JPH0826001B2 - １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 - Google Patents

１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸

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JPH0826001B2
JPH0826001B2 JP3271756A JP27175691A JPH0826001B2 JP H0826001 B2 JPH0826001 B2 JP H0826001B2 JP 3271756 A JP3271756 A JP 3271756A JP 27175691 A JP27175691 A JP 27175691A JP H0826001 B2 JPH0826001 B2 JP H0826001B2
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バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は式（II）
【０００２】
【化２】
【０００３】で示される１-シクロプロピル-６,７,８-
トリフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソキノリン-３-
カルボン酸に関する。
【０００４】上記式（II）の化合物は、抗バクテリア剤
（antibacterial ayents）として有用な式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
【０００６】式中、Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異なる
ものであることができ、そして随時ヒドロキシル、アミ
ノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基で置換されて
いてもよいＣ1〜Ｃ4-アルキルを表わし、更にＲ1及びＲ
2は、これらが結合した窒素原 チルアミノまたはエチルアミノで一置換乃至三置換され
ていてもよく且つ各炭素原子が１個のみの置換基をもつ
ことができる５員または６員の複素環式環を形成し、Ｒ
3は水素、原子水素１〜６個を有し且つ随時ヒドロキシ
ル、トリフルオロメチルメルカプト、アルキル基当り炭
素原子１〜３個を有するアルコキシ、アルキルメルカプ
ト、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、シアノ
基またはアルコール部分に炭素原子１〜４個を有するア
ルコキシカルボニル基で置換されていてもよい分枝鎖状
または直鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル
基を表わすか、或いはベンジルオキシカルボニル基、脂
肪族部分に炭素原子４個までを有し且つフエニル基にお
いて随時置換されていてもよいフエニルアルキル基、随
時ヒドロキシル、メトキシ、塩素もしくはフッ素で一置
換または二置換されていてもよいフエニル基、随時ヒド
ロキシル、メトキシ、塩素及びフッ素で一置換または二
置換されていてもよいフエニルアシル基、炭素原子６個
までを有するオキソアルキル基並びに環式部分に炭素原
子６個まで、そして非環式部分に炭素原子３個までを有
するシクロアルキル-アルキル基を表わし、そして更に
基ＣＯＲ4、ＣＮまたはＳＯ2Ｒ5を表わし、Ｒ4は水素或
いは炭素原子１〜４個を有し且つアミノ、アルキル部分
に炭素原子１〜３個を有するアルコキシカルボニル、カ
ルボキシル、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ及び
トリフルオロメチルチオからなる群より選んだ１個また
は２個の置換基で随時置換されていてもよい直鎖状また
は分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原子１〜
４個を有するアルコキシ、炭素原子１個または２個を有
するアルキルチオ、ベンジルオキシまたはアミノを表わ
すか、或いは炭素原子１〜５個を有し且つアルキル部分
に炭素原子１〜３個を有するアルコキシカルボニルまた
はカルボキシルで随時置換されていてもよいアルキルア
ミノを表わし、そしてＲ5は炭素原子１〜３個を有する
直鎖または分枝鎖状のアルキル、フエニルまたはメチル
フエニルを表わす、の７-アミノ-１-シクロプロピル-
６,８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソ-キノリン
カルボン酸及びその製薬学的に有用な塩の製造中間体と
して有用である。
【０００７】上記式（Ｉ）の化合物は人間及び獣医薬、
予防を含めた獣医薬並びに魚の処置に対する活性化合物
として適している。
【０００８】式（Ｉ）の好ましい化合物はＲ1及びＲ2が
同一もしくは相異なるものであることができ、そして随
時ヒドロキシルまたはアミノ基で置換されていてもよい
Ｃ1〜Ｃ3-アルキル基を表わし、更 ルミアノで一置換または二置換されていてもよく且つ各
炭素原子が１個のみの置換基をもつことができる５員ま
たは６員の複素環式環を形成し、Ｒ3が水素、または炭
素原子１〜４個を有し、且つ随時ヒドロキシル、トリフ
ルオロメチルメルカプト、アルキル基当り炭素原子１個
または２個を有するアルコキシもしくはアルキルメルカ
プト基、シアノ基またはアルコール部分に炭素原子１〜
３個を有するアルコキシカルボニル基で置換されていて
もよい分枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケニルま
たはアルキニル基を表わすか、或いはベンジルオキシカ
ルボニル基、脂肪族部分に炭素原子２個までを有し且つ
フエニル基においてニトロまたはアミノで随時置換され
ていてもよいフエニルアルキル基を表わすか、或いはフ
エナシル基、炭素原子５個までを有するオキソアルキル
基及び環式部分に炭素原子６個までそして非環式部分に
炭素原子２個までを有するシクロアルキル-アルキル基
を表わし、そして更に基ＣＯＲ4、ＣＮまたはＳＯ2Ｒ5
を表わし、Ｒ4が水素または炭素原子１〜３個を有し且
つ随時アミノ、メトキシカルボニル、カルボキシル、炭
素原子１個または２個を有するアルコキシもしくはトリ
フルオロメチルチオからなる群より選んだ１個または２
個の置換基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状
のアルキル基を表わすか、或いは随時塩素またはヒドロ
キシルで置換されていてもよいフエニルを表わすか、或
いは炭素原子１〜３個を有するアルコキシ、アミノまた
は炭素原子１〜５個を有し且つアルキル部分に炭素原子
１個または２個を有するアルコキシカルボニルもしくは
カルボキシルで随時置換されていてもよいアルキルアミ
ノを表わし、そしてＲ5がメチル、エチル、フエニルま
たはメチルフエニルを表わす、化合物である。
【０００９】式（Ｉ）の殊に好ましい化合物はＲ1及び
Ｒ2が同一もしくは相異なるものであることができ、そ
して随時ヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1〜
Ｃ2-アルキル基を表わし、更にＲ1及びＲ2は、これが結
合した窒素原子と一緒になって、環員として基Ｎ-Ｒ3を
追加的に含むことができ、そして随時炭素原子にＣ1〜
Ｃ2-アルキルまたはヒドロキシルで一置換または二置換
されていてもよく且つ各炭素原子が１個のみの置換基を
もつことができる６員の複素環式環を形成し、Ｒ3が水
素または炭素原子１〜３個を有し且つ随時ヒドロキシル
基またはアルコール部分に炭素原子１個または２個を有
するアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい分
枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケニルまたはアル
キニルを表わすか、或いは随時フエニル基においてアミ
ノで置換されていてもよいベンジル基を表わすか、或い
はフエナシル基、炭素原子４個までを有するオキソアル
キル基及びシクロプロピルメチル基を表わし、そして更
に基ＣＯＲ4またはＳＯ2Ｒ5を表わし、Ｒ4が水素、炭素
原子１個または２個を有し且つ随時アミノ及びカルボキ
シルからなる群より選んだ置換基で置換されていてもよ
いアルキルを表わすか、或いは炭素原子１個または２個
を有するアルコキシまたはベンジルオキシを表わし、そ
してＲ5はメチルを表わす、化合物である。
【００１０】更に、式（Ｉ）の７-アミノ-１-シクロプ
ロピル-６,８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソキ
ノリン-３-カルボン酸は、式（II）
【００１１】
【化４】
【００１２】のトリフルオロ-キノロンカルボン酸を適
当ならば酸結合剤の存在下において式（III）
【００１３】
【化５】 式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する、のアミンと反
応させた際に得られることを見出した（方法Ａ）。
【００１４】また式（Ｉ）の化合物は式（IV）
【００１５】
【化６】
【００１６】式中、ピペラジニル基はその炭素原子上に
Ｃ1〜Ｃ4-アルキルによって一置換乃至三置換されてい
てもよく、そして各炭素原子は１個のみの置換基をもつ
ことができる、の７-ピペラジニル-キノロンカルボン酸
を酸結合剤の存在下において式（Ｖ）
【００１７】
【化７】Ｒ3Ｘ (Ｖ) 式中、Ｒ3は上記の意味を有するが、但し水素であるこ
とはできず、そしてＸはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、
アシルオキシ、エトキシ、フエノキシまたは４-ニトロ
フエノキシを表わす、の化合物と反応させる方法によっ
て得ることができる（方法Ｂ）。
【００１８】また式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の７-
ピペラジニル-キノロンカルボン酸［但しピペラジニル
基はその炭素原子上にＣ1〜Ｃ4-アルキルによって一置
換乃至三置換されていてもよく、そして各炭素原子は１
個のみの置換基をもつことができる］を式（VI）
【００１９】
【化８】
【００２０】式中、Ａは炭素原子２個または３個を有す
る随時置換されていてもよいアルキレン鎖、またはアリ
ーレン基を表わす、の無水物と反応させて本発明による
式（Ｉa）
【００２１】
【化９】
【００２２】式中、ピペラジニル基をその炭素原子上に
Ｃ1〜Ｃ4-アルキルによって一置換乃至三置換されてい
てもよく、そして各炭素原子は１個のみの置換基をもつ
ことができる、の化合物を生成させた際に得ることがで
きる（方法Ｃ）。
【００２３】また式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の７-
ピペラジニル-キノロンカルボン酸［但しピペラジニル
基はその炭素原子上にＣ1〜Ｃ4-アルキルによって一置
換乃至三置換されていてもよく、そして各炭素原子は１
個のみの置換基をもつことができる］を式（VII）
【００２４】
【化１０】Ｂ−ＣＨ＝ＣＨ2 (VII) 式中、ＢはＣＮ、ＣＯ-Ｒ6、ＣＯＯＲ7であり、Ｒ6はメ
チルまたはエチルを表わし、そしてＲ7はメチル、エチ
ル、n-もしくはイソプロピルまたはベンジルを表わす、
のミハエル受容体（Ｍichael acceptors）と反応させ
た際に得ることができる（方法Ｄ）。
【００２５】方法Ａによる反応において、出発物質とし
て２-メチルピペラジン及び１-シクロプロピル-６,７,
８-トリフルオロ-４-オキソ-１,４-ジヒドロキシノリン
-３-カルボン酸（II）を用いる場合、その反応過程は次
の反応式によって示すことができる：
【００２６】
【化１１】
【００２７】方法Ｂによる反応において、出発物質とし
てヨウ化エチル及び１-シクロプロピル-６,８-ジフルオ
ロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソ-７-（ピペラジン-１-イ
ル）-キノリン-３-カルボン酸を用いる場合、その反応
過程は次の反応式によって示すことができる：
【００２８】
【化１２】
【００２９】例えば方法Ｂによる式（IV）と（Ｖ）との
反応において、出発化合物として１-シクロプロピル-
６,８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソ-７-（ピ
ペラジン-１-イル）-キノリン-３-カルボン酸及び酢酸
無水物を用いる場合、その反応過程は次の反応式によっ
て示すことができる：
【００３０】
【化１３】
【００３１】例えば方法Ｃによる式（Ｉ）と（VI）との
反応において、出発化合物として１-シクロプロピル-
６,８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソ-７-（ピ
ペラジン-１-イル）-キノリン-３-カルボン酸及びコハ
ク酸無水物を用いる場合、その反応過程は次の反応式に
よって示すことができる：
【００３２】
【化１４】
【００３３】例えば方法Ｄによる式（Ｉ）と（VII）の
反応において、出発化合物として１-シクロプロピル-
６,８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソ-７-（ピ
ペラジニル-１-イル）-キノリン-３-カルボン酸及びメ
チルビニルケトンを用いる場合、その反応過程は次の反
応式によって示すことができる：
【００３４】
【化１５】
【００３５】方法Ａに従って出発物質として用いること
ができる式（II）の１-シクロプロピル-６,７,８-トリ
フルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソキノリン-３-カル
ボン酸は次の反応式に従って製造することができる：
【００３６】
【化１６】
【００３７】上記の反応式に従い、マロン酸ジエチル
（２）をマグネシウムメチレートの存在下において２,
３,４,５-テトラフルオロベンゾイルクロライド（１）
でアシル化してアロイルマロネートを生成させる。
【００３８】また（１）の代りに２,３,４,５-テトラフ
ルオロベンゾイルフルオライドを用いることもできる。
【００３９】触媒量の硫酸またはp-トルエンスルホン酸
を用いて水性媒質中で（３）の部分的加水分解及び脱カ
ルボキシル化により良好な収率でアロイル酢酸エチル
（４）を生じ、このものをo-ギ酸トリエチル／酢酸無水
物によって２-（２,３,４,５-テトラフルオロベンゾイ
ル）-３-エトキシ-アクリル酸エチルに転化する。溶媒
例えば塩化メチレン、アルコール、クロロホルム、シク
ロヘキサンまたはトルエン中で（５）とシクロプロピル
アミンとの反応により、やや発熱反応において所望の中
間生成物（６）を生じる。
【００４０】環式化反応（６）→（７）は約６０〜３０
０℃、好ましくは８０〜１８０℃の温度範囲で行われ
る。
【００４１】希釈剤としてジオキサン、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ-メチルピロリドン、スルホラン、ヘキサメ
チリン酸トリアミド及び好ましくはＮ,Ｎ-ジメチルホル
ムアミドを用いることができる。
【００４２】この反応段階に対する適当な酸結合剤はカ
リウムtert-ブチレート、ブチルリチウム、フエニルリ
チウム、フエニルマグネシウムブロマイド、ナトリウム
メチレート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム並びに殊に好ましくはフッ化カリウム及びフッ
化ナトリウムである。塩基の１０モル％過剰量を有利に
用いることができる。
【００４３】最終工程において起こる塩基性または酸性
条件下での（７）のエステル加水分解により、１-シク
ロプロピル-６,７,８-トリフルオロ-１,４-ジヒドロ-４
-オキソキノリン-３-カルボン酸（II）が誘導される。
【００４４】この合成径路に対して出発物質として用い
る２,３,４,５-テトラフルオロベンゾイルクロライド
（１）は塩化チオニルを用いて２,３,４,５-テトラフル
オロ安息香酸から文献により公知の普通の方法によって
得られる［Ｇ．Ｇ．Ｙokobson、Ｖ．Ｎ．Ｏdinokov及び
Ｎ．Ｎ．Ｖorozhtsov Ｊr.，Ｚh．Ｏbsh．Ｋhim．３
６、１３９（１９６６）］。このものは７５〜８０℃／
１７ミリバールの沸点を有する。２,３,４,５-テトラフ
ルオロベンゾイルフルオライドは４６〜４７℃／
【００４５】出発物質として用いるアミン（III）は公
知のものであるか、或いは文献から公知の方法によって
得ることができる。例として次のものを挙げることがで
きる：モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン、ピロ
リジン、ジメチルアミン、エチル-メチルアミン、ピペ
ラジン、Ｎ-メチルピペラジン、Ｎ-エチルピペラジン、
Ｎ-β-ヒドロキシエチルピペラジン、Ｎ-ホルミルピペ
ラジン、２-メチルピペラジン、１,２-ジメチルピペラ
ジン、シス-及びトランス-２,５-ジメチルピペラジン、
シス-及びトランス-２,６-ジメチルピペラジン、２-エ
チルピペラジン、２-プロピルピペラジン、２-イソプロ
ピルピペラジン並びに２-イソブチルピペラジン。
【００４６】出発物質として用いる式（Ｖ）の化合物は
公知である。その例として次のものを挙げることができ
る：メチルアイオダイド、メチルブロマイド、エチルア
イオダイド、エチルブロマイド、エチルクロライド、２
-ヒドロキシエチルクロライド、３-ヒドロキシプロピル
クロライド、４-ヒドロキシブチルクロライド、n-プロ
ピルブロマイド、イソプロピルアイオダイド、n-ブチル
ブロマイド、イソブチルブロマイド、sec-ブチルクロラ
イド、n-ベンチルクロライド、３-メチルブチルクロラ
イド及びn-ヘキシルブロマイド。
【００４７】ギ酸酢酸無水物、酢酸無水物、プロピオン
酸無水物、アセチルクロライド、クロロアセチルクロラ
イド、ジクロロアセチルクロライド、ブロモアセチルク
ロライド、ブチリルクロライド、４-クロロブチリルク
ロライド、イソブチリルクロライド、３-メチルブタイ
ルクロライド、ベンゾイルクロライド、３-クロロベン
ゾイルクロライド、４-フルオロベンゾイルクロライ
ド、４-ニトロベンゾイルクロライド、４-メチルベンゾ
イルクロライド、コハク酸モノメチルエステルモノクロ
ライド、トリフルオロメチルチオアセチルフルオライ
ド、４-ニトロフエニルＮ-（tert-ブトキシカルボニ
ル）-グリシン、４-ニトロフエニルＮ-（tert-ブトキシ
カルボニル）-グリシン、４-ニトロフエニルＮ-（tert-
ブトキシカルボニル）-Ｌ-アラニン、４-ニトロフエニ
ルＮ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｌ-ロイシン、４-
ニトロフエニルＮ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｌ-バ
リン、３-メトキシプロピオニルクロライド、クロロ炭
酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸n-ブチル、炭
酸ジエチル、塩化シアン、炭酸ジフエニル、臭化シア
ン、ジメチルカルバモイルクロライド、メタンスルホニ
ルクロライド、エタンスルホニルクロライド、プロパン
-１-スルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロラ
イド、４-トルエンスルホニルクロライド、ブタン-１-
スルホニルクロライド及びジクロロフルオロメタンスル
ホニルクロライド。
【００４８】方法Ｂ、Ｃ、Ｄにおいて使用し得る無水物
（VI）は公知である。その例として次のものを挙げるこ
とができる：コハク酸無水物、メチルコハク酸無水物、
グルタル酸無水物、フタル酸無水物及びテトラクロロフ
タル酸無水物。
【００４９】方法Ｄにおいて使用し得る式（VII）の化
合物は公知である。その例として次のものを挙げること
ができる：アクリロニトリル、メチルビニルケトン、ア
クリル酸メチル、アクリル酸エチル及びアクリル酸ベン
ジル。
【００５０】方法Ａによる式（II）と（III）との反応
は好ましくは希釈剤中で、例えばジメチルスルホキシ
ド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、スルホラン、水、アルコール、例えばメタ
ノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノー
ルもしくはグリコールモノメチルエーテル、またはピリ
ジン中で行われる。またこれらの希釈剤の混合物を用い
ることができる。
【００５１】酸結合剤として全ての普通の無機及び有機
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。殊に適するものとして個
々に次のものを挙げることができる：トリエチルアミ
ン、１,４-ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）、過剰量のアミン（III）または１,８-ジアザ
ビシクロ［５.４.０］ウンデク-７-エン（ＤＢＵ）。
【００５２】反応温度は実質的な範囲内で変えることが
できる。一般にこの反応は約２０乃至２００℃間、好ま
しくは８０乃至１８０℃間で行われる。
【００５３】この反応は大気圧下で行うことができる
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約１乃至約１００バール、好ましくは１乃至１０バー
ル間で行われる。
【００５４】上記の方法を行う際に、カルボン酸（II）
１モル当りアミン（III）１〜１５モル、好ましくは１
〜６モルを用いる。
【００５５】式（IV）と（Ｖ）との反応は好ましくは希
釈剤中で、例えばジメチルスルキシド、ジオキサン、
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド、スルホラン、水、アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールも
しくはグリコールモノメチルエーテル、またはピリジン
中で行われる。またこれらの希釈剤の混合物を用いるこ
ともできる。
【００５６】酸結合剤として全て普通の無機及び有機性
酸結合剤を用いることができる。これらには好ましくは
アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミ
ン及びアミジンが含まれる。殊に適するものとして個々
に次のものを挙げることができる：トリエチルアミン、
１,４-ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）または１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク
-７-エン（ＤＢＵ）。反応温度は実質的な範囲内で変え
ることができる。一般に反応は約２０乃至１８０℃間、
好ましくは４０乃至１１０℃間で行われる。
【００５７】この反応は大気圧で行うことができるが、
しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応は約
１乃至約１００バール間、好ましくは１乃至１０バール
間で行われる。
【００５８】方法Ｂによる方法を行う際に、化合物（I
V）１モル当り化合物（Ｖ）１〜４モル、好ましくは１
〜１.５モルを用いる。
【００５９】式（IV）と（VI）との反応（方法Ｃ）は希
釈剤中で、例えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ピリジンまたは水、或いは
これらの希釈剤の混合物中で行われる。反応温度は実質
的な範囲内で変えることができる。一般に反応は約０℃
乃至約１４０℃間、好ましくは１０℃乃至１００℃間で
行われる。
【００６０】この反応は大気圧下で行うことができる
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約１乃至約１００バール間、好ましくは１乃至１０バ
ール間で行われる。
【００６１】酸結合剤として全ての普通の無機及び有機
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ土金属水酸化物、アルカリ土金属炭酸塩、ピ
リジン並びに第三アミン、例えばトリエチルアミン及び
１,４-ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンが含まれ
る。
【００６２】上記の方法を行う際に、化合物（IV）１モ
ル当り化合物（VI）１〜３モル、好ましくは１〜１.３
モルを用いる。
【００６３】式（IV）と（VII）との反応（方法Ｄ）は
好ましくは希釈剤中で、例えばジオキサン、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノールま
たはグリコールモノメチルエーテル或いはこれらの希釈
剤の混合物中で行われる。
【００６４】反応温度は実質的な範囲内で変えることが
できる。一般に反応は約２０℃乃至約１５０℃間、好ま
しくは５０℃乃至１００℃間で行われる。
【００６５】この反応は大気圧下で行うことができる
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約１乃至１００バール間、好ましくは１乃至１０バー
ル間で行われる。
【００６６】上記の方法を行う際に、化合物（IV）１モ
ル当り化合物（VII）１〜５モル、好ましくは１〜２モ
ルを用いる。
【００６７】式（Ｉ）の新規な活性化合物として個々に
次のものを挙げることができる：１-シクロプロピル-
６,８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソ-７-（ピ
ペラジン-１-イル）-キノリン-３-カルボン酸、１-シク
ロプロピル-６,８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキ
ソ-７-（４-メチルピペラジン-１-イル）-キノリン-３-
カルボン酸、１-シクロプロピル-６,８-ジフルオロ-１,
４-ジヒドロ-４-オキソ-７-（４-エチルピペラジン-１-
イル）-キノリン-３-カルボン酸、１-シクロプロピル-
６,８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソ-７-（３-
メチルピペラジン-１-イル）-キノリン-３-カルボン
酸、１-シクロプロピル-６,８-ジフルオロ-１,４-ジヒ
ドロ-４-オキソ-７-（３,４-ジメチルピペラジン-１-イ
ル）-キノリン-３-カルボン酸、１-シクロプロピル-６,
８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソ-７-（４-エ
チル-３-メチルピペラジン-１-イル）-キノリン-３-カ
ルボン酸、１-シクロプロピル-６,８-ジフルオロ-１,４
-ジヒドロ-４-オキソ-７-［４-（２-ヒドロキシエチ
ル）-３-メチルピペラジン-１-イル］-キノリン-３-カ
ルボン酸、１-シクロプロピル-６,８-ジフルオロ-１,４
-ジヒドロ-４-オキソ-７-［４-（３-ヒドロキシプロピ
ル）-３-メチルピペラジン-１-イル］-キノリン-３-カ
ルボン酸、１-シクロプロピル-６,８-ジフルオロ-１,４
-ジヒドロ-４-オキソ-７-（２,５-ジメチルピペラジン-
１-イル）-キノリン-３-カルボン酸、１-シクロプロピ
ル-６,８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソ-７-
（４-エチル-２,５-ジメチルピペラジン-１-イル）-キ
ノリン-３-カルボン酸、１-シクロプロピル-６,８-ジフ
ルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソ-７-（３,５-ジメチ
ルピペラジン-１-イル）-キノリン-３-カルボン酸、１-
シクロプロピル-６,８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-
オキソ-７-（３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イ
ル）-キノリン-３-カルボン酸、１-シクロプロピル-６,
８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソ-７-（４-エ
チル-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル）-キノリン-
３-カルボン酸、１-シクロプロピル-６,８-ジフルオロ-
１,４-ジヒドロ-４-オキソ-７-（３-エチルピペラジン-
１-イル）-キノリン-３-カルボン酸、１-シクロプロピ
ル-６,８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソ-７-
（３-n-プロピルピペラジン-１-イル）-キノリン-３-カ
ルボン酸、１-シクロプロピル-６,８-ジフルオロ-１,４
-ジヒドロ-４-オキソ-７-（３-イソプロピルピペラジン
-１-イル）-キノリン-３-カルボン酸、１-シクロプロピ
ル-６,８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソ-７-
（３-イソブチルピペラジン-１-イル）-キノリン-３-カ
ルボン酸、１-シクロプロピル-６,８-ジフルオロ-１,４
-ジヒドロ-４-オキソ-（３-メチル-４-n-プロピルピペ
ラジン-１-イル）-キノリン-３-カルボン酸、１-シクロ
プロピル-６,８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソ
-７-（３-メチル-４-イソプロピルピペラジン-１-イ
ル）-キノリン-３-カルボン酸、１-シクロプロピル-６,
８-ジフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソ-７-（４-n-
ブチル-３-メチルピペラジン-１-イル）-キノリン-３-
カルボン酸、１-シクロプロピル-６,８-ジフルオロ-１,
４-ジヒドロ-４-オキソ-７-モルホリニルキノリン-３-
カルボン酸、及びその製薬学的に有用な酸付加塩、アル
カリ金属塩、アルカリ土金属塩または水和物。
【００６８】
【実施例】製造実施例 実施例Ａ［式（II）の化合物の製造］
【００６９】
【化１７】
【００７０】マグネシウム細片２４.３gを無水エタノー
ル５０mlに懸濁させた。四塩化炭素５mlを加え、反応を
開始した際、マロン酸ジエチル１６０g、無水エタノー
ル１００ml及び無水トルエン４００mlの混合物を５０〜
６０℃で滴下した。その後、混合物を５０〜６０℃に更
に１時間加熱し、ドライアイスアセトンで−５℃〜−１
０℃に冷却し、この温度で無水トルエン８０ml中の２,
３,４,５-テトラフルオロベンゾイルクロライド（１）
２１２.５gの溶液を徐々に滴下した。この混合物を０〜
−５℃で１時間撹拌し、一夜放置して室温にし、氷水４
００ml及び濃硫酸２５mlの混合物を氷で冷却しながら流
入させた。相を分離し、トルエンによる抽出をくり返し
行った。合液したトルエン溶液を飽和ＮaＣl溶液で洗浄
し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下でストリッピン
グした。粗製の生成物として２,３,４,５-テトラフルオ
ロベンゾイル-マロン酸ジエチル（３）３３５gを得た。
【００７１】水３００ml中の粗製の２,３,４,５-テトラ
フルオロベンゾイル-マロン酸ジエチル（３）２８４.８
gの乳液にp-トルエンスルホン酸０.３gを加えた。この
混合物を十分に撹拌しながら５時間加熱沸騰させ、冷却
した乳液を塩化メチレンで数回抽出し、合液した塩化メ
チレン溶液を飽和ＮaＣl溶液で１回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4
で乾燥し、溶媒を真空下でストリッピングした。５回の
真空下における残渣のフラクションから沸点１００〜１
１０℃／０.０９〜０.１ミリバールの２,３,４,５-テト
ラフルオロベンゾイル-酢酸エチル（４）１６０.２gを
得た。融点４７〜４９℃。
【００７２】２,３,４,５-テトラフルオロベンゾイル-
酢酸エチル（４）１１０.７g、o-ギ酸エチル９３.５g及
び酢酸無水物１０７gの混合物を１５０℃に２時間加熱
した。その後、揮発性成分を水流ポンプによる真空下で
留去し、最後に広範囲の温度〜１２０℃で高真空下にて
留去した。粗製の２-（２,３,４,５-テトラフルオロベ
ンゾイル）-３-エトキシアクリル酸エチル（５）１２
３.９gが残った。このものは更に反応させるために十分
な純度であった。
【００７３】エタノール２５０ml中の２-（２,３,４,５
-テトラフルオロベンゾイル）-３-エトキシアクリル酸
エチル（５）１２３.９gの溶液に、氷で冷却し且つ撹拌
しながら、シクロプロピルアミン２３.２gを滴下した。
発熱反応が弱まった際、室温で更に１時間撹拌を続け、
溶媒を真空下でストリッピングし、残渣をシクロヘキサ
ン-石油エーテルから再結晶した。融点６３〜６５℃の
２-（２,３,４,５-テトラフルオロベンゾイル）-３-シ
クロプロピルアミノ-アクリル酸エチル（６）１１５gを
得た。
【００７４】無水ジメチルホルムアミド４００ml中の２
-（２,３,４,５-テトラフルオロベンゾイル）-３-シク
ロプロピルアミノ-アクリル酸エチル（６）１０７.８g
の溶液にフッ化ナトリウム２１.２gを加えた。その後、
混合物を還流下で２時間撹拌し、この熱反応混合物を氷
上に注いだ。沈殿物を吸引濾別し、水で十分に洗浄し、
真空下にて１００℃で塩化カルシウム上で乾燥した。融
点１６７〜１６８℃の１-シクロプロピル-６,７,８-ト
リフルオロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソキノリン-３-カ
ルボン酸エチル（７）９１.２gを得た。
【００７５】１-シクロプロピル-６,７,８-トリフルオ
ロ-１,４-ジヒドロ-４-オキソキノリン-３-カルボン酸
エチル（７）９４g、氷酢酸６００ml、水４５０ml及び
濃硫酸７０mlの混合物を還流下で１.５時間加熱した。
その後、この熱懸濁液を氷上に注ぎ、沈殿物を吸引濾別
し、水で十分にすすぎ、真空下にて１００℃で乾燥し
た。この方法において、融点２２８〜２３０℃（分解）
の純粋な１-シクロプロピル-６,７,８-トリフルオロ-
１,４-ジヒドロ-４-オキソキノリン-３-カルボン酸（I
I）８８.９gが得られた。
【００７６】
【実施例１】
【００７７】
【化１８】
【００７８】１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（ＩＩ）２.８３ｇ（０.０１モル）、無水ピペ
ラジン４.４ｇ（０.０５１モル）及び乾燥ピリジン３０
ｍｌの混合物を６時間還流させた。溶媒を真空下でスト
リツピングし、残渣を水２５ｍｌに採り入れ、氷で冷却
しながら濃塩酸でｐＨ値Ｉに調節し、混合物が冷却した
際、沈殿物を吸引濾別し、１０％冷塩酸及びエタノール
で洗浄した。真空下にて１００℃で乾燥した後、分解温
度３５４〜３５５℃を有する１−シクロプロピル−６,
８−ジフルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−１,
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩
酸塩３.０５ｇを得た。
【００７９】
【実施例２】
【００８０】
【化１９】
【００８１】化合物（ＩＩ）２.８３ｇ（０.０１モル）
を実施例１と同様にしてＮ−メチルピペラジン４ｇ
（０.０４モル）と反応させ、分解温度３００〜３０３
℃を有する１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
３.６ｇを得た。
【００８２】実施例１または２と同様にして次の化合物
が得られた：
【００８３】
【化２０】
【００８４】
【表１】実施例 Ｒ Ｒ1 Ｒ2 分解温度（℃） ３ Ｈ ＣＨ3 Ｈ ３２５−３３０ ４ Ｈ Ｃ2Ｈ5 Ｈ ３３０−３３５ ５ Ｈ ＣＨ3 ＣＨ3 ３１０−３１５ ６ ＨＯ(ＣＨ2)2− Ｈ Ｈ ２９０−２９３
【００８５】
【実施例７】
【００８６】
【化２１】
【００８７】ジメチルスルホキシド３５ｍｌ中の１−シ
クロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２.８３ｇ
（０.０１モル）、モルホリン０.９ｇ（０.０１モル）
及びジアザビシクロ［２.２.２］オクタン２.３ｇ（０.
０２モル）の混合物を１４０℃に５時間加熱した。溶媒
を真空下で留去し、残渣に水５０ｍｌを加え、この混合
物を半濃度塩酸で酸性にし、混合物が冷却した際、生成
物を吸引濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、グリコ
ールモノメチルエーテルから再結晶した。分解温度２５
７〜２６０℃を有する１−シクロプロピル−６,８−ジ
フルオロ−７−（モルホリン−４−イル）−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２.４ｇ
を得た。
【００８８】実施例７と同様にして次の化合物が得られ
た：
【００８９】
【化２２】
【００９０】
【実施例１２】
【００９１】
【化２３】
【００９２】ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の１−シ
クロプロピル−６,８−ジフルオロ−７−（ピペラジン
−１−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０１モル）、ヨウ化イソ
プロピル３.４ｇ（０.０２モル）及びトリエチルアミン
２.１ｇ（０.０２モル）の混合物を６時間にわたり８０
℃に加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水３０ｍｌ
と共に撹拌し、次に吸引濾別し、水で洗浄し、メタノー
ルから再結晶した。分解温度３０６〜３０８℃を有する
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−７−（４−
イソプロピルピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ヨウ化水素酸
塩２.３ｇを得た。
【００９３】実施例１２と同様にして次の化合物が得ら
れた：
【００９４】
【化２４】
【００９５】
【表２】
【００９６】
【実施例１５】
【００９７】
【化２５】
【００９８】１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−７−（ピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０１
モル）、トリエチルアミン２.１ｇ、シクロプロピルメ
チルクロライド１.８ｇ及びヨウ化カリウム３.３ｇの混
合物を８０℃に６時間加熱した。その後、混合物を真空
下で蒸発させ、水３０ｍｌを加え、混合物をｐＨ値５に
調節し、沈殿物を吸引濾別し、水及びメタノールで洗浄
し、グリコールモノメチルエーテルから再結晶した。分
解温度２４６〜２４８℃を有する１−シクロプロピル−
７−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イ
ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸１.８ｇを得た。
【００９９】実施例１５と同様にして次の化合物が得ら
れた：
【０１００】
【化２６】
【０１０１】
【実施例２１】
【０１０２】
【化２７】
【０１０３】１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−７−（ピペラジン−１−イル）−１,４−ジフルオロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０
１モル）を水２０ｍｌ中の水酸化ナトリウム０.４ｇの
混合物に溶解し、ジオキサン１０ｍｌ中のコハク酸無水
物１ｇの溶液及び水１０ｍｌ中の水酸化ナトリウム０.
４ｇの溶液を２０℃に同時に滴下した。１２時間撹拌し
た後、混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ値５に調節し、沈殿物を
吸引濾別し、水で洗浄し、メタノールと共に加熱し、吸
引濾別し、そして乾燥した。分解温度２１７〜２１９℃
を有する７−［４−（３−カルボキシプロピオニル）−
ピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸２.５ｇを得た。
【０１０４】実施例２１と同時にして次の化合物が得ら
れた：
【０１０５】
【化２８】
【０１０６】
【表３】実施例 Ｒ アシル化剤 分解温度（℃） ２２ ＨＣＯ ＨＣＯ−Ｏ−ＣＯＣＨ3 ２９５−３００ ２３ ＣＨ3ＣＯ ＣＨ3−ＣＯ−Ｃｌ ２４８−２５１ ２４ ｎ−Ｃ3Ｈ7ＣＯ Ｃ3Ｈ7−ＣＯ−Ｃｌ １８２−１８６ ２５ Ｃ2Ｈ5ＯＣＯ Ｃ2Ｈ5Ｏ−ＣＯ−Ｃｌ ２０４−２０８ ２６ ＣＨ3−ＳＯ2 ＣＨ3−ＳＯ2−Ｃｌ ２９５−２９６
【０１０７】
【実施例２７】
【０１０８】
【化２９】
【０１０９】１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−７−（ピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０１
モル）をアクリル酸ベンジル４ｇと共に５時間還流下で
加熱した。この熱溶液を濾過し、分離した沈殿物を吸引
濾別し、エタノールで洗浄し、そして乾燥した。分解温
度１３２〜１３５℃を有する７−［４−（２−ベンジル
オキシカルボニルエチル）−ピペラジン−１−イル］−
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２.３ｇを
得た。
【０１１０】
【実施例２８】
【０１１１】
【化３０】
【０１１２】メチルビニルケトンを用いて実施例２７と
同様の方法を行い、分解温度１５５〜１５８℃を有する
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−［４−（３−オキソブチル）−
ピペラジン−１−イル］−キノリン−３−カルボン酸を
得た。
【０１１３】
【実施例２９】
【０１１４】
【化３１】
【０１１５】Ａ．７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２
８.５ｇ（０.１モル）、アセトニトリル２００ｍｌ、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ、１,４−ジア
ザビシクロ［２.２.２］オクタン１３.１ｇ（１１７ミ
リモル）及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−ピロリジン２０.９ｇ（１１２ミリモル）の混合物を
還流下に３時間加熱した。次いで、混合物の全揮発性成
分を蒸発させ、残留物を水で採取し、沈殿を吸引濾過
し、水洗し乾燥した。
【０１１６】収率：４３.２ｇ（理論の９６％） 融点：２２６〜２２７℃（分解）、グリコールモノメチ
ルエーテルから再結晶後２３５〜２３７℃（分解） Ｂ．７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩。
【０１１７】７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸４３.２ｇ（９６.２ミリモル）、
メタノール５００ｍｌ及び濃塩酸５００ｍｌの混合物を
室温で１時間撹拌した。混合物の揮発性成分を真空中で
除去し、残留物をエタノール中で還流した。その混合物
を次いで室温に冷却し、残留物を吸引して取出し、エタ
ノールで洗浄し乾燥した。
【０１１８】収率：３４.６ｇ（理論の９３％） 融点：３０５〜３０８℃（分解） 前記式（Ｉ）の化合物は低毒性と兼備して、グラム陽性
及びグラム陰性微生物（germs）に対して、殊に腸内菌
科（Enterobacteriaceae）に対して；特に種々な抗生物
質例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミノグリコ
シド、スルホンアミド及びテトラシリンに耐性のある微
生物に対して広い抗バクテリアスペクトルを示す。
【０１１９】この価値ある特性が医薬における化学治療
活性化合物として且つ無機及び有機物質、殊に全ての種
類の有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗料、繊維、皮
革、紙及び木材、並びに飼料及び水の保存に対する化合
物として使用することができる。
【０１２０】式（Ｉ）の活性化合物は極めて広いスペク
トルの微生物に対して活性である。本化合物はグラム陰
性及びグラム陽性バクテリア並びにバクテリア様微生物
を防除するため、そしてこれらの病原体に起因する病気
を予防、回復及び／または治癒するために用いることが
できる。
【０１２１】式（Ｉ）の化合物はバクテリア及びバクテ
リア様微生物に対して殊に有効である。従つて本化合物
は医薬及び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部
的及び全身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適す
る。
【０１２２】例えば下記の病原体または下記の病原体の
複数種によつて引き起こされる局部的及び／または全身
的病気を処置及び／または予防することができる：球菌
科（Micrococcaceae）例えばブドウ球菌（Staphylococc
i）例えば黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）及
び表皮ブドウ球菌（Stapa. epidermidis）（“Staph."
＝Staphylococcus）；乳酸菌科（Lactobacteriaceae）
例えば連鎖球菌属（Streptococci）例えば化膿連鎖球菌
（Streptococcuspyogenes）、α−またはβ−溶血性連
鎖球菌（Streptococci）、非−（γ）−溶血性連鎖球菌
（non−（γ）−haemolytic Streptococci）、エンテロ
コクシ（Enterococci）及び肺炎双球菌（Diplococcus p
neumoniae）（Pneumococci）（“Str."＝Streptococcu
s）；腸内菌科（Enterobacteriaccae）、例えばコリー
（Coli）群のエシエリヒア族バクテリア（Escherichiae
bacteria）例えば大腸菌（Escherichia coli）、エン
テロバクテル・バクテリア（Enterobacter bacteria）
例えばエンテロバクテル・アエロゲネス（E.aerogene
s）及びエンテロバクテル・クロアカエ（E.cloacae）
（E.＝Enterobacter）、クレブシエラ属（Klebsiella）
バクテリア例えば肺炎桿菌（K.pneumoniae）（K.＝Kleb
siella）、セラシア属（Serratia）例えば霊菌（Serrat
ia marcescens）、プロテウス群のプロテウス族（Prote
us）例えば尋常変形菌（Pr.vulgaris）、モルガン変形
菌（Pr.morganii）、レツトゲル変形菌（Pr.rettgeri）
及び奇怪変形菌（Pr.mirabilis）（Pr.＝Proteus）；プ
ソイドモナス科（Pseudomonadaceae）、例えばプソイド
モナス（Pseudomonas）バクテリア例えば緑濃菌（Ps.ae
ruginosa）（Ps.＝Pseudomonas）；バクテロイド科（Ba
cteroidaceae）、例えばバクテロイド属（Bacteroide
s）バクテリア例えばバクテロイデス・フラギリス（B.f
ragilis）（B.＝Bacteroides）；ミコプラズマ属（Myco
plasma）例えばミコプラズマ・ニユ−モニアエ（Mycopl
asma pneumoniae）。
【０１２３】上記の病原体は単なる例であり、決してこ
れに拘束されるものと解釈すべきではない。
【０１２４】式（Ｉ）の活性化合物によつて予防、軽減
及び／または治療し得る病気の例として次のものをあげ
ることができる：気道及び咽頭空洞の病気；耳炎；咽頭
炎；肺炎；腹膜炎；腎孟腎炎；膀胱炎；心内膜炎；全身
感染；気管支炎；関節炎；局部感染及び敗血病（septic
diseases）。
【０１２５】本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適
する賦形剤に加えて、１種またはそれ以上の本発明によ
る化合物を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本
発明による化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物
の製造方法が含まれる。
【０１２６】また、本発明には投与単位における製薬学
的調製物が含まれる。これは調製物が個個の部分の形
態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及び
アンプル剤であることを意味し、その活性化合物の含有
量は個個の当薬量の分数または倍数に対応する。投与単
位は例えば個々の当薬量の１,２,３または４倍或いは個
々の当薬量の1/2、1/3または1/4を含有することができ
る。個々の当薬量は好ましくは１回に投与する活性化合
物の量、そして通常１日当りの当薬量の全部、半分、1/
3または1/4に対応する量を含有する。
【０１２７】無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
とは、固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあ
らゆる種類の調製物用補助剤であると理解されたい。
【０１２８】好ましい製薬学的調製物として錠剤、被覆
された糖衣丸、カプセル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、
懸濁液及び乳液、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ロー
シヨン、粉剤並びにスプレーを挙げることができる。
【０１２９】錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤
には活性化合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共
に含ませることができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展
剤、例えば殿粉、ラクトース、スクロース、グルコー
ス、マンニトール及びシリカ、（ｂ）バインダー、例え
ばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチ
ン及びポリビニルピロリドン、（ｃ）ヒユーメクタン
ト、例えばグリセリン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭
酸カルシウム及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、
例えばパラフイン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級ア
ンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコ
ールまたはグリセリンモノステアレート、（ｈ）吸着
剤、例えばカオリン及びベントナイト並びに（ｉ）潤滑
剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウムもしくはス
テアリン酸マグネシウム及び固体のポリエチレングリコ
ール、或いは（ａ）〜（ｉ）に示した物質の混合物。
【０１３０】錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤
には随時不透明化剤を含む普通のコーテイング及び殻を
与えることができ、また活性化合物またはその複数のみ
を、或いは主に腸管の或る部分に随時徐放性として放出
するような組成物であることができ、使用し得る埋め込
み組成物は重合体状物質及びロウである。
【０１３１】また活性化合物またはその複数を随時上記
の１種またはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル
状につくることができる。
【０１３２】坐薬には活性化合物またはその複数に加え
て、普通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエ
チレングリコール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エ
ステル（例えばＣ16−脂肪酸によるＣ14−アルコール）
或いはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
【０１３３】軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには本活
性化合物の１種もしくはそれ以上に加えて、普通の賦形
剤、例えば動物及び植物脂肪、ロウ、パラフイン、殿
粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルク
及び酸化亜鉛、或いはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。
【０１３４】粉剤及びスプレーには、本活性化合物の１
種もしくはそれ以上に加えて、普通の賦形剤、例えばラ
クトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ
酸カルシウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。スプレーには追加的に
普通の噴射基剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含ま
せることができる。
【０１３５】溶液及び乳濁液には、本活性化合物の１種
もしくはそれ以上に加えて、普通の賦形剤、例えば溶
媒、溶解剤及び乳化剤、例えば水、エチルアルコール、
イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリ
コール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルム
アミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽
油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、グ
リセリン−ホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコ
ール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸
エステルまたはこれらの物質の混合物を含ませることが
できる。
【０１３６】非経口投与に対しては溶液及び乳濁液はま
た血液と等張である無菌の状態であることができる。
【０１３７】懸濁液には、本活性化合物の１種もしくは
それ以上に加えて、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤例
えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、懸
濁剤例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びソル
ビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アル
ミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントまたは
これらの物質の混合物を含ませることができる。
【０１３８】また上記の形態の調製物には染料、保存剤
並びに芳香及び風味を改善する添加物、例えばはつか油
及びユーカリ油、及び甘味剤、例えばサツカリンを含ま
せることができる。
【０１３９】治療的に活性化合物は好ましくは上記の薬
剤調製物中に全混合物の約０.１〜９９.５重量％、好ま
しくは０.５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。
【０１４０】また上記の薬剤調製物には本発明による活
性化合物に加えて、他の治療的に活性化合物を含ませる
ことができる。
【０１４１】上記の薬剤調製物は公知の方法による普通
の方法において、例えば活性化合物またはその複数を賦
形剤またはその複数と配合することによつて製造され
る。
【０１４２】活性化合物または製薬学的調製物は局所
的、経口的、非経口的、腹腔内及び／または肛門部に、
好ましくは経口的または非経口的、例えば静脈内または
筋肉内に投与することができる。
【０１４３】一般に医薬及び獣医薬の双方において、所
望の成果を得るために、活性化合物またはその複数を随
時数回に分けて約０.５〜約５００、好ましくは５〜１
００ｍｇ／ｋｇ体重／２４時間の合計量で投与すること
が有利であることがわかつた。個々の投与物は好ましく
は約１〜約２５０、特に３〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の量で
活性化合物またはその複数を含有する。かくして或る場
合には活性化合物の上記の最少投薬量より少ない量を用
いて十分であり、一方他の場合には活性化合物の上記量
を超えなければならないこともある。特定の必要な最適
投薬量及び活性化合物の投与タイプは当該分野に精通せ
る者にとつてはその専門知識に基づき容易に決定するこ
とができる。
【０１４４】新規化合物は飼料または飼料調製物と共
に、或いは飲料水中に普通の濃度及び調製物において投
与することができる。従つて、グラム陰性またはグラム
陽性バクテリアに起因する感染を予防、軽減及び／また
は治療することができ、その結果として、生長及び飼料
利用の促進を達成することができる。
【０１４５】前記実施例で製造した本発明のいくつかの
化合物のＭＩＣ値を下記第１表に示す。第１表には比較
例として下記の既知化合物のＭＩＣ値も併せて示す。
【０１４６】
【表４】
【０１４７】
【表５】
【０１４８】
【表６】
【０１４９】
【表７】
【０１５０】
【表８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス−ヨアヒム・ザイラー ドイツ連邦共和国デー5620フエルベルト 15・エルスベーケルシユトラーセ46 (72)発明者 カルル・ゲオルク・メツガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・パールケシユトラーセ75 (56)参考文献 特開 昭57−77683（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−47658（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−30964（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−62259（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（II） 【化１】 で示される１-シクロプロピル-６,７,８-トリフルオロ-
    １,４-ジヒドロ-４-オキソキノリン-３-カルボン酸。
JP3271756A 1983-05-18 1991-05-13 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 Expired - Lifetime JPH0826001B2 (ja)

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DE3318145.4 1983-05-18

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