JPS60237069A - １，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン誘導体およびその塩、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 【） で表わされる１、４−ジヒドロ−４−オキソキノリン誘
導体およびその塩に関するものである。

本発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム陰性菌、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示すと
ともに、経口的または非経口的投与により高い血中濃度
が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有する
一般式〔１〕で表わされる新規な化合物を提供すること
にある。

従来、合成抗菌剤としてナリジノス酸、ピロミド酸また
はピペミド酸ｔ【どが広く用いられているが、いずれも
難治性疾患である緑膿菌感染症やグラム陽性菌感染症の
治療に対する効果は満足すべきものではなかった。この
ため、各種のピリドンカルボン酸系化合物、たとえば、
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−３＝キノリンカルボ
ン酸Ｃノルフロキサシン）などが従来の合成抗菌剤に代
わるものとして開発されつつあるが、これらの化合物は
緑膿菌を含む各種グラム陰性閑に対しては優れた抗菌力
を有するが、ダラム陽性菌に対する抗菌力はいまだ十分
とはいえなかった。そこで、グラム陰性菌のみならず、
ダラム陽性菌に対しても有効な広範囲の抗菌スペクトル
を有する合成抗菌剤の開発が望まれていた。

このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を
行った結果、一般式〔１〕で表わされる１、４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン誘導体およびその塩が上記の目
的を達成することを見出し、本発明を完成するに至った
。

以下、本発明化合物を詳説する。

一般式〔１〕の化合物およびその塩において、Ｒ１のカ
ルボキシル保護基としては、たとえば、接触還元、化学
的還元もしくはその他の緩和な条件で処理することによ
り脱離するエステル形成基、または生体内において容易
に脱離するエステル形成基、または水もしくはアルコー
ルで処理することにより容易に脱離する有機シリル基、
有機リン基もしくは有機スズ基など、その他の種々の公
知のエステル形成基が挙げられる。

これらのカルボキシル保護基のうち、好適な保護基とし
ては、たとえば、特願昭５７−１８８９３０号に記載さ
れたカルボキシル保護基が挙げられる。

また、Ｂ″のアリール基としては、たとえば、ツーニル
、ナフチルなどの基が挙げられる。このアリール基は、
ハロゲン原子、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子など；アルキル基、たとえば、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、８ｅｅ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または
分枝鎖Ｃ８〜、。アルキル基；ヒドロキシル基；アルコ
キシ基、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、インプロポキシ、。

−ブトキシ、イソブトキシ、１ｅｅ−ブトキシ、ｔａｒ
ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプ
チルオキシ、オクチルオキシなどの直鎖または分枝鎖Ｃ
！〜、。アルコキシ基；シアノ基；アミノ基；アシルア
ミノ基、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、
プロピオニルアミノなどの０１〜櫨　アシルアミノ基；
トリハロゲノアルキル基、たとえば、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチルなどのトリハロゲノ−Ｃ１〜纏ア
ルキル基などから選ばれる１つ以上の置換基で置換され
ていてもよい。

