CN105497898B - Mapk信号通路抑制剂作为制备治疗囊型包虫病药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及MAPK信号通路抑制剂的应用技术领域，是一种MAPK信号通路抑制剂作为制备治疗囊型包虫病药物的应用。本发明首次公开了MAPK信号通路抑制剂作为制备治疗囊型包虫病药物的应用。本发明还首次公开了MAPK信号通路抑制剂中的甲苯磺酸索拉非尼片或U0126或PD184352作为制备治疗囊型包虫病药物的应用，通过药效学实验数据可知，甲苯磺酸索拉非尼片或U0126或PD184352对囊型包虫病的治疗效果优于或相当于临床常用的阿苯达唑治疗囊型包虫病的治疗效果，说明MAPK信号通路抑制剂对囊型包虫病能够作为新型的抗包虫病药物，尤其是甲苯磺酸索拉非尼片或U0126或PD184352能够作为新型的抗包虫病药物，从而为囊型包虫病的治疗提供新途径。

Description

MAPK信号通路抑制剂作为制备治疗囊型包虫病药物的应用
技术领域
本发明涉及MAPK信号通路抑制剂的应用技术领域，是一种MAPK信号通路抑制剂作为制备治疗囊型包虫病药物的应用。
背景技术
包虫病（Echinococcosis），呈世界性分布，亦称为棘球蚴病，它的蚴虫寄生于人体将导致严重的人畜共患病。目前公认的有4种，即细粒棘球蚴绦虫（E.granulosus，E.g）、少节棘球蚴绦虫（E.oligarthtus,E.o）、多房棘球蚴绦虫（E.multilocularis,E.m）和福氏棘球蚴绦虫（E.vogeli,E.v），然而95%的病例为细粒棘球蚴（Echinococcus granulosus,E.g）感染所致的囊型包虫病（Cystis Echinococcosis, CE）。内蒙古、四川、甘肃、宁夏、新疆、青海等七大省区为高发区，遭受威胁人口已达6600万，年经济损失逾30亿元左右，成为西部农牧民“因病致贫，因病返贫”的重要原因，2006年中国将其列入免费救助的卫生计划之中。
目前，学者认为包虫病以手术切除病灶为主，对于术后预防或者无法实施手术的CE患者临床给予口服ABZ（阿苯达唑）片剂或者脂质体，临床上使用ABZ后出现多种不良的毒、副反应，导致其使用受限。由于包虫病尚没有理想的防治措施，至今仍严重危害人类及家畜的健康，造成严重的经济损失。在家畜饲养管理中，手术治疗因其成本相对较高且容易复发而很难用于生产实践，因此药物治疗对于该病则显得尤为重要。同时，对于包虫病患者中实施手术的病人，术后仍然需要持续用药2年以上，并在10年内定期进行复查防止术后复发；而对于不能实施手术的患者只能长期服用苯并咪唑类药物进行治疗。苯并咪唑类药物主要为阿苯达唑和甲苯达唑，该类药物通过对虫体β-tubulin具有高度亲和力，因此抑制寄生虫微管的聚合作用而杀死虫体，其中阿苯达唑因吸收性较好而应用更为广泛。但目前很多报道已表明，因该这类药物靶点即虫体β-tubulin与宿主β-tubulin氨基酸序列同源性高达94%，导致药物不仅与虫体β-tubulin能够产生相互作用，而且导致药物与宿主β-tubulin也能够产生相互作用，而产生严重的副作用，然而更糟糕的是除这类药物外病人尚无其他选择。另一方面，人们发现通过苯并咪唑与吡喹酮的联合用药，能够提高苯并咪唑治疗包虫病的效果，但这一方法却仅适用于部分患者，虽然吡喹酮为成功治疗血吸虫病的有效药物，但近十年里临床出现了吡喹酮抗药性不断增长的现象，同时在动物研究领域，因改变苯并咪唑靶点结构而导致抗药性增加的现象也已报道。
因此，对于防治包虫病而积极寻找新药物及其作用靶点和非手术治疗方法的意义重大。近年来，治疗包虫病药物的研发从不同角度切入，主要从发现新药等方面进行研究。
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK) 家族是细胞内广泛存在且非常保守的丝/苏氨酸蛋白激酶超家族，是细胞信号转导途径信号转导中一组主要的信号分子。近年来，研究人员认为调控细胞增殖等重要生理功能的信号通路，可能为适宜的候选靶点，因为这类因子在宿主体内虽然存在相似物，但却表现为较低的同源性，当与药物成分竞争结合时则较宿主相似物更具有显著地亲和力。因此基于宿主与寄生虫信号转导途径的研究，利用大量人类同源物结构和功能方面的数据将能够实现药物候选靶点的筛选。同时，随着肿瘤研究领域中一些肿瘤发生、发展相关因子的深入研究，如EGF受体和MAPK级联反应元件，其相关活性抑制剂及药物相关的细胞生物学和药物动力学研究数据，都将有效地促进抗寄生虫药物的发展，并能减少研究成本和时间。如利什曼原虫中，目前能够利用有效抑制PKB/Akt信号通路的抗肿瘤药物米替福新成功地治疗利什曼病。然而具有抗肿瘤药效的MAPK信号通路抑制剂Sorafenib、U0126和PD184352尚未见报道其可应用于治疗囊型包虫病。
发明内容
本发明提供了一种MAPK信号通路抑制剂作为制备治疗囊型包虫病药物的应用。本发明首次公开了MAPK信号通路抑制剂作为制备治疗囊型包虫病药物的应用。本发明首次还公开了MAPK信号通路抑制剂中的甲苯磺酸索拉非尼片或U0126或PD184352作为制备治疗囊型包虫病药物的应用。
本发明的技术方案是通过以下措施来实现的：一种MAPK信号通路抑制剂作为制备治疗囊型包虫病药物的应用。
下面是对上述发明技术方案的进一步优化或/和改进：
上述MAPK信号通路抑制剂为甲苯磺酸索拉非尼片或U0126或PD184352。
本发明首次公开了MAPK信号通路抑制剂作为制备治疗囊型包虫病药物的应用。本发明还首次公开了MAPK信号通路抑制剂中的甲苯磺酸索拉非尼片或U0126或PD184352作为制备治疗囊型包虫病药物的应用，通过药效学实验数据可知，甲苯磺酸索拉非尼片或U0126或PD184352对囊型包虫病的治疗效果优于或相当于临床常用的阿苯达唑治疗囊型包虫病的治疗效果，说明MAPK信号通路抑制剂对囊型包虫病具有治疗效果，尤其是甲苯磺酸索拉非尼片或U0126或PD184352，即说明MAPK信号通路抑制剂对囊型包虫病能够作为新型的抗包虫病药物，尤其是甲苯磺酸索拉非尼片或U0126或PD184352能够作为新型的抗包虫病药物，从而为囊型包虫病的治疗提供新途径。
具体实施方式
本发明不受下述实施例的限制，可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体的实施方式。
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：该MAPK信号通路抑制剂作为制备治疗囊型包虫病药物的应用。
实施例2：作为上述实施例的优化，MAPK信号通路抑制剂为甲苯磺酸索拉非尼片（Sorafenib）或U0126或PD184352。
下面为根据本发明中上述实施例所述的MAPK信号通路抑制剂作为制备治疗囊型包虫病药物的应用的具体药效学实验：
1.实验内容
无菌条件下挑选直径为2mm至3mm、大小均一的细粒棘球蚴囊泡，腹腔注射接种于Balb/c小鼠（6周龄至8周龄，体重16g至20g）体内，注意操作要稳，否则损伤较大，推注细粒棘球蚴囊泡时，一定要确保没有空气进入；造模时间为6个月，当Balb/c小鼠接种细粒棘球蚴囊泡6个月后，通过腹部B超检查Balb/c小鼠动物模型，腹部中存在直径超过0.5cm的细粒棘球蚴囊泡的Balb/c小鼠，为造模成功的囊型包虫病小鼠动物模型。
将造模成功的囊型包虫病小鼠分为5组，每组10只，分别为溶剂组、阳性药物组（ABZ组即阿苯达唑组）、Sorafenib组（给药Sorafenib）、U0126组（给药U0126）和PD184352（给药PD184352）组，Sorafenib组和U0126组的给药剂量均为30 mg/kg/day，PD184352组的给药剂量为60 mg/kg/day，阳性药物组给药阿苯达唑，阿苯达唑的给药剂量为50 mg/kg/day，溶剂组为口服混合水溶液（12.5% Cremophor EL +12.5%乙醇（95%）+5% DMSO），溶剂组的给药剂量为100μL/kg/day，以上各组口服给药每周3次，给药4周，以上各组给药溶液按下述方法配制：
精密吸取7.0mL无菌超纯水、1.25 mL Cremophor EL（美国sigma公司，货号：C5135）、和1.25 mL浓度为95%的乙醇至15 mL 的无菌离心EP管中，用涡旋器摇匀，即得混合水溶液（在混合水溶液中，Cremophor EL的体积百分比为12.5%，95%乙醇的体积百分比为12.5%，余量为无菌超纯水），用0.22微米过滤器过滤除菌。
（1）Sorafenib组中Sorafenib混合液的配制：精密称取75 mg Sorafenib，置于无菌的15 mL离心管中，向15 mL离心管中加入500μL的DMSO，当Sorafenib完全溶解后，再添加10 mL混合水溶液充分混匀，即得到浓度为7.5 mg/ml的Sorafenib混合液。
（2）U0126组中U0126混合液的配制：精密称取75 mg U0126，置于无菌的15 mL离心管中，向15 mL离心管中加入500μL的DMSO，当U0126完全溶解后，再添加10 mL混合水溶液充分混匀，即得到浓度为7.5 mg/ml的U0126混合液。
（3）PD184352组中PD184352混合液的配制：精密称取150 mg PD184352，置于无菌的15 mL离心管中，加入500μL的DMSO，当PD184352完全溶解后，再添加10 mL混合水溶液充分混匀，即得到浓度为15 mg/mL的PD184352混合液。
（4）阳性药物组中阿苯达唑混悬液的配制：阿苯达唑与Tween-80研磨，当药物（阿苯达唑）完全润湿后，慢慢加入0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na），配制成浓度为12.5 mg/mL的阿苯达唑混悬液。
（5）溶剂组：混合水溶液（12.5% Cremophor EL +12.5%乙醇（95%）+5% DMSO）。
上述5组配好的药液，拧紧并用封口膜密封好，置于液氮低温灭菌（20min），瞬间冻结成固体,然后置于37℃的恒温水浴箱中融化，如此反复操作3次，以此来进行灭菌；灭菌完成后置于4℃冰箱保存，为实验备用。
上述溶剂组、阳性药物组、Sorafenib组、U0126组和PD184352组口服给药4周后，处死5组囊型包虫病小鼠动物模型，分别收集各组每只小鼠的细粒棘球蚴囊泡并称取细粒棘球蚴囊泡的重量（囊湿重/克），溶剂组、阿苯达唑组、Sorafenib组、U0126组和PD184352组囊型包虫病小鼠的囊湿重的平均值（克）统计分析数据如表1所示。
实验结果分析
由表1可以看出，阿苯达唑组（阳性药物组）、治疗组（Sorafenib组、U0126组和PD184352组）的囊湿重均显著小于溶剂组的囊湿重（P < 0.05），说明阿苯达唑、Sorafenib、U0126和PD184352对囊性包虫病均具有治疗作用；同时可以看出，Sorafenib组的囊湿重显著小于阿苯达唑组的囊湿重（P < 0.05），说明Sorafenib对囊性包虫病的治疗效果优于阿苯达唑对囊性包虫病的治疗效果；而U0126组和PD184352组的囊湿重与阳性药物组的囊湿重较为接近，说明U0126或PD184352对囊性包虫病的治疗效果与阿苯达唑对囊性包虫病的治疗效果相当。
综上所述，本发明首次公开了MAPK信号通路抑制剂作为制备治疗囊型包虫病药物的应用。本发明还首次公开了MAPK信号通路抑制剂中的甲苯磺酸索拉非尼片或U0126或PD184352作为制备治疗囊型包虫病药物的应用，通过药效学实验数据可知，甲苯磺酸索拉非尼片或U0126或PD184352对囊型包虫病的治疗效果优于或相当于临床常用的阿苯达唑治疗囊型包虫病的治疗效果，说明MAPK信号通路抑制剂对囊型包虫病具有治疗效果，尤其是甲苯磺酸索拉非尼片或U0126或PD184352，即说明MAPK信号通路抑制剂对囊型包虫病能够作为新型的抗包虫病药物，尤其是甲苯磺酸索拉非尼片或U0126或PD184352能够作为新型的抗包虫病药物，从而为囊型包虫病的治疗提供新途径。
以上技术特征构成了本发明的实施例，其具有较强的适应性和实施效果，可根据实际需要增减非必要的技术特征，来满足不同情况的需求。

Claims (3)

1.一种甲苯磺酸索拉非尼片作为制备治疗囊型包虫病药物的应用。
2.一种PD184352作为制备治疗囊型包虫病药物的应用。
3.一种U0126作为制备治疗囊型包虫病药物的应用。
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