HU195495B - Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them - Google Patents

Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HU195495B
HU195495B HU853173A HU317385A HU195495B HU 195495 B HU195495 B HU 195495B HU 853173 A HU853173 A HU 853173A HU 317385 A HU317385 A HU 317385A HU 195495 B HU195495 B HU 195495B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
acid
pharmaceutically acceptable
cyclopropyl
Prior art date
Application number
HU853173A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40430A (en
Inventor
Tsutomo Irakura
Seigo Suzue
Keiji Hirai
Takayoshi Ishizaki
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of HUT40430A publication Critical patent/HUT40430A/hu
Publication of HU195495B publication Critical patent/HU195495B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletű kinolin-karbonsav-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására. A találmány szerinti vegyületek antibakteriális szerként alkalmazhatók.
A találmány szerinti új (1) általános képletű kinolin-karbon sav-származékok képleté ben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
Y jelentése klóratom vagy fluoratom.
A találmány az (1) általános képletű vegyületek hidra tjaít és gyógyászatilag alkalmas sóit is felöleli.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy az új találmány szerinti vegyületek mind in vitro, mind in vivő a Gramnegatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben jobb aktivitást mutatnak és szélesebb spektrummal rendelkeznek, mint a korábban ismert kinolin-karbonsav-származékok. A találmány szerinti vegyületek jól szívódnak fel, ha orálisan adagoljuk őket, és ha orálisan vagy parenterálisan adagoljuk őket, akkor az állati szervezet jól tűri őket.
Ezért a találmány szerinti vegyületek alacsony dózisokban is aktivak a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumokkal szemben, és így igen értékes szerek emberek, állatok vagy növényi fertőző betegségek kezelésére.
Az (1) általános képletű kinolin-karbonsav-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet, mely képletben R1 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése halogénatom, egy (111) általános képletű szekunderaminnal, mely képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, majd kívánt esetben az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, mely képletben R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, elhidrolizálj uk, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet, mely képletben R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, hidrátjává vagy gyógyászatilag alkalmas sójává alakítjuk ismert módon.
A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a két reaktánst egy oldószerben, például vízben, alkoholokban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban, piridinben, pikolinban vagy hasonló vegyületekben vagy oldószer jelenléte nélkül melegítjük szobahőmérséklet és 200 C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60—160 °C, még előnyösebben 60-120 °C hőmérsékleten, egytől néhány órán keresztül.
Kívánatos, hogy a (III) általános képletű szekunderamint a (II) általános képletű vegyület móljaira számolva enyhe fölöslegben (2—5 mól fölöslegben) alkalmazzuk és olyan oldószert használjunk, amely révén a reakcióelegy (II) általános képletű vegyület hozzákeverése után is (melynek térfogata a (III) általános képletű vegyület térfogatának 2-20-szorosa) homogén marad.
A rcakcióterméket (a karbonsav-észtert) a megfelelő karbonsavvá szappanosíthatjuk a szokványos módon.
Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas piperazinium-sókká vagy karbonsav-fémsókká alakíthatjuk egy savval vagy egy bázissal való kezeléssel. Savként szerves vagy szervetlen savakat, például sósavat, kénsavat, metán2 szulfonsavat, foszforsavat, ecetsavat és tejsavat alkalmazhatunk. A karbonsav-fémsók például a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, alumínium-, cézium-, króm-, kobalt-, réz-, vas-, cink- és ezüst-sók lehetnek.
Az (1) általános képletű vegyületeket, ennek hidrátjait és sóit gyógyászati készítményekben hatóanyagként alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, porok, kenőcsök, kúpok, injekciók vagy szemcseppek lehetnek, melyek alkalmasak orális, parenterális, enterális vagy topikális kezelésre.
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
7. példa
Etil-1-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(3-me til-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karboxilát
2-metil-piperazin (0,39 g) dimetil-szulfoxidos (5 ml) forró oldatához (80 C) 0,30 g etil-1-ciklopTopil-6,7,8- trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot adunk és a reakcióelegyet 80-90 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 50 ml jeges vízbe öntjük, és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist ötszög híg só av oldattal extraháljuk (mindegyik extrakcióhoz 50 ml sósavas oldatot használunk). A savak extraktumhoz kloroformot adunk. Az elegyet meglúgosítjuk (pH = 10-11) vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával. A szerves fázist elválasztjuk, amilyen hamar csak lehet és vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.
A maradékot etil-acetát/n-hexán elegyéből kristályosítjuk át, és így 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 155-157 °C.
Elemanalízis a C20H23F2N3O3 képlet alapján: Számított: C%= 61,37, H% = 5,92, N% = 10,74, Talált C% =61,21, H% = 5,95, N % = 10,69.
