JPH0560827B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な７−アミノ−１−（置換シク
ロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸類、それらの製造法およ
びこれらの化合物を含有する抗バクテリア剤に関
する。 強力な抗バクテリア作用を有する、式 式中、 X¹およびX²は、同一もしくは相異ることがで
き、そして水素またはハロゲン、とくに塩素また
はフツ素を表わし、 R₁，R₂およびR₃は、水素、メチル、塩素また
はフツ素を表わし、あるいは基R₁〜R₃は決して
同一ではなく、 R₄およびR₅は、それらが結合する窒素原子と
一緒になつて、５員もしくは６員の複素環式環を
形成し、前記複素環式環は環員として、原子また
は基−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO₂−、＝Ｎ−R⁶
または

【式】をさらに含有することが できかつC₁−C₄−アルキル、フエニルまたはシ
クロヘキシル（前記フエニルおよびシクロヘキシ
ルは塩素、フツ素、臭素、メチル、フエニル、ヒ
ドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ
またはピペリジノにより一、二または三置換され
ていてもよい）、２−チエニル、ヒドロキシル、
１〜３個の炭素原子のアルコキシ、アミノ、メチ
ルアミノまたはエチルアミノにより炭素原子上で
一、二または三置換されていてもよく、 R⁶は水素、分枝鎖状もしくは直鎖状のアルキ
ル、アルケニルまたはアルキニル基（前記アルキ
ル、アルケニルおよびアルキニル基は１〜６個の
炭素原子を有しかつ１個または２個のヒドロキシ
ル、アルコキシ、アルキル部分に１〜３個の炭素
原子をもつアルキルアミノもしくはジアルキルア
ミノ基、シアノ基またはアルコール部分中に１〜
４個の炭素原子をもつアルコキシカルボニル基に
より置換されていてもよい）、フエニルアルキル
基（フエニル基において置換されていてもよくか
つ脂肪族部分中に４個までの炭素原子を有する）、
フエナシル基（ヒドロキシル、メトキシ、塩素ま
たはフツ素により一または二置換されていてもよ
い）または６個までの炭素原子をもつオキソアル
キル基を表わすか、あるいはさらに基COR⁷，
CNまたはSO₂R⁸を表わし、そして R⁷は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル（１〜４個の炭素原子を有しかつアミノ、アル
キル部分中に１〜３個の炭素原子をもつアルコキ
シカルボニル、カルボキシルおよび１〜３個の炭
素原子のアルコキシおよびハロゲン、例えば、塩
素、臭素およびフツ素からなる系列からの１個ま
たは２個の置換基で置換されていてもよい）、１
〜４個の炭素原子のアルコキシ、アミノまたはア
ルキル部分中に１〜５個の炭素原子をもつアルキ
ルアミノもしくはジアルキルアミノを表わし、そ
して R⁸は直鎖状もしくは分枝鎖状の１〜３個の炭素
原子のアルキルを表わす、 の７−アミノ−１−（置換シクロプロピル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸類およびそれらの製薬学的に有用な水和物
類、酸付加塩類およびアルカリ金属、アルカリ土
類金属およびグアニジウム塩類が発見された。 したがつて、これらの化合物は、人間および獣
の医学のための活性化合物として適し、獣医学は
バクテリアの感染の治療または予防のための魚類
の処置を包含する。 式（）の好ましい化合物は、各記号が次の意
味を有するものである： X¹およびX²は、同一もしくは相異なることが
でき、そして水素、塩素またはフツ素を表わし、
そして、 R₁，R₂およびR₃は、水素、メチル、塩素また
はフツ素を表わし、基R₁〜R₃のすべては決して
同一ではなく、 R₄およびR₅は、それらが結合する窒素原子と
一緒になつて、５員もしくは６員の複素環式環を
形成し、前記複素環式環は環員として、原子また
は基−Ｏ−、−Ｓ−、−SO₂−、＝Ｎ−R⁶または

【式】をさらに含有することができか つC₁−C₃−アルキル、シクロヘキシル、フエニ
ル（前記フエニルは塩素、フツ素、臭素、メチ
ル、フエニル、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジ
ルオキシ、ニトロまたはピペリジノにより一また
は二置換されていてもよい）、２−チエニル、ヒ
ドロキシル、アミノまたはメチルアミノにより炭
素原子上で一または二置換されていてもよく、 R⁶は水素、分枝鎖状もしくは直鎖状のアルキ
ル、アルケニルまたはアルキニル基（前記アルキ
ル、アルケニルおよびアルキニル基は１〜４個の
炭素原子を有しかつ１個または２個のヒドロキシ
ルにより置換されていてもよい）、フエナシル基、
５個までの炭素原子をもつオキシアルキル基また
は基COR⁷を表わし、そして R⁷は水素、直鎖状
もしくは分枝鎖状の１〜３個の炭素原子のアルキ
ル、１〜３個の炭素原子のアルコキシ、アミノま
たはアルキル部分中に１〜５個の炭素原子をもつ
アルキルアミノもしくはジアルキルアミノを表わ
す。 式（）のとくに好ましい化合物は、各記号が
次の意味を有するものである： X¹およびX²は、同一もしくは相異ることがで
き、そして水素、塩素またはフツ素を表わし、そ
して、 R₁，R₂およびR₃は、水素、メチル、塩素また
はフツ素を表わし、基R₁〜R₃のすべては決して
同一ではなく、そして R₄およびR₅は、それらが結合する窒素原子と
一緒になつて、５員もしくは６員の複素環式環を
形成し、前記複素環式環は環員として、酸素原子
または基＝Ｎ−R⁶または

【式】をさら に含有することができかつC₁−C₂−アルキル、
シクロヘキシル、フエニル（前記フエニルは塩
素、フツ素、臭素、メチル、フエニル、ヒドロキ
シル、メトキシ、ベンジオキシ、ニトロまたはピ
ペリジノにより一または二置換されていてもよ
い）、２−チエニルまたはヒドロキシルにより炭
素原子上で一または二置換されていてもよく、 R⁶は水素、分枝鎖状もしくは直鎖状のアルキ
ル基（１〜３個の炭素原子を有しかつ１個または
２個のヒドロキシルにより置換されていてもよ
い）、フエナシル基、４個までの炭素原子をもつ
