TWI703976B - 乙醯唑胺治療腦出血之用途，特別是高血糖性腦出血 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種乙醯唑胺治療腦出血之用途，特別是高血糖性腦出血，其化合物乙醯唑胺具有縮小血塊區域的面積，俾使進而快速達到治療腦出血之功效。

Description

乙醯唑胺治療腦出血之用途，特別是高血糖性腦出血

本發明為一種化合物之用途，尤指一種運用乙醯唑胺治療腦出血之用途，特別是高血糖性腦出血。

按，腦內出血(intracerebral hemorrhage, ICH)是一種破壞性疾病並且具有極明顯的死亡率，而且若腦出血的患者同時具有糖尿病或高血糖時，其死亡率相對跟著提升且神經系統也會變得遲鈍，具體的，於相關研究指出，在腦出血的研究實驗中，高血糖會提升腦出血的發病率而且還會惡化神經系統，又，在腦出血發病後會提升周圍細胞凋亡速率，進而影響血塊區域的復原狀況。

乙醯唑胺(acetazolamide)係一種可用於降眼壓及治療青光眼之藥物，且可用於舒緩高山症之頭痛、反胃及呼吸困難等症狀，或者乙醯唑胺亦可用來輔助治療癲癇症及水腫之症狀。

另外，乙醯唑胺為一種碳酸酐酶(carbonic anhydrase)的抑制劑，其作用機制可能係因具有促進排除碳酸之利尿作用，而且乙醯唑胺已被證實會影響水通道蛋白4(Aquaporin-4，AQP4)的活性，並且能同時降低腦出血後的腦水腫及神經死亡的症狀，但是並未見於運用乙醯唑胺用來治療具有高血糖性腦出血的相關研究。

藉此，本發明係針對上述需求所為之研發成果，利用乙醯唑胺研究治療腦出血之用途，使乙醯唑胺的應用及治療領域更具有優勢。

為解決上述課題，本發明提供一種乙醯唑胺治療腦出血之用途，特別是高血糖性腦出血，其藉由施予乙醯唑胺來治療具有高血糖性腦出血的患者，進而快速縮小或復原腦內血塊區域的功效。

本發明之一項實施例提供一種化合物乙醯唑胺之用途，其係用於製備治療具有腦出血之藥物。

本發明之又一項實施例提供一種化合物乙醯唑胺之用途，其係用於製備治療具有高血糖性腦出血之藥物。

其中，化合物乙醯唑胺具有抑制細胞水通道蛋白4活性。

其中，化合物乙醯唑胺具有縮小血塊區域的面積。

其中，化合物乙醯唑胺之施予方式為口服或注射方式。

本發明之詳細技術及較佳實施態樣，將描述於以下內容中，以供本發明所屬技術領域具通常知識者據以明瞭本發明之特徵。

說明書中之參考文獻以及申請專利範圍中對於特定元素或成份於一組合物中之重量，表示元素或成份之間的重量關係以及任何元素或成份於一組合物或物件中表現之該重量部分。

一成分之重量百分率（wt.%），除非有明確相反地指出，其係基於包含該成分之配方或組合物之總重量。

說明書中之參考文獻以及申請專利範圍中對於特定元素或成份於一組合物中之重量，表示元素或成份之間的重量關係以及任何元素或成份於一組合物或物件中表現之該重量部分。

於此所述之用語「治療」，係指醫療管理上一病患具有治療、改善、穩定或預防一疾病、病理狀態或病症之意圖。該用語包含主動治療，亦即該治療直接特別對於改善一疾病、病理狀態或病症，及亦包含成因治療（causal treatment），亦即該治療直接移除與疾病、病理狀態或病症之原因。

一「藥學上可接受鹽類」可製備具有形成鹽類之官能之本發明任何化合物，例如，一酸或鹼官能性。藥學上可接受鹽類可從有機或無機酸和鹼衍生出。本發明具有一或多個鹼性官能基之化合物係為例如胺基或烷胺基（alkylamino），係可藉由藥學上可接受有機或無機酸以形成藥學上可接受鹽類。

於此所使用之用與「有效量（effective amount）」和「數量有效（amount effective）」係指一數量能充分達成所欲之結果或對一非期望的狀況產生影響。舉例而言，一「治療有效量（therapeutically effective amount）」係指一數量能充分達到所欲之治療結果或對一非期望的症狀產生影響，但一般而言其不足以造成副作用。

於此所使用之「衍生物（derivative）」，係指一化合物具有從母化合物（如，於此所揭露之化合物）衍生之一結構以及其結構充分地相似於此所揭露之化合物，且基於其相似度，對於所屬技術領域之人可預期該化合物如同申請專利範圍所載之化合物能展現相同或相似活性與效用，或如前驅物以誘導，如申請專利範圍所載之化合物有相同或相似活性與效用。

於此所揭露之組合物可理解為具有特定的功能。於此所揭露之特定結構需求係為了展現出所揭露之功能，以及可理解為有許多結構與相關所揭露之結構可以展現相同功能，該些結構通常將會達到相同的結果。

本發明提供一種乙醯唑胺治療腦出血之用途，於本發明實施例中，運用化合物乙醯唑胺製備治療具有腦出血之藥物，於本發明又一實施例中，化合物乙醯唑胺特別是用來製備治療高血糖性腦出血之藥物。

以下實施例將提供所屬技術領域之通常知識者一完整揭露與描述該化合物、組合物、物品、裝置及/或於此申請專利範圍之方法製作與評估，而其係純粹例示本發明並不用來限制本發明之範疇。 實施例1.藉由施予乙醯唑胺對照正常血糖及高血糖性腦出血之大鼠體內的 血糖濃度

於實驗方法中，每次實驗運用6隻大鼠，於高血糖實驗中，在每隻大鼠之腹腔注射70mg/kg的鏈脲黴素(streptozotocin)緩衝溶液，其中，鏈脲黴素係由31mM檸檬酸(citrate)及39mM的磷酸鈉(sodium phosphate)混合而成，將大鼠進行誘導成高血糖，接著三天後檢測大鼠體內的血糖指數，結果數值顯示高血糖的大鼠之葡萄糖指數為＞250mg/dL，相對正常的大鼠之葡萄糖指數為＜100mg/dL。

接著，於腦出血實驗，將每隻高血糖或正常血糖的大鼠注射100mg/kg的戊巴比妥納(sodium pentobarbital)進行麻醉，並在每隻大鼠的腦部以鑽孔方式鑽孔至腦內的紋體區域，其後將傷口縫合復原，經過一段復原時間，分別施予5mg/kg的化合物乙醯唑胺至正常血糖性腦出血的大鼠以及高血糖性腦出血的大鼠，並在第1天、第4天及第7天分別抽血檢測每隻大鼠中的血糖指數，於本發明實施例中，化合物乙醯唑胺之施予方式為口服或注射方式。 表1:大鼠的血糖指數(mg/dL)

如表1及圖1所示，施予化合物乙醯唑胺後，高血糖性腦出血之大鼠或正常血糖性腦出血之大鼠，兩者血糖指數皆有稍微上升，但不會間接惡化腦出血之研究實驗。 實施例2.藉由施予乙醯唑胺對照正常血糖及高血糖性腦出血之大鼠腦內血 塊區域

隨後，探討施予乙醯唑胺(AZA)於正常血糖與高血糖性腦出血的大鼠後，如圖2A所示，經由長時間觀察，施予5mg/kg的乙醯唑胺(AZA)於正常血糖與高血糖性腦出血的大鼠，其腦內的血塊區域都具有縮小的功效，接著將血塊區域測量成獨立數據。 表2:大鼠的血塊區域面積百分比%

如表2及圖2B所示，雖然正常血糖與高血糖性腦出血的大鼠的腦內血塊區域都有明顯縮小及復原，但在高血糖性腦出血之大鼠的結果數據中，施予乙醯唑胺後具有明顯快速治療腦內血塊的功效。 實施例3.測量正常血糖及高血糖性腦出血之大鼠體內之水通道蛋白4的表 現量

其後，藉由水通道蛋白4自體抗體並搭配西方式點墨法(Western blotting)檢測正常血糖與高血糖性腦出血之大鼠體內通道蛋白AQP4的表現量，探討乙醯唑胺是否會直接或間接影響水通道蛋白4的活性。 表3:高血糖及正常血糖的水通道蛋白4之表現量

如表3及圖3所示，明顯得知，高血糖性腦出血的大鼠施予5mg/kg乙醯唑胺後，其大鼠體內的水通道蛋白4之表現量有大幅降低，表示乙醯唑胺能間接或直接抑制水通道蛋白4的活性，進而能夠針對腦出血具有快速且有效復原的功效。

對於所屬技術領域之人許多改良及變化在不脫離本發明之範疇和精神內是明顯地。本發明之其他實施例對於所屬技術領域之人從說明書思考及於此所揭露本發明之作法係明顯地。說明書及實施例僅為例示性，本發明之真實範疇及精神將於以下申請專利範圍指出。

無

圖1為曲線圖，顯示本發明實施例1服用乙醯唑胺針對葡萄糖濃度的影響。 圖2A為對照圖，顯示本發明實施例2服用乙醯唑胺針對血塊區域面積。 圖2B為統計圖，顯示本發明實施例2服用乙醯唑胺針對血塊區域面積。 圖3為統計圖，顯示本發明實施例3服用乙醯唑胺後測量水通道蛋白4之表現量。

Claims (2)

1. 一種化合物乙醯唑胺之用途，係用於製備治療具有正常血糖性腦出血之個體的藥物，其中該藥物係以5mg/kg劑量的化合物乙醯唑胺施予至該個體以活化水通道蛋白4活性來治療該正常血糖性腦出血。
2. 如請求項1所述之用途，其中該化合物乙醯唑胺之施予方式為口服或注射方式。

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