FI85369B - 2,4-diklor-5-fluorbensoyl -aettiksyraetylester. - Google Patents

2,4-diklor-5-fluorbensoyl -aettiksyraetylester. Download PDF

Info

Publication number
FI85369B
FI85369B FI885277A FI885277A FI85369B FI 85369 B FI85369 B FI 85369B FI 885277 A FI885277 A FI 885277A FI 885277 A FI885277 A FI 885277A FI 85369 B FI85369 B FI 85369B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
fluoro
dichloro
acid
ethyl ester
dihydro
Prior art date
Application number
FI885277A
Other languages
English (en)
Other versions
FI885277A0 (fi
FI885277A (fi
FI85369C (fi
Inventor
Karl Georg Metzger
Hans-Joachim Zeiler
Klaus Gohe
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19813142854 external-priority patent/DE3142854A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI885277A0 publication Critical patent/FI885277A0/fi
Publication of FI885277A publication Critical patent/FI885277A/fi
Publication of FI85369B publication Critical patent/FI85369B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85369C publication Critical patent/FI85369C/fi

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

1 85369 2.4- dikloori-5-fluoribentsoyyli-etikkahappoetyyliesteri
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 822442.
5 Keksinnön kohteena on 2,4-dikloori-5-fluoribentso- yyli-etikkahappoetyyliesteri
O
F ^X^^.C-CH2C00C2H5 10 Ti J <ix>
Cl cl Tämä yhdiste on käyttökelpoinen välituotteena mm. valmistettaessa kantahakemuksessa 822442 kuvattuja, terapeutti-15 sesti käyttökelpoisia l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihappoja, joilla on kaava (I)
Fv^A/ C00H ^ Ä 25 jossa R on vety, metyyli, etyyli tai /3-hydroks ie tyyli ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuolo-ja ja hydraatteja sekä em. yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä uusia välituotteita.
Ennestään on tunnettua, että l-etyyli-6-fluori-30 1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyy- lihapoilla on bakteerinvastaisia ominaisuuksia /J. Chem.
23 (1980) 13587 .
* ’ Kaavan (I) mukaisilla l-syklopropyyli-6-fluori- 1.4- dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyy-35 lihapoilla ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happoadditiosuoloilla ja hydraateilla on selvästi parempi 2 85369 bakteerinvastainen vaikutus kuin tunnetuilla kinoloni- ja atsakinoloni-karboksyylihapoilla.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on selvästi parempi bakteerinvastainen vaikutuksensa sekä gram-positii-5 visia ja että myös gram-negatiivisia bakteereita vastaan, Pseudomonas aeruginosa mukaan luettuna.
Kantahakemuksen mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihappojen valmistami-10 seksi on tunnusomaista, että piperatsiini tai metyyli-, etyyli- tai /9-hydroksietyyli-piperatsiini saatetaan reagoimaan 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihapon kanssa, jolla on kaava (II) 15
O
F C00H
TT) γ 20 Δ 20 - 200°C:ssa ja mahdollisesti muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste happoadditiosuolaksi tai hydraatiksi.
Edellä esitetty menetelmä saatetaan edullisesti 25 tapahtumaan laimennusaineessa, kuten dimetyylisulfoksi- dissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, heksametyyli-fosforihap-potrisamidissa, sulfolaanissa, vedessä, alkoholissa tai pyridiinissä lämpötilassa 20 - 200°C, edullisesti lämpötilassa 80 - 180°C. Reaktio voidaan toteuttaa normaali-30 paineessa, mutta myös korotetussa paineessa, erityisesti matalalla kiehuvilla laimennusaineilla. Yleensä työskennellään paineessa noin 1 - noin 100 baaria, edullisesti paineessa 1-10 baaria.