オキシアルキル基または基COR⁷を表わし、 R⁷は水素または１もしくは２個の炭素原子の
アルキルを表わす。 さらに、式（）の化合物は、式（） 式中、 X¹およびX²は前述の意味を有し、そしてX³は
ハロゲン、好ましくは塩素またはフツ素を表わ
す、 の１−（置換シクロプロピル）−７−ハロゲノ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸類を、式（） 式中、 R₄およびR₅は前述の意味を有する、 のアミノ類と、適当ならば酸結合剤の存在下に、
反応させる方法によつて、得られることが発見さ
れた（方法Ａ）。 また、本発明による式（）の化合物は、式
（） 式中、 X¹およびX²は前述の意味を有し、そしてピペ
ラジニル基はC₁−C₄−アルキル、２−チエニル、
置換されていてもよいシクロヘキシルまたは置換
されていてもよいフエニルにより炭素原子上で
一、二または三置換されていてもよい、 の７−（１−ピペラジニル）−３−キノロンカルボ
ン酸類を、式（） R⁶Ｘ （） 式中、 R⁶は前述の意味を有するが、水素であること
はできない、そして Ｘはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ
ル、アシルオキシ、エトキシ、フエノキシまたは
４−ニトロフエノキシを意味する、 の化合物と、適当ならば酸結合剤の存在下に、反
応させる方法によつて、得ることができる（方法
Ｂ）。 さらに、本発明による式（）の化合物は、ピ
ペラジニル基がC₁−C₄−アルキル、２−チエニ
ル、置換されていてもよいシクロヘキシルまたは
置換されていてもよいフエニルにより炭素原子上
で一、二または三置換されていてもよい、式
（）の７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸類を、式（） Ｂ−CH＝CH₂ （） 式中、 ＢはCN，CO−R⁹またはCOOR¹⁰を表わし、 R⁹はメチルまたはエチルを表わし、そしてR¹⁰は
メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピ
ルを表わす、 のミカエル受容体（Michael acceptor）と反応
させる方法によつて、得ることができる（方法
Ｃ）。 ２−メチルピペラジンおよび７−クロロ−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１−メチル
シクロプロピル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸を方法Ａに従う反応の出発物質として使
用すると、この反応の過程は次の反応式で表わす
ことができる： ヨウ化エチルおよび６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−１−（１−メチルシクロプロピル）−４−
オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸を方法Ｂに従う反応の出発物質として
使用すると、この反応の過程は次の反応式で表わ
すことができる： 例えば、６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１
−（１−メチルシクロプロピル）−７−（１−メチ
ルピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸およびギ酸／酢酸無水物を方法Ｂに従う
反応の出発物質として使用すると、この反応の過
程は次の反応式で表わすことができる： 例えば、６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１
−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸
およびメチルビニルケトンを方法Ｃに従う反応の
出発物質として使用すると、この反応の過程は次
の反応式で表わすことができる： 方法Ａに従う出発物質として使用できる式
（）の１−シクロプロピル−６，７，８−トリ
ハロゲノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸は、次の反応式に従い調製す
ることができる： この反応式に従い、ジエチルマロネート２を対
応するフツ化ベンゾイルまたは塩化ベンゾイル１
でマグネシウムエチラートの存在下にアシル化し
て、アロイルマロネート３を生成する［オーガニ
カム（Organicum）、第３版、1964、438ペー
ジ］。 水性媒質中において３を触媒量の硫酸またはｐ
−トルエンスルホン酸で部分的に加水分解しかつ
脱カルボキシル化すると、エチルアロイルアセテ
ート４がすぐれた収率で得られる。このアセテー
ト４をトリエチルオルトホルメート／酢酸無水物
でエチル（２，３，４，５−テトラハロゲノベン
ゾイル）−３−エトキシ−アシレート５に転化す
る。５と対応する置換シクロプロピルアミンと
を、溶媒、例えば、塩化メチレン、アルコール、
クロロホルム、シクロヘキサンまたはトルエン中
で反応させると、わずかに発熱性の反応で所望の
中間生成物６が得られる。 環化反応６→７は約60〜300℃、好ましくは80
〜180℃の温度において実施する。 使用できる希釈剤は、ジオキサン、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラ
ン、ヘキサメチルリン酸トリアミドおよび、好ま
しくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。 この反応段階のために考えられる酸結合剤は、
カリウムｔ−ブタノラート、ブチル−リチウム、
リチウム−フエニル、フエニル−マグネシウムブ
ロミド、ナトリウムメチラート、水素化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、とくに
好ましくはフツ化カリウムまたはフツ化ナトリウ
ムである。10モル％過剰量の塩基を使用すること
は有利であることがある。 この合成の出発物質として必要なハロゲン化ベ
ンゾイルは、次のようにして調製される： フツ化３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロ
−ベンゾイル（沸点97℃／20mbar；n²⁰ _D＝
1.5148）およびフツ化５−クロロ−２，３，４−
トリフルオロベンゾイル（沸点66−70℃／
20mbar；n²⁰ _D＝1.4764）は、塩化テトラクロロベ
ンゾイルをフツ化カリウムとともに高温に加熱す
ることによつて並列して得られる： ２，４，５−トリフルオロ安息鉱酸をクロロス
ルホン酸中で塩素化すると、３−クロロ−２，
４，５−トリフルオロ安息香酸が得られ、これを
粗生成物として塩化チオニルと反応させて塩化３
−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル
（沸点94℃／20mbar；n²⁰ _D＝1.5164）を生成す
る： 最後の工程において塩基性または酸性の条件下
に７のエステルを加水分解すると、１−（置換シ
クロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸類が得られる。 出発物質として必要なシクロプロピルアミン類
のあるものは既知である。 使用する１−アミノ−２，２−ジフルオロシク
ロプロパンは、次のようにして製造された： ａ ２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン
酸 20.8gの２，２−ジフルオロビニルシクロプロ
パンを220mlの水中に導入する。96gの部粉末状
のKMnO₄をよく攪拌した乳濁液中に、温度が35
℃を越えないようにして少しずつ添加する。この
混合物を１時間攪拌した後、MnO₄を濾過する。
NaHSO₃を母液に、変色が起こるまで、添加す
る。次いで、この混合物を希H₂SO₄で酸性化す
る。この混合物をEt₂Ｏで抽出し、そして有機相
を分離し、乾燥し、そして濃縮する。 ｂ １−アミノ−２，２−ジフルオロシクロプロ
パンカルボン酸塩酸塩 18gのジフルオロシクロプロパンカルボン酸お
よび32.7mlのSOCl₂を２時間沸騰させる。その
後、過剰の塩化チオニルを蒸留する。10gの残留
物を42mlのトルエン中の19.5gのMeSiN₃の溶液
に滴々添加する。この混合物を60〜80℃に、それ
以上の気体が発生しなくなるまで、加熱する。 60mlの濃HClを室温において添加する。２相を
それ以上の気体が発生しなくなるまで振盪する。
水相を分離し、そして真空濃縮する。 収量：5.1g １−アミノ−２，２−ジクロロシクロプロパン
カルボン酸塩酸塩は、２，２−ジクロロシクロプ
ロパンカルボン酸から同一方法により得られる。 出発物質として使用するアミン類（）は、既
知であるか、あるいは文献から知られている方法
により得ることができる［米国特許第4166180号
およびジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミス
トリー（J.Med，Chem.）26，1116（1983）］。対
応する２−シクロヘキシル−ピペラジン類は、２
−アリール−ピペラジン類から接触水素化により
得られる；例えば、２−シクロヘキシル−ピペラ
ジン（ワツクス状、融点71−73℃）。述べること
のできる例は、次の通りである：モルホリン、ピ
ペリジン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペラ
ジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラ
ジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジ
ン、Ｎ−ホルミルピペラジン、２−メチルピペラ
ジン、１，２−ジメチルピペラジン、シス−およ
びトランス−２，５−ジメチルピペラジン、シス
−およびトランス−２，６−ジメチルピペラジ
ン、２−エチルピペラジン、２−プロピルピペラ
ジン、２−プロピルピペラジン、２−イソプロピ
ルピペラジン、２−イソブチルピペラジン、２−
ピペラジノン、１−メチル−ピペラジノン、１−
エチル−２−ピペラジノン、２−シクロヘキシル
ピペラジン、２−フエニルピペラジン、２−（４
−クロロフエニル）−ピペラジン、２−（４−フル
オロフエニル）−ピペラジン、２−（４−ブロモフ
エニル）−ピペラジン、２−（４−メチルフエニ
ル）−ピペラジン、２−（４−ビフエニル）−ピペ
ラジン、２−（４−メトキシフエニル）−ピペラジ
ン、２−（４−ベンジルオキシフエニル）−ピペラ
ジン、２−（４−ヒドロキフエニル）−ピペラジ
ン、２−（４−ニトロフエニル）−ピペラジン、２
−（３−ニトロフエニル）−ピペラジン、２−（４
−ピペリジノフエニル）−ピペラジン、２−（３，
４−ジメトキシフエニル）−ピペラジン、２−
（３，４，５−トリメトキシフエニル）−ピペラジ
ン、２−（３，４−ジメトキシ−６−メチルフエ
ニル）−ピペラジン、２−（２−チエニルフエニ
ル）−ピペラジンおよび３−アミノピロリジン。 出発物質として使用する式（）の化合物は既
知である。述べることのできる例は、次の通りで
ある：ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチ
ル、臭化エチル、塩化エチル、塩化２−ヒドロキ
シエチル、塩化３−ヒドロキシブチル、臭化ｎ−
プロピル、ヨウ化ｎ−ブチル、臭化ｉ−ブチル、
塩化sec−ブチル、塩化ｎ−ペンチル、塩化３−
メチルブチルおよび臭化ｎ−ヘキシル。 ホルミル／酢酸無水物、酢酸無水物、プロピオ
ン酸無水物、塩化アセチル、塩化クロロアセチ
ル、塩化ジクロロアセチル、臭化ブロモアセチ
ル、塩化ブチリル、塩化４−クロロブチリル、塩
化イソブチリル、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニ
ル）グリシン４−ニトロフエニルエステル、Ｎ−
（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン４−
ニトロ−フエニルエステル、Ｎ−（tert−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−ロイシン４−ニトロ−フエ
ニルエステル、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）
−Ｌ−バリン４−ニトロ−フエニルエステル、塩
化３−メトキシプロピオニル、クロロ炭酸メチ
ル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ｎ−ブチル、
炭酸ジエチル、塩化シアン、炭酸ジフエニル、臭
化シアン、塩化ジメチルカルボミル、塩化メタン
スルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化プロパ
ン−１−スルホニルおよびギ酸。 本発明に従つて使用できる式（）の化合物は
既知である。述べることのできる例は、次の通り
である：アクリロニトリル、メチルビニルケト
ン、メチルアクリレートおよびエチルアクリレー
ト。 方法Ａに従う（）と（）との反応は、希釈
剤、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリス
アミド、スルホラン、水、アルコール、例えば、
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまた
はイソプロパノール、グリコールモノメチルエー
テルまたはピリジンの中で好ましくは実施する。
これらの希釈剤の混合物を使用することもでき
る。 すべての通常の無機および有機の酸結合剤を酸
結合剤として使用することもできる。これらは、
好ましくは、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金
属炭酸塩、有機アミンおよびアミジンを包含す
る。とくに適当なものとして述べることのできる
例は、次の通りである：トリエチルアミン、１，
４−ジアザ−ビシクロ［２，２，２］−オクタン
（DABCO）、１，８−ジアザ−ビシクロ［５，
４，０］−ウンデク−７−エン（DBU）または過
剰のアミン（）。 反応温度は実質的な範囲内で変化させることが
できる。一般に、この反応は約20〜200℃、好ま
しくは80〜180℃の範囲内で実施する。 この反応は通常の気圧のもとに実施できるが、
また過圧のもとで実施することもできる。一般
に、この反応は約１〜100bar、好ましくは１〜
10barの圧力のもとに実施する。 本発明による方法を実施するとき、カルボン酸
（）の１モルにつき１〜15モル、好ましくは１
〜６モルのアミン（）を使用する。 （）と（）との反応は、希釈剤、例えば、
ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチル−リン酸トリ
スアミド、スルホラン、水、アルコール、例え
ば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール
またはイソプロパノール、グリコールモノメチル
エーテルまたはピリジンの中で好ましくは実施す
る。これらの希釈剤の混合物を使用することもで
きる。 すべての通常の無機および有機の酸結合剤を酸
結合剤として使用することもできる。これらは、
好ましくは、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金
属炭酸塩、有機アミンおよびアミジンを包含す
る。とくに適当なものとして述べることのできる
例は、次の通りである：トリエチルアミン、１，
４−ジアザ−ビシクロ［２，２，２］−オクタン
（DABCO）、１，８−ジアザ−ビシクロ［５，
４，０］−ウンデク−７−エン（DBU）。 反応温度は実質的な範囲内で変化させることが
できる。一般に、この反応は約20〜180℃、好ま
しくは40〜110℃の範囲内で実施する。 この反応は通常の気圧のもとに実施できるが、
また加圧下に実施することもできる。一般に、こ
の反応は約１〜100bar、好ましくは１〜10barの
圧力のもとに実施する。 本発明による方法Ｂを実施するとき、化合物
（）の１モルにつき１〜４モル、好ましくは１
〜1.5モルのアミン（）を使用する。 （）と（）との反応（方法Ｃ）は、希釈
剤、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、ｎ−プロパノールまたは、グ
リコールモノメチルエーテルまたはこれらの希釈
剤の混合物の中で好ましくは実施する。 反応温度は実質的な範囲内で変化させることが
できる。一般に、この反応は約20〜150℃、好ま
しくは50〜100℃の範囲内で実施する。 この反応は通常の気圧のもとに実施できるが、
また加圧下に実施することもできる。一般に、こ
の反応は約１〜100bar、好ましくは１〜10barの
圧力のもとに実施する。 本発明による方法を方法Ｃにより実施すると
き、化合物（）の１モルにつき１〜５モル、好
ましくは１〜２モルのアミン（）を使用する。 実施例の中に列挙した化合物を加えて、具体的
に述べることのできる新規な活性化合物は、次の
通りである：８−クロロ−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−１−（１−メチルシクロプロピル）−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸、６−クロロ−８−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−１−（１−メチルシクロプロ
ピル）−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
３−キノリンカルボン酸、６−クロロ−８−フル
オロ−１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、６，８
−ジフルオロ−１−（２−フルオロシクロプロピ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１−
（２，２−ジクロロシクロプロピル）−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、
８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
１−（２−メチルシクロプロピル）−７−（３−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、８−クロロ−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−１−（１−メチルシクロプロ
ピル）−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−クロ
ロ−８−フルオロ−１−（２−フルオロシクロプ
ロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、
１−（２−クロロシクロプロピル）−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−
（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−７−
（３−フエニル−１−ピペラジニル）−３−キノリ
ンカルボン酸、８−クロロ−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−１−（１−メチルシクロプロピル）
−４−オキソ−７−（３−フエニル−１−ピペラ
ジニル）−３−キノリンカルボン酸、６，８−ジ
フルオロ−１−（２，２−ジフルオロシクロプロ
ピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３
−フエニル−１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸、８−クロロ−６−フルオロ−１−
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１，４−
ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−ク
ロロ−８−フルオロ−１−（２，２−ジフルオロ
シクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、７−（４−アセチル−１−
ピペラジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−１−（１−メチルシクロプロピル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
［４−（３−オキソ−ブチル）−１−ピペラジニル］
−３−キノリンカルボン酸および１−（２，２−
ジクロロシクロプロピル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−３−キノリンカルボン酸。 本発明による化合物は、毒性が低く、グラム陽
性およびグラム陰性の微生物、とくにエンテロバ
クテリアセアエ（Enterobacteriaceae）に対し
て；およびなかでもまた種々の抗生物質、例え
ば、ペニシリン類、セフアロスポリン類、アミノ
グリコシド類、スルホンアミド類およびテトラサ
イクリン類に対して抵抗性である微生物に対して
広い抗バクテリアスペクトルを示す。 これらの有用な性質のため、本発明による化合
物は化学療法的に活性な化合物として医薬におい
て、および無機材料および有機材料、とくにすべ
てのタイプの有機材料、例えば、ポリマー、潤滑
剤、塗料、皮、紙および木材、および食品および
水を保存するための物質として使用することがで
きる。 本発明による化合物は、非常に広いスペクトル
の微生物に対して活性である。それらの助けのた
めに、グラム陽性およびグラム陰性のバクテリア
およびバクテリア様微生物を防除すること、およ
びこれらの病原体により引き起こされる病気を予
防、軽減および／または治癒させることが可能で
ある。 本発明による化合物は、とくにバクテリアおよ
びバクテリア様微生物に対して活性である。それ
らは、それゆえ、人間および獣の医薬において、
病原体により引き起こされる局所的および全身的
な感染の予防および化学療法のためにとくに適す
る： グラム陽性コツキ（cocci）、例えば、スタフイ
ロコツキ（Staphylococci）［スタフイロコツカ
ス・アウレウス（Staphy.aureus）およびスタフ
イロコツカス・エピデルミス（Staphy.
epidermis）］およびストレプトコツキ
（Streptococci）［ストレプトコツカス・アガラク
チアエ（Strept.agalctiae）、ストレプトコツカ
ス・フアエカリス（Strept.faecalis）、ストレプ
トコツカス・ニユーモニアエ（Strept.
pneumoniae）およびストレプトコツカス・ピオ
ゲネス（Strept.pyogenes）］；グラム陰性コツキ
（cocci）［ネイセリア・ゴノルヘアエ（Neisseria
gonorrheae）およびグラム陰性棒状バシリ（rod
−shaped bacilli）、例えば、エンテロバクテリ
アセアエ（Enterobacteriaceae）、例えば、エシ
エリヒア・コリ（Escherichia coli）、ヘモフイ
リス・インフルエンザエ（Haemophilus
influenzae），シトロバクテル（Citrobacter）
［シトロバクテル・フレウンジイ（Citrob.
freundii）およびシトロバクテル・ジベルムス
（Citrob.diverms）、サルモネラ（Salmonella）
およびシゲラ（Shigella）；およびさらにクレブ
シエラエ（Klebsiellae）［クレブシエラ・ニユー
モニアエ（Klebsiella pneumoniae）およびクレ
ブシエラ・オキシトカ（Klebs.oxytoca）］、エン
テロバクテル（Enterobacter）［エンテロバクテ
ル・アエロゲネス（Ent.aerogenes）およびエン
テロバクテル・アグロメランス（Ent.
agglomerans）］、ハフニア・セラチア（Hafnia
Serratia）［セラチア・マセセンス（Serr.
mascescens），プロテウス（Proteus）［プロテウ
ス・ヌラビリス（Pro.nurabilis）、プロテウス・
レトゲリ（Pro.rettgeri）プロテウス・ブルガリ
ス（Pro.vulgaris）］、プロビデンシア
（Providencia）、エルシニア（Yersinia）および
アクチネトバクテル（Actinetobacter）属。抗バ
クテリアのスペクトルは、さらに、次のものを包
含する：シユードモナス（Pseudomonas）属
［シユードモナス・アエルギノサ（Ps.
aeruginosa）および［シユードモナス・マルト
フイリア（Ps.maltophilia）］ならびに厳格に嫌
気性バクテリア、例えば、バクテロイデス・フラ
ギリス（Bacteroides fragilis）、ペプトコツカス
（Peptococcus）属、ペプトストレプトコツカス
（Peptostreptococcus）およびクロストリジウム
（Clostridium）の代表的なもの；およびさらにマ
イコプラズマ（Mycoplasma）［マイコプラズ
マ・ニユーモニアエ（M.pneumoniae）、マイコ
プラズマ・ホミニス（M.hominis）およびマイコ
プラズマ・ウレアリチクム（M.urealyticum）］
およびマイコバクテリア、例えば、マイコバクテ
リウム・ツベルクロシス（Mycobacterium
tuberculosis）。 病原体の上のリストは純粋に例示であり、そし
ていかなる方法でも制限的に解釈すべきではな
い。本発明による化合物により予防、軽減およ
び／または治癒できる病気の述べることのできる
例は次の通りである：耳炎；肺炎；腹膜炎；腎盂
腎炎；膀胱炎；心内膜炎；骨髄炎；気管支炎；関
節炎；局所感染；および敗血病。 本発明は、無毒の、不活性の製薬学的に適当な
賦形剤に加えて、本発明の１種または２種以上の
活性化合物を含有する製剤、あるいは本発明の化
合物の１種または２種以上から成る製剤、および
これらの製剤の調製方法を、包含する。 本発明は、投与単位形態の製剤をも包含する。
このことは、製剤が個々の部分の形態、例えば、
錠剤、糖剤、カプセル剤、丸薬、坐薬およびアン
プル剤の形態であり、それらの活性成分の含量が
個々の投与量の数分の１または多数倍であること
を意味する。適用単位は、例えば、１，２，３、
または４の個々の投与量あるいは個々の投与量の
１／２，1/3または1/4を含有する。個々の投与量は、
好ましくは１回の投与で与えられかつ通常１日量
の全部、半分または３分の１に相当する量の活性
化合物を含有する。 無毒の、不活性の製薬学的に適する賦形剤と
は、すべての種類の固体、半固体または液体の希
釈剤、充填剤および配合助剤であると理解すべき
である。 錠剤、糖剤、カプセル剤、ピル、丸薬、坐薬、
溶液、懸濁液および乳濁液を好ましい製薬学的配
合物として述べることができる。 錠剤、糖剤、カプセル剤、ピルおよび丸薬は、
１種またはそれ以上の活性化合物に加えて、次ぎ
の普通の賦形剤を含有することができる：(a)充填
剤および増量剤、例えば、デンプン、ラクトー
ス、スクロース、グルコース、マンニトールおよ
びシリカ、(b)結合剤、例えば、カルボキシメチル
セルロース、アルギン酸塩類、ゼラチンおよびポ
リビニルピロリドン、(c)湿潤剤、例えば、グリセ
ロール、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウ
ムおよび重炭酸カルシウム、(e)溶解遅延剤、例え
ば、パラフイン、および(f)吸収促進剤、例えば、
第四アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えば、セ
チルアルコールまたはグリセリンモノステアレー
ト、(h)吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナ
イト、および(i)潤滑剤、例えば、タルク、ステア
リン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウ
ムおよび固体のポリエチレングリコール、または
(a)〜(i)に記載した物質の混合物。 錠剤、糖剤、カプセル剤、ピルおよび丸薬は、
不透明剤を含有してもよい、普通の被膜または外
殻を有することができ、そして活性化合物の１種
または２種以上のみを、あるいはそれらを優先的
に、腸管のある部分に、必要に応じて遅延した方
法で、開放するような組成物であることができ、
使用できる組成物を埋め込む物質の例はポリマー
の物質またはワツクスである。 本発明による錠剤の例 各錠剤は次の成分を含有する： 実施例１の化合物 583.0mg 微結晶質セルロース 55.0mg トーモロコシデンプン 72.0mg 不溶性ポリ−（−ビニル−２−ピロリドン）
30.0mg 高度に分散性のシリカ 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 750.0mg ラツカード・シエル（lacquered shell）は、
次の成分を含有する： ポリ−（Ｏ−ヒドロキシプロ ピル−Ｏ−メチル）−セル ロース 15cp 6.0mg マクロゴル（Macrogo ｌ）4000 rec. INN ポリエチレングリコール Ｄ AB 2.0mg 酸化チタン（） 2.0mg 10.0mg １種または２種以上の活性化合物は、必要に応
じて１または２種以上の前述の賦形剤と一緒に、
マイクロカプセル封入された形態であることもで
きる。 坐薬は、１種または２種以上の活性化合物に加
えて、普通の水溶性または水不溶性賦形剤、例え
ば、ポリエチレングリコール、油脂、例えば、カ
カオ油脂、および高級エステル（例えば、C₁₄ー
アルコールとC₁₆脂肪酸とのエステル）またはこ
れらの物質の混合物を含有できる。 軟膏、泥膏、クリームおよびゲルは、１種また
は２種以上の活性化合物に加えて、慣用の賦形
剤、例えば、動物性および植物性の油脂、ワツク
ス、パラフイン、デンプン、トラガカント、セル
ロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化
亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含有するこ
とができる。 粉剤およびスプレーは、１種または２種以上の
活性化合物に加えて、慣用の賦形剤、例えば、ラ
クトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウ
ム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、ま
たはこれらの物質の混合物を含有することがで
き、そしてスプレーはさらに慣用の噴射剤、例え
ば、クロロフルオロ炭化水素を含有することがで
きる。 溶液および乳濁液は、活性化合物に加えて、普
通の賦形剤、例えば、溶媒、可溶化剤および乳化
剤、例えば、水、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジ
ルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレング
リコール、１，３ーブチレングリコール、ジメチ
ルホルアミド、油、ことに綿実油、落下生油、ト
ーモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴ
マ油、グリセロール、グリセロールーホルマー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエ
チレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エス
テル、またはこれらの物質の混合物を含有するこ
とができる。 非経口的投与のためには、溶液および乳濁液
は、血液と等張である無菌の形態であこともでき
る。 坐薬は、活性化合物に加えて、賦形剤、例え
ば、液状希釈剤、例えば、水、エチルアルコール
またはプロプレングリコール、懸濁剤、例えば、
エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリエ
チレンソルビトールエステルおよびソルビタンエ
ステル、微結晶質セルロース、アルミニウムメタ
ーヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラ
ガカント、またはこれらの物質の混合物を含有で
きる。 前述の配合物は、染料、防腐剤、およびにおい
および芳香を改良する添加剤、例えば、ペパーミ
ント油およびユーカリ油、および甘味剤、例え
ば、サツカリンを含有することもできる。 治療学的に活性な化合物は、好ましくは、前述
の製剤中に、合計の混合物の約0.1〜99.5重量％、
好ましくは約0.5〜95重量％の濃度で存在すべき
である。 前述の製剤は、本発明による活性化合物に加え
て、他の製薬学的に活性な化合物を含有すること
もできる。 前述の製剤は、既知の方法に従い、通常の方法
で、例えば、活性化合物と賦形剤の１種または２
種以上と混合することによつて調製される。 活性化合物または製剤は、局所的に、経口的
に、非経口的に、腹腔内におよび／または経直腸
的にまたは非経口的に、例えば、静脈内にまたは
筋肉内にで投与することができる。 一般に、人間の医学および獣医学において、本
発明による１種または２種以上の活性化合物を約
0.5〜約500、好ましくは５〜100mg／Kg体重の量
で24時間ごとに、適当ならば数回の個々の投与で
投与することは、所望の結果を達成するために有
利であることが証明された。個々の投与量は、好
ましくは、約１〜約250mg／Kg体重、特に３〜約
60mg／Kg体重のの活性化合物の１種または２種以
上を含有する。しかしながら、前述の適量から逸
脱しなければならないことがあり、とくにそのこ
とは処置を受ける患者の性質および体重、病気の
性質および重さ、医薬の調製法および投与法、お
よび投与の時間または間隔に依存する。 こうして、ある場合には前記量よりも少ない量
の活性化合物の１種または２種以上で十分であ
り、一方他の場合には前記量を超えなくてはなら
ないことがある。特定の必要な最適な適量および
活性化合物の投与法は、この分野に精通する者に
より、その専門分野の知識の基づき、容易に決定
することができる。 新規な化合物は慣用の濃度で、飼料、または飼
料配合物または飲料水と一緒に配合して投与する
ことができる。グラム陰性またはグラム陽性のバ
クテリアによる感染はこれにより予防、軽減およ
び／または治癒することができ、そして成長の促
進および飼料の利用の改良はこれにより達成する
ことができる。

【表】 Klebsiella 63

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 式中、 X¹およびX²は同一もしくは相異ることができ、
   そして水素またはハロゲン、とくに塩素またはフ
   ツ素を表わし、 R₁，R₂およびR₃は水素、メチル、塩素またはフ
   ツ素を表わし、ただし基R₁〜R₃は決して同一で
   はなく、 R₄およびR₅はそれらが結合している窒素原子と
   一緒になつて、５員もしくは６員の複素環式環を
   形成し、該複素環式環は環員として基
   【式】または【式】をさらに含 有することができかつ随時C₁〜C₄−アルキル、
   フエニルまたはシクロヘキシルにより炭素原子上
   で一、二または三置換されていてもよく、ここ
   で、 R₆は水素、１〜６個の炭素原子を有しかつ随
   時１もしくは２個のヒドロキシル基により置換さ
   れていてもよい分枝鎖状もしくは直鎖状のアルキ
   ル基、フエナシル基または６個までの炭素原子を
   もつオキソアルキル基を表わすか、あるいはさら
   に基COHを表わす、 ただし、【式】が【式】を表 わし、 ここでR′およびR″はそれぞれ水素または低級
   アルキルを表わしかつR₆は水素または低級アル
   キルを表わし、R₁が水素であり、そしてR₂およ
   びR₃の一方が水素である場合には、R₂およびR₃
   の他方は塩素またはフツ素を表わすことはできな
   いものとする、 の７−アミノ−１−（置換シクロプロピル）−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
   ン酸類およびそれらの製薬学的に有用な水和物
   類、酸付加塩類およびアルカリ金属、アルカリ土
   類金属およびグアニジウム塩類。 ２ ８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒド
   ロ−１−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキ
   ソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカル
   ボン酸、６−クロロ−８−フルオロ−１，４−ジ
   ヒドロ−１−（１−メチルシクロプロピル）−４−
   オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン
   カルボン酸、６−クロロ−８−フルオロ−１−
   （２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
   −３−キノリンカルボン酸、１−（２，２−ジク
   ロロシクロプロピル）−６，８−ジフルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
   ニル）−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−
   ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（２−メ
   チルシクロプロピル）−７−（３−メチル−１−ピ
   ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
   ン酸、８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒ
   ドロ−１−（１−メチルシクロプロピル）−７−
   （３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
   ３−キノリンカルボン酸、６，８−ジフルオロ−
   １，４−ジヒドロ−１−（１−メチルシクロプロ
   ピル）−４−オキソ−７−（３−フエニル−１−ピ
   ペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、８−ク
   ロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−
   （１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−７−
   （３−フエニル−１−ピペラジニル）−３−キノリ
   ンカルボン酸、６，８−ジフルオロ−１−（２，
   ２−ジフルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒ
   ドロ−４−オキソ−７−（３−フエニル−１−ピ
   ペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、８−ク
   ロロ−６−フルオロ−１−（２，２−ジフルオロ
   シクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−
   メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
   キノリンカルボン酸、６−クロロ−８−フルオロ
   −１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−
   １，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペ
   ラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
   酸、７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−
   ６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−
   （１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−３−
   キノリンカルボン酸、６，８−ジフルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（３−オキ
   ソ−ブチル）−１−ピペラジニル］−３−キノリン
   カルボン酸および１−（２，２−ジクロロシクロ
   プロピル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
   ４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
   リンカルボン酸から成る群から選ばれる特許請求
   の範囲第１項記載の７−アミノ−１−（置換シク
   ロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
   ３−キノリンカルボン酸。 ３ 式 式中、 X¹およびX²は同一もしくは相異ることができ、
   そして水素またはハロゲン、とくに塩素またはフ
   ツ素を表わし、 X³はハロゲン、好ましくは塩素またはフツ素を
   表わし、そして R₁，R₂およびR₃は水素、メチル、塩素またはフ
   ツ素を表わし、ただし基R₁〜R₃は決して同一で
   はない、 の１−（置換シクロプロピル）−７−ハロゲノ−
   １，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
   ルボン酸類を、式（） 式中、 R₄およびR₅はそれらが結合している窒素原子と
   一緒になつて、５員もしくは６員の複素環式環を
   形成し、該複素環式環は環員として基
   【式】または【式】をさらに含 有することができかつ随時C₁〜C₄−アルキル、
   フエニルまたはシクロヘキシルにより炭素原子上
   で一、二または三置換されていてもよく、ここ
   で、 R⁶は水素、１〜６個の炭素原子を有しかつ随
   時１もしくは２個のヒドロキシル基により置換さ
   れていてもよい分枝鎖状もしくは直鎖状のアルキ
   ル基、フエナシル基または６個までの炭素原子を
   もつオキソアルキル基を表わすか、あるいはさら
   に基COHを表わす、 のアミン類と、適当ならば酸結合剤の存在下に、
   反応させることを特徴とする式（） 式中、X¹，X²，R₁，R₂，R₃，R₄およびR₅は
   前述の意味を有する、 ただし、【式】が【式】を表わ し、 ここでR′およびR″はそれぞれ水素または低級
   アルキルを表わしかつR₆は水素または低級アル
   キルを表わし、R₁が水素であり、そしてR₂およ
   びR₃の一方が水素である場合には、R₂およびR₃
   の他方は塩素またはフツ素を表わすことはできな
   いものとする、 の７−アミノ−１−（置換シクロプロピル）−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
   ン酸類およびそれらの製薬学的に有用な水和物
   類、酸付加塩類およびアルカリ金属、アルカリ土
   類金属およびグアニジウム塩類の製造方法。 ４ 式（） 式中、 X¹およびX²は同一もしくは相異ることができ、
   そして水素またはハロゲン、とくに塩素またはフ
   ツ素を表わし、 R₁，R₂およびR₃は水素、メチル、塩素または
   フツ素を表わし、ただし基R₁〜R₃は決して同一
   ではなく、そして ピペラジニル基はC₁〜C₄−アルキル、フエニ
   ルまたはシクロヘキシルにより炭素原子上で一、
   二または三置換されていてもよい、 の７−（１−ピペラジニル）−３−キノロンカルボ
   ン酸類を、式（） R₆₁Ｘ （） 式中、 R₆₁は１〜６個の炭素原子を有しかつ随時１も
   しくは２個のヒドロキシル基により置換されてい
   てもよい分枝鎖状もしくは直鎖状のアルキル基、
   フエナシル基または６個までの炭素原子をもつオ
   キソアルキル基を表わすか、あるいはさらに基
   COHを表わし、そしてＸはフツ素、塩素、臭素、
   ヨウ素、ヒドロキシル、アシルオキシ、エトキ
   シ、フエノキシまたは４−ニトロフエノキシを意
   味する、 の化合物と、適当ならば酸結合剤の存在下に、反
   応させることを特徴とする式（ａ） 式中、 X¹，X²，R₁，R₂，R₃およびR₆₁は前述の意味
   を有し、そして ピペラジニル基はC₁〜C₄−アルキル、フエニ
   ルまたはシクロヘキシルにより炭素原子上で一、
   二または三置換されていてもよい、 ただし、 R₆₁が低級アルキルを表わし、R₁が水素であ
   り、そしてR₂およびR₃の一方が水素である場合
   には、R₂およびR₃の他方は塩素またはフツ素を
   表わすことはできないものとする、 の７−アミノ−１−（置換シクロプロピル）−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
   ン酸類およびそれらの製薬学的に有用な水和物
   類、酸付加塩類およびアルカリ金属、アルカリ土
   類金属およびグアニジウム塩類の製造方法。 ５ 式（） 式中、 X¹およびX²は同一もしくは相異ることができ、
   そして水素またはハロゲン、とくに塩素またはフ
   ツ素を表わし、 R₁，R₂およびR₃は水素、メチル、塩素または
   フツ素を表わし、ただし基R₁〜R₃は決して同一
   ではなく、そして ピペラジニル基はC₁〜C₄−アルキル、フエニ
   ルまたはシクロヘキシルにより炭素原子上で一、
   二または三置換されていてもよい、 の７−（１−ピペラジニル）−３−キノロンカルボ
   ン酸類を、式（） Ｂ−CH＝CH₂ （） 式中、 ＢはCO−R₉を表わし、ここで R₉はメチルまたはエチルを表わす、 のミカエル受容体と反応させることを特徴とする
   式（ｂ） 式中、 X¹，X²，R₁，R₂，R₃およびＢは前述のとおり
   であり、そして ピペラジニル基はC₁〜C₄−アルキル、フエニ
   ルまたはシクロヘキシルにより炭素原子上で一、
   二または三置換されていてもよい、 の７−アミノ−１−（置換シクロプロピル）−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
   ン酸類およびそれらの製薬学的に有用な水和物
   類、酸付加塩類およびアルカリ金属、アルカリ土
   類金属およびグアニジウム塩類の製造方法。