在临床观察期间两组患者可以根据病情，酌情使用治疗原发病的其他药物，如止血药、抗生素等，未使用利尿剂等其他脱水药物。

3、观察指标

观察用药前后患者的临床表现，如头痛，呕吐，颈部强直，眼底视乳头水肿，意识障碍及观察呼吸，血压，脉搏，瞳孔等，用药前后观察血常规，肝功能，空腹血糖，心电图。用药前及治疗3、5、7d分别观察尿常规，肾功能，电解质。

4、疗效判断标准

意识状态缓解：临床症状完全消失，恢复正常；显效：临床症状明显改善(提高2级)；有效：临床症状有改善(提高1级)；无效：临床症状无改善。

颈项强直缓解：临床症状完全消失，恢复正常；显效：临床症状明显改善；有效：临床症状有所改善；无效：临床症状无改善。

头痛、呕吐、视乳头水肿缓解：颅内压下降率≥75％；显效：≥50％；有效：≥25％；无效：＜25％。

5、安全性观察

按照不良反应事件与药物关系分肯定有关，可能有关，可能无关，肯定无关，无法判断5级评定，前2项为不良事件。

6、试验结果

6.14组患者综合疗效比较

表14组患者综合疗效比较

组别	例数	显效/例	有效/例	无效/例	总有效率/％
						实施例1	34	16	15	2	94.12
实施例3	34	17	15	4	88.24
						实施例5	34	18	15	3	91.12
对比例	34	14	14	6	82.35

通过试验结果可知：在改善症状以及颅内压下降率方面疗效，本发明的复方甘露醇注射液优于临床广泛使用的甘露醇注射液。

6.2安全性评价

4组患者在治疗过程中及结束后均未出现不良反应，使用安全，值得临床广泛应用。

试验例2：本发明的复方甘露醇注射液稳定性考察

本发明的实施例1、3、5的复方甘露醇注射液与对比例1(20％甘露醇注射液，广西南宁百会药业集团有限公司)、对比例2(甘露醇6％、山梨醇9％、橄榄油5％、氯化钠0.4％、注射用水71.6％)、对比例3(甘甘露醇6％、吐温801％、橄榄油5％、氯化钠0.4％、注射用水87.6％)、对比例4(甘露醇6％、山梨醇9％、吐温801％、氯化钠0.4％、注射用水83.6％)、对比例5(甘露醇6％、山梨醇9％、吐温801％、橄榄油5％、注射用水79％)分别置于25℃、15℃、5℃和0℃水浴观察6周，对析出结晶情况进行观察，具体情况见表2：

表2试验注射液的外观观察

组别	25℃	15℃	5℃	0℃
					实施例1	-	-	-	-
实施例3	-	-	-	-
					实施例5	-	-	-	-
对比例1	-	±	+	++
					对比例2	-	-	±	+
对比例3	-	-	+	+
					对比例4	-	-	+	+
对比例5	-	±	+	+

注：“-”无结晶，“±”有很少针状结晶，“+”有明显的结晶。

试验例3：本发明的复方甘露醇注射液液体外溶血、全身过敏、血管刺激性试验

1、体外溶血试验

绵羊血采自广西医科大学院实验动物中心,脱纤后配制2％红细胞生理盐水悬液备用。取洁净试管5只,按表3所示依次加入2％红细胞悬液、0.9％氯化钠溶液或蒸馏水，立即混匀，置37℃±0.5℃的恒温箱中温育,1h内每隔15min观察1次,1h后每隔1h观察1次,观察3h，试验结果见表4。

表3甘露醇注射液溶血试验浓度配比(ml)

试管编号	1	2	3	4	5
						2％血球	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
生理盐水	2.2	2.2	2.2	2.5	0
						实施例1	0.3	0	0	0	0
实施例3	0	0.3	0	0	0
						实施例5	0	0	0.3	0	0
蒸馏水	0	0	0	0	2.5

表4甘露醇注射液溶血试验肉眼观察结果

观察时间	1	2	3	4	5
						15min	-	-	-	-	+
30min	-	-	-	-	+
						45min	-	-	-	-	+
1h	-	-	-	-	+
						2h	-	-	-	-	+
3h	-	-	-	-	+

注:“-”为不溶血,“+”为溶血

1～4号管在观察期内均无溶血,也无红细胞凝集表现,各管均为上层透明无色，下层为红细胞混悬液，且各管红细胞下沉速度基本一致。5号管在加入2.5ml蒸馏水后立即变为红色悬浊液,即阳性对照管立即出现了溶血作用。

2、全身过敏试验

42只豚鼠(普通级鼠，300～400g/只)随机分为实施例1组、实施例3组、实施例5组、对照组(临床用甘露醇注射液)、阳性对照组(10％的蛋清液)和阴性对照组(生理盐水)。各试验组于试验第1、3、5、7、9d分别腹腔注射各对应的受试药物,致敏注射量为0.5ml/只。末次致敏后第13d，各组动物经后肢跖外侧静脉注射各组对应的致敏物,激发注射量为1.0ml/只。

试验前后，给药各组与阴性对照组豚鼠均精神状态良好，饮食正常。体重比较均未见明显差(P>0.05)。各试验组激发结果:实施例1组、实施例3组、实施例5组、对照组(临床用甘露醇注射液)、阳性对照组(10％的蛋清液)和阴性对照组(生理盐水)均未出现过敏症状。10％鸡蛋清对照组7只豚鼠均出现前肢抓鼻、呼吸困难，继而站立不稳、痉挛直至死亡，死亡时间为静脉注射后(1～3)min(表5)。

表5甘露醇注射液豚鼠过敏试验结果

注:“++++”表示过敏反应极强阳性

3、血管刺激性试验

甘露醇注射液的人拟临床最大用药量为1000ml,根据体表面积折算出家兔日给药容量为46.7ml/kg·bw。8只试验兔(日本大耳白兔，普通级，雌雄各半，1.83～2.33kg/只)随机分为A、B两组,左耳分别滴注实施例3复方甘露醇注射液、临床用甘露醇注射液,右耳均滴注等容量的生理盐水注射液,每天1次,连续7d。给药结束后处死一半动物,在双耳两个不同取材(A点:进针点向耳根方向0.5cm左右,B点:进针点向耳根方向约3.5cm左右),进行病理组织学检查。留存一半动物进行14d的恢复期观察,观察期结束后按同样的方法处死、取材进行组织学检查。

阴性对照组家兔每次注射前后除进针处有出血点外,均无明显红肿、出血现象,实施例3复方甘露醇注射液组、临床用甘露醇注射液组兔均有部分兔耳在注射时出现轻度红肿,而3～4次注射后,血管内出现淤血现象,但最后一次注射96h后明显好转。给药期结束病理组织学发现各试验组家兔A点均出现针尖破坏血管内皮细胞导致损伤修复而引起的组织增生改变,为注射而非药物引起的刺激性改变；各组B点均未见炎性细胞浸润及血栓形成,组间无明显差异。恢复期病理组织学检查显示，仅供试品组一只家兔耳静脉出现因注射破坏血管引起的结缔组织增生情况，其他组均未见明显异常。

从上述试验可知，本发明的复方甘露醇注射液的溶血性、过敏性、血管刺激性为阴性。

Claims (2)

1.一种复方甘露醇注射液，其特征在于，由以下重量百分比的原料制成：

2.根据权利要求1所述的复方甘露醇注射液，其特征在于，由以下重量百分比的原料制成：