CN104027305A

CN104027305A - 甘露醇注射液

Info

Publication number: CN104027305A
Application number: CN201410244269.4A
Authority: CN
Inventors: 王大冲; 翟绪武; 王建; 何榕; 王雪梅; 吴对荣
Original assignee: Huiyinbi Group (Jiangxi) Dongya Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Huiyinbi Group Jiangxi East Asia Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2014-06-04
Filing date: 2014-06-04
Publication date: 2014-09-10
Anticipated expiration: 2034-06-04
Also published as: CN104027305B

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种甘露醇注射液，由甘露醇、甘氨酸、卵磷脂和注射用水组成，甘露醇、甘氨酸和卵磷脂的重量比例为10∶3∶1。

Description

甘露醇注射液

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种甘露醇注射液。

背景技术

颅内压是指颅腔内容物对颅腔壁产生的压力，是由液体静力压和血管动压两因素组成。由于颅腔总容积相对固定，颅内压保持相对稳定。正常人平卧位颅内压约为1.33kPa(10mmHg)。当脑组织肿胀；颅内占位性病变；脑脊液分泌过多、吸收障碍、循环受阻或脑血流灌注过多导致颅内压持续保持在2.0kPa(15mmHg)以上时称颅内高压。

甘露醇注射液主要用于治疗脑水肿、降低颅内压，广泛应用于神经外科临床。临床上使用的20％甘露醇注射液存在的主要问题为：(1)析晶-20％甘露醇为过饱和溶液，温度降低到10℃以下时，经常出现析晶现象，而一旦析出结晶则很难再溶解。析晶问题给临床医生使用带来很大不便和麻烦，且在用药安全性方面存在较大的隐患，给抢救患者带来不便。(2)由于甘露醇主要通过高渗作用移出细胞外液使颅压降低，并以原型从肾脏排泄出体外，因此具有较大的肾毒性，已确定急性或慢性肾功能衰竭的患者为使用禁忌。

复方甘露醇注射液(含有15％甘露醇、5％葡萄糖和0.45％氯化钠)虽然解决了甘露醇遇冷析出结晶的问题；但在快速降低颅内压之后不久即出现回升反跳现象，如果增加给药次数，因量效关系导致的急性肾功能衰竭则无法避免。氯化钠的加入有可能导致电解质紊乱。另外，重型颅脑伤患者伤后早期应当首选平衡液，不应使用5％或10％葡萄糖溶液；对于老年脑出血患者，经常合并患有糖尿病，这些因素都限制了复方甘露醇注射液的临床使用。

以甘油为主的复方甘油制剂(如甘油氯化钠注射液、甘油果糖注射液)，其特点是作用温和而持久，但是起效慢，不适合临床急救。另外，复方甘油制剂中的甘油含量均为10％，虽然加入0.9％氯化钠以制衡甘油的溶血出现，但临床上仍时有溶血现象发生。

现有的复方甘露醇注射液制备方法主要包括将甘露醇、氯化钠和无水葡萄糖加注射用水溶解，再加入活性炭脱色，灌装、灭菌即得。现有的制备方法得到的复方甘露醇注射液易发生结晶，导致用药不安全。

发明内容

本发明提供了一种甘露醇注射液，临床用于治疗脑血管病、脑外伤、脑肿瘤、颅内炎症及其他原因引起的急、慢性颅内压增高和脑水肿等症。

本发明申请人意外地发现在甘露醇注射液中按特定比例加入甘氨酸、卵磷脂，能够显著降低甘露醇注射液中结晶的产生，并且不使用葡萄糖和氯化钠，能够避免产生电解质紊乱、血糖升高等副作用。另外，由特定比例的甘露醇、甘氨酸和卵磷脂组成的甘露醇注射液还能够显著提高注射液的稳定性，具有预料不到的技术效果。

本发明提供了一种甘露醇注射液，其中包括甘露醇。

本发明提供了一种甘露醇注射液，其中包括甘露醇、甘氨酸、卵磷脂和注射用水。

本发明提供了一种甘露醇注射液，其中由甘露醇、甘氨酸、卵磷脂和注射用水组成，甘露醇、甘氨酸和卵磷脂的重量比例为10:3:1。

本发明提供了一种甘露醇注射液，其由下述成分组成(按重量计)：

甘露醇 20％

甘氨酸 6％

卵磷脂 2％

余量为注射用水。

本发明所述所有用量单位均为重量。

制备方法：

(1)将甘露醇、甘氨酸和卵磷脂按比例与1/3重量的注射用水混合，加入活性炭，吸附，过滤脱炭，得到浓配液。

(2)将上述浓配液与剩余量注射用水混合，再加入活性炭进行二次吸附，过滤脱炭，得到稀配液。

(3)将步骤(2)的稀配液用0.22μm过滤器过滤，灌装。

(4)将步骤(3)得到的注射液在120-130℃温度下灭菌，即得本发明的甘露醇注射液。

上述制备方法中活性炭的加入量为0.02％(w/v)，脱炭使用0.45μm过滤器过滤。

按照本发明配方制备的甘露醇注射液稳定性得到了明显提高，室温、低温长时间放置也没有出现结晶，注射液质量得到明显提高，用药安全性也得到明显提高，适于工业生产和临床应用。

具体实施方式

实施例1

甘露醇注射液有如下组分组成(按重量计)：

甘露醇 20％

甘氨酸 6％

卵磷脂 2％

余量为注射用水。

制备方法：

(3)将步骤(2)的稀配液用0.22μm过滤器过滤，灌装。

对比实施例1

甘露醇注射液有如下组分组成(按重量计)：

甘露醇 20％

葡萄糖 7％

余量为注射用水。

制备方法同实施例1。

对比实施例2

甘露醇注射液有如下组分组成(按重量计)：

甘露醇 20％

甘油 7％

余量为注射用水。

制备方法同实施例1。

对比实施例3

甘露醇注射液有如下组分组成(按重量计)：

甘露醇 20％

甘氨酸 6％

余量为注射用水。

制备方法同实施例1。

对比实施例4

甘露醇注射液有如下组分组成(按重量计)：

甘露醇 20％

甘氨酸 2％

卵磷脂 6％

余量为注射用水。

制备方法同实施例1。

对比实施例5

甘露醇注射液有如下组分组成(按重量计)：

甘露醇 20％

卵磷脂 6％

余量为注射用水。

制备方法同实施例1。

对比实施例6

甘露醇注射液有如下组分组成(按重量计)：

甘露醇 10％

山梨醇 12.5％

余量为注射用水。

制备方法同实施例1。

试验例1

本发明实施例1和对比实施例1-6置于4℃条件下放置，定时观察结晶情况。结晶情况见表1：

表1.

注：“－”无结晶，“±”有很少针状结晶，“+”有明显结晶。

上述试验结果表明，本发明甘露醇注射液完全不出现结晶，而添加了其他辅料的甘露醇注射液随着时间的增加会逐渐产生结晶。

试验例2

采用硝酸甘油增加家兔颅内压模型(按照本领域常规方法制备模型)，给药后30分钟测定颅内压，计算颅内压降低百分数，对本发明实施例1和对比实施例1-6的甘露醇注射液药效进行研究。结果见表2.

表2.

产品	颅内压降低百分数(％)
		实施例1	61
对比实施例1	50
		对比实施例2	53
对比实施例3	49
		对比实施例4	51
对比实施例5	47
		对比实施例6	55

上述实验结果表明，本发明甘露醇注射液相对于添加了其他辅料的甘露醇注射液，能够更好地降低增加的颅内压。

试验例3

对实施例1以及对比实施例1-6的甘露醇注射液的稳定性进行影响因素考察。

高温试验：取实施例1及对比实施例1-6样品适量置于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.

高湿试验：取实施例1及对比实施例1-6样品适量置于培养皿中，于25℃相对湿度RH90％±5％的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.

强光照射试验，取实施例1及对比实施例1-6样品适量置于培养皿中，置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.

表3.各实施例肠溶颗粒高温高湿及强光下稳定性

实施例1的甘露醇注射液由特定比例的甘露醇、甘氨酸和卵磷脂组成，对比实施例1-6对甘露醇注射液中辅料组分或用量进行了改变。上述实验说明，实施例1的甘露醇注射液的稳定性明显好于对比实施例1-6，有关物质含量显著减少。只有本申请所述由特定辅料和特定用量制备得到的甘露醇注射液才具有预料不到的优良稳定性。

Claims

1.一种甘露醇注射液，其中包括甘露醇。

2.一种甘露醇注射液，其中包括甘露醇、甘氨酸、卵磷脂和注射用水。

3.一种甘露醇注射液，其中由甘露醇、甘氨酸、卵磷脂和注射用水组成，甘露醇、甘氨酸和卵磷脂的重量比例为10:3:1。

4.一种甘露醇注射液，其由下述成分组成（按重量计）：

甘露醇 20%

甘氨酸 6%

卵磷脂 2%

余量为注射用水。