CN114890945A - 一种合成那氟沙星中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

一种合成那氟沙星中间体的方法，其属于医药中间体的技术领域。该方法在还原制备那氟沙星中间体时引用一种新型自制10%Ni/C催化剂，催化活性高，价格低廉，反应条件温和，常温常压的氢气氛围下可以将该步的反应产率提高到95%以上。新型10%‑Ni/C催化剂代替传统Pd金属催化剂，可以避免Pd催化剂氧化，受反应环境影响催化活性降低，新型催化剂历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。并且经过更改的反应后，中间产物不用分离纯化，生产流程大为简化，同时减少纯化使用的有机溶剂带来的环境污染，最终的产品纯度非常高。该方法具有产率大幅度提高，降低了成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。

Description

一种合成那氟沙星中间体的方法
技术领域
本发明涉及研发一种合成那氟沙星中间体的方法，其属于医药中间体技术领域。
背景技术
那氟沙星(Levetiracetam)，别名那地沙星，是一种灰白色结晶固体的化学品。那氟沙星是由日本大冢公司开发研制的第三代喹诺酮类抗菌药，1993年以1％软膏首次在日本上市用于治疗痤疮(俗称粉刺,是一种常见的毛囊、皮脂腺慢性炎症疾病，好发于青春期)，那氟沙星是一种新型的DNA拓扑异构酶抑制剂。对G+菌、G-菌、厌氧菌等都有效，而且对产生b-内酰胺酶的细菌与MRSA同样有效，对皮肤感染主要致病菌痤疮丙酸杆菌的最小抑菌浓度仅为0.78mg/ml。目前使用其1％软膏治疗痤疮和毛囊炎，疗效高，有效率高达81.3％，副作用小，3946例患者中只有56例出现副作用，比率为1.42％左右。
但是传统的工艺方法中存在一些问题，特别是在氢化还原脱溴时，反应使用金属催化剂Pd，受反应环境影响较大，催化活性降低，不能多次循环，需要投入大量Pd催化剂，反应时间长，温度高，选择性差，产率差，最后还产生重金属和有机大量溶剂等污染物，最终产物提纯困难；提高成本，给人和环境带了不可避免的灾害所以。因此流程中很多关键的步骤需要得到改进和优化。
发明内容
本发明的目是在加氢还原脱卤素时，引用一种新型10％Ni/C催化剂作为催化剂，对于新型10％Ni/C催化剂这样的复合材料催化剂，在常温常压的氢气氛围下可以将该步的反应产率提高到95％以上。新型10％Ni/C催化剂代替传统Pd金属催化剂，历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。可以避免Pd催化剂氧化，受反应环境影响催化活性降低，使用过量的Pd，减少了重金属和有机溶剂带来的环境污染、后处理的难度和操作危险等问题。优化这步反应，流程大为简化，生产成本得到降低，实验安全性大幅提高，并且符合绿色现代化生产要求。
本发明所采用的技术方案是：
一种高效合成那氟沙星中间体的的方法，那氟沙星中间体的结构式如下：
Figure BDA0003581732160000021
该方法包括如下步骤：
一种合成那氟沙星中间体的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
Figure BDA0003581732160000022
在三口烧瓶里，依次加入稀盐酸、七水硫酸亚铁、硼酸和N-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙酰胺，升温后缓慢向反应瓶中滴加巴豆醛，滴加完保温2-4h，降温至0～5℃，搅拌、过滤、淋洗，向滤液中滴加氢氧化钠至pH到6，再将反应降温至0～5℃，搅拌、过滤，得到8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉；
所述N-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙酰胺与巴豆醛的摩尔比为1:1-1.2；
Figure BDA0003581732160000031
将8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉、乙醇、三乙胺加入三口烧瓶里，加入5％(8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉重量的5％，不是摩尔比)的10％-Ni/C催化剂，通入H2、搅拌，在室温常压条件下到不吸氢为止；过滤、浓缩，加入水和二氯甲烷，分层；浓缩二氯甲烷至无馏分，得到油状物5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉；
所述10％-Ni/C催化剂是8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉用量的2％-8％。
Figure BDA0003581732160000032
将乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉加入三口瓶，升温至130-150℃，反应3-5h，然后分批向反应瓶中加入多聚磷酸，加完继续保温反应1-2h，反应结束，加入乙醇盐酸水，升温至回流，降温后搅拌、过滤，干燥得到目标产物；