Menetelmää toteutettaessa käytetään yhtä moolia 35 kohti kaavan (II) mukaista karboksyylihappoa 1-5 moolia alkyylipiperatsiinia (piperatsiinin tapauksessa 1-15 li 3 85369 moolia), edullisesti 2-3 moolia alkyylipiperatsiinia (piperatsiinin tapauksessa 5-10 moolia).
Saadut kaavan (I) mukaiset 7-piperatsiini-kinoloni- 3-karboksyylihapot voidaan haluttaessa muuttaa suolaksi 5 orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla. Suolanmuodos-tukseen sopivia happoja ovat esim. halogeenivetyhapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, etikkahappo, sitruunahappo ja bentseenisulfoni-happo.
10 Jos edellä esitetyssä menetelmässä käytetään rea goivina aineina 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-di-hydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa ja metyylipi-peratsiinia, niin reaktion kulku voidaan esittää seuraa-valla kaaviolla: 15 I? C00H /—\ I Γ Ij + 2CH3N nh )
“ A
20
O
Fv^A^0011 Γ ~ CH3+ CH30HJXHC1 ! 25 ^
Kaavan (I) mukaisina bakteerinvastaisina vaikutus-aineina mainittakoon yksittäin: 7-piperatsiini-, 7-(4-me-tyylipiperatsiini)-, 7-(4-etyylipiperatsiini)- ja 7-(4-3- 30 hydroksietyylipiperatsiini)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappo sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti siedettävät happoadditiosuo-lat ja alkalisuolat.
Lisäksi kantahakemus koskee kaavan (II) mukaista 35 välituotetta, joka on 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori- 4 85369 1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappo ja jota voidaan valmistaa maloniesterisynteesillä seuraavan reak-tiokaavion mukaisesti; tämä reaktiokaavio kuvaa samalla keksinnön mukaisen yhdisteen valmistusta ja käyttöä: 5 F _r:oci COOCjH, ™ „C00C3H,
Vt + V M9°Et v Fvrc-c5 c!^ -> COOC3H5 C00C2H, C1 IV VII vm 10 i.
? ° F^r^C'i*C00CäH5 c-ch3cooc2h5 » cA Cl"h <- ClXKci \J\*2 Π5 X ΓΧ >-nh2 20 o
II
c..
^C-C00Rl ΛΛ:ι in
·'·· ,5 C1 !I>V
K A
;· ;; vi
:';'; A
30 C00H
;;; ^
II
35 5 85369
Sen mukaisesti asyloidaan malonihappodietyyliesteri (VII) lV:llä magnesiumalkoholaatin läsnäollessa asyylimalo-niesteriksi VIII (Organicum, 3. painos, 1964, s. 438).
Saippuoimalla osittain ja dekarboksyloimalla VIII 5 vesipitoisessa väliaineessa katalyyttisillä määrillä p-tolueenisulfonihappoa saadaan hyvällä saaliilla aroyyli-etikkahappoetyyliesteri IX, joka o-muurahaishappotrietyyli-esteri/asetanhydridillä muuttuu 2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteriksi X. X:n 10 reaktio syklopropyyliamiinin kanssa liuottimessa, kuten esim. metyleenikloridissa, alkoholissa, kloroformissa, syk-loheksaanissa tai tolueenissa, johtaa lievästi eksotermi-sessä reaktiossa haluttuun välituotteeseen VI.
Syklisoimisreaktio VI ->11 (R^ = alkyyli) saate- 15 taan tapahtumaan lämpötila-alueella väliltä n. 60-280°C, edullisesti välillä 80-180°C.
Laimennusaineena voidaan käyttää dioksaania, dime-tyylisulfoksidia, N-metyylipyrrolidonia, sulfolaania, hek-sametyy1ifoeforihappotriamidia ja edullisesti N,N-dimetyyli-20 formamidia.
