NO853129L

NO853129L - Fremgangsm¨te ved fremstilling av kinolinkarboksylsyre-der ivater.

Info

Publication number: NO853129L
Application number: NO853129A
Authority: NO
Inventors: Tsutomu Irikura; Seigo Suzue; Keiji Hirai; Takayoshi Ishizaki
Original assignee: Kyorin Seiyaku Kk
Priority date: 1984-10-11
Filing date: 1985-08-07
Publication date: 1986-04-14
Also published as: DK375085D0; ZA856111B; AU4589485A; FI853050A0; ES8606283A1; HU195495B; PH21748A; CN85106674A; NZ213099A; PT80988A; AU560997B2; KR860003239A; DK375085A; IN160900B; MX160104A; EP0178388A1; HUT40430A; JPS6191183A; PT80988B; FI853050L

Description

Denne oppfinnelse vedrører visse nye nyttige kinolonkarboksylsyrederivater med den følgende formel (I),

hvor r<1>er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R^ er hydrogen eller metyl og Y er klor eller fluor, samt hydratene eller de farmasøytisk akseptable salter derav, og en fremgangsmåte ved fremstilling derav. De fremstilte derivater er, nyttige som antibakterielle midler.

Det har vært funnet at de nye forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse har en bedre virkning og et videre spektrum både in vitro og in vivo mot gram-negative og gram-positive bakterier enn de tidligere kjente kinolonkarboksylsyrederivater. Foreliggende forbindelser absorberes godt når de gid oralt og tåles meget godt ved oral eller parenteral administrering i dyr.

De foreliggende forbindelser er derfor aktive ved lave doser både mot gram-positive og gram-negative bakterier og utgjør derfor verdifulle midler for behandling av infeksjonssykdommer i mennesker, planter eller dyr.

Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II),

hvori X er et halogenatom, R<1>og Y er som definert ovenfor med en forbindelse med formel (III),

hvori R2er som definert ovenfor. Omsetningen utføres fortrinnsvis ved å varme oppde to reaktanter i et oppløsningsmiddel såsom vann, alkoholer, acetonitril, dimétylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosfortri-amid, pyridin, pikolin eller lignende eller i fravær av et oppløsningsmiddel ved en temperatur fra romtempera-tur til 200°C, fortrinnsvis fra 60 til 160°C og mer

foretrukket fra 60-120°C i en eller flere timer. Det er ønskelig å anvende et svakt overskudd (2 til 5 mol) av det sekundære amin med formel (III) pr. mol av forbindelsen med formel (II) og et oppløsningsmiddel anvendes slik at blandingen forblir homogen etter oppløsning av forbindelsen med formel (II) (2 til 20-ganger volumet av forbindelsen med formel (III)).

Når Ri i formel (II) er lavere alkyl, forestres reaksjonsproduktet (karboksylsyreester) til den korresponderende karboksylsyre^ på vanlig måte.

Videre kan forbindelsene med formel (I) omdannes hvis ønsket til de farmasøytisk akseptable piperaziniumsal-ter eller karboksylsyremetallsalter ved behandling med syre eller alkali. Syren kan være en organisk eller uorganisk syre såsom f.eks. hydroklorsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, fosforsyre, eddiksyre og melkesyre. Karboksylsyremetallsaltene kan f.eks. være natrium, kalium, magnesium, kalsium, aluminium, cerium, kromium, kobolt, kopper, jern, sink og sølvsalter.

Forbindelsene med formel (I), hydratene og saltene derav kan anvendes som medikamenter i den vanlige form av farmasøytiske preparater, f.eks. kan være tabletter, kapsler, pulvere, salver, suppositorier, injeksjoner eller øyedråper som er egnet for peroral, parenteral, enteral eller lokal administrering.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere dog uten å begrense den hertil.

Eksempel 1 Etyl l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylat

Til en varm oppløsning (80°C) av 2-metylpiperazin (0,39

g) i dimetylsulfoksyd (5 ml) ble tilsatt etyl 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat (0,30 g) og blandingen ble rørt ved 80-90°C

i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt på isvann (50 ml) og ekstrahert 3 ganger med kloroform (hver 50 ml). Kloroformlaget ble ekstrahert fem ganger med fortynnet saltsyreoppløsning (hver 50 ml). Til syreekstrakter ble tilsatt kloroform. Blandingen ble gjort alkalisk (pH 10 til 11) ved tilsetning av vandig natriumhydroksydoppløsning. Det organiske lag ble adskilt så snart som mulig og vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert.

Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-n-heksan for å gi tittelforbindelsen (0,29 g), smp. 155-157°C.

Analyse (%) for<C>20<H>23<F>2<N>3°3' Bere<?net( Funnet) C, 61.37

(61.21); H, 5.92 (5.95); N, 10.74 (10.69).

Eksempel 2 l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre

En blanding av etyl l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylat (0,19 g) og IN natriumhydroksydoppløsning (9 ml) ble rørt ved 100°C i 50 minutter. Etter avkjøl-ing ble blandingen nøytralisert (pH 7) ved å tilsette eddiksyre og konsentrert til tørrhet. Vann (2 ml) ble tilsatt til resten.Blandingen fikk stå over natten i et kjøleskap. Presipitatet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra metanol til å gi tittelforbindelsen (25 mg), smp. 227-228oC.

Analyse (%) for C18<H>19F2<N>3<0>3<*1/>2 H20,Beregnet(Funnet) C, 58.06 ;(58.22); H. 5.41 (5.13); N, 11.28 (11.30). ;Eksempel 3 Etyl l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-4-oksokino lin-3-karboksylat. ;Til en varm oppløsning (80°C) av 2,6-dimetylpiperazin;(0,44 g) i dimetylsulfoksyd (5 ml) ble tilsatt etyl 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat (0,30 g) og blandingen ble rørt ved 80-90°C ;i 3 timer. Etter avøkjling, ble reaksjonsblandingen helt i isvann (50 ml) og esktrahert 3 ganger med kloroform (hver 50 ml). Kloroformsjiktet ble ekstrahert 5 ganger med fortynnet hydrokloridsyreoppløsning (hve ;50 ml). Til syreekstraktet ble tilsatt kloroform.;Blandingen ble alkaliset (pH 10-11) ved tilsetning av;vandig natriumhydroksydoppløsning. Det organiske sjikt ble separert så snart som mulig og vasket med vann, ;tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert.;Resten ble omkrystallisert fra etylacetat-n-heksan til å;gi tittelforbindelsen (0,31 g), smp. 171-172°C.;Analyse for C21<H>25<F>2<N>3°3'<B>ere9net(Funnet):c»62«21 (62.10); H, ;6.21 (6.23); N, 10.36 (10.30). ;Eksempel 4 l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre ;En blanding av etyl l-cyklopropyl-6,8-difluro-7-(3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylat ;(0,23 g) og IN natriumhydroksydoppløsning (9 ml) ble;rørt ved 100°C i 50 minutter. Etter avkjøling ble bladningen nøytralisert (pH 7) ved tilsetning av eddiksyre og konsentrert til tørrhet. Vann (2 ml) ble tilsatt til resten. Blandingen fikk stå over natten i et kjøleskap. Presipitåtet ble oppsamlet ved filtrering ;og omkrystallisert fra metanol til å gi tittelforbindelsen (29 mg), smp. 250-251°C. Analyse (%) for<c>19<H>2i<F>2<N>3°3<*1/>2 H20'Bere<3net(Funnet):C, 59.06

(58.68); H, 5.74 (5.38); N, 10.84 (10.74).

Eksempel 5 8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyrehydroklorid

En blanding av 2-metylpiperazin (70 mg) og 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (50 mg) i dimetylsulfoksyd (1 ml) ble rørt ved 65-70°C i 1 time. Etter avkjøing ble reak-sjonsbladingen fortynnet med fortynnet saltsyreoppløs-

ning til å gi syreblandingen (pH<l). Blandingen ble konsentrert til tørret. Resten ble omkrystallisert fra etanol-vann til å gi tittelforbindelsen (32 mg), smp. 248-255°C (spaltn.).

Analyse (%) for C^H^ClFNjO^ HC1« 1/3 HjO,Beregnet(Funnet):C,

51.20 (51.17); H, 4.93 (4.83); N, 9.95 (10.01).

Eksempel 6 8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre og dets hydroklorid

En blanding av 2,6-dimetylpiperazin (155 mg) og 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (76 mg) i dimetylsulfoksyd (1,5 ml) ble rørt ved 49-60°C i 55 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet. Resten ble oppløst i fortynnet vandig natriumhydroksydoppløsning, så ble oppløsningen nøytralisert ved tilsetning av eddiksyre. Presipitatet ble oppsamlet ved filtrering til å gi tittelforbindel-

sen (19 mg) som gule prismer, smp. 221-223,5°C (spaltn-

ing) .

Analyse (%) for C^H^ClFI^Cy 3/4 H20, Beregnet ( Funnet): c,

56.02 (55.85); H, 5.57 (5.20); N, 10.32 (10.24).

På den annen side ble det avkjølte filtrat surgjort

(pH<l) ved tilsetning av konsentrert saltsyre for å

sette av dets hydroklorid (19 mg), som ble omkrystallisert fra metanoldiklormetan til å gi farveløse prismer,

smp. 243-247,5°C (spaltn.).

Analyse (%) for

Eksempel 7 8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre

En blanding av 2-metylpiperazin (2,67 g) og 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (2,00 g) i dimetylsulfoksyd (13 ml) ble rørt ved 60-65°C i en time og konsentrert til tørrhet.

Vann 825 ml) ble tilsatt til resten. Etter justering

til pH 9-10 ved tilsetning av lN-natriumhydroksydopp-løsning ble blandingen oppvarmet til å gi klar oppløs-

ning og nøytralisert (pH 7) ved tilsetning av eddik-

syre. Etter avkjøling ble presipitatet oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra 200 ml av kloroform-metanol (1 : 1) med Norite til å gi blekbrune prismer (1,18 g), smp. 246-248°C (spaltning).

Analyse (<%>) for C19H21C1FN303•HC1•1/2 H20,Beregnet(Funnet):C,

51.95 (52.02); H, 5.28 (5.18); N, 9.56 (9.42).

Eksperiment 1 In vitro antibakteriell virkning

Den in vitro antibakterielle virkning ble undersøkt,

ved at den minimale hemmende konsentrasjon (MIC) ble bestemt i henhold til fremgangsmåten anbefalt av Japan Society of Chemotherapy. Resultatene av forsøket er

vist i tabell l-a og 1-b.

Eksperiment 2 In vivo antibakteriell virkning mot

systemisk infeksjon i mus (ICR-S)

Infeksjonene ble frembragt ved intrapeeritoneal infeksjon av en suspensjon av den bakerielle kultur som korresponderer til mikroben som ble studert. Produktet ble administrert oralt i 1 time etter infeksjonen. Den 50%-ige effektive dose (ED5O) som beskytter 50% av dyrene fra død forårsaket av infeksjonen ble bestemt fra forholdet mellom dose og overlevningsgrad.

Effektiviteten av forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse vises i tabell 2 sammen med den kjente forbindelse.

De foreliggende forbindelser er mere effektive enn referansesubstansen.

Tabell 2 In vivo antibakteriell virkning mot systemisk

infeksjon i mus (ICR-S)

(del 1)

Claims

1. En forbindelse med formel (I);

hvori r! er hydrogen eller lavere alkyl, R <2> er hydrogen eller metyl og Y er klor eller fluor; hydratene eller de farmasøytisk akseptable syreaddisjons- eller alkalisalter derav.

2. En fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved å kondensere en for bindelse med formel (II);

hvori r! er hydrogen eller lavere alkyl, X er halogen og Y er klor eller fluor; med et sekundært amin med formel (III) : r u>

hvori R <2> er hydrogen eller metyl.

3. En fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) i henhold til krav 1 hvori r! er et hydrogenatom, karakterisert ved å forestre en forbindelse med formel (I-a),

hvoriR<l>~<a> er lavere alkyl, R <2> er hydrogen eller metyl og Y er klor eller fluor.

4. En antibakteriell farmasøytisk blanding bestående av minst en forbindelse i henhold til krav 1 og en inert farmasøytisk akseptabel bærer.