EP0300155A2 - Cyclopropylamine - Google Patents

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EP0300155A2
EP0300155A2 EP88107985A EP88107985A EP0300155A2 EP 0300155 A2 EP0300155 A2 EP 0300155A2 EP 88107985 A EP88107985 A EP 88107985A EP 88107985 A EP88107985 A EP 88107985A EP 0300155 A2 EP0300155 A2 EP 0300155A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
oxo
dihydro
piperazinyl
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP88107985A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0300155A3 (de
Inventor
Michael Dr. Schriewer
Klaus Dr. Grohe
Hans-Joachim Dr. Zeiler
Karl Georg Dr. Metzger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP0300155A2 publication Critical patent/EP0300155A2/de
Publication of EP0300155A3 publication Critical patent/EP0300155A3/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to cyclopropylamines, intermediates for their preparation, processes for their preparation and their use for the preparation of 1-cyclopropyl-quinolonecarboxylic acids.
  • the compounds according to the invention are suitable for the preparation of new 7-amino-1- (subst. Cyclopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids of the formula (I) in which X1 and X2 can be the same or different and represent hydrogen, halogen, especially chlorine and fluorine, R1, R2 and R3 represent hydrogen, methyl, chlorine and fluorine, with all the radicals R1-R3 never being the same and R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocyclic ring which, as a ring member, additionally contains the atoms or groups -O-, -S-, -SO-, -SO2-, N-R6 or -CO- -R6 can contain and optionally on the carbon atoms mono- to trisubstituted by C1-C4-alkyl, optionally by chlorine, fluorine, bromine, methyl, phenyl
  • veterinary medicine also includes the treatment of fish for the therapy or prevention of bacterial infections.
  • X1 and X2 may be the same or different and represent hydrogen, chlorine and fluorine and R1, R2 and R3 represent hydrogen, methyl, chlorine and fluorine, with all radicals R1 - R3 never being the same and R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached can form a 5- or 6-membered heterocyclic ring which, as a ring member, additionally has the atoms or groups -O-, -S-, -SO2-, N-R6 or -CO- -R6 may contain and optionally mono- or di-substituted on the carbon atoms by C1-C3-alkyl, cyclohexyl, optionally by chlorine, fluorine, bromine, methyl, phenyl, hydroxy, methoxy, benzyloxy, nitro or piperidino , 2-thienyl, hydroxy, amino or methylamino may be substituted, wherein R6 represents hydrogen
  • Those compounds of the formula (I) in which X1 and X2 may be the same or different and represent hydrogen, chlorine and fluorine, and R1, R2 and R3 represent hydrogen, methyl, chlorine and fluorine, with all radicals R1-R3 never being the same and R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached can form a 5- or 6-membered heterocyclic ring which, as a ring member, additionally contains an oxygen atom or the groups N-R6 or -CO- -R6 can contain and optionally substituted on the carbon atoms by phenyl, 2-thienyl or hydroxy, one to two times by C1-C2-alkyl, cyclohexyl, optionally by chlorine, fluorine, methyl, phenyl, hydroxy, methoxy, benzyloxy, nitro or piperidino can be substituted, wherein R6 represents hydrogen, a branched or unbranched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, which may be
  • Compounds of the formula (I) according to the invention can also be obtained by using a 7- (1-piperazinyl) -3-quinolonecarboxylic acid of the formula (IV), in which X1 and X2 have the meaning given above and the piperazinyl radical on the carbon atoms can be substituted 1-3 times by C1-C4-alkyl, 2-thienyl or optionally substituted cyclohexyl or phenyl, with compounds of the formula (V) R6X (V) in which R6 has the meaning given above, but cannot be hydrogen, and X denotes fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, acyloxy, ethoxy, phenoxy, 4-nitrophenoxy, if appropriate in the presence of acid binders (method B).
  • reaction can proceed can be represented by the following formula:
  • diethyl malonate (2) is acylated in the presence of magnesium ethylate with the corresponding benzoyl fluoride or chloride (1) to give the aroylmalonic ester (3) (Organicum, 3rd edition 1964 , p. 438).
  • ethyl aroylacetate (4) By partial saponification and decarboxylation of (3) in an aqueous medium with catalytic amounts of sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid, ethyl aroylacetate (4) is obtained in good yield, which is mixed with triethyl orthoformate / acetic anhydride in the 2- (2,3,4,5 -Tetrahalogenbenzoyl) -3-ethoxy-acrylic acid ethyl ester (5) passes.
  • the cyclization reaction (6) ⁇ (7) is carried out in a temperature range from about 60 to 300 ° C., preferably 80 to 180 ° C.
  • Dioxane, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, sulfolane, hexamethylphosphoric acid triamide and preferably N, N-dimethylformamide can be used as diluents.
  • Potassium tert-butoxide, butyl lithium, lithium phenyl, phenyl magnesium bromide, sodium methylate, sodium hydride, sodium or potassium carbonate and particularly preferably potassium or sodium fluoride are suitable as acid binders for this reaction stage. It may be advantageous to use an excess of 10 mol% of base.
  • the solution of the isocyanate in toluene is processed further.
  • the isocyanate can also be obtained purely by distillation.
  • Boiling point 64-65 ° C IR 2280 cm -1 (NCO).
  • 1-Amino-2,2-dichlorocyclopropane hydrochloride is obtained from 2,2-dichlorocyclopropane carboxylic acid by the same process.
  • the amines (III) used as starting materials are known or can be obtained by processes known from the literature [US Pat. No. 4,166,180, J. Med. Chem. 26 , 1116 (1983)].
  • the corresponding 2-cyclohexyl-piperazines are obtained from the 2-aryl-piperazines by catalytic hydrogenation; e.g. E.g .: 2-cyclohexyl-piperazine (waxy, melting point 71-73 ° C).
  • Examples include: Morpholine, piperidine, thiomorpholine, pyrrolidine, piperazine, N-methylpiperazine, N-ethylpiperazine, N- (2-hydroxyethyl) piperazine, N-formylpiperazine, 2-methylpiperazine, 1,2-dimethylpiperazine, cis- and trans-2,5 -Dimethylpiperazine, cis- and trans-2,6-dimethylpiperazine, 2-ethylpiperazine, 2-propylpiperazine, 2-isopropylpiperazine, 2-isobutylpiperazine, 2-piperazinone, 1-methyl-2-piperazinone, 1-ethyl-2-piperazinone, 2-cyclohexylpiperazine, 2-phenylpiperazine, 2- (4-chlorophenyl) piperazine, 2- (4-fluorophenyl) piperazine, 2- (4-bromophenyl) piperazine, 2- (4-methylphenyl) piperazine,
  • the compounds of formula (V) used as starting materials are known. Examples include: Methyl iodide, methyl bromide, ethyl iodide, ethyl bromide, ethyl chloride, 2-hydroxyethyl chloride, 3-hydroxypropyl chloride, 4-hydroxybutyl chloride, n-propyl bromide, i-propyl iodide, n-butyl bromide, i-butyl bromide, sec-butyl chloride, n-pentyl, 3-Methylbutylchlorid, n-hexyl bromide, Ameisenkladssiganhydrid, acetic anhydride, propionic anhydride, acetyl chloride, chloroacetyl chloride, dichloroacetyl chloride, bromoacetyl bromide, butyryl chloride, 4-chloro butyryl chloride, isobutyryl
  • the compounds of formula (VII) which can be used according to the invention are known. Examples include: Acrylonitrile, methyl vinyl ketone, methyl acrylate, ethyl acrylate.
  • reaction of (II) with (III) according to method A is preferably carried out in a diluent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric trisamide, sulfolane, water, an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, glycol monomethyl ether or Pyridine made. Mixtures of these diluents can also be used.
  • a diluent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric trisamide, sulfolane, water, an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, glycol monomethyl ether or Pyridine made.
  • a diluent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric trisamide, sulfolane,
  • acid binder conventional inorganic and organic acid binders can be used. These preferably include the alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, organic amines and amidines. The following may be mentioned as particularly suitable: triethylamine, 1,4-diaza-bicyclo [2,2,2] octane (DABCO), 1,8-diaza-bicyclo [5,4,0] -undec-7-ene (DBU) or excess amine (III).
  • DABCO 1,4-diaza-bicyclo [2,2,2] octane
  • DBU 1,8-diaza-bicyclo [5,4,0] -undec-7-ene
  • III excess amine
  • reaction temperatures can be varied within a wide range. Generally one works between about 20 and 200 ° C, preferably between 80 and 180 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. Generally one works at pressures between about 1 and about 100 bar, preferably between 1 and 10 bar.
  • reaction of (IV) with (V) is preferably carried out in a diluent such as dimethyl sulfoxide, dioxane, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid trisamide, sulfolane, water, an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, glycol monomethyl ether or pyridine. Mixtures of these diluents can also be used.
  • a diluent such as dimethyl sulfoxide, dioxane, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid trisamide, sulfolane, water, an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, glycol monomethyl ether or pyridine.
  • acid binders can be used as acid binders. These preferably include the alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, organic amines and amidines. The following may be mentioned as particularly suitable: triethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or 1.8-diazabicyclo- [5.4.0] undec-7-ene (DBU) .
  • DABCO 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • DBU 1.8-diazabicyclo- [5.4.0] undec-7-ene
  • reaction temperatures can be varied within a wide range. Generally one works between about 20 and about 180 ° C, preferably between 40 and 110 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. Generally one works at pressures between about 1 and about 100 bar, preferably between 1 and 10 bar.
  • reaction of (IV) with (VI) is preferably carried out in a diluent such as dioxane, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, glycol monomethyl ether or in mixtures of these diluents.
  • a diluent such as dioxane, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, glycol monomethyl ether or in mixtures of these diluents.
  • reaction temperatures can be varied within a wide range. Generally one works between about 20 ° C and about 150 ° C, preferably between 50 ° C and 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. Generally one works at pressures between about 1 and about 100 bar, preferably between 1 and 10 bar.
  • the compounds according to the invention show a broad antibacterial spectrum against gram-positive and gram-negative germs, in particular against enterobacteriaceae; especially against those that are resistant to various antibiotics, such as. B. penicillins, cephalosporins, aminoglycosides, sulfonamides, tetracyclines.
  • the compounds according to the invention are active against a very broad spectrum of microorganisms. With their help, gram-positive and gram-negative bacteria and bacteria-like microorganisms can be combated and the diseases caused by these pathogens can be prevented, improved and / or cured.
  • the compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bacterial-like microorganisms. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine, which are caused by these pathogens: Gram-positive cocci, e.g. B. Staphylococci (Staph. Aureus, Staph. Epidermidis) and Streptococci (Strept. Agalactiae, Strept. Faecalis, Strept. Pneumoniae, Strept. Pyogenes); gram-negative cocci (Neisseria gonorrheae) and gram-negative rods such as enterobacteriaceae, e.g. B.
  • Gram-positive cocci e.g. B. Staphylococci (Staph. Aureus, Staph. Epidermidis) and Streptococci (Strept. Agalactiae, Strept. Faecalis, Strept. Pneumoniae
  • Escherichia coli Haemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. Freundii, Citrob. Diverms), Salmonella, Shigella; furthermore Klebsiella (Klebsiella pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. mascescens), Proteus (Pr. nurabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris) Providencia, Yersinia and the Genus Acinetobacter.
  • the antibacterial spectrum includes the genus Pseudomonas (Ps. Aeruginosa, Ps.
  • B. Bacteroides fragilis representative of the Genus Peptococcus, Peptostreptococcus and the genus Clostridium; also mycoplasma (M. pneumoniae, M.hominis, M.urealyticum) and mycobacteria, e.g. B. Mycobacterium tuberculosis.
  • pathogens examples include: Otitis; Pharyngitis; Pneumonia; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Osteomyelitis; Bronchitis; Arthritis; local infections; septic diseases.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more compounds according to the invention or which consist of one or more active compounds according to the invention, and processes for the preparation of these preparations.
  • the present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units.
  • the preparation is in the form of individual parts, for example tablets, dragées, capsules, pills, suppositories and ampoules, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or a multiple of a single dose.
  • the dosage units can contain, for example, 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.
  • Non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers are to be understood as solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays may be mentioned as preferred pharmaceutical preparations.
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can contain the active ingredient (s) in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, for example starches, lactose, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, for example carboxymethyl cellulose, Alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, eg paraffin and (f) absorption accelerators, eg quaternary ammonium compounds, (g) wetting agents, e.g. B.
  • fillers and extenders for example starches, lactose, cane sugar, glucose, mannitol and silica
  • binders for example carboxymethyl cellulose, Alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone
  • humectants eg paraffin
  • absorption accelerators eg quaternary ammonium compounds
  • wetting agents e.g. B.
  • cetyl alcohol glycerol monostearate
  • adsorbents for example kaolin and bentonite
  • lubricants for example talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).
  • the tablets, dragées, capsules, pills and granules can be provided with the customary coatings and casings, optionally containing opacifying agents, and can also be composed such that they release the active ingredient (s) only or preferably in a certain part of the intestinal tract, possibly with a delay, where as embedding compounds e.g. B. polymer substances and waxes can be used.
  • embedding compounds e.g. B. polymer substances and waxes can be used.
  • Each tablet contains:
  • the lacquer cover contains:
  • the active ingredient (s) can, if appropriate, also be present in microencapsulated form with one or more of the excipients listed above.
  • Suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble excipients in addition to the active ingredient or ingredients, e.g. B. polyethylene glycols, fats, e.g. Cocoa fat and higher esters (e.g. C14 alcohol with C16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • Ointments, pastes, creams and gels can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • active ingredient e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • Powder and sprays can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. As milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances, sprays can additionally use the usual blowing agents, e.g. B. chlorofluorocarbons.
  • active ingredient e.g. As milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances
  • sprays can additionally use the usual blowing agents, e.g. B. chlorofluorocarbons.
  • Solutions and emulsions can in addition to the active ingredient (s) the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and Contain sesame oil, glycerin, glycerin formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
  • solvents e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,
  • solutions and emulsions can also be in sterile and blood isotonic form.
  • suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. As water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents e.g. As water, ethyl alcohol, propylene glycol
  • suspending agents e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • the formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and odor and taste-improved additives, e.g. B. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. B. saccharin.
  • the therapeutically active compounds should preferably be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably of about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a conventional manner by known methods, e.g. B. by mixing the active ingredient (s) with the excipient (s).
  • the active substances or the pharmaceutical preparations can be administered 10 cal, orally, parenterally, interperitoneally and / or rectally, preferably orally or parenterally, such as intravenously or intramuscularly.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form multiple doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 1 to 250, in particular 3 to 60 mg / kg of body weight.
  • the new compounds can be given in the usual concentrations and preparations together with the feed or with feed preparations or with the drinking water. This can prevent, ameliorate and / or cure an infection by gram-negative or gram-positive bacteria, thereby promoting growth and improving the utilization of the feed.
  • Example C 0.4 g of Example C and 0.54 g of piperazine are boiled in 2 ml of DMSO for 2 hours. The DMSO is then distilled off and the residue is stirred with water. The precipitate is filtered off, washed and dried. Yield: 0.2 g of 6,8-difluoro-1- (2,2-difluorocyclopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid Melting point: 204-6 ° C

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Abstract

Die Erfindung betrifft Cyclopropylamine, Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von 1-Cyclopropyl-chinoloncarbonsäuren.

Description

  • Die Erfindung betrifft Cyclopropylamine, Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von 1-Cyclopropyl-chinolon­carbonsäuren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Herstel­lung von neuen 7-Amino-1-(subst. cyclopropyl)-1,4-dihydro-­4-oxo-3-chinolincarbonsäuren der Formel (I)
    Figure imgb0001
     in welcher
    X¹ und X² gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor und Fluor stehen,
    R₁, R₂ und R₃ für Wasserstoff, Methyl, Chlor und Fluor stehen, wobei niemals alle Reste R₁-R₃ gleich sind
        und
    R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der als Ring­glied zusätzlich die Atome oder Gruppen -O-, -S-, -SO-, -SO₂-,
    Figure imgb0002
    N-R⁶ oder -CO-
    Figure imgb0003
    -R⁶ enthal­ten kann und der gegebenenfalls an den Koh­lenstoffatomen ein- bis dreifach durch C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Nitro oder Piperidino ein- bis dreifach substituiertes Phenyl oder Cyclo­hexyl, 2-Thienyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Methylamino oder Ethylamino substituiert sein kann, wobei
    R⁶ für Wasserstoff, eine verzweigte oder unver­zweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenen­falls durch eine oder zwei Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen für einen Alkylrest, die Cyangruppe, die Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil substitu­iert sein kann, eine gegebenenfalls im Phenyl­rest substituierte Phenylalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil, einen gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Chlor oder Fluor ein- oder zweifach substi­tuierten Phenacylrest, einen Oxoalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, ferner einen Rest COR⁷, CN oder SO₂R⁸ bedeutet, wobei
    R⁷ Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Amino, Alkoxycar­bonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl­teil, Carboxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlen­stoffatomen oder Halogen wie Chlor, Brom, Fluor substituiertes geradkettiges oder ver­zweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und
    R⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren phar­mazeutisch verwendbare Hydrate, Säureaddi­tionssalze, Alkali-, Erdalkali- und Guanidi­niumsalze, die eine hohe antibakterielle Wir­kung aufweisen.
  • Sie eignen sich daher als Wirkstoffe für die Human- und Veterinärmedizin, wobei zur Veterinärmedizin auch die Behandlung von Fischen zur Therapie oder Vorbeugung bakterieller Infektionen zu zählen ist.
  • Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) in denen
    X¹ und X² gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Chlor und Fluor stehen und
    R₁, R₂ und R₃ für Wasserstoff, Methyl, Chlor und Fluor stehen, wobei niemals alle Reste R₁ - R₃ gleich sind und
    R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der als Ringglied zusätzlich die Atome oder Gruppen -O-, -S-, -SO₂-, N-R⁶ oder -CO-
    Figure imgb0004
    -R⁶ enthalten kann und der gegebenenfalls an den Kohlen­stoffatomen ein- bis zweifach durch C₁-C₃-­Alkyl, Cyclohexyl, gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Nitro oder Piperidino ein-oder zweifach substituiertes Phenyl, 2-Thienyl, Hydroxy, Amino oder Methylamino substituiert sein kann, wobei
    R⁶ für Wasserstoff, eine verzweigte oder unver­zweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenen­falls durch eine oder zwei Hydroxygruppen sub­stituiert sein kann, einen Phenacylrest, einen Oxoalkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen sowie für einen Rest COR⁷, steht, wobei
    R⁷ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkyl­amino oder Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlen­stoffatomen im Alkylteil bedeutet.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen
    X¹ und X² gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Chlor und Fluor stehen, und
    R₁, R₂ und R₃ für Wasserstoff, Methyl, Chlor und Fluor stehen, wobei niemals alle Reste R₁-R₃ gleich sind und
    R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der als Ringglied zusätzlich ein Sauerstoffatom oder die Gruppen N-R⁶ oder -CO-
    Figure imgb0005
    -R⁶ enthalten kann und der gegebenenfalls an den Kohlenstoff­atomen ein- bis zweifach durch C₁-C₂-Alkyl, Cyclohexyl, gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Nitro oder Piperidino substituiertes Phenyl, 2-Thienyl oder Hydroxy substituiert sein kann, wobei
    R⁶ für Wasserstoff, eine verzweigte oder unver­zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­atomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert sein kann, einen Phenacylrest, einen Oxoalkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sowie einen Rest COR⁷ steht, wobei
    R⁷ Wasserstoff oder Alkyl mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß man die Verbindungen der Formel (I) erhält, wenn man die 1-(subst.cyclopropyl)-7-­halogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren der Formel (II),
    Figure imgb0006
     in welcher
    X¹ und X² die oben angegebene Bedeutung haben, und
    X³ für Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, steht, mit Aminen der Formel (III),
    Figure imgb0007
     in welcher
    R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
    gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt (Methode A).
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können auch erhalten werden, indem man eine 7-(1-Piperazinyl)-3-­chinoloncarbonsäure der Formel (IV),
    Figure imgb0008
     in welcher
    X¹ und X² die oben angegebene Bedeutung haben und
    der Piperazinylrest an den Kohlenstoffatomen 1 - 3fach durch C₁-C₄-Alkyl, 2-Thienyl oder gegebenenfalls sub­stituiertes Cyclohexyl oder Phenyl substituiert sein kann, mit Verbindungen der Formel (V)

        R⁶X      (V)

    in welcher
    R⁶ die oben angegebene Bedeutung hat, jedoch nicht Wasserstoff sein kann, und
    X Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Acyloxy, Ethoxy, Phenoxy, 4-Nitrophenoxy bedeutet,
    gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt (Methode B).
  • Man erhält erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) auch, wenn man eine 7-(1-Piperazinyl)-3-chinoloncarbon­säure der Formel (IV), in welcher der Piperazinylrest an den Kohlenstoffatomen 1 - 3fach durch C₁-C₄-Alkyl, 2-Thienyl oder gegebenenfalls substituiertes Cyclohexyl oder Phenyl substituiert sein kann, mit Michael-Accep­toren der Formel (VI),

        B-CH=CH₂      (VI)

    in der B für CN, CO-R⁹ oder COOR ¹⁰ steht,
    wobei R⁹ für Methyl oder Ethyl und
    R¹⁰ für Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl steht,
    umsetzt (Methode C).
  • Verwendet man bei der Umsetzung nach Methode A 2-Methyl­piperazin und 7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(1-methyl­cyclopropyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure als Ausgangs­stoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
    Figure imgb0009
  • Verwendet man bei der Umsetzung nach Methode B Ethyl­iodid und 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(1-methylcyclopropyl)-­4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure als Aus­gangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das fol­gende Formelschema wiedergegeben werden:
    Figure imgb0010
  • Verwendet man beispielsweise bei der Umsetzung von (IV) mit (V) nach Methode B 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(1-methyl­cyclopropal)-7-(1-methylpiperazinyl)-4-oxo-3-chinolin­carbonsäure und Ameisen-essigsäure-anhydrid als Ausgangs­verbindungen, so kann der Reaktionsablauf durch das fol­gende Formelschema wiedergegeben werden:
    Figure imgb0011
  • Verwendet man beispielsweise nach Methode C 6-Fluor-1.4-­dihydro-1-(1-methylcyclopropyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-­3-chinolincarbonsäure und Methylvinylketon als Ausgangs­verbindungen, so kann der Reaktionsablauf durch das fol­gende Formelschema wiedergegeben werden:
    Figure imgb0012
  • Die als Ausgangsstoffe nach Methode A verwendbaren 1-Cyclopropyl-6,7,8-trihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chi­nolincarbonsäuren der Formel (II) können gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
    Figure imgb0013
    Figure imgb0014
  • Danach wird Malonsäurediethylester (2) in Gegenwart von Magnesiumethylat mit dem entsprechenden Benzoylfluorid bzw. -chlorid (1) zum Aroylmalonester (3) acyliert (Organicum, 3. Auflage 1964, S. 438).
  • Durch partielle Verseifung und Decarboxylierung von (3) in wäßrigem Medium mit katalytischen Mengen Schwefel­säure oder p-Toluolsulfonsäure erhält man in guter Aus­beute den Aroylessigsäureethylester (4), der mit Ortho­ameisensäure-triethylester/Acetanhydrid in den 2-(2,3,4,5-Tetrahalogenbenzoyl)-3-ethoxy-acrylsäureethyl­ester (5) übergeht. Die Umsetzung von (5) mit dem ent­sprechend substituierten Cyclopropylamin in einem Lö­sungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Alkohol, Chloro­form, Cyclohexan oder Toluol führt in leicht exothermer Reaktion zum gewünschten Zwischenprodukt (6).
  • Die Cyclisierungsreaktion (6) → (7) wird in einem Tem­peraturbereich von etwa 60 bis 300°C, bevorzugt 80 bis 180°C durchgeführt.
  • Als Verdünnungsmittel können Dioxan, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäure­triamid und bevorzugt N,N-Dimethylformamid verwendet werden.
  • Als Säurebinder kommen für diese Reaktionsstufe Kalium­tert.-butanolat, Butyl-lithium, Lithium-phenyl, Phenyl­magnesiumbromid, Natriummethylat, Natriumhydrid, Natri­um- oder Kalium-carbonat und besonders bevorzugt Kalium- oder Natrium-fluorid in Betracht. Es kann vorteilhaft sein, einen Überschuß von 10 Mol-% an Base einzusetzen.
  • Die als Ausgangsstoffe für diesen Syntheseweg benötigten Benzoylhalogenide werden wie folgt hergestellt:
  • 3,5-Dichlor-2,4-difluor-benzoylflurid (Siedepunkt 97°/20 mbar; n 20 D
    Figure imgb0015
     = 1,5148) und 5-Chlor-2,3,4-trifluor­benzoylfluorid (Siedepunkt 66-70°/20 mbar n 20 D
    Figure imgb0016
     = 1,4764) erhält man nebeneinander beim Erhitzen von Tetrachlor­benzoylchlorid mit Kaliumfluorid im Sulfolan auf erhöhte Temperaturen:
    Figure imgb0017
  • Die Chlorierung von 2,4,5-Trifluorbenzoesäure in Chlor­sulfonsäure führt zur 3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoesäu­re, die als Rohprodukt mit Thionylchlorid zum 3-Chlor-­2,4,5-trifluorbenzoylchlorid (Siedepunkt 94°/18 mbar; n 20 D
    Figure imgb0018
     = 1,5164) umgesetzt wird:
    Figure imgb0019
  • Die im letzten Schritt erfolgende Esterhydrolyse von (7) unter basischen oder sauren Bedingungen führt zu den 1-(subst. cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincar­bonsäuren.
  • Die als Ansgangsstoffe benötigten Cyclopropylamine sind teilweise bekannt.
  • Das eingesetzte 1-Amino-2,2-difluorcyclopropan wurde wie folgt dargestellt:
    Figure imgb0020
    • a) 2,2-Difluorcyclopropancarbonsäure
  • 20,8 g 2,2-Difluorvinylcyclopropan werden in 220 ml Wasser vorgelegt. Zu der gut gerührten Emul­sion werden portionsweise 96 g fein gepulvertes KMnO₄ so zugegeben, daß die Temperatur 35°C nicht überschreitet. Nach einstündigem Rühren wird das MnO₂ abfiltriert. Die Mutterlauge versetzt man mit NaHSO₃ bis Entfärbung eingetreten ist. Danach wird mit verdünnter H₂SO₄ angesäuert. Man extrahiert mit Et₂O, trennt die organische Phase ab, trocknet und engt ein.
  • Ausbeute: 18 g
    Schmlezpunkt: 60 - 61°C.
    • b) 2,2-Difluorcyclopropancarbonsäurechlorid
  • 18 g Difluorcyclopropancarbonsäure und 32,7 ml SOCl₂ werden 2 Stunden gekocht. Danach wird das überschüssi­ge Thionylchlorid abdestilliert. Der Rückstand wird fraktioniert.
  • Ausbeute: 10 g
    Siedepunkt: 110 - 112°C.
    • c) 2,2-Difluorcyclopropylisocyanat
  • 10 g des Säurechlorids werden zu einer Lösung von 19,5 g Me₃SiN₃ in 42 ml Toluol getropft. Man erhitzt auf 60-80°C bis kein Gas mehr entsteht.
  • Für die Umsetzung zum Aminhydrochlorid wird die Lösung des Isocyanats in Toluol weiterverarbeitet.
  • Das Isocyanat kann also auch durch Destilliation rein gewonnen werden.
  • Siedepunkt: 64-65°C
    IR 2280 cm⁻¹ (NCO).
  • d) Zu der Lösung des Isocyanats in Toluol aus c) werden bei Raumtemperatur 60 ml konz. HCl gegeben. Die beiden Phasen werden geschüttelt, bis kein Gas mehr entsteht. Man trennt die wäßrige Phase ab und engt sie im Vakuum ein.
  • Ausbeute: 5,1 g 2,2-Difluorcyclopropylaminhydrochlorid
    Schmelzpunkt: 125°C.
  • Nach den gleichen Verfahren wird aus 2,2-Dichlorcyclo­propancarbonsäure 1-Amino-2,2-dichlorcyclopropanhydro­chlorid gewonnen.
    • 2,2-Dichlorcyclopropylaminhydrochlorid a) 2,2-Dichlorcyclopropancarbonsäurechlorid
  • 70 g 2,2-Dichlorcyclopropancarbonsäure und 45,6 ml Thienylchlorid werden gekocht, bis die Gasentwicklung beendet ist. Danach wird überschüssiges Thionylchlorid abgezogen und der Rückstand destilliert.
  • Ausbeute: 77 g
    Siedepunkt: 58-59°C (12 mbar).
    • b) 2,2-Dichlorcyclopropylisocyanat
  • In 250 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 60,3 g Trimethyl­silylazid und 77 g Dichlorcyclopropancarbonsäurechlorid bis zur Beendigung der Gasentwicklung gekocht. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird destilliert.
  • Ausbeute: 44,3 g
    Siedepunkt: 51-53°C (10 mbar)
    IR: 2230 cm⁻¹ (NCO).
    • c) 2,2-Dichlorcyclopropylaminhydrochlorid
  • 22 g Isocyanat aus b) werden in 150 ml konz. HCl ge­tropft. Anschließend wird eine Stunde auf 60°C erwärmt. Danach dampft man im Vakuum bis zur Trockne ein.
  • Es werden 25 g der Titelverbindung erhalten.
  • Schmelzpunkt: 158°C.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amine (III) sind be­kannt oder können nach literaturbekannten Verfahren er­halten werden [US 4 166 180, J. Med. Chem. 26, 1116 (1983)]. Durch katalytische Hydrierung werden aus den 2-Aryl-piperazinen die entsprechenden 2-Cyclohexyl-pi­perazine erhalten; z. B.: 2-Cyclohexyl-piperazin (wachs­artig, Schmelzpunkt 71-73°C). Als Beispiele seien ge­nannt:
    Morpholin, Piperidin, Thiomorpholin, Pyrrolidin, Piper­azin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-(2-Hydroxy­ethyl)-piperazin, N-Formylpiperazin, 2-Methylpiperazin, 1,2-Dimethylpiperazin, cis- und trans-2,5-Dimethyl­piperazin, cis- und trans-2,6-Dimethylpiperazin, 2-­Ethylpiperazin, 2-Propylpiperazin, 2-Isopropylpiper­azin, 2-Isobutylpiperazin, 2-Piperazinon, 1-Methyl-2-­piperazinon, 1-Ethyl-2-piperazinon, 2-Cyclohexyl­piperazin, 2-Phenylpiperazin, 2-(4-Chlorphenyl)-­piperazin, 2-(4-Fluorphenyl)-piperazin, 2-(4-Brom­phenyl)-piperazin, 2-(4-Methylphenyl)-piperazin, 2-(4-Biphenyl)-piperazin, 2-(4-Methoxyphenyl)-piper­azin, 2-(4-Benzyloxyphenyl)-piperazin, 2-(4-Hydroxy­phenyl)-piperazin, 2-(4-Nitrophenyl)-piperazin, 2-(3-Nitrophenyl)-piperazin, 2-(4-Piperidinophenyl)-­piperazin, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-piperazin, 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-piperazin, 2-(3,4-dimethoxy-­6-methyl)-piperazin, 2-(2-Thienyl)-piperazin, 3-Amino­pyrrolidin.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (V) sind bekannt. Als Beispiele seien genannt:
    Methyliodid, Methylbromid, Ethyliodid, Ethylbromid, Ethylchlorid, 2-Hydroxyethylchlorid, 3-Hydroxypropyl­chlorid, 4-Hydroxybutylchlorid, n-Propylbromid, i-Propyliodid, n-Butylbromid, i-Butylbromid, sek.-Butyl­ chlorid, n-Pentylchlorid, 3-Methylbutylchlorid, n-Hexylbromid, Ameisensäureessiganhydrid, Essigsäure­anhydrid, Propionsäureanhydrid, Acetylchlorid, Chlorace­tylchlorid, Dichloracetylchlorid, Bromacetylbromid, Butter­säurechlorid, 4-Chlorbuttersäurechlorid, Isobuttersäure­chlorid, N-(tert.-Butoxycarbonyl)-glycin-4-nitrophenyl­ester, N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-alanin-4-nitro-phenyl­ester, N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-leucin-4-nitro­phenylester, N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-valin-4-nitro­phenylester, 3-Methoxypropionsäurechlorid, Chlorkohlen­säuremethylester, Chlorkohlensäureethylester, Chlor­kohlensäure-n-butylester, Diethylcarbonat, Chlorcyan, Diphenylcarbonat, Bromcyan, Dimethylcarbamidsäure­chlorid, Methansulfonsäurechlorid, Ethansulfonsäure­chlorid, Propan-1-sulfonsäurechlorid, Ameisensäure.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt. Als Beispiele seien genannt:
    Acrylnitril, Methylvinylketon, Acrylsäuremethylester, Acrylsäureethylester.
  • Die Umsetzung von (II) mit (III) gemäß Methode A wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethyl­sulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphor­säuretrisamid, Sulfolan, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Glykolmono­methylether oder Pyridin vorgenommen. Ebenso können Gemische dieser Verdünnungsmittel verwendet werden.
  • Als Säurebinder können als üblichen anorganischen und organischen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbo­nate, organischen Amine und Amidine. Als besonders ge­eignet seien im einzelnen genannt: Triethylamin, 1,4-Diaza-bicyclo[2,2,2]-octan (DABCO), 1,8-Diaza-­bicyclo[5,4,0]-undec-7-en(DBU) oder überschüssiges Amin (III).
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Be­reich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwi­schen etwa 20 und 200°C, vorzugsweise zwischen 80 und 180°C.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei er­höhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbei­tet man bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Carbonsäure (II) 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 6 Mol des Amins (III) ein.
  • Die Umsetzung von (IV) mit (V) wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäure-trisamid, Sulfolan, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Glykolmonomethylether oder Pyridin vorgenommen. Ebenso können Gemische dieser Ver­dünnungsmittel verwendet werden.
  • Als Säurebinder können alle üblichen anorganischen und organischen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbo­nate, organische Amine und Amidine. Als besonders geeig­net seien im einzelnen genannt: Triethylamin, 1,4-Diaza-­bicyclo[2,2,2]octan (DABCO) oder 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0] undec-7-en (DBU).
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Be­reich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwi­schen etwa 20 und etwa 180°C, vorzugsweise zwischen 40 und 110°C.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei er­höhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbei­tet man bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Methode B setzt man auf 1 Mol der Verbindung (IV) 1 bis 4 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, der Verbindung (V) ein.
  • Die Umsetzung von (IV) mit (VI) (Methode C) wird vor­zugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dioxan, Di­methylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Glykolmonomethylether oder auch in Gemischen dieser Verdünnungsmittel durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Be­reich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwi­schen etwa 20°C und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen 50°C und 100°C.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei er­höhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbei­tet man bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nach Methode C setzt man auf 1 Mol der Verbindung (IV) 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, der Verbindung (VI) ein.
  • Außer den in den Beispielen aufgeführten Verbindungen seien als neue Wirkstoffe im einzelnen genannt:
    8-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(1-methylcyclopropyl)-­4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
    6-Chlor-8-fluor-1,4-dihydro-1-(1-methylcyclopropyl)-­4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
    6-Chlor-8-fluor-1-(2,2-difluorcyclopropyl)-1,4-dihy­dro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
    6,8-Difluor-1-(2-fluorcyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-­7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
    1-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-­oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
    8-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(2-methylcyclopropyl)-­7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
    8-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(1-methylcyclopropyl)-7-­(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
    6-Chlor-8-fluor-1-(2-fluorcyclopropyl)-1,4-dihydro-4-­oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
    1-(2-Chlorcyclopropyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-­7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
    6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(1-methylcyclopropyl)-4-oxo-­7-(3-phenyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
    8-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(1-methylcyclopropyl)-­4-oxo-7-(3-phenyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
    6,8-Difluor-1-(2,2-difluorcyclopropyl)-1,4-dihdyro-­4-oxo-7-(3-phenyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbon­säure
    8-Chlor-6-fluor-1-(2,2-difluorcyclopropyl)-1,4-dihydro-­7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbon­säure
    6-Chlor-8-fluor-1-(2,2-difluorcyclopropyl)-1,4-dihydro-­7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbon­säure
    7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-1-­(1-methylcyclopropyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
    6,8-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3-oxo-butyl)-1-­piperazinyl]-3-chinolincarbonsäure
    1-(2,2-Dichlorcyclopropyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-­7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen gram-positive und gram-negative Keime, insbesondere gegen Enterobakteriaceen; vor allem auch gegen solche, die resistent sind gegen verschiedene Antibiotika, wie z. B. Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Sulfonamide, Tetracycline.
  • Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Ver­wendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anor­ganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z. B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-positive und gram-negative Bakterien sowie bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft und die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen ver­hindert, gebessert und/oder geheilt werden.
  • Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbin­dungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorga­nismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden:
    Gram-positive Kokken, z. B. Staphylokokken (Staph. aureus, Staph. epidermidis) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gram-negative Kokken (Neisseria gonorrheae) sowie gram-negative Stäbchen wie Entero­bakteriaceen, z. B. Escherichia coli, Hämophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. diverms), Salmonella, Shigella; ferner Klebsiellen (Klebsiella pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. mascescens), Proteus (Pr. nurabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris) Providencia, Yersinia sowie die Gattung Acinetobacter. Darüberhinaus umfaßt das antibakterielle Spektrum die Gattung Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) sowie strikt anaerobe Bakterien wie z. B. Bacteroides fragilis, Vertreter der Gattung Peptococcus, Peptostreptococcus sowie die Gat­tung Clostridium; ferner Mykoplasmen (M. pneumoniae, M.hominis, M.urealyticum) sowie Mykobakterien, z. B. Mycobacterium tuberculosis.
  • Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich bei­spielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Verbin­dungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
    Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelone­phritis; Cystitis; Endocarditis; Osteomyelitis; Bron­chitis; Arthritis; lokale Infektionen; septische Er­krankungen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirk­stoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vor­liegt, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungs­einheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Ein­zeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Ver­dünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Ta­bletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Supposi­torien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Tal­kum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylen­glykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführ­ten Stoffe.
  • Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungs­mittel enthaltenden, Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
    • Beispiel für eine erfindungsgemäße Tablette
  • Jede Tablette enthält:
    Figure imgb0021
  • Die Lackhülle enthält:
    Figure imgb0022
  • Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben aufgeführten Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
  • Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Träger­stoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C₁₄-Alkohol mit C₁₆-­Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffi­ne, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylen­glykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe, Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlor­fluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
  • Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirk­stoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethyl­alkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butyl­englykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwoll­saatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfuryl­alkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendier­mittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxy­ethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokistalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enhalten.
  • Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemit­tel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacks­verbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyp­tusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Vervindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vor­zugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamt­mischung vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können 10kal, oral, parenteral, interperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.
  • Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Er­gebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis 250, insbesondere 3 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängig­keit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandeln­den Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimit­tels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
  • So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weni­ger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen. während in anderen Fällen die oben angeführten Wirkstoff­mengen überschritten werden müssen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applika­tionsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf­grund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Die neuen Verbindungen können in den üblichen Konzen­trationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative oder gram-positive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und dadurch eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Fut­ters erreicht werden.
  • In der nachstehenden Tabelle 1 sind die MHK-Werte ange­geben.
    Figure imgb0023
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
    • Beispiel A 7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(1-methylcyclopropyl)-­4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Figure imgb0024
  • 25,2 g 2-(2,4-Dichlor-5-fluorbenzoyl)-3-ethoxy-acryl­säureethylester werden in 30 ml Et0H vorgelegt. Unter Kühlung werden 5,7 g 1-Amino-1-methylcyclopropan in 30 ml Et0H zugetropft. Man rührt noch eine Stunde bei Raumtemperatur und gibt dann 70 ml Eiswasser zu. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wässrigem Ethanol ge­waschen und getrocknet.
    Ausbeute: 25,4 g 2-(2,4-Dichlor-5-fluorbenzoyl)-3-­(1-methyl-cyclopropylamino)-acrylsäureethylester vom Schmelzpunkt 81-82°C.
  • 25 g dieser Verbindung werden mit 10 g K₂CO₃ in 100 ml DMF zwei Stunden auf 140°C erhitzt. Dann gießt man heiß auf Eis, isoliert den Niederschlag und wäscht mit Was­ser.
    Ausbeute: 21,1 g 7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(1-methyl­cyclopropyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester. Fp 218-19°C.
  • 21,1 dieser Verbindung werden in einem Gemisch aus 75 ml Essigsäure, 57 ml Wasser und 7 ml Schwefelsäure 1,5 Stunden auf 150°C erhitzt. Danach tropft man unter Eiskühlung 120 ml Wasser zu, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser.
    Ausbeute: 18,2 g 7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(1-methyl­cyclopropyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelz­punkt 301-3°C.
    • Beispiel B 7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(2-methylcyclopropyl)-­4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Figure imgb0025
  • Man setzt 2-(2,4-Dichlor-5-fluorbenzoyl)-3-ethoxyacryl­säureethylester mit 1-Amino-2-methylcyclopropan analog Beispiel A um.
  • Es werden folgende Stufen erhalten:
    2-(2,4-Dichlor-5-fluorbenzoyl)-3-(2-methylcyclopropyl)-­aminoacrylsäureethylester (Ausbeute 91 %; Schmelzpunkt 80-85°C)
    7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(2-methylcyclopropyl)-4-­oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (Ausbeute 84 %; Schmelzpunkt 185-8°C)
    7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(2-methylcyclopropyl)-4-­oxo-3-chinolincarbonsäure (Ausbeute 79 %; Schmelzpunkt 218-20°C)
    • Beispiel C 6,7,8-Trifluor-1-(2,2-difluorcyclopropyl)-1,4-dihydro-­4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
  • Figure imgb0026
  • 6 g 3-Ethoxy-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)-acrylsäure­ethylester (bekannt) in 30 ml CH₂Cl₂ und 2,4 g 1-Amino-­2,2-difluorcyclopropan hydrochlorid in 12 ml Wasser wer­den zusammen bei Eiskühlung vorgelegt. Unter intensivem Rühren wird eine Lösung von 1,6 g NaHCO₃ in 20 ml Wasser zugetropft. Man rührt 2 Stunden nach, trennt die Phasen, wäscht die org. Phase mit Wasser, trocknet und engt ein. Es bleiben 6,2 g roher 2-(2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl)-­3-(2,2-difluorcyclopropylamino)-acrylsäureethylester zurück.
    Ausbeute: 92 %
  • 3,7 g dieser Verbindung werden mit 0,7 g NaF in 22 ml DMF 2 Stunden gekocht. Danach gießt man auf Eis und isoliert das ausgefallene Produkt.
    Ausbeute: 3,0 g (86 %)
  • 6,7,8-Trifluor-1-(2,2-difluorcyclopropyl)-1,4-dihydro-­4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester.
    Schmelzpunkt: 118-20°C
  • 4,5 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch aus 14 ml AcOH, 11 ml Wasser und 1,3 ml Schwefelsäure 2 Stun­den auf 150° (Bad) erhitzt. Nach Abkühlen gießt man auf Eis und isoliert den Niederschlag.
    Ausbeute: 3,0 g 6,7,8-Trifluor-1-(2,2-difluorcyclopro­pyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (72 %)
    Schmelzpunkt: 238-40°(Z)
    • Beispiel 1
  • Figure imgb0027
  • 3 g Beispiel A und 2,6 g wasserfreies Piperazin werden in 75 ml Pyridin 8 Stunden gekocht. Danach wird das Ge­misch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 45 ml Wasser verrührt und mit HCl auf pH 5 gestellt. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 100°C im Vakuum.
    Ausbeute: 2,1 g 6-Fluor-1,4-dihdyro-1-(1-methylcyclo­propyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
    Schmelzpunkt: 269-71°C
  • Analog Beispiel 1 erhält man folgende in 7-Stellung sub­stituierte 7-Fluor-1,4-dihydro-1-(1-methylcyclopropyl)-­4-oxo-3-chinolincarbonsäuren:
    Figure imgb0028
    Figure imgb0029
    • Beispiel 8
  • Figure imgb0030
  • 3,4 g des Produktes aus Beispiel 1 und 3,9 g Methyl­vinylketon werden in 25 ml Ethanol 6 Stunden gekocht. Es wird heiß filtriert und nach Abkühlen abgesaugt.
    Ausbeute: 3,2 g 7-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4(3-oxo-­butyl)-1-piperazinyl]-3-chinolincarbonsäure
    Schmelzpunkt: 158-60°C
    • Beispiel 9
  • Figure imgb0031
  • 3,1 g des Produktes aus Beispiel 1 und 3 ml Ameisensäure werden in 30 ml DMF 8 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 2,0 g 6-Fluor-7-(4-formyl-1-piperazinyl)-1,4-­dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
    Schmelzpunkt: 297-99°(Z)
    • Beispiel 10
  • Figure imgb0032
  • 3,4 g des Produktes aus Beispiel 1 und 2,3 g ω-Chlor­acetophenon und 2,1 g Triethylamin werden in 50 ml Ethanol 9 Stunden gekocht. Man engt im Vakuum ein und verrührt mit Wasser. Der Niederschlag wird isoliert, getrocknet und in Toluol gelöst. Durch Zugabe von Leichtbenzin fällt das Produkt aus.
    Ausbetue: 1 g 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(1-methylcyclo­propyl)-4-oxo-7-[4-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-1-piperazi­nyl]-3-chinolincarbonsäure
    Schmelzpunkt: 215-18°
    • Beispiel 11
  • Figure imgb0033
  • 3,4 g des Produktes aus Beispiel 1, 3,9 g Chloraceton und 5,8 ml Triethylamin werden in 50 ml Ethynol 6 Stun­den gekocht. Anschließend engt man ein, löst den Rück­stand in MeOH und fällt mit Wasser aus.
    Ausbeute: 2,0 g 7-Fluor-1,4-dihydro-1-(1-methyl-cyclo­propl)-4-oxo-7-[4(2-oxo-propyl)-1-piperazinyl]-3-chi­nolincarbonsäure
    Schmelzpunkt: 188-90°(Z)
    • Beispiel 12
  • Figure imgb0034
  • 3 g Beispiel B und 2,6 g Piperazin werden in 75 ml Pyridin 8 Stunden gekocht. Man engt das Gemisch ein und verrührt den Rückstand mit 45 ml Wasser. Es wird mit HCl auf pH 5 gestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,8 g 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(2-methylcylopropyl)-4-oxo-7-­(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure.
    Schmelzpunkt: 110-20°C
  • Analog Beispiel 12 erhält man folgende in 7-Stellung substituierte 7-Fluor-1,4-dihydro-1-(2-methylcyclopro­pyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren:
    Figure imgb0035
    • Beispiel 16
  • Figure imgb0036
  • 0,4 g Beispiel C und 0,54 g Piperazin werden in 2 ml DMSO 2 Stunden gekocht. Danach destilliert man das DMSO ab und verrührt den Rückstand mit Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 0,2 g 6,8-Difluor-1-(2,2-difluorcyclopropyl)-­1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbon­säure
    Schmelzpunkt: 204-6°C
  • Analog Beispiel 16 erhält man folgende in 7-Stellung substituierte 6,8-Difluor-1-(2,2-difluorcyclopropyl)-­1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren:
    Figure imgb0037
    Figure imgb0038

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel
Figure imgb0039
 worin
R¹, R² und R³ für Wasserstoff, Methyl, Chlor und Fluor stehen, wobei niemals alle Reste R¹ bis R³ gleich sind.
2. 1-Amino-2,2-difluorcyclopropanhydrochlorid.
3. 1-Amino-2,2-dichlorcyclopropanhydrochlorid.
4. 2,2-Difluorcyclopropancarbonsäure.
5. 2,2-Difluorcyclopropancarbonsäurechlorid.
6. 2,2-Difluorcyclopropancarbonsäureazid.
7. 2,2-Difluorcyclopropanisocyanat.
8. 2,2-Dichlorcyclopropancarbonsäure.
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