2. példa
-Ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-7-(3-metiI-l -piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav
0,19 g etil-1-ciklopropil-6,8-difluor-l,4,-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karboxilát és 9 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat elegyét 100 °C hőmérsékleten 50 percig keverjük. Az elegyet lehűtés után semlegesítjük (pH = 7) ecetsav hozzáadásával, majd szárazra pároljuk. Ezután 2 ml vizet adunk a maradékhoz. Az elegyet egy éjszakán keresztül a hűtőszekrényben állni hagyjuk. A csapadékot szűréssel távolítjuk el, és metanolból átkrístáiyosítva 25 mg cím szerinti terméke t kapunk.
Op.: 227-228 °C.
Elemanalízis a Cj 8Ηι 9F2N3O3 . 1/2 H2O képlet alapján :
Számított: C% = 58,06, H% = 5,41, N% = 11,28, Talált: C% = 58,22, H% = 5,13, N% = 11,30.
3. példa
Etil-1 -ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-7-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karboxilát 0,44 g 2,6-dimetil-piperazin és 5 ml dimetil-szulfo-2195 495 xid 80 °C hőmérsékletre melegített oldatához 0,30 g etil-1 -ciklopropil-6,7.8-1rifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxiIátot adunk, és az elegyet 80 -90 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízbe (50 ml) öntjük és háromszor kloroformmal extraháljuk (háromszor 50 ml kloroform). A kloroformos fázist ötször 50 ml híg sósav oldattal extraháljuk. A savas exraktumhoz kloroformot adunk. Az elegyet meglúgosítjuk (pH = 10-11) vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával. A szerves fázist, amilyen gyorsan csak lehet, elkülönítjük,vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/n-hexán elegyéből átkristályosítva 0,31 g cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 171 -172 °C
Elemanaalízis a C21 H25F2N3O3 képlet alapján: Számított: C% =62.21, 11% =6,21 N% = 10,36
Talált: C%= 62,10 H%=6,23 N % = 10,30.
4. példa
-Ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidi o-7-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása
0,23 g etil-1 -ciklopropil-6,8-dif!uor-7-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-4-oxo-kmolin-3-karboxilát és 9 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat elegyét 100 °C hőmérsékleten 50 percig keverjük. Miután az elegyet lehűtöttük, semlegesítjük (pH = 7) ecetsav hozzáadásával, és az oldatot szárazra pároljuk. 2 ml vizet adunk a maradékhoz, majd az elegyet egy éjszakán keresztül a hűtőszekrényben állni hagyjuk. A csapadékot szűréssel különítjük el, és metanolból átkristályosítva 29 mg cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 250-251 °C.
Elemanalízis a C] 9H21F2N3O3 . 1/2 H2O képlet alapján:
Számított: C% = 59,06, H% = 5,74, N% = 10,84. Talált: C% = 58,68, H% = 5,38, N% = 10,74.
5. példa
E til-8-klór-1 -cikIopropil-6-fhior-1,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karboxilát előállítása
1,0 g etil-8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karboxilát, 1,32 g 2-metil-piperazin és 10 ml dimetil-szulfoxid elegyét 50-60 °C-on keverjük 2 órán keresztül, majd 60-70 °C-on további 1 órán keresztül. Lehűtés után a reakcióelegyhez vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és háromszor 5 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz étert adunk, a kivált csapadékot szűrjük, etil-acetátból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület 0,45 g-ját kapjuk fehér színű tűk formájában.
Op.: 150-152 °C.
Az átkrístályositás szűrletét bepároljuk és szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk eluensként kloroform/nietanol/trietil-amín 4:1: 0,25 térfogatarányú elegyét alkalmazva. így a cím .szerinti vegyület újabb 0,14 g-ját kapjuk.
Elemanalízis a C20H23CIFN3O3 képlet alapján: Számított: C: 58,90 H:5,68 N :10,30,
Talált: C. 59.03, H:5,67 N:10.36.
6. példa
8-klór-1 -ciklopropiI-6-fluor-1,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása
450 ml etil-8-klór-l-cikIopropiI-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperaziniI)-4-oxo-3-kinolin-karboxilátot adunk 0,3 n vizes nátrium-hidroxid oldathoz (5 ml) 70 °C hőmérsékleten, és 80-90 °C-on keverjük 10 percen keresztül. A reakcióelegyhez 5 ml forró vizet adunk, majd ecetsawa! semlegesítjük. Lehűlés után a kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd metanollal, ezután éterrel mossuk, így a cím szerinti vegyület 370 mg-iát kapjuk fehér por alakjában.