さらに、Ｒａのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、および環状アミノ５− 基としては、該環を形成する異項原子として１つ以上の
窒素原子のほかに、さらに１つ以上の酸素原子を含んで
いてもよく、たとえば、１−ピロリジニル、ピペリジノ
、１−ピペラジニル、モルホリノなどの５肖または６員
環状アミノ基が挙げられる。上記した環状アミノ基は、
アルキル基、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、゛パ５ｅａ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなとの直鎖または分枝鎖Ｃ
１〜４　アルキル基；アミノ基；アミノアルキル基、た
とえば、アミノメチル、２−アミノエチル、６−アミノ
プロビルなどのアミノ−Ｃ１〜４アルキル基；　ヒドロ
キシアルキル基、たとえは、ヒドロキシメチル、２−ヒ
ドロキシエチル、６−ヒドロキシプロピルなどのヒドロ
キシ−６〜櫨アルキル基；ヒドロキシル基；アルケニル
基、たとえば、ビニル、アリルなどの（゛箕〜櫨アルケ
ニル基；アシル基、たとえば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリルなどのＣ８〜、アシル基；アルキ
ルアミノ基、たとえば、６一 メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イ
ソプロピルアミノなどのＣ１〜纏　アルキルアミノ基；
ジアルキルアミノ基、たとえば、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、メチルエチルア
ミノなどのジーＣ８〜　アルキルアミノ基；　シアノ基
；オキソ基；アルアルキルアミノ基、たとえば、ペンシ
ルアミノ、フェネチルアミノなどのアル−Ｃ１〜４アル
キルアミノ基；アシルアミノ基、たとえば、アセチルア
ミノ、プロピオニルアミノ、　ブチリルアミノなどのｃ
ｙａアシルアミノ基；アルコキシカルボニル基、たとえ
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、　ｎ　
−７”ロボキシヵルボニル、イソプロポキシカルボニル
７、ＣトのＣ１〜纏アルコキシカルボニル基；Ｎ−７シ
ルーＮ−アルキルアミノ基、たとえば、上記と同様のア
ルキルアミノ基の窒素原子がアシル基、たとえば、アセ
チル、プロピオニル、ブチリルなどのＣ１〜−アシル基
で置換されているＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基な
どから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよ
い。

一般式〔１〕の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸
性基における塩を挙げることができる。塩基性基におけ
る塩としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩
；シュウ酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
などの有機カルボン酸との堪；メメンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスル
ホン酸との塩を、酸性基における塩としては、たとえば
、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カ
ルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との堪
；アンモニウム塩；フロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ
−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフエナミン
、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン
、　Ｎ、　Ｎ−ジメチ　（ルアニリン、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げ
ることができる。

また、一般式〔１〕の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場会、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、またすべての結晶形および水和物におよぶ
ものである。

つぎに、本発明の代表的化合物についての抗菌作用およ
び急性毒性を示す。

１　抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会俳準法［ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ第
２９巻第７６〜７９亘（１９８１年）〕に従い、Ｈａａ
ｒｔ　Ｉｎｆｕｓｌｏｎ　ｂｒｏｔｈ　（栄研化学社製
）で３７℃、２０時間培養した菌液を薬剤を含むＨｅａ
ｒｔ　Ｉｎｆｕａｉｏｎ　ａｇａｒ培地（栄研化学社製
）に接種し、３７℃で２０時間培養した後、菌の発育の
η′無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもっ
てＭＸＣ（μ＄１／ａｔｊ　）とした。ただし、接種菌
量は１０′個／゛プレー）（１０’個９− ／１）とした。その結果を表−１に示す。

なお、表−１で使用されている記号は下記の意味を有す
る。

＊　ペニシリネース産生菌 ＊＊セファロスボリネース産生菌 Ｍｅ：　メチル基　Ｅｔ：　エチル基 ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基　ｉ　Ｐｒ　：　イソプロピ
ル基　り′　：アリル基　〜：エチレン基１１　ｉ種酌
量が１０６個／紅のデータ＊２　メチル基（Ｍｅ　）の
結合位置は、ピペラジン環の２位であるか３位であるか
不 明（ラセミ体）。

＊３２個のメチル基（Ｍｅ）の結合位置は、ピペラジン
環の２位および６位である か、あるいは６位および５位であるか 不明（ラセミ体）。

１０− −１２− ２，急性毒性試験 前記の試験化合物１，８，１８および２３のマウス（Ｉ
ＣＲ系♂、体重１８〜２４ｆ）静脈内投与におけるＬＤ
ｓａ値は２００　ｍ１１７／ｍ以上であった。

つぎに、本発明化合物の製造法について説明する０ 本発明化合物を製造する方法としては自体公知の方法が
挙げられるが、以下、代表的製造方法に１３一 本発明化合物は、たとえば、つぎの製造ルートに従って
製造することができる。

〔１〕 ↓ 〔響〕 １（− ［Ｉａ］ またはその場 ↓ ｌ− ［，１’） またはその塩 １４− 一般式Ｃ１，’：ｌおよびｌ〕の化合物の塩としては、
一般式〔１〕の化合物の塩として挙げられたものと同様
の塩が挙げられる。

（１）一般式ｌ〕の化合物またはその塩は、一般式〔置
〕の化合物に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル
アセクールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチ
ルアセタールなどのアセタール類を反応させた後、弐Ｒ
’−ＮＨ！（ＲＲは前記と同様の意味を有する。）で表
わされるアミン類を反応させることによって得られる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されないが、タトエハ、ヘンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレンクリ
コールジメチルエーテル、ジメチルセロツル１５− ブなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ、　Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホ
キシド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合
して使用してもよい。アセタール類の使用量は、一般式
（１）の化合物に対して等モル以上、とりわけ約１．０
〜１，６倍モルが好ましい。

本反応は、通常０〜１００℃、好ましくは、５０〜８０
℃で行われ、反応時間は、通常２０分〜５０時間、好ま
しくは、１〜３時間である。ついで、Ｒ″−ＮＨ，のア
ミン類を反応させるには、該アミン類を一般式（Ｉｌ’
３の化合物に対して等モル以上使用し、通常０〜１００
℃、好ましくは、１０〜６０℃で、通常２０分〜３０時
間、好ましくは、１〜５時間反応させる。

また別法として、一般式〔引〕の化合物に、無水酢酸中
、オルトギ酸エチルまたはオルトギ酸メチルを反応させ
た後、１１”−ＮＨ，のアミン類を反応させて、一般式
〔閣〕の化合物またはその塩へと導くことができる。

（１１）一般式［Ｉａ：］の化合物またはその場は、一
般式〔誕〕の化合物またはその塩を、塩基の存在下また
は不存在下に閉環反応（好ましくは加熱下）に付すこと
によって得られる。この反応に使用される溶媒としては
、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、た
とえば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類、ジオキサン、アニソ
ール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチ
ルセロツルフナどのエーテル類、ジメチルスルホキシド
などのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を
２種以上混合して使用してもよい。塩基としては、たと
えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ｔａｒｔ−
ブトキシカリウム、水素化すｌ−ＩＪウムなどが挙げら
れ、その使用量は、一般式〔１〕の化合物またはその塩
に対して０．５〜５倍モルが好ましい。本反応は、通常
２０〜１６０℃、好ましくは、１００〜１５０℃で行わ
れ、反応時間は、通常５分〜３０時間、好ましくは、５
分〜１時間である。

Ｒ”が置換されていてもよい環状アミノ基である一般式
〔１〕の化合物またはその塩は、一般式［Ｉａ〕の化合
物またはその塩に、弐Ｒｓｂ　Ｈ（Ｒ”はｎｌと同様の
置換されていてもよい環状アミノ基を示す。）で表わさ
れるアミン類を反応させることによって得られる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されないが、たとえば、ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類、Ｎ、　Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチレンホスホルアミドなどのアミド類、ｎ−ブタノー
ル、イソブタノール、３−メトキシブタノールなどのア
ルコール類、ピリジン、水などの極性溶媒が挙げられ、
これらの溶媒を２種以上混合して使用してもよいが、上
記し１８− た溶媒のうち、特にスルホキシド類、アミド類の使用が
好ましい。

環状アミン類の使用量は、一般式［Ｉａ〕の化合物また
はその堪に対して過剰量、特に、２〜５倍モルが好まし
く、その使用量が約１〜１３倍モルである場合、一般式
［Ｉａ〕の化合物またはその塩に対して等モル量の脱酸
剤を使用するのがよい。脱酸剤としては、トリエチルア
ミン、１．８−ジアザビシクロ［ｓ、　４．　（１〕ウ
ンデセ−７−エン（ＤＢＵ　）、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化す）　
ＩＪウムなどの無機または有機塩基が挙げられる。本反
応は、通常５０〜１５０℃、好ましくは、１００〜１５
０℃で行われ、反応時間は、通常３０分〜５０時間、好
ましくは、１〜１０時間である。

また、Ｒ′がカルボキシル保護基である一般式〔１〕も
しくは［Ｉａ］の化合物またはそれらの塩は、所望に応
じて、加水分解反応において用いられる通常の酸または
アルカリの存在下１９− に、通常０〜１ｏｏ℃、好ましくは、２０〜１００℃で
５分〜５０時間、好ましくは、５分〜４時間加水分解す
ることにより、それぞれ対応する化合物の遊離カルボン
酸へ導くことができ、さらに、一般式〔１〕もしくは［
Ｉｌｌの化合物またはそれらの塩は、所望に応じて、自
体公知の堪形成反応またはエステル化反応に付して、そ
れぞれ対応する化合物の塩またはエステルへ導くことが
できる。

なお、一般式［Ｉｌｌもしくは〔■〕の化合物またはそ
れらの塩が、反応部位以外に活性基（たとえば、ヒドロ
キシル基、アミノ基など）を有する場合、あらかじめ活
性基を常法に従って保護しておき、反応後、その保護基
を脱離してもよい。

以上のようにして得られた化合物は、カラムクロマトグ
ラフィー、再結晶、抽出などの通常の単離精製操作に付
してもよい。

一般式〔１〕において、Ｒ１がハロゲンｉ子−ｃある化
合物（一般式［Ｉｌｌの化合物に相当する）は、Ｒ”が
置換されていてもよい環状アミノ基である化合物を得る
ための中間体としても有用である。

本発明化合物を医薬として使用する場合、通常製剤化に
使用される担体を適宜用い、常法に従って、銃創、カプ
セル剤、散剤、シロップ剤、碩粒剤、坐剤、軟こう剤、
注射刑などに調製する。また、投与方法、投与量および
投与回数は患者の症状ＶＣ，応じて適宜選択することか
でき、通常成人に対しては、経口またけ非経口（たとえ
ば、注射投与、点滴、直腸部位への投与など）的投与に
より、０．１〜１ｏ　ｏｑ／に９／日を１〜数回に分割
して投与すればよい。

つぎに、本発明を参考例、実施例および製刑例を挙げて
説明する。

なお、参考例および実施例で使用されている記号は下記
の意味を有する。　（ Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロ
ピル基、ｉ　−Ｐｒ　：　インプロピル基、Ａｃニアセ
チル基、タフ：アリル基、 Ｎ：エチレン基 参考例１ （１）　３．　４−ジクロロニトロベンゼン９６ｔをジ
メチルスルホキシド１６０ＭＩＫ溶解させ、フッ化カリ
ウム５８ｔおよびベンゼン２０ＯＮを７１［］えて、激
しく攪拌しながら、留去温度が１８０″Ｃになるまで溶
媒を留去する。

ついで、同温度で一時間反応させた後、反応液を氷１ｊ
中に投入する。析出晶を泊取し、水２００１で洗浄する
。得られた結晶をクロロホルム３００１に溶解させ、水
１００Ｍｔおよび飽和食塩水１００＋＋＋Ｚで順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた結晶性物質をｎ−へキサンで洗浄
すれば、融点４２〜４３℃を示す６−クロロ−４−フル
オロニトロベンゼン６４＃を得る。

（２）水４５Ｑａｕ、エタノール１００νおよび濃塩酸
３威に鉄６１ｔを加えて８０℃に調熱する。

２２一 ついで、（１）で得られた３−クロロ−４−フルオロニ
トロベンゼン６４？を２０分を要して加える。同温度で
５０分間反応させた後、室温まで冷却し、ベンゼン６０
０１を加えて不溶部を濾別する。有機層を分取し、水３
０ＯＮおよび飽和食塩水２００ｇで順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、得られた結晶性物質をｎ−ヘキサンで洗浄すれば、融
点４４〜４６℃を示す６−クロロ−４−フルオロアニリ
ン４４ＩＰを得る。

＋３）　＋２）−ｔ’　４　ラれた３−クロロ−４−フ
ルオロアニリン３１ｇを６Ｎ−塩酸１４０　Ｉｌｌに加
えて、０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム１５．９＃を水
４７１に溶解させた水溶液を、同温度で２０分を要して
滴下する。滴下終了後、同温度で３０分間反応させた後
、反応液を、あらかじめ詞製し、０℃に冷却した２０％
塩化第一銅水浴液１７０ｄに０〜１０１Ｃで１０分を要
して滴下する。滴下終了後、同温度で１時間反応させた
後、室温まで１時間を要して昇温させ、さらに、４０℃
で２６− ２０分間反応させた後、室温まで冷却し、ベンゼン１５
３　ｍｌを加える。有機層を分取し、水１００＃Ｉ７お
よび飽和食塩水１００Ｎで順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物を減圧蒸留すｔば、鴻点５５〜５７℃／１６朋
Ｈｆを示す２゜４−ジクロロフルオロベンゼンｓ１ｇを
？ｓる。

（４）　ｆ３）　テ４　ラれた２、４−ジクロロフルオ
ロベンゼン３０ｔを５０〜６０℃に加熱し、これに鉄２
ｔおよび臭素３２ｇを３回に分割して３時間を要して塀
える。同温度で１時間反応させた後、反応液を室温まで
冷却し、クロロホルム２００〜！で抽出する。有機層を
水２００ｄおよび５係曲硫酸ナトリウム水浴液１００ａ
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質をエタノー
ル３０１および水７．５ｍｌの混合＠媒を用いて再結晶
すれば、融点６６〜６８℃を示す５−ブロモ−２，４−
ジクロロフルオロベンゼン３０９を得る。

（５）　マグネシウム５．４ｔを無水テトラヒドロフラ
ン５０Ｋｔに加え、これに臭化エチルＩＳＭＰを無水テ
トラヒドロフラン５０１に溶解させた溶液の５分の１量
を添加する。反応開始を確昭した後、残りの臭化エチル
のテトラヒドロ７ラン浴液を１０分を要して滴下する。

（このとき、反応温度は約７０℃に上昇する。） ついで、（４）で得られた５−ブロモ−２，４−ジクロ
ロフルオロベンゼン２７１？を無水テトラヒドロフラン
１００　ｍｌに溶解させた酸液を７０℃で３０分を要し
て滴下する。滴下終了後、さらに３０分間還流させ、つ
いで、反応液を一２０’Ｃに冷却して、乾燥炭酸ガスを
２０分間導入した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残渣ＩＣクロロホルム１００　ｍｌおよび水１００Ｍを
加え、６Ｎ−塩酸でｐＨ１に調整する。有機層を分取し
、水５０１および飽和食塩水５０ｊｌｊで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた結晶性物質をｎ−ヘキサンで洗浄すれ
ば、融点１４５〜１４５、５℃を示す２，４−ジクロロ
−５−フルオロ安、い、香酸１８５ｇを得る。

ｆ６）　（５）で得られた２、４−ジクロロ−５−フル
オロ安、い、香酸１８５ｔをクロロホルム１８５μに溶
解させ、塩化チオニル２１ｔおよびＮ、Ｎ　−ジメチル
ホルムアミド０１ｔを加えて、７０℃で２時間反応させ
る。減圧下に溶媒および過剰の塩化チオニルを留去し、
得られた残留物をテトラヒドロフラン２１　ｗｌＶｃ溶
解させる。マグネシウム２．３５　＃を用いて調製した
エトキシマグネシウムマロン酸ジエチル２２Ｉｔをテト
ラヒドロフラン１００ｍ１に溶解させ、−４０〜−３０
℃に冷却する。この浴液に先に調製した２、４−ジクロ
ロ−５−フルオロ安、響、香酸クロリドのテトラヒドロ
７ランｍ液を、同温度で６０分を要して滴下する。この
混合溶液を同温度で１時間攪拌した後、徐々に室温まで
昇温させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣にク
ロロホルム２００ｄおよび水１００１を加え、６Ｎ−塩
酸でｐＨ１に調整する。有機層を分取し、水２６− ５０１．５％炭酸水素す）　ＩＪウム水浴ＶＣ’ｊ　５
ｏ　ａｔおよび飽和食塩水５０１で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、得られた油状物に水５０１およびｐ−）ルエンスルホ
ン酸０．１５　Ｉｆを加えて、激しく攪拌しながら、１
００℃で２時間反応させり後、クロロホルム１００Ｉｌ
ｔで抽出する。有機層を飽和食塩水５０１で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去
すれば、融点４４〜４５℃を示す２．４−ジクロロ−５
−フルオロベンゾイル酢酸エチルエステル２０ｆを得る
。

実施例１ （］］ｊ２．４−ジクロロー５−フルオロベンゾイル酢
酸エチルエステル５Ｏｆをベンゼン５０１に溶解させ、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクール２．
５１１ｔを加えて、７０℃で２時間反［６させた後、減
圧下に浴謀を留去する。

得られた残留物を再度ベンゼン５１］＋Ｊに溶解さ２７
一 せ、ｐ−メトキシアニリン２．４ｔを加えて室温で３時
間反応させる。減圧下に済媒を情夫し、得ら７した残留
物を刀うムクロマトグラフィーＣ和元シリガゲルｃ−２
００；溶離ｉ１１、クロロホルム）により精製すれば、
融点９２〜９５℃ヲ示ｆ　２−　（２，４−シクロロー
５−フルオロベンゾイル）−３−（４−メトキシフェニ
ルアミノ）アクリル酸エチルエステル７、　ＯＩＩを得
る。

−１、ν ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　、Ｃ＝０　１７０ＯＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩｓ　）　δ値； １．０５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）。

３．７９　（５Ｈ，ｓ　）。

４．０４（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７１Ｌｚ　）。

６．８８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）。

７、１９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）。

６．７４〜７．４７　（２Ｈ，ｍ　）。

８．５５（ＩＩ（、ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ　）。

１２．７７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）２８− （２１（１）で得られた２−（２，４−ジクロロ−５−
フルオロベンゾイル）−３−（４−メｌ−キシフェニル
アミノ）アクリル酸エチルエステル７０ｔをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２１０ｄＫ溶解させ、無水炭酸カリ
ウム９．４　ｆを加えて、還流下に５分間反応させた後
、不溶物をＰ別する。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に水１００Ｒｔ
をｐ口え、クロロホルム１００ｄでｍ１ｆｌする。有機
層を飽和食塩水５０＃ｌで洗浄し、熱水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下ＶＣ溶媒を留去し、得られた残留
物をジイソプロピルエーテル′５０１で処理すれば、融
点２５２〜２５５℃を示す７−クロロ−６−フルオロ−
１ｊ　４−ジヒドロ−１−ｎ−メトキシフェニル）−４
−オキソ−５−キノリンカルボン酸エチルエステル４．
５ｒを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　２−’　；　′Ｃ＝０　１７５５．１
６９５ＮＭＩＩ（ＣＤＣＩｍ　）　δ値； １．４０（５Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、−４，０３（
３Ｈ，ａ　）。

３０− ４．４２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　）。

７、１７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｙ、　）。

７．２５（２Ｈ，’ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．５６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　）。

８．２５　（Ｉ　Ｔ（、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　）。

８．５６（ＩＨ，ｓ） ３１− ｆ３）　（２）で得られた７−クロロ−６−フルオロ−
１゜４−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル４５
ｔに、１０％炭酸ナトリウム水溶液４５１およびエタノ
ール４５１１１ｔを加え、還流下に１５時間反応させた
後、反応＊ＶＣ水５Ｑｍおよびクロロホルム１ｏｏｗｔ
を加え、６ＩＱ−塩酸でｐＨ２に調整する。

有機層を分取し、水５０Ｍｔおよび飽和食塩水５０紅で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に爵媒を留去し、得られた残留物をジエチルエーテ
ル３０１で処理すれば、融点２４４〜２４７℃を示す７
−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（４
−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−キラリンカル
ボン酸４．Ｏｆを得る。

−１、ν ＩＲ（ＫＢｒ）ＣＩＲ，Ｃ＝０　１７２５ＮＭＲ（ＴＦ
Ａ−ｄ＋　）　δ値： ４．００　（３Ｈ，ａ　）。

７．２１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）。

７．４４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　）。

７．６７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ　）。

８．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

９．２１（ＩＨ，＋＋） 同様にして、表−４に示す化合物を得る。

（４）　（３）で得られた７−クロロ−６−フルオロ−
１゜４−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−４
−オキソ−６−キノリンカルボン酸０４５１ｔおよびＮ
−メチルビペラジン０．５１１ｆを、ジメチルスルホキ
シド２．７　＃Ｉｔ　［加え、１３５〜１４０℃で２時
間反応させた後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物に水２．０Ｉｕｌを加え、クロロホルム２０ｍ１で抽
出する。有機層を水１０１および飽和食塩水１０νで順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた沙留物をカラムクロマトグ
ラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００；ｇ離５１Ｌクロ
ロホルム：エタノール−！１０：１（容量比）〕により
精製す扛ば、融点２４１〜２４４’Ｃを示ｆ６−フルオ
ロー１．４−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−、オキ
ソ−６−キノリンカルボン酸０２５ｔを得る。

Ｉｎ（Ｋａｒ）備　、Ｃ＝０　１７３０．１７０ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ聰）δ値； ２．５０　（５Ｈ，ｓ　）。

２．３５〜７．７５　（４Ｈ，ｍ　）。

２．９９〜３．３５　（４Ｈ，ｍ　’）。

４．０２（３Ｈ，ｓ）。

６．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）。

７．２４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）。

７．５３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９）Ｉｚ　’）１８．１
１　（ＩＨ，、ｄ、　、ｙ＝ｉ　３Ｈｚ　）。

８．６７（ＩＨ，ｓ） 特開昭ＧＯ−２３７０６９（１５） ４Ｊ″′ １へ −　セ　（ ぐ ４　弓 （５）　ｆ４１で得られた６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−１−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸０２ｔを４７％臭化水素酸７ａ＋７［溶解させ
、還流下［１時間反応させた後１反応酸を１０％水酸化
す）　ＩＪウム水浴液でｐＨ１２に調整する。ついで、
酢酸でｐＨ６に調整し、析出具を１取すれば、融点２８
０℃以上を示す６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
０．１５＃を４る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ＣＩｌ　、Ｃ＝０　１７２ＯＮＭＲ（
ＴＦＡ、−ａｘ　）δ値； ５．２１　（３Ｈ，ｓ　）。

３２３〜４．３８　（８Ｈ，ｍ　）。

７、０２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈ＊　）。

７．２６〜７７Ｂ（４Ｈ，ｍ）。

８．５０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　１４Ｈｚ　）。

９．３９（ＩＨ，ｓ） 同様にして、表−６に示す化合物を得る。

４ｌ− Ｃ（ＩＡ　− 実施例２ ｌ−（４−アセトアミノフェニル）−（Ｓ−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．２９を
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶ｇ４νＶＣ浴解させ、還流
下に３時間反応させた後、反ＧＷに水６＃ｌを加える。

ついで、酢酸でｐＨ５，５＆Ｃ調整し、析出晶を戸数す
れば、融点２５１〜２５４℃を示す１−Ｃ４−アミノフ
ェニル）−６−フルオロ−１，４−シヒ）”。

−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−６−キノリンカルボン酸の酊＃塩０．１ｊ’を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ＣＩ＋’　；　ｖＣ＝０　１７１５Ｎ
ＭＲ（ＴＦＡ−ｄ＋　’）　δ値； ２．２９（３Ｉ（、ｓ　）。

３．１６（３Ｈ，ｓ）。

３．０２〜４．４２　（８Ｈ，ｍ　）。

６．７４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｖ、　）。

７．８０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ＊　）。

８．１２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．３３　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈ７，）。

９．１５（ＩＨ，ｓ　） 実施例３ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−フルオ
ロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−
１，４−ジヒドｏ−４−オキソー３−キノリンカルボン
酸０．１５ｆに６Ｎ−ｉ酸３１を亦え、還流下に１５時
間反晒させた後、反応液を１０％水酸化す）　ＩＪウム
水溶液でｐＨ１２に調整する。ついで、酢酸でｐＨ７，
０に調整し、析出晶をｒ取すれば、融点２７０〜２７３
℃を示す６−フルオロ−１−（２−）／ｌ／ｌニオ４−
ヒドロキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸
ｏ１１１を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　、Ｃ＝ｏ　１７２　ＯＮＭＢ　
（ＴＦＡ　ｄ＋　）　δ値； ５４２〜４．０２（８Ｈ，ｍ）。

６．６４〜７．６６　（４Ｈ，ｍ　）。

８．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２）ｒｚ　）。

９．０９（ＩＨ，ｓ） 実施例４ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−４−オキシー７−（１−ビペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸０２５ｆを濃塩酸１＃ＩＡＫ
溶解させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得らｔた
残留物をエタノール１Ｑｌｌ／で処理すれば、融点２６
３〜２６５℃ｆ示Ｔ６−フルオロ−１，４−シヒ）−ｏ
−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−６−キノリンカルボン酸の塩酸
塩０２３ｔを得る。

−１、ν ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　、Ｃ＝０　１７１０同様にして
、表−７に示す化合物を得る。

−４５＝ 特開昭ＧＯ−２３７０６９（１９） 実施例５ ７−［３−（Ｎ−アセチルアミノ）−１−ピロリジニル
〕−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル
）−１，ａ−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸０．０９　、？を１０％水酸化ナトリウム水溶液
２猷に俗解させ、還流下に２時間反応させる。ついで、
反応液を酢酸でｐＨ６，５に調整し、析出品をＰ取すれ
ば、融点２８０℃以上を示す７−（３−アミノ−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キ
ノリンカルボン酸０．０６　ｇを得る。

−１、ν ＩＲ（ＫＢｒ）　、３　、Ｃ＝０　１７２０同様にして
、表−８に示す化合物を得る。

表−８ 製剤例１ ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキシー３−キノリンカルボン酸５０１％結
晶セルローズ４９ｆ。

コーンスターチ５０２およびマグネシウムステアレー）
１ｆを混合し、フラット塑錠剤１０００錠に打錠して錠
剤を得る。

製剤例２ ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ）二ニル）−
１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキ：／−５−キｙリン刀ルポン酸１０（Ｊ
ｌおよびコーンスターチ５０ｔを混合し、１０００カプ
セルに光填してカプセル削を得る。

特許出願人 富山化学工業株式会社 ４９− 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃｊ’　識別記号　庁内整理番号［株］１発
　明　者　南　新　三　部　冨山市中田１６７の１発　
明　者　才　川　勇　冨山市大泉中町−５２ 手続補正書 昭和６０年６月１７日 特許庁長官殿 ｔ　事件の表示 昭和５９年特許願第７７４９３号 ２発明の名称 １．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン誘導体およびそ
の塩、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗菌剤 五補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所〒１６０東京都新宿区西新宿三丁目２番５号４、補
正命令の日付 自発（審査請求と同時） ５　補正の対象 （１）願書の「発明の名称」の欄 （２）明細書の１発明の名称」の欄 （３）明細書の「特許請求の範囲」の欄６、補正の内容 〔Ｉ〕願書の「発明の名称」の欄の補正「１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン誘導体およびその塩」の記載
を［１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン誘導体およ
びその塩、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗
菌剤］と訂正する。

Ｅｌ）明細書の「発明の名称」の欄の補正「１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン誘導体およびその塩」の記
載を「１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン誘導体お
よびその塩、それらの製造法ならびにそれらを含有する
抗菌剤」と訂正する。

（１）明細書の「特許請求の範囲」の欄の補正別紙の通
り 以　上 　２　− 別　紙 「２、特許請求の範囲 （１）一般式 で表わされる１、４−ジヒドロ−４−４−１７キノリン
誘導体およびその塩。

請求の範囲第（］）項記載の１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン誘導体およびその塩。

で表わされる化合物またはその塩を、塩基の存在下また
は不存在下に閉環反応に付した後、所望に応じて、一般
式 ％式％ で表わされるアミン類を反応させることを特徴とする一
般式、 で表わされる１、４−ジヒドロ−４−オキソキノリン誘
導体またはその塩の製造法。

（４）一般式 で表わされる１、４−ジヒドロ−４−オキソキノリン誘
導体ま九はその塩を含有する抗菌剤。

」 ＝　３−

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 で表わされる１、４−ジヒドロ−４−オキソキノリン誘
   導体および七の塩。
2. （２）Ｒ”が置換されていてもよいツーニル基である％
   許請求の範囲第（１）項記載の１．４−ジヒドロ−４−
   オキソキノリン誘導体およびその塩。