所述5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯与多聚磷酸的摩尔比为1-1.2:1.5-1.8:1.5-1.8。
所述10％Ni/C催化剂的制备方法：将10g硝酸镍加入到1000g水中搅拌1h，配置1％的浸渍液，将稀硝酸处理过的活性炭90g加入浸渍液中，浸渍24小时，80℃，恒温干燥至凝固，减压120℃，脱水3小时，自然冷却，得到100g 10％-Ni/C催化剂。
本发明的有益效果是：那氟沙星作为一种非常重要的医药产品，有着诸多的医疗用途，需求量非常大。在加氢还原脱卤素时我们通过引用新型10％Ni/C这样的复合材料催化剂，代替传统用Pd重金属催化剂，甲醇作为有机溶剂反应体系，优化了反应方案，使得反应的产率大幅度提高，反应催化剂循环使用次数得到增加。并且因为反应转化率的提高能，所以不需要每步中间体的纯化，只需要简单出料，即可根据加料投料一起直接反应。改善了反应中产生的重金属，有机溶剂造成的环境污染和操作危险性问题。优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
附图说明
图1是目标产物的液相色谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉
Figure BDA0003581732160000051
在2升三口烧瓶里，依次加入1250mL(5V)10％盐酸，25.0g七水硫酸亚铁，247.3g(4.0eq，4.0mol)硼酸，250.0g(1.0eq，1.0mol)N-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙酰胺,升温100℃，缓慢向反应瓶中滴加77(1.1eq，1.1mol)巴豆醛，滴加完保温2h，降温至0～5℃，搅拌1小时过滤，用250mL(1V)水淋洗滤饼，合并滤液，控制温度25℃以下，向滤液中滴加10％氢氧化钠溶液至pH到6，再将反应降温至0～5℃，搅拌1h，过滤，得到湿品8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉，收率100％。
实施例2：5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉
Figure BDA0003581732160000052
将上述反应湿品280g(其中，5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉258g，1.0mol)，500mL(3V)乙醇，25.8g三乙胺加入1L三口烧瓶里，加入自制12.9g的10％-Ni/C催化剂氮气置换三口瓶三次，氢气置换三口瓶三次，通入H2，搅拌，在室温常压条件下反应3h，到不吸氢为止。过滤反应液，催化剂套用，60℃下减压浓缩反应液至净，向三口瓶里加入200mL水和400mL二氯甲烷，搅拌30min，分层，水层用400mL二氯甲烷萃取一次。合并有机层，50℃以下，减压浓缩二氯甲烷至无馏分，得到油状物165g，收率90％。
实施例3：那氟沙星中间体
Figure BDA0003581732160000061
将291.9g(1.5eq,1.35mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯,165g(1.0eq,0.9mmol)5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉加入1升三口瓶，升温至130℃，反应3h，然后分批向反应瓶中加入456g(1.5eq,1.35mol)多聚磷酸，加完继续保温反应1h，反应结束，加入495mL(3V)乙醇,495mL(3V)10％盐酸，升温至回流1h，降温至25℃，搅拌一小时,过滤，干燥得到那氟沙星中间体240g，纯度99.8％，总收率85.94％。
实施例4 10％-Ni/C催化剂的制备
将10g硝酸镍加入到1000g水中搅拌1h，配置1％的浸渍液，将稀硝酸处理过的活性炭90g加入浸渍液中，浸渍24小时，80℃，恒温干燥至凝固，减压120℃，脱水3小时，自然冷却，得到100g 10％-Ni/C催化剂。
表1催化剂循环20次后催化效果对比
Figure BDA0003581732160000062
Figure BDA0003581732160000071
实施例5：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表
表2新工艺与传统工艺产率衡算表
Figure BDA0003581732160000072
由上表1可知，传统工艺中那氟沙星中间体总产率为57.3％,新工艺中那氟沙星中间体总产率为85.9％，由原来的160g到240g。不仅降低了成本，还提高了产率，增加了工厂的收入，提高了利润。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。
改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。

Claims (1)

1.一种合成那氟沙星中间体的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
Figure FDA0003581732150000011
在三口烧瓶里，依次加入稀盐酸、七水硫酸亚铁、硼酸和N-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙酰胺，升温后缓慢向反应瓶中滴加巴豆醛，滴加完保温2-4h，降温至0～5℃，搅拌、过滤、淋洗，向滤液中滴加氢氧化钠至pH到6，再将反应降温至0～5℃，搅拌、过滤，得到8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉；
所述N-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙酰胺与巴豆醛的摩尔比为1:1-1.2；
Figure FDA0003581732150000012
将8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉、乙醇、三乙胺加入三口烧瓶里，加入10％-Ni/C催化剂，通入H2、搅拌，在室温常压条件下到不吸氢为止；过滤、浓缩，加入水和二氯甲烷，分层；浓缩二氯甲烷至无馏分，得到油状物5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉；
所述10％-Ni/C催化剂是8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉用量的2％-8％；
Figure FDA0003581732150000021
将乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉加入三口瓶，升温至130-150℃，反应3-5h，然后分批向反应瓶中加入多聚磷酸，加完继续保温反应1-2h，反应结束，加入乙醇盐酸水，升温至回流，降温后搅拌、过滤，干燥得到目标产物；
所述5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯与多聚磷酸的摩尔比为1-1.2:1.5-1.8:1.5-1.8。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4398029A (en) * 1981-02-19 1983-08-09 Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinoline carboxylic acid derivatives and process for the preparation
JPH02188570A (ja) * 1989-01-17 1990-07-24 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ハロゲン置換キノリン誘導体の製造法
JP2001139554A (ja) * 1999-11-10 2001-05-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ハロゲン置換キノリン誘導体の製造方法
CN101016263A (zh) * 2006-02-07 2007-08-15 亚邦化工集团有限公司 8－溴－5，6－二氟－2－甲基喹啉的制备方法
CN101298452A (zh) * 2008-06-30 2008-11-05 南京华威医药科技开发有限公司 S-(-)-那氟沙星及其水溶性盐的制备方法和用途
CN101704782A (zh) * 2009-11-11 2010-05-12 扬子江药业集团有限公司 一种s-(-)-那氟沙星手性中间体的制备方法
CN105294678A (zh) * 2015-11-23 2016-02-03 南京济群医药科技有限公司 一种9-氟-6,7-二氢-8-（4-羟基-1-哌啶基）-5-甲基-1-氧代-1h，5h-苯并喹嗪-2-甲酸的制备方法
CN106279146A (zh) * 2016-08-16 2017-01-04 湖南中威制药有限公司 一种那氟沙星原料药合成方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4398029A (en) * 1981-02-19 1983-08-09 Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinoline carboxylic acid derivatives and process for the preparation
US4398029B1 (zh) * 1981-02-19 1990-06-05 Kyorin Seiyaku Kk
JPH02188570A (ja) * 1989-01-17 1990-07-24 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ハロゲン置換キノリン誘導体の製造法
JP2001139554A (ja) * 1999-11-10 2001-05-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ハロゲン置換キノリン誘導体の製造方法
CN101016263A (zh) * 2006-02-07 2007-08-15 亚邦化工集团有限公司 8－溴－5，6－二氟－2－甲基喹啉的制备方法
CN101298452A (zh) * 2008-06-30 2008-11-05 南京华威医药科技开发有限公司 S-(-)-那氟沙星及其水溶性盐的制备方法和用途
CN101704782A (zh) * 2009-11-11 2010-05-12 扬子江药业集团有限公司 一种s-(-)-那氟沙星手性中间体的制备方法
CN105294678A (zh) * 2015-11-23 2016-02-03 南京济群医药科技有限公司 一种9-氟-6,7-二氢-8-（4-羟基-1-哌啶基）-5-甲基-1-氧代-1h，5h-苯并喹嗪-2-甲酸的制备方法
CN106279146A (zh) * 2016-08-16 2017-01-04 湖南中威制药有限公司 一种那氟沙星原料药合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LILI LIU 等: "Synthesis, Antibacterial Activities, Mode of Action and Acute Toxicity Studies of New Oxazolidinone-Fluoroquinolone Hybrids", 《MOLECULES》, vol. 24, pages 1 - 22 *

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