Happoa sitovina aineina tulevat tätä reaktiovaihet- ta varten kysymykseen kalium-t-butanolaatti, butyyli-liti-um, litium-fenyyli, fenyylimagnesiumbromidi, natriumety-laatti ja erityisen edullisesti natriumhydridi tai kalium-25 karbonaatti. Saattaa olla eduksi käyttää 10 mooli-%:n ; ylimäärää emästä.
Lähtöaineena tätä synteesitietä varten käytetty 2,4- ; dikloori-5-f luori-bentsoyylikloridi IV ja vastaava karboksyyli- • happo sekä IV:n valmistukseen tarvittava 3-fluori-4,6-dikloo- 30 ritolueeni XI eivät vielä olleet kirjallisuudessa tunnettuja.
Seuraava reaktiokaavio osoittaa näiden esi- tai väli-tuotteiden valmistuksen lähtien 2,4-dikloori-5-metyyli-: : : aniliinista XII.
5 85369 CH3 1. NaNO?, H^o® ki^NH HN(CH3)2 \^n=n.n,ch3)2 1 2 Cl 5 Cl XII Xlla
HF
\S
10 CH,
Cl
15 XI
CCl,
C1A
20 KsKf lci
XIII
V
:-. oc COOH
: - 25 Cl I
:¾ ci
XV
30 C0C1 Ϊ; c'ixr
....: 1 F
:’ ‘ Cl ....: 35
IV
7 85369
Sen mukaisesti diatsotoidaan 2, 4-dikloori-5-metyyli-aniliini (XII) NaNO:n avulla ja tällöin syntyvä diatsonium-suola muutetaan dimetyyliamiinilla triaseeniksi (Xlla).
Triatseeni (Xlla) liuotetaan ylimäärään vedetöntä 5 HF. Tällöin triatseeni pilkkoutuu 2,4-dikloori-5-metyyli- diatsoniumfluoridiksi ja dimetyyliamiiniksi. Ilman välieris-tämistä pilkotaan tämä liuos termisesti 130-140°C:ssa N2:ta lohkaisten 3-fluori-4,6-diklooritolueeniksi XI (saalis 77,7 % teoreettisesta).
10 3-fluori-4,6-diklooritolueeni XI kloorataan lämpö tila-alueella 110-160°C UV-säteilytyksen alaisena 2,4-di-kloori-5-fluori-l-trikloorimetyylibentseeniksi XIII.
XIII:n saippuointi 95-%:isella rikkihapolla johtaa 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoehappoon XV, joka tionyyliklo-15 ridilla muuttuu karboksyylihappokloridiksi IV.
Kaavan I mukaisille yhdisteille on ominaista erinomaisen hyvä bakteerinvastainen vaikutus gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan, verrattuna erityisesti DE-patenttihakemuksesta P 3 033 157.8 ja DE-hakemus-20 julkaisusta 2 804 097 tunnettuihin yhdisteisiin, kuten taulukosta I käy ilmi.
Myös hakijan EP-patenttijulkaisusta 4279 samoin kuin DE-hakemusjulkaisusta 2 840 910 tunnetut yhdisteet omaavat paljon heikomman bakteerinvastaisen vaikutuksen kuin uudet 25 kaavan I mukaiset yhdisteet, kuten taulukoista II ja III käy ilmi.
8 85369
K
o
O I I
U H (O
\_ fl fl
/^=Λ K M
°=\ z-<1 2 \ / ε *·—· in
>ΖΓΛ (UK
/ \ c -p o
\\ // :0 ω II
>—r c -H i MI CO Ä OP -5 LH tO vo vo ro ^ <=> CD o o in 2 5 S'01 ° O o O θ' o' ~ C > /—\ / ' CN ^ o \ Z -u , ° in V—/ U 'S* <n in m io
/ \ Ω O r- (N (N O
^ O O o o r- S «s
Cji" > SZ^ -P (Λ Q)
2 ~ ° rH
(0 3
P
•H
H K i M
ή a. o O o 3 00 Ή ^ o e · s,.
X \ <U r-· * 3 λ=\ X in (\j 3 OK f-O K ^ Λ (0 \_( N -h n cm h /M +j m :r <\ /> -P o h in g ' y C Λί ** »rl ^ [ ΙΙΙΓΙϋ ® Γ-Γ-ο rj> (rt 0-p p 3 m a. a) d
?* C 'H V
DJ CL) (0 ^ : ·.. ~ q w <u -p : 3 s H -ti m -P ω : . S 3 | O io£cor- s ti w
U (N 3 <- (Λ 3 (U
. £ ^ ^ ^ 30 flits u m < 2 -h - e «n S3 O'- r—( O fl R Λ . 1—11 ·Ρ ·Η Q) [fl £ e -Η <u * · * ^(ΛΉ<Η·Η30·η3Ό ‘ -C30 0 Ula) Ό & i'”’
* CXQJU u Jj-P 3D iifH
<U03P 3 K
- - -P3 · rHv^ tn Qj en Q
cnflCJ w kk a,fl'<C
85369 __9_
<D
-P
CO LD
•H (N -
Ό rHrHrHCMOOOOCOOOOOO
-C · (N Λ (N A
ε rH rH
-H v| v|
G CO
a) w c
•H
(0 λ;---—-—- 2 e a
ϊΟ Ή CO
G *· G · rH rH O CM 00 00 00
H H (N CM CN
CO Ή r—t I—I rH
A! CO AAA
<U « « t—( ΓΟ 00 00 oo 00 00 00 00
<N A <N (N CM
• rH rH i—I rH
g V| A A A
•H
rH « ε w
N
O'---
Ss.
«'
H K O
H 2 CO 00 00 00 00 00 00 00 00
CN CN CN CM CN CN CN CM
Ο · r-t I—( 1—( '—( rH 1—( rH I—(
M (T\ ε AAAAAAA A
M r- H
2 <N CO
rH tT (jj
2 I
<0 1¾ ---------
Eh W
in
CN
- - 00 00 00 00 00 00 00 00
• CN CM CM CN
’ " . i ε I—( i—I rH i-H
- " Ή A A
CO
:-.: W
: 1----' -h
.... 4J
- - CO
::: <u
- - -P
. . . co -- - rH . 3 λο ε co»
(N 3 in G G
a) oo t~r m m -Η . (0 <C z o on .-η · m 5 ε Id
-P 00 M3 O s rH -<H -<H
G -rH -H rH « 3 I—I
* - · (fl rH rH · · · · +J rH CiQ
-:: « 0 0 co to · Ό ,C 0< I > (J O £1 Λ -P 3 0< <u pi aiaiocunjp m eh ----: ..rHrH>HC04J 4-» O' w
WWX«CL|0<V1W <C Q
ίο 85369 -t I — __ .c >1 C m m 0) · I .-H rH ΓΟ ΓΟ in C £ o o o o cn H -H ^ v s v ^
Π3 CO OOOOrHO
μ ω v| v|
P
. £-- c :0 cn C m m m m in
C * '—I rH I—l «—1 I CN
•rH £ o o o o H in CO Ή ^ s S ·» *.
M (OOOOO oo
qj ω v| v| vI vI
m m • in £ m in in i—i 0) -H cn cn m οι o P cn - - ω wooooocn^t
•H V
Ό____ Λ
>i CN
n
C
Q) C £ in m m m m
•rH -H CN CN CN CN CN
id cn - M W ooooorroo
P
H ^ e “——- m ^ o H σ> £ ™ 3 cri o 'V.
M o £io^tiocncncncn Λί 2 ^ -H r—I r—i m m m
P X 00 W Λ A
Ή 2 w
P CN
<0--
E-* C
P CN
cn cn •rH in
(0 · ID ID CN in ID
E O O r-H CN o rH *H V ·* fc. kk «.
P WOOOOOCNCN
: - · -η ω -H
cn u - - £ p - - qjo p ::: j* cn «j
- rcJ · KJ
.C · I in in m rH
: : : _ I £ io cn cn cn p W ·Η O rH rH rH in φ '
OM ' - CO
-- W OOOOCNO *H-HC
1 P CÖ -H
-*—---- w I
(D rH 0)
-p :m P
·;*·: ω > cn
<-H P I -|H
.---. ^ £ a p a
... cn p m C cn -H
• 0) en r~ n C) Q) C
<C 2 o m rH · m ΕΡ0 —: en m o S ih ·<η -·π £ ' ‘ (0 ·Ή -H rH «ο cn
Ρ Ή rH . . Ή C >H
—: e o o en cn · ό jC i a) o)
nj ouxixiP^Oi PenrH
fcö 0)0)00)(0 (ÖOC
- ..rHrHMcnp tpcnnj
-...- <HQ
. ‘. ! L - ... —L. . . - -----------— -k 11 85369
Suoritetussa kokeessa (Danley-monipiste-inokulaatto-ri, isosensitest-agar, oxoid) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on j?>-hydroksietyyli, osoittautui tehokkaammaksi kuin tunnetut vertailuyhdisteet 2-4, kuten taulukosta IV käy ilmi.
0 /—\ j) l 1) HO-CH~-CH~-N N»T x HCl w λ (Keksinnön mukainen yh- L—i diste, esim. 2)
E1 C00H
ΛΛ _ T J
2) HO-CH2-CH2-I^_N
/4. 4.4. 4. . . CH~-CH=CH0 (tunnettu vertailu- 2 2 yhdiste) n
F x^xn^As<:00H
3) ^Ιϊί
1 HO-CH2-CH2-l^_N
/4. . . . ., CH--CH--CH, (tunnettu vertailu- 223 yhdiste) 0
: E\i^./llvCOOK
V? r\If j : : = 4) ho-ch2-ch2-()_
(tunnettu vertailu- CH
yhdiste) \ H3C CH3 12 85369
Taulukko IV
—__f_____
Koeyhdiste
Kanta 2 431
Sscherichia coli Neumann 0,5 1 0,5 0,015 455/7 64 64 64 2 A261 0,5 0,25 0,25 0,015
Klebsiella sp. 63 122 0,062 8085 121 0,062
Proteus mirabilis 8223 64 32 32 2 8175 444 0,25 Λ P. vulgaris 1017 0,5 0,25 0,5 0,031
Vlorqanella morganii 932 0,5 0,5 0,25 0,031 11006 121 0,062 »- . - ----- --—------—-
Providencia sp. 12012 2 22 0,062 12052 128 64 64 8
Serratia marcescens 16040 128 128 64 4
Staphylococcus FK 422 4 42 0,125 aureus 1756 4 2 1 0,125 __113__4_2_1-0, 125-
Streptococcus 27101 8 84 0,5 faecalis . 9790 8 8 8 0,5 . (Enterococcus) - Pseudomonas aeru- Walter 8 4 4 0,5 ginosa Ellsworth 4 8 8 1 i3 85369
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
5 O
οκ,,τν^Τ w Δ 10
Seosta, jossa on 20 g 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa, 28,5 g N-metyylipiperatsiinia ja 120 ml vedetöntä dimetyy-lisulfoksidia, kuumennetaan 1,5 tuntia 135-140°C:ssa.