Op.: 246-248 °C. (bomlik)
Elemanalízis a C, 8H, 9C1FN3O3 . 1/2 H2O képlet alapján :
Számított: C: 55,60 H:5,18 N: 10,81
Talált: C: 55,52 H: 5,05 N: 10,83
A fenti vegyületből ismert módon HCI sót képzünk. Az így kapott vegyület olvadáspontja: 248-255 °C (bomlik).
7. kísérlet
In vitro antibakteriális vizsgálat
A vegyület in vitro antibakteriális hatását vizsgáltuk meg. A minimális gátló koncentrációt (MIC) a Japan Society of Chemotherapy-bán ajánlott módszer szerint határoztuk meg. Az eredményeket az 1/a és 1/b táblázat mutatja.
A minimális gátló koncentráció nagyságát (MIC) kétszeres agar-hígításos módszerrel határoztuk meg. A MIC érték meghatározását Mueller-Hinton agaron (Difco Laboratories) hajtottuk végre. A vizsgálat organizmusokat egy éjszakán keresztül Mueller-Hinton táptalajon (Difco Laboratories) tenyésztettük 37 °C hőmérsékleten. A tenyészetből kb. 106 kolóniaképző egység/ mi hígításban mintát vettünk, és a hatóanyagok kétszeres hígítású sorozatát tartalmazó agar táptalajt oltottuk be velük. Az agar lemezeket 37 °C-on inkubáltuk 18 árán keresztül és a MIC értéket olyan legkisebb hatórnyagkoncentrációként definiáltuk, mely a baktériumok növekedését meggátolta.
-3195 495
1/a táblázat ln vitro antibakteriális aktivitás (standard törzs)
Baktérium (10* scjt/ml) Gram MIC (pg/ml)
2. pl. 4. pl. 6 . pl. CFLX
Bacillus subtilis PCI 219 + 0,05 0,05 0,025 0,05
Styphylococcus aureus 209 P ♦ 0,20 0,20 0,10 0,39
S. aureus IID 670 (Terajima) + 0,20 0,20 0,10 0,39
S. epidermidis IDD 866 + 0,20 0,39 0,10 0,39
Streptococcus pyogenes S 8 + 0,78 - 0,39 -
S. pyogenes IDD 692 + 0,78 - 0,78 -
S. pneumoniae IDD 552 + 0,78 - 0,78 -
S. faecalis 1 ID 682 + 0.78 - 0,39 -
Escherichia coli NIHJ JC— 2 , < 0,006 f 0,025 ^0,006 0,006
E. coli ATCC 10536 £ 0,006 £ 0,006 0,0125 0,0125
Proteus vulgáris IFO 3167 0,0125 0,025 0,0125 0,006
P. mirabilis IID 994 0,025 0,10 0,025 0,0125
P. morganii IID 602 0,05 0,10 0,10 0,05
Klebsiella pneumoniae 1—220S 0,05 - 0,05 0,05
K. pneumoniae KY(GN) 6445 0,0125 0,025 0,025 0,025
Enterobacter cloacae IDD 977 0,05 0,05 0,05 0,05
Citrobacter freundii IID 976 0,0125 0,025 0,025 0.006
Serratia marcescens IID 618 - 0,05 0,10 0,05 0,39
Shigella sonnei IID 969 - 0,0125 0,0125 0,0125 0,006
Salmonella enteritidis Ild 604 - 0,025 0,05 0,025 0,025
Pseudomonas aeruginosa V-l - 0,20 0,39 0,78 0,20
P. aeruginosa IFO 12689 - 0,78 1,56 1,56 0,39
Yersinia enterocolitica IID 981 - 0,05 0,10 0,05 0,05
Acinetobacter anitratus IID 876 - 0,006 0,006 0,05 0,025
Alcaligenes faecalis 0114002 - 0,20 0,20 0,39 0,39
Bacteroides fragilis GM 7000 - 1,56 3,13 0,39 3,13
B. fragilis 0558 - 0,78 1,56 0,20 3,13
B. fragilis 25285 - 0,78 1,56 0,39 3,13
B. distasonis 8503 - 1,56 3.13 - -
B. tlietaiotaomicron (0661) 3,13 6,25 1,56 3,13
195 495
1/a táblázat folytatása
Baktérium (106 sejt/mlJ Gram MIC (Mg/ml)
2. pl. 4. pl. 6 . pl. CFLC
Eusobacterium necrophorum S-45 - - - 0,39 . -
F. varium KYA (ATCC) 8501 - 6,25 12,5 3,13 12,5
Eubacterium lentum GAI 5242 + - - 0,39 -
Propionibacterium acens 11828 + - - 0,39 - -
Peptococcus magnus KY 017 + - - 0,10 - £
Clostridium difficile I—E + 6,25 12,5 3,13 -
C. perfringens KYA (ATCC) 13123 + 0,78 1,56 0,78 0,39
C. ramosum + - - 3,13 3,13
Peptostreptococcus anaerobius
KYA 27337 + 1,56 3,13 0,39 0,78
Pst. micros UPI 5464 1 + 0,20 0,39 0,20 -
Veillonella parvula KYA 10790 - 0,20 0,39 0,20 -
CFLX: l-CikJopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(l -piperazinil)-kinolin-3-karbonsav (Ciprofloxacin)
1/b táblázat: In vitro antibakteriális aktivitás (klinikai izolátumok)
Baktérium 1 [ MIC (Mg/ml) (106 sejt/ml) · Gram ;-----— j 2. pl. 6. pl. CFLX
S. pneumoniae 15 0,78 0,78 1,56
S. pneumoniae 2054 1,56 0,78 1,56
S. pneumoniae 2950 1,56 0,78 1,56
S. pneumoniae 3227 1,56 0,78 1,56
S. pyogenes 3130 0,78 0,39 0,39
S. pyogenes 3102 0,78 0,39 0,39
S. pyogenes 3107 + 0,78 0,39 0,39
S. pyogenes 4340 0,78 0,39 0,39
S. pyogenes 4327 0.78 0,39 0,39
S. agalactiae 4394 1,56 0,78 1,56
S. agalactiae 4049 1,56 0,78 1,56
S. agalactiae 4342 + 0,78 0,78 0,78
S. agalactiae 4470 0,78 0,78 0,78
S. agalactiae 4368 0,78 0,39 0,39
S. agalactiae 4468 0,78 0,39 0,78
S. faecalis 49 0.78 0,78 0,78
S. faecalis 214 0,78 0,78 0,78
S. faecalis 401 1,56 0,78 1,56
S. faecalis 402 1,56 0,78 1,56
CFLX: l-Ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav (Ciprofloxacin)
2. kísérlet
In vivő antibakteriális aktivitás egerek (ICR—S) szisztemikus fertőzése esetén
A fertőzést úgy hajtottuk végre, hogy a vizsgálandó baktérium tenyészet szuszpenziójával intraperitoneálisan fertőztük meg az egereket. A terméket 1 órával a
4Q fertőzés után orálisan adagoltuk az állatoknak. Az 50%os hatékony dózis (ED50), amely az állatok 50%-át óvja meg az elpusztulástól, a dózis és a túlélési arány ösz.szefüggésébó'l határoztuk meg.
A találmány szerinti vegyületek hatékonyságát és egy ismert vegyület hatékonyságát a 2. táblázat mutatja.
A találmány szerinti vegyületek jóval hatékonyabbak voltak, mint a referencia vegyület.
2. táblázat
In vivő antibakteriális aktivitás egerek (ICR—S) szisztematikus fertőzése esetén (1. rész)
Vegyület MIC (Mg/ml) E. coli ML 4707 ED50 (mg/kg)
2. példa szerinti 0,0125 0,09
4. példa szerinti 0,0125 0,13
CFLX 0,0125 0,67
Fertőzési dózis: 6,0 x 10s sej t/egér
-51 95 495 (2.rész)
Vegyület MIC (Mg/ml) F. coli ML 4707 ED50 (mg/kg) 5
2. példa szerinti 0,0125 0,17
6. példa szerinti 0,0125 0,12
CFLC 0,0125 0,75
---------------------- - 10
Fertőzési dózis: 8,3 χ 106 sejt/egér
(3. rész)
Vegyület MIC P. aeruginosa 15
(Mg/ml) 1ID 1210
ED50 (mg/kg)
6. példa szerinti 0,78 3,2
CFLX 0,39 8,0 20
---------- --------- ......................... -----------------------------
Fertőzési dózis: 2,5 x 10s sejt/egér
25
(4. rész)
Vegyület MIC S. aureus
(Mg/ml) Smith 30
ED50 (mg/kg)
6. példa szerinti 0,10 0,89
CFLX 0,39 12,8
35
Fertőzési dózis: 3,5 χ 105 sejt/egér
ldb. á
CFLX: 1 -CiklopropiI-6-fhior-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás új, (I) általános képletű kinolin-karbonsav származékok, mely képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport,
    Y jelentése klór- vagy fluoratom, hidrátjaik és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy GO általános képletű vegyületet, mely képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és Y jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése halogénatom, egy (III) általános képletű szekunder aminnal, mely képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, majd kívánt esetben az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, mely képletben R2 és
    Y jelentése a tárgyi körben megadott, R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületté hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet, mely képletben R1, R2 és Yjelentése a tárgyi körben megadott, hidrátjává vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet, hidrátját vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját, mely képletben R1, R2 és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, egy vagy több gyógyászatilag alkalmas segédanyaggal és/vagy hordozóanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU853173A 1984-10-11 1985-08-16 Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them HU195495B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59213029A JPS6191183A (ja) 1984-10-11 1984-10-11 キノロンカルボン酸誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40430A HUT40430A (en) 1986-12-28
HU195495B true HU195495B (en) 1988-05-30

Family

ID=16632327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853173A HU195495B (en) 1984-10-11 1985-08-16 Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0178388A1 (hu)
JP (1) JPS6191183A (hu)
KR (1) KR860003239A (hu)
CN (1) CN1012958B (hu)
AU (1) AU560997B2 (hu)
DK (1) DK375085A (hu)
ES (1) ES8606283A1 (hu)
FI (1) FI853050L (hu)
GR (1) GR852004B (hu)
HU (1) HU195495B (hu)
IN (1) IN160900B (hu)
MX (1) MX160104A (hu)
NO (1) NO853129L (hu)
NZ (1) NZ213099A (hu)
PH (1) PH21748A (hu)
PT (1) PT80988B (hu)
ZA (1) ZA856111B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IL77846A (en) * 1985-03-25 1989-08-15 Warner Lambert Co Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
JPS6259263A (ja) * 1985-09-10 1987-03-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
DE3635218A1 (de) * 1986-10-16 1988-04-21 Bayer Ag 7-amino-1-cyclopropyl-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US5290934A (en) * 1987-04-16 1994-03-01 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US5591744A (en) * 1987-04-16 1997-01-07 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
DE4019023A1 (de) * 1990-06-14 1991-12-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
CN110551124B (zh) * 2019-06-14 2021-01-08 山东省联合农药工业有限公司 一种喹诺酮类化合物或其农药学上可接受的盐及其制备方法与用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3248506A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS60123837A (ja) * 1983-12-09 1985-07-02 Mitsubishi Paper Mills Ltd ハロゲン化銀写真乳剤

Also Published As

Publication number Publication date
PT80988A (en) 1985-09-01
NO853129L (no) 1986-04-14
IN160900B (hu) 1987-08-15
HUT40430A (en) 1986-12-28
ZA856111B (en) 1986-03-26
AU4589485A (en) 1986-04-17
EP0178388A1 (en) 1986-04-23
FI853050L (fi) 1986-04-12
MX160104A (es) 1989-11-29
DK375085D0 (da) 1985-08-19
FI853050A0 (fi) 1985-08-08
CN85106674A (zh) 1986-07-16
DK375085A (da) 1986-04-12
KR860003239A (ko) 1986-05-21
JPS6191183A (ja) 1986-05-09
ES546257A0 (es) 1986-04-16
GR852004B (hu) 1985-12-13
ES8606283A1 (es) 1986-04-16
CN1012958B (zh) 1991-06-26
PH21748A (en) 1988-02-18
PT80988B (pt) 1987-11-11
AU560997B2 (en) 1987-04-30
NZ213099A (en) 1988-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4980470A (en) 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof
EP0237955B1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
US4753953A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions thereof
US4544658A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them
JPH0643402B2 (ja) ７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカルボン酸
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
IE57815B1 (en) 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids,process for their preparation and anti-bacterial agents containing them
HU203231B (en) Process for producing antibacterial 5-amino and 5-hydroxyquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPS611683A (ja) ７‐（３‐アリール‐１‐ピペラジニル）‐及び７‐（３‐シクロヘキシル‐１‐ピペラジニル）‐３‐キノロンカルボン酸類
DK173185B1 (da) 1-Cyclopropyl-7-[3-(substitueret amino)methyl-1-pyrrolidinyl]-6-flour-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater, fr
US4559342A (en) Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds
KR930011036B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
US4980353A (en) 1-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids
HU195495B (en) Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them
NO852076L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater.
US4588726A (en) 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
EP0181521A1 (en) Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
CA1289961C (en) Quinolonecarboxylic acid derivative and process for its preparation
JPS61186379A (ja) １‐シクロプロピル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐［４‐（２‐オキソ‐１，３‐ジオキソル‐４‐イル‐メチル）‐１‐ピペラジニル］‐３‐キノリンカルボン酸
US4791118A (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
US4826982A (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives
EP0221541A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
FI89045C (fi) Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat
KR960001919B1 (ko) 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그의 제조방법
AU2019260015A1 (en) Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee