CN102525897B - 一种盐酸法舒地尔组合物注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种盐酸法舒地尔组合物注射液及其制备方法。本发明所述盐酸法舒地尔组合物注射液每毫升含有法舒地尔15mg、氯化钠8mg、苯甲醇0.5v/v％，余量为注射用水。体积比为0.5％的苯甲醇不仅可以减轻疼痛、抑制微生物繁殖，而且增强了盐酸法舒地尔的抗脑血管痉挛的效应。试验表明，本发明所述盐酸法舒地尔组合物注射液抗脑血管痉挛的效应增强，脑保护作用提高，并且稳定性好，可广泛应用于脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作的治疗。

Description

一种盐酸法舒地尔组合物注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体的说是涉及一种盐酸法舒地尔组合物注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸法舒地尔，化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1，4-二氮杂盐酸盐，分子式为C14H17N3O2S·HCl，分子量为327.83，结构式为
盐酸法舒地尔是由日本旭化成制药株式会社和名古屋大学药理学研究室合作开发的一种新型异喹啉磺胺衍生物，于1995年在日本被正式批准进入临床，用于防治慢性缺血性脑血管痉挛。
盐酸法舒地尔是一种新型异喹啉磺胺衍生物，是一种具有广泛药理作用的新型药物，它的分子结构为5-异喹啉磺酰胺衍生物，为RhO激酶抑制剂，能够双重抑制磷酸化，可以同时作用于几个诱发脑血管痉挛的蛋白激酶的关键部位，抑制肌浆球蛋白磷酸激酶激活肌浆球蛋白轻链的去磷酸化过程，同时还可抑制其它缩血管物质，阻止Ca2+的内流，并阻碍无Ca2+存在的条件下由脱氢肾上腺素或前列腺素F2所引起的血管收缩反应，从而产生有效的抗脑血管痉挛的效应。盐酸法舒地尔还可通过有效降低血液粘稠度、红细胞粘稠度、血细胞比容和防止血小板聚集来改变血液流变学、增加脑血流、促进脑微循环、抑制中性粒细胞介导的损伤，起到脑保护作用。此外盐酸法舒地尔还可改善和预防由多种原因引起的脑血管痉挛，选择性扩张痉挛的脑血管，改善脑缺血症状及伴随的神经元损伤。适用于多种原因引起的缺血性脑血管疾病，包括：脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病(DINDS)、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作(TIA)、脑出血恢复期、神经内科等。
目前批准上市的盐酸法舒地尔注射液的处方为：
Figure BDA0000131676750000021
发明内容
本发明提供了一种盐酸法舒地尔组合物注射液及其制备方法，所述盐酸法舒地尔组合物注射液抗脑血管痉挛的效应增强，稳定性好。
本发明采用如下技术方案：
一种盐酸法舒地尔组合物注射液，其特征在于，每毫升含有：
盐酸法舒地尔        15mg；
氯化钠              8mg；
苯甲醇              0.5v/v％；
余量为注射用水。
苯甲醇，又名苄醇，是最简单的芳香醇之一，具有减轻疼痛、抑制微生物繁殖的作用。本发明研究者通过试验发现处方中加入一定量的苯甲醇后不仅可以减轻疼痛、抑制微生物繁殖，而且增强了盐酸法舒地尔的抗脑血管痉挛的效应，并且稳定性和安全性变化不大，达到用药的安全、有效性。
本发明还提供了一种盐酸法舒地尔组合物注射液的制备方法，为取总量约85％的注射用水，在氮气保护下加入处方量的氯化钠、盐酸法舒地尔和苯甲醇搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调节pH值至5.9～6.1，按g/mL计，加入总体积0.08％(g/mL)的活性炭，搅拌吸附10min，过滤脱炭，加注射用水至全量，经0.22μm滤膜精滤，充氮灌封灭菌即得。
优选的，所述用氢氧化钠溶液调节pH值至6.0。
从上述的技术方案可以看出，本发明提供的盐酸法舒地尔组合物注射液包括体积比为0.5％的苯甲醇，苯甲醇不仅可以减轻疼痛、抑制微生物繁殖，而且增强了盐酸法舒地尔注射液的抗脑血管痉挛的效应。试验表明，本发明所述法舒地尔组合物注射液抗脑血管痉挛的效应，脑保护作用提高，并且稳定性好，可广泛应用于脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作的治疗。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种盐酸法舒地尔组合物注射液及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：本发明所述盐酸法舒地尔组合物注射液
制备方法：取总配制量约85％的注射用水，在氮气保护下加入30g盐酸法舒地尔、16g氯化钠和10mL苯甲醇搅拌溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，加入总体积0.08％(g/mL)的活性炭，搅拌吸附10min，过滤脱炭，加注射用水至2000mL，搅拌均匀，经0.22μm滤膜精滤，充氮灌封，121℃湿热灭菌20min，即得本发明所述盐酸法舒地尔组合物注射液。
实施例2：本发明所述盐酸法舒地尔组合物注射液抗脑血管痉挛的效应
雄性Spraque-Dawley(SD)清洁级大鼠54只，体质量380～430g，随机分为3组：注水对照组、A组(现有法舒地尔注射液组)、B组(本发明所述法舒地尔组合物注射液组)，每组18只；根据取材时间不同，各组再分为3、5、7d亚组，每亚组大鼠6只，作基底动脉形态学检查。3、5、7d组：第1次枕大池注生理盐水(normal saline，NS)或注血后3、5、7d(二次注血或NS后第1、3、5d)取脑待检。A组给药方法：现有法舒地尔注射液2mL/kg腹腔注射，第1次枕大池注血后当日开始注射，分别连续注射3、5、7d。B组给药方法：本发明所述法舒地尔组合物注射液2mL/kg腹腔注射，第1次枕大池注血后当日开始注射，分别连续注射3、5、7d。
基底动脉内径周长的测定：实验开始后3、5、7d，每组每一时相各取6只大鼠，10％水合氯醛(400mg/kg)腹腔注射麻醉，向升主动脉依次灌入生理盐水、4％多聚甲醛磷酸盐缓冲液；分离出脑干和基底动脉；取基底动脉上1/2段，10％甲醛固定后行HE染色。用计算机图像分析软件(Motic 2000)测定基底动脉内径周长，结果见表1。
表1抗痉挛实验结果
  组别   3d   5d   7d
  对照组   996.20±43.25   1019.0±58.16   965.25±49.98
  A组   705.6±66.57a   738.7±42.19a   665.3±49.85a
  B组   890.07±75.02b   967.74±56.08b   945.10±45.62b
注：aP＜0.01；bP＜0.01
由表1结果可见，对照组基底动脉结构正常、呈椭圆形，管壁无增厚；A组基底动脉管腔、管壁变化不明显；B组基底动脉管腔，管壁变化较为明显，血管痉挛程度明显减轻。表明本发明所述法舒地尔组合物注射液抗脑血管痉挛的效应增强。
实施例3：本发明所述盐酸法舒地尔组合物注射液抗脑血管痉挛的效应清除自由基作用临床研究
将30例病例随机分为治疗A组、治疗B组和对照组。治疗A组10例，男8例，女2例，年龄35-84岁，平均61岁；治疗B组10例，男7例，女3例，年龄35-82岁，平均58岁对照组10例，男6例，女4例，年龄35-78岁，平均57岁。以上各组病例数，性别、年龄及临床症状，在SAH后出现CVS的时间均相对接近。
诊断标准：所选病例都是经腰穿、头颅CT及TCD(经颅多普勒超声波扫描)确诊为SAH后CVS的病例。CVS的诊断依据：(1)头颅Cr排除再出血或急性脑积水：(2)经确诊SAH患者治疗过程中逐渐出现意识障碍或神经定位体征；(3)TCD符合CVS改变。
实验方法：治疗A组10例，一经确定SAH后发生CVS，即在常规治疗同时，加用现有的盐酸法舒地尔注射液本发明所述盐酸法舒地尔组合物注射液30mg加入生理盐水100mL中缓慢静脉滴注，每天2次；治疗组B10例，在常规治疗的基础上给予等量本发明所述盐酸法舒地尔组合物注射液，每天2次；对照组10例，采用常规治疗(脱水降颅压、止血等)。治疗后第七天比较。
实验结果：临床疗效：常规组第七天意识障碍减轻病例2例，局灶神经体征无改善，TCD几乎没有变化。治疗A组意识障碍减轻6例，局灶神经体征改善2例，TCD检查结果大脑中动脉的平均血流速度显著下降，基本正常TCD参数。治疗B组意识障碍减轻9例，局灶神经体征改善1例，TCD检查结果大脑中动脉的平均血流速度显著下降，基本正常TCD参数。治疗B组即本发明所述盐酸法舒地尔组合物注射液组意识障碍减轻率明显高于治疗A组即现有盐酸法舒地尔注射液，表明本发明所述盐酸法舒地尔组合物注射液可减轻意识障碍，增强抗脑血管痉挛的效应，脑保护作用高。
实施例4：本发明所述盐酸法舒地尔组合物注射液稳定性研究
以本发明实施例1所制备的注射液为研究对象，进行全面的稳定性考察，包括：影响因素试验、加速试验、长期稳定性。各稳定性考察试验条件及可见异物检查方法均参照《中国药典》附录中的相关规定，影响因素试验考察10天，加速试验考察6个月，长期稳定性考察至24个月，结果见表2～4。
表2影响因素试验
Figure BDA0000131676750000051
注：注射液不考察高湿条件，0天含量以100％计。
表3加速试验
Figure BDA0000131676750000061
注：温度40℃±2℃，相对湿度70％±5％
表4长期稳定性试验
Figure BDA0000131676750000062
注：温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％
由表2～4结果可知，本发明实施例1所制备的盐酸法舒地尔组合物注射液按相关规定在较剧烈的高温、强光照射条件下放置10天，在40℃，相对湿度75％的加速条件下考察6个月，在25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下考察36个月，主要质量指标无明显变化，表明本发明所述盐酸法舒地尔组合物注射液质量稳定可控。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (3)

1.一种盐酸法舒地尔组合物注射液，其特征在于，每毫升含有：
法舒地尔        15mg；
氯化钠          8mg；
苯甲醇          0.5v/v%；
余量为注射用水。
2.权利要求1所述注射液的制备方法，其特征在于，取总量85%的注射用水，在氮气保护下加入处方量的氯化钠、盐酸法舒地尔和苯甲醇搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调节pH值至5.9~6.1，按g/mL计，加入总体积0.08%的活性炭，搅拌吸附10min，过滤脱炭，加注射用水至全量，经0.22μm滤膜精滤，充氮灌封灭菌即得。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，用氢氧化钠溶液调节pH值至6.0。
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