15 Liuotin tislataan pois pientyhjössä ja jäännös suspendoi- daan n. 50 ml:aan H20. Imusuodatetaan, pestään IVOilla, kuivataan tyhjökuivauskaapissa 80°C:ssa CaCl2:lla ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Saadaan 14,5 g l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-piperatsii- 20 ni)-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 248-250°C.
Esimerkki 2 25 Ργ^γΡ00Η : H0CH2CH2 -O λ 30 Suspensiota, jossa on 2,81 g 7-kloori-l-syklopro- pyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karbcksyylihap-poa ja 5,2 g Ν-β-hydroksietyylipiperatsiinia 25 ml:ssa --- dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan 2 tuntia 135-140°C:ssa.
Liuotin tislataan pois pientyhjössä, jäännös kiehautetaan 35 nopeasti 20 ml:n kanssa H20, jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan yli yön, sakka imusuodatetaan jäissä jäähdyt-täen, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä CaCl2:lla 14 85369 80°C:ssa. Saadaan 2,1 g l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-6-hydroksietyylipiperatsiini)-kino-liini-3-karbcksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 237-9 C.
Esimerkki 3 5 0
F ^^^JJPOOH
^ Δ 10 L—
Seosta, jossa on 19,7 g 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa, 15 30,1 g vedetöntä piperatsiinia ja 100 ml dimetyylisulfoksi- dia, kuumennetaan 2 tuntia 135-140°C:ssa. Liuotin tislataan pois pientyhjössä, jäännös suspendoidaan H20:hon, imusuoda-tetaan ja pestään vedellä. Lisäpuhdistamista verten kiehautetaan kostea raakatuote 100 ml:n kanssa vettä, imusuoda-20 tetaan huoneen lämpötilassa, pestään H20:lla ja kuivataan tyhjökuivauskaapissa CaCl2:lla 100°C:ssa painoltaan muuttumattomaksi. Saadaan 19,6 g 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihap- poa, jonka hajoamispiste on 255-257°C.
25 Esimerkin 3 mukaisesti valmistettu yhdiste liuote taan kuumana 50 ml :aan 10-%: ista kloorivetyhappoa. Suodatettuun liuokseen lisätään 150 ml etanolia, jäähdytetään jäillä, imusuodatetaan ja pestään alkoholilla ja kuivataan tyhjössä 100°C:ssa. Saadaan 18,5 g 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-di-30 hydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihappohyd- rokloridia värittöminä kiteinä, joiden hajoamispiste on 308-310°C.
Il 15 85369
Esimerkki 4
_ jP.COOH
5 XHI
H 5=2^-/ /\
Seosta, jossa on 1,2 g l-syklopropyyli-6-fluori- 10 1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyyli-happoa, 1,13 g etyylijodidia, 0,73 g trietyyliamiinia ja 20 ml N,N-dimetyyliformamidia, kuumennetaan 2,5 tuntia 70-80°C;ssa. Liuotin tislataan pois tyhjössä ja jäännös 15 suspendoidaan veteen. Imusuodatetaan, pestään IVOilla ja puristetaan savea vastaan. Saadaan 1,15 g 1-syklopropyy- li-6-fluori-7-(etyylipiperatsiini)-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappohydrojodidia, jonka hajoamispiste on 306°C.
20 Lähtöaineena käytettyä 7-kloori-l-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa II valmistetaan seuraavasti: 24,3 g magnesium-lastuja suspendoidaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Sekoitetaan 5 ml:n kanssa hiilitetra-2S kloridia ja lisätään tiputtaen, kun reaktio on päässyt ; alkuun, seos, jossa on 160 g malonihappodietyyliesteriä VII, 100 ml abs. etanolia ja 400 ml vedetöntä eetteriä, jolloin havaitaan kiivas palautusvirtaus. Reaktion vaimennuttua keitetään vielä 2 tuntia, jäähdytetään hiilihappojää/ase-30 tonilla -5°C . . .-10°C :een ja lisätään tässä lämpötilassa !I hitaasti tiputtaen liuos, jossa on 227,5 g 2,4-dikloori-5- ‘ ' f lviori-bentsoyylikloridia IV 100 ml:ssa abs .eetteriä. Se koitetaan 1 tunti 0°C...-5°C:ssa, annetaan yön aikana tulla huoneen lämpötilaan ja juoksutetaan jäillä jäähdyttäen V ' 35 seos, josssa on 400 ml jäävettä ja 25 ml väkevää rikkihappoa. Faasit erotetaan ja jälkiuutetaan kahdesti eetterillä.
i6 8 5369
Yhdistetyt eetteriliuokset pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2SO^:llä ja poistetaan liuotin tyhjössä. Saadaan 349,5 g 2,4-dikloori-5-fluori-bentso-yylimalonihappodietyyliesteriä VIII raakatuotteena.
5 Emulsioon, jossa on 34,9 g raaka-2,4-dikloori-5- fluori-bentsoyylimalonihappodietyyliesteriä VIII 50 ml:ssa vettä, lisätään 0,15 g p-tolueenisulfonihappoa. Keitetään hyvän sekoituksen alaisena kolme tuntia, jäähtynyttä emulsiota uutetaan useampia kertoja metyleenikloridilla, pes-10 tään yhdistetyt CH2Cl2-liuokset kerran kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na^O^rllä ja tislataan liuotin pois tyhjössä. Jäännöksen fraktiointi pientyhjössä antaa 21,8 g 2,4-dikloori-5-fluoribentsoyylietikkahappoetyyliesteriä (IX), jonka kiehumispiste on 127 - 142°C/0,09 mbaaria.
15 Seosta, jossa on 21,1 g 2,4-dikloori-5-fluori-bent- soyyli-etikkahappoetyyliesteriä IX, 16,65 g o-muurahais-happoetyyliesteriä ja 18,55 g asetanhydridiä, kuumennetaan kaksi tuntia 150°C:ssa. Sitten haihtuvat aineosat tislataan pois vesisuihkutyhjössä ja lopuksi pientyhjössä 20 120°C:n kylpylämpötilassa. Jäljelle jää 25,2 g raaka-2- (2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappo-etyyliesteriä X. Se on riittävän puhdasta jatkoreaktiota varten.
Liuokseen, jossa on 24,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluo- 25 ribentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteriä X (tai-20 tekerroin n^ on 1,5445; IR-spektri on esitetty oheen Intetyssä kuviossa) 80 ml:ssa etanolia, lisätään jäissä jäähdyttäen ja sekoituksen alaisena tiputtaen 4,3 g syk-lopropyyliamiinia. Kun eksoterminen reaktio on vaimentu-30 nut, sekoitetaan vielä yksi tunti huoneenlämpötilassa, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaani/petrolieetteristä. Saadaan 22,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-3-syklopropyyliamino-akryylihappoetyyliesteriä VI (R^ = C2H^), sulamispiste 35 89 - 90°C.
li i7 85369
Liuokseen, jossa on 31,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluo-ribentsoyyli)-3-syklopropyyliamino-akryylihappoetyylies-teriä VI (R^ = C_Hc) 100 ml:ssa vedetöntä dioksaania, li-sätään jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen annoksittain 5 3,44 g 80-%:ista natriumhydridiä. Sen jälkeen sekoite taan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja kaksi tuntia palautusjäähdyttäen kuumentaen ja dioksaani poistetaan tyhjössä. Jäännös (40,3 g) suspendoidaan 150 mlraan vettä, lisätään 6,65 g kaliumhydroksidia ja kuumennetaan 10 palautus jäähdyttäen 1,5 tuntia. Lämmin liuos suodatetaan ja pestään H^rlla. Sen jälkeen tehdään happamaksi puoli-väkevällä kloorivetyhapolla jäissä jäähdyttäen pH l-2:een, sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä 100°C:ssa. Tällä tavalla saadaan 27,7 g 7-kloori-l-syklo-15 propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karbok-syylihappoa II, sp. 234 - 237°C.

Claims (1)

18 85369 Patenttivaatimus : 2.4- dikloori-5-fluoribentsoyyli-etikkahappoetyyli- esteri. 2.4- diklor-5-fluorbensoyl-ättiksyraetylester.
FI885277A 1981-10-29 1988-11-15 2,4-diklor-5-fluorbensoyl -aettiksyraetylester. FI85369C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813142854 DE3142854A1 (de) 1981-10-29 1981-10-29 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3142854 1981-10-29
FI822442A FI78689C (fi) 1981-10-29 1982-07-08 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- piperazinkinolin-3-karboxylsyror och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt.
FI822442 1982-07-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI885277A0 FI885277A0 (fi) 1988-11-15
FI885277A FI885277A (fi) 1988-11-15
FI85369B true FI85369B (fi) 1991-12-31
FI85369C FI85369C (fi) 1992-04-10

Family

ID=25796940

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882335A FI882335A (fi) 1981-10-29 1988-05-18 Fodertillsatsaemne innehaollande 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinkinolin-3 -karboxylsyra.
FI885278A FI85370C (fi) 1981-10-29 1988-11-15 2- (2,4-diklor-5-fluorbensoyl) -3-etoxi-akrylsyra-etylester.
FI885277A FI85369C (fi) 1981-10-29 1988-11-15 2,4-diklor-5-fluorbensoyl -aettiksyraetylester.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882335A FI882335A (fi) 1981-10-29 1988-05-18 Fodertillsatsaemne innehaollande 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinkinolin-3 -karboxylsyra.
FI885278A FI85370C (fi) 1981-10-29 1988-11-15 2- (2,4-diklor-5-fluorbensoyl) -3-etoxi-akrylsyra-etylester.

Country Status (1)

Country Link
FI (3) FI882335A (fi)

Also Published As

Publication number Publication date
FI85370C (fi) 1992-04-10
FI85370B (fi) 1991-12-31
FI885278A (fi) 1988-11-15
FI885277A0 (fi) 1988-11-15
FI882335A0 (fi) 1988-05-18
FI885277A (fi) 1988-11-15
FI885278A0 (fi) 1988-11-15
FI882335A (fi) 1988-05-18
FI85369C (fi) 1992-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78689C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- piperazinkinolin-3-karboxylsyror och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt.
FI79702C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror.
FI83955B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror.
US4544658A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them
FI77854B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1-substituerad-6-fluor-7-(1-piperazinyl eller 4-substituerad-1- piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyror.
NO161492B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre.
FI85369B (fi) 2,4-diklor-5-fluorbensoyl -aettiksyraetylester.
JPS63316757A (ja) 3−アミノ−2−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体
CA2199645C (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
KR920001134B1 (ko) 시프로플록사신의 제조방법
US5578728A (en) Process for the preparation of a benzo(a)quinolizione derivative
KR870000894B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
JP2698339B2 (ja) 8−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JP2594017B2 (ja) 8−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JP2716952B2 (ja) 8−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
KR870001004B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
JP2589007B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
KR870000893B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
KR950014221B1 (ko) 8-메톡시퀴놀론 카르복실산 유도체의 제조 중간체의 제조방법
CA1272210A (en) Alkyl 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl-acetates and process for their preparation
KR960001918B1 (ko) 8-메톡시키놀론 카르복실산 유도체의 제조 중간체의 제조방법
FI103794B (fi) (6,7-substituoitu-8-alkoksi-1-syklopropyyli-1,4-didydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-O3,O4)-bis(asyylioksi-O)boraatti ja sen suola sekä menetelmä sen valmistamiseksi
KR930000439B1 (ko) 퀴놀론 유도체의 제조방법
NO167800B (no) Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre.
JPH072783A (ja) キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT