CS241539B2 - Method of pyridazine's amine derivatives production - Google Patents
Method of pyridazine's amine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241539B2 CS241539B2 CS84530A CS53084A CS241539B2 CS 241539 B2 CS241539 B2 CS 241539B2 CS 84530 A CS84530 A CS 84530A CS 53084 A CS53084 A CS 53084A CS 241539 B2 CS241539 B2 CS 241539B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- amine
- pyridazine
- thien
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vzniklý produkt obecného vzorce I se izo luje zředěním reakční směsi vodou s následnou extrakcí produktu vhodným rozpouštědlem, například ethylacetátem nebo etherem.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou přeměnit v soli obvyklým postupem, když se na roztok báze působí za tepla kyselinou, přičemž použité rozpouštědlo se volí tak, aby sůl vykrystalovala ochlazením nebo přidáním jiného rozpouštědla.
Chlorované deriváty obecného vzorce II se mohou připravit známými způsoby, zejména postupem znázorněným reakčním schématem
Rj-CO-CH3+ R2CO-COOH > R^CO-CH^C-OH COOH
R.-d=o 1 Μ—N
H
kterýžto způsob spočívá v tom, že se keton Ri—СО—СНз kondenzuje s a-ketokyselinou Rž—CO—COOH za vzniku příslušné a-hydroxy-y-ketokyseliny. Působením hydrazinu na tuto kyselinu se získá příslušný 3-pyrldazon, z něhož se pak působením oxychloridu fosforečného připraví 3-chlorpyridazin obecného vaorce II.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady, které však jeho rozsah nijak neomezují.
Příklad 1
Dlhydrochlorid 3-morfolinoethylamino-4-methyl-6-(thien-2-yI)pyridazinu (CM 30 387) 0becného vzorce I, ve kterém a RřCH3
a) Kyselina 2-hy droxy-2-methyl-3- (2-thenoyl-propionová
70,4 g kyseliny pyrohroznové se za míchání a chlazení zneutralizuje roztokem hydroxidu draselného o koncentraci 20 °/o, načež se přidá 101 g 2-acetylthiofenu. Pak se za míchání přidá roztok 56 g hydroxidu draselného v 1 600 methanolu a vzniklá reakční směs se ponechá v chladničce 4 dny.
Roztok se okyselí 10 N kyselinou sírovou na pH 3 až 4. Vyloučený síran draselný se odfiltruje a methanol se odpaří na vodní lázni za sníženého tlaku. Zbylý roztok se okyselí 10 N kyselinou sírovou a přidá se voda pro rozpuštění síranu draselného. Roztok se pak extrahuje etherem a etherová fáze se dvakrát promyje vždy 10 ml vody. Organický roztok se extrahuje 10% vodným roztokem hydrouhličitanu draselného. Vodná fáze se Oddělí a extrahuje malým množstvím etheru, načež se okyselí přidáním 10 N kyseliny sírové.
Vyloučí se krystaly vyráběné kyseliny, které se odsají a promyjí malým množstvím isoproipyletheru. Použije se jich bez dalšího zpracování v následné etapě.
b) 4-Methy 1-6- (thien-2-yl) -pyridaz-3-on g kyseliny připravené podle odstavce a) se rozpustí ve 200 ml butanolu a ke vzniklému rfoztoku se přidá 7 g hydrazinhydrátu.
Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem, přičemž se pomalu odestiluje azeotropní směs butanolu se vznikající vodou. Jakmile se přestane tvořit voda, oddestiluje se přibližně 160 ml butanolu. Ochlazením se vyloučí krystaly, které se odsají a překrystalují z kyseliny octové.
Získá se 14,5 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 236 °C.
c) 3-Chlor-4-methyl-6- (thien-2-yl)-pyridazin
Směs 14 g pyridazonu připraveného podle
4.15.3 9:.
P ř í к 1 a d 3
odstavce b) s 90 ml oxychloridu fosforečného se vaří 3 hodiny na vodní lázni. Pak se směs vlije na rozdrcený led a zalkalizuje 20% roztokem hydroxidu sodného.
Vzniklá tuhá látka se odsaje a překr.ys.taluje z methanolu. Získá se 10,5 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 146 °C.
d) 3-Morf O’linoethylamino-4-methyl-6- (thien-2-yl)-pyridazin (CM 30 387)
Směs 10,11 g chlorpyridazinu připraveného podle odstavce c) s 18,9 g 2-morfolinioethylaminu se vaří ve 150 ml butanolu 3 dny pod zpětným chladičem.
Pak se reakční směs, vlije do vody a zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného. Reakční směs se *pak extrahuje etherem,, vysuší síranem· sodným a odpaří do.sucha za sníženého tlaku.
Zbytek vy krystalu je; překrystalo váním z ethylacetátu se získá 9 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě: tání 132 °C v podobě báze.
Dihydrochlorid
К přípravě dihydrochloridu se к roztoku 8,9 g báze, připravené výše uvedeným postupem, v 50 ml isopropanolu přidá 5,5· ml vodného roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá tuhá látka, se odsaje a překrystaluje z bezvodého ethanolu. Výtěžek činí 10,6 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 234 °C.
Příklad 2
Dihydrochlorid 3-morfolinoethylamino-4-methyl-6-(thien-3-yl)pyridazin (CM 30 388). obecného vzorce I, kde
Postupuje se jako v příkladu 1, avšak místo 2-acetylthiofenu se použije 3-acetylthiiofenu, čímž se postupně připraví:
kyselina. 2rhydroxy-2-methyl.-6- (,3-thenoyl )propionová,
4-methyl-6-(thien-3-yl)-3-pyridazon o teplotě tání 246 °C ( z kyseliny octové), 3-chlor-4-methyl-6-(thien3-yl.)-pyridazin o teplotě tání 171 °C (z dioxanu), 3-morfolinoethylamino-4rmethyl-6-(thien-3-yl)-!pyridazin (CM 30 388) báze:
teplota, tání. 56 °C (ze směsi ethylacetátu s petroletherem) dihydrochlorid: teplota tání 152 °C (z bezvodého alkoholu)
Dihydriochlorid 3-morfolinoethylamino-4-methyl-6-cyklohexylpyridazinu (CM 30 390) obecného vzorce I, kde R1
Postupuje se jako v příkladu 1, avšak místo 2-acetylthiofenu se použije cyklohexylmethylketonu, čímž se postupně připraví kyselina 2-hydroxy-2-methyl-6-cyklohexylpropiionová,
4-methyl-6-cyklQhexylpyridaz-3-on o teplotě tání 173 °C (ze směsi isopropanolu, s isopropyletherem),
3-chlor-4-methyl-6-cyklohexylpyridazin, chromatografovaný na oxidu křemičitém, eluovaný směsí ethylacetátu s.hexanom< (25 : 75 obj./obj.), báze: žlutý. olej
3-morfolinoethylamino-4-methyl-6-cyklohexylpyridazin (CM 30 390).
dihydrochlorid: teplota tání 237 °C (ze směsi isopropanolu s etherem)
Příklad 4
Dihydrochlorid 3-morfolinoethylaininQ-6T -cyklohexylpyridazinu obecného vzorce. I, ve kterém
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se jako výchozích sloučenin použije methylketonu a kyseliny glyoxylové,
Syntéza se provádí přes stejné mezistupně jako v příkladu 1, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina,
Teplota tání:
báze 152 °C ('po překrystalování z. ethylacetátu) dihydrochlorid 190 °C (po překrystalování ze směsi isopropanolu s etherem)
Sloučeniny, připravené způsobem, podle vynálezu, se podrobí farmakologickým testům pro stanovení jejich účinnosti, na centrální nervovou soustavu, Níže jsou uvedeny jednotlivé testy, jimiž se sloučeniny podle vynálezu podrobí.
I. Antidepresivní účinnost pinem
Antagonismus vůči póze vyvolané reser241539
Tento test, popsaný GOUERETEM v časopisu Journal de Pharmacologie, Paříž, 1973, 4 (1), str. 105 až 128, se provádí na samičkách myši CDI (charles River) o hmotnosti 20 + 1 £· Reserpin vyvolá ptózu 1 hodinu po intravenózní aplikaci; některé antidepresanty mají účinky zabraňující této ptóze.
Postupuje se takto:
Testované látky se aplikují intraperitoneálně. Současně se intravenózně aplikuje reserpin v dávce 2 mg/kg. 1 hodinu po aplikaci reserpinu se zjistí počet pokusných zvířat, u nichž se ptóza neprojevila.
Tento test se provádí na skupinách 10 myší, výsledky se vyjádří v procentech a představují počet zvířat, u nichž se neprojevila ptóza. Výsledky jsou průměrem z nejméně dvou pokusů.
Potencializace „záškubů hlavou“ vyvolaných
5-hydroxytryptofanem
5-hydroxytryptofanový prekurzor 5-hydroxytryptamin vyvolává u myši typické chování, charakterizované prudkými záškuby ušních boltců (záškuby hlavou). Molekuly, které aktivují centrální seriotoninergní přenos, způsobují zvýšení počtu „záškubů hlavou“, kdežto tricyklické antidepresanty jsou neúčinné.
Zkoumaná sloučenina se aplikuje intraperitoneálně na počátku testu, načež se 1 hodinu, rovněž intraperitoneálně, aplikuje jediná dávka (200 mg/kg) 5-hydroxytryptofanu, suspendovaného v destilované vodě. Každé z pokusných zvířat (samičky myši CDI Charles River) o hmotnosti 22 až 24 g se ihned umístí do válcové skleněné kádinky. Určí se počet záškubů hlavou během 20 minut.
Každá dávka testované sloučeniny se aplikuje skupinám 10 zvířat, zatímco kontrolní skupině se aplikuje pouze nosič.
Výsledky vyjádřené v procentech se vztahují na průměrný počet záškubů zjištěný u kontrolních zvířat.
Míra inhibice účinku monoaminooxydázy A (МАО A) in vitro
Inhibiční účinnost vůči monoaminooxydáze A se určí metodou popsanou KANÉM a spolupracovníky v časopisu Life Sciences 28, str. 2165 až 2171, 1980, při níž se jako zdroje enzymu použije striata krysy.
Po usmrcení pokusného zvířete se vyjmuté tkáně homogenizují ponořením do 16 objemů (g/1) ledové fosforečnanového pufru (0,1 M, pH = 7,30). Podíly o velikosti 0,1 mililitrů se inkubují 10 minut v přítomnosti
5-hydroxytryptaminu značeného uhlíkem 14 (konečná koncentrace 480 μΜ) a v přítomnosti testovaných sloučenin v různých koncentracích; konečný inkubační objem je 0,5 mililitru. Kyselé metabolity se extrahují do 7 ml směsi toluenu s ethylacetátem v objemovém poměru 1 : 1, načež se stanoví kapalinovou scintilací. Graficky se určí koncentrace testované látky, která inhibuje z 50 % účinek kontroly (С. I. 50).
II. Dopaminergní účinnost
Zjišťuje se analýzou chování myši (počet otoček) po unilaterální lézi striata (P. Protais a spol. v časopisu J. Pharmacol, 1976, 7, str. 251).
Na samičkách myši Charles River CDI o hmotnosti 20 až 24 g se předem provede unilaterální léze striata stereotaktickou injekcí 6-hydroxydopaminu v množství 8 mcg na 1 pokusné zvíře. Týden potom se testované látky aplikují intraperitoneálně skupinám 7 myší. Hodinu po aplikaci testované látky se určí počet otoček během 2 minut. Otočky na stranu, shodnou s tou, na níž byla provedena léze, se počítají kladně, otočky na 'opačnou stranu záporně.
Algebraický součet počtů otoček pokusných zvířat se porovná s algebraickým součtem počtu otoček u kontrolních zvířat, která obdržela píouze nosič fyziologický roztok).
Výsledky jsou vyjádřeny v procentech; představují podíl z počtu otoček pokusných zvířat a počtu otoček kontrolních zvířat, vyjádřený v procentech.
III. — Cholinergní účinnost
Cholinergní receptory muskarinového typu se mohou in vitro označit tritiovaným chinuklidinylbenzylátem (QNB [3HJ. Toto značení se provádí postupem popsaným YAMAMUROU a spolupracovníky v časopisu Proceedings of the Natiomal Academy of Sciences of the USA, 71, str/ 1725 až 1729 (1974).
Mozky krys, z nichž se odstraní malý mozek, se homogenizují v 10 'objemech (g/1) sacharózy o koncentraci 0,32 M, načež se odstřeďují 10 minut v odstředivce při tíhovém zrychlení 1 000 g. Sedlina se odstraní a kapalina nad ní se znovu zhomogenizuje.
Alikvotní podíly o velikosti 0,1 ml se inkubují při teplotě 25 °C po dobu 1 hodiny ve 2 ml fosforečnanového pufru (0,05 M, pH = 7,4), obsahujícího testovanou látku v různé koncentraci a 0,05 nM tritiovaného chinuklidinylbenzylátu (QNB pH].
Vzorky se pak sfiltrují přes filtr Whatman GF/B za mírně sníženého tlaku, načež se promyjí inkubačním pufrem. Radioaktivita absorbovaná filtry se určí kapalinovou scintilací.
Nespecifická fixace se určí v přítomnosti
100 /zM oxotremorinu. Graficky se stanoví % inhibiční koncentrace Cl 50.
Výsledky, získané při popsaných testech se sloučeninami podle vynálezu, jsou shrnuty v dále uvedené tabulce.
V této tabulce jsou rovněž uvedeny výsledky získané při popsaných testech se známou sloučeninou ze skupiny pyridazinů, označenou názvem Minaprlne (DCI), jejíž strukturní vzorec je
Z výsledků získaných se sloučeninami podle vynálezu vyplývá, že jakožto antidepresanty mají lepší serotoninmimetickou účinnost (test s 5-hydroxytryptofanem /5-HTP/J a lepší inhibiční účinnost vůči monoaminooxidáze než referenční sloučenina, jakožto cholmo-mimetika (vazba na tritiovaný . chinuklidinylbenzylát (3H-QNB) referenční sloučenina, na rozdíl od referenční sloučeniny se vyznačují žádnou dopaminomimetickou činností.
než neúTabulka
| Sloučenina číslo | Ptóza vyvolaná reserplném ED 50 (mg/kg) | Test s 5-HTP odchylka v % (dávka v mg/kg) | Inhibice MA.O A Cl 50 (mg/kg) | Vazba na QNB (3H) CI50 (M) | Test s otočkami odchylka v % (dávka v mg/kg) | |
| CM 30 387 | 4,8 | 632 + + | (8) | 10,0 | 2,4 X 10~5 | neúčinná při 10 |
| CM 30 388 | 10,3 | 647+ + | (8) | 7,8 | 1,8 X 10“5 | neúčinná při 10 |
| CM 30 390 | 4,5 | 219 + | (7,5) | — | 1,4 X 10 - 5 | neúčinná při 10 |
| Minaprine Vysvětlivky: + p 0,05 + + - p 0,01 | 5,0 | 257 + | (10) | 16,0 | 10-'4 | --79++ (0,5) |
0,010 až 0,500 g, popřípadě je
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou málo toxické. Je jich proto možno používat v humánní medicíně pro léčení depresí a depresních stavů všeho druhu.
Tyto sloučeniny je možno aplikovat orálně, rektálně nebo injekcemi. Farmaceutické prostředky, které je obsahují jaiko účinnou složku, mohou být vytvořeny jako tablety, pilulky, granule, čípky nebo injekční přípravky.
Dávkování může kolísat v širokých mezích podle způsobu aplikace a typu a vážnosti onemocnění.
U dospělých při orální aplikaci činí dáv ka nejčastěji možno ji rozložit na několik jednotlivých dávek.
Jako příklad je možno uvést složení pilulek:
CM 30 388
Ae rosil stearát hořečnatý škrob STA RX 1500
100,0
0,5
1,5
48,0 mg mg mg mg
150,0 mg
Claims (8)
1. Způsob výroby aminových derivátů pyridazinu obecného vzorce I ve kterém thien-3-ylový s 1 až 4 atoRi znamená thien-2-ylový, nebo cyklohexylový zbytek a
R2 znamená alkylový zbytek my uhlíku nebo atom vodíku, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se chlorovaný derivát obecného vzorce II í II J ve kterém
Ri a R2 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s aminem vzorce III (lli) v alkoholickém 'prostředí, například v butanolu, za teploty varu rozpouštědla, v přítomnosti akceptoru halogenovodíkové kyseliny, a vzniklá sloučenina obecného vzorce I se popřípadě přemění ve farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě aminových derivátů pyridazinu Obecného vzorce I, ve kterém Ri má význam uvedený v bodu 1 a Rž znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se chlorovaný derivát obecného vzorce II ve kterém
Ri má význam uvedený v bodu ' 1 · a
Rž má výše uvedený . význam, nechá reagovat s ' aminem vzorce III ' v alkoholickém prostředí, například ' v ' butanolu, při teplotě varu· rozpouštědla v 'přítomnosti akceptoru halogenovodíkové kyseliny, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede ve farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodů 1 a ' 2, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučeniny obecného vzorce II se použije 3-chlor-4-methyl-6-(thien-2-yl) -pyridazinu a jako aminu vzorce III 2-morfolinoethylaminu.
4. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučeniny obecného vzorce II se použije 3-chlor-4-methyl-6-(thien-3-ylj-pyridazinu ' a ' jako aminu vzorce III 2-morfolinoethylaminu.
5. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučeniny obecného vzorce II se použije 3-chlor-4-methyl-6-cyklohexylpyridazinu a jako aminu vzorce III 2-morfolinoethylaminu.
6. Způsob 'podle bodu 1, vyznačující 'se tím, že jako výchozí sloučeniny obecného vzorce II se použije 3-chlor-6-(thien-2-ylJ-pyridazinu a jako ' aminu vzorce IIL 2-morfolinoethylaminu.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující ' se tím, že jako' výchozí sloučeniny obecného vzorce II se použije 3-chlor-6--thien-3-yI]-pyridazinu a jako aminu vzorce III 2-morfolinoethylaminu.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučeniny obecného vzorce II se použije . 3-chlor-6-cyklohexylpyridazinu a jako aminu vzorce ' III 2-morfolinoethylamlnu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8301029A FR2539742B1 (fr) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | Derives amines de la pyridazine substitues en position 6 par un heterocycle ou un alicycle, lesdits derives etant actifs sur le systeme nerveux central |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS53084A2 CS53084A2 (en) | 1985-07-16 |
| CS241539B2 true CS241539B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=9285222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS84530A CS241539B2 (en) | 1983-01-24 | 1984-01-24 | Method of pyridazine's amine derivatives production |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4524070A (cs) |
| EP (1) | EP0117171B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59139367A (cs) |
| KR (1) | KR910000641B1 (cs) |
| AT (1) | ATE28077T1 (cs) |
| AU (1) | AU560542B2 (cs) |
| CA (1) | CA1218063A (cs) |
| CS (1) | CS241539B2 (cs) |
| DD (1) | DD238793A5 (cs) |
| DE (1) | DE3464491D1 (cs) |
| DK (1) | DK31584A (cs) |
| ES (1) | ES529007A0 (cs) |
| FI (1) | FI840268A (cs) |
| FR (1) | FR2539742B1 (cs) |
| GR (1) | GR81717B (cs) |
| HU (1) | HU192390B (cs) |
| IE (1) | IE840150L (cs) |
| IL (1) | IL70757A (cs) |
| NO (1) | NO840244L (cs) |
| NZ (1) | NZ206907A (cs) |
| PT (1) | PT77982B (cs) |
| SU (1) | SU1189345A3 (cs) |
| YU (1) | YU12384A (cs) |
| ZA (1) | ZA84501B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141628A (en) * | 1987-08-19 | 1992-08-25 | Rwe-Entsorgung Aktiengesellschaft | Method of cleaning and regenerating used oils |
| FR2665442B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5461053A (en) * | 1989-02-07 | 1995-10-24 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| US5631255A (en) * | 1989-02-07 | 1997-05-20 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| PT93060B (pt) | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| AU2005260102A1 (en) * | 2004-05-08 | 2006-01-12 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1292443A (en) * | 1968-11-01 | 1972-10-11 | Ct D Etudes Experimentales Et | New pyridazine derivatives and process for their preparation |
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
-
1983
- 1983-01-24 FR FR8301029A patent/FR2539742B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-01-18 CA CA000445483A patent/CA1218063A/en not_active Expired
- 1984-01-18 AT AT84400102T patent/ATE28077T1/de active
- 1984-01-18 DE DE8484400102T patent/DE3464491D1/de not_active Expired
- 1984-01-18 EP EP84400102A patent/EP0117171B1/fr not_active Expired
- 1984-01-18 US US06/571,698 patent/US4524070A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-19 ES ES529007A patent/ES529007A0/es active Granted
- 1984-01-20 NZ NZ206907A patent/NZ206907A/en unknown
- 1984-01-20 PT PT77982A patent/PT77982B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 DD DD84259545A patent/DD238793A5/de unknown
- 1984-01-23 FI FI840268A patent/FI840268A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-01-23 IL IL70757A patent/IL70757A/xx unknown
- 1984-01-23 NO NO840244A patent/NO840244L/no unknown
- 1984-01-23 GR GR73585A patent/GR81717B/el unknown
- 1984-01-23 IE IE840150A patent/IE840150L/xx unknown
- 1984-01-23 ZA ZA84501A patent/ZA84501B/xx unknown
- 1984-01-23 KR KR1019840000274A patent/KR910000641B1/ko active IP Right Grant
- 1984-01-23 SU SU843694357A patent/SU1189345A3/ru active
- 1984-01-24 YU YU00123/84A patent/YU12384A/xx unknown
- 1984-01-24 AU AU23727/84A patent/AU560542B2/en not_active Ceased
- 1984-01-24 JP JP59010903A patent/JPS59139367A/ja active Pending
- 1984-01-24 CS CS84530A patent/CS241539B2/cs unknown
- 1984-01-24 HU HU84294A patent/HU192390B/hu unknown
- 1984-01-24 DK DK31584A patent/DK31584A/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD238793A5 (de) | 1986-09-03 |
| JPS59139367A (ja) | 1984-08-10 |
| GR81717B (cs) | 1984-12-12 |
| YU12384A (en) | 1986-10-31 |
| AU2372784A (en) | 1984-07-26 |
| PT77982B (fr) | 1986-04-10 |
| CA1218063A (en) | 1987-02-17 |
| KR910000641B1 (ko) | 1991-01-31 |
| IL70757A (en) | 1986-12-31 |
| ES8407043A1 (es) | 1984-09-01 |
| PT77982A (fr) | 1984-02-01 |
| SU1189345A3 (ru) | 1985-10-30 |
| KR840007409A (ko) | 1984-12-07 |
| AU560542B2 (en) | 1987-04-09 |
| ES529007A0 (es) | 1984-09-01 |
| ATE28077T1 (de) | 1987-07-15 |
| US4524070A (en) | 1985-06-18 |
| DK31584D0 (da) | 1984-01-24 |
| IE840150L (en) | 1984-07-24 |
| IL70757A0 (en) | 1984-04-30 |
| NZ206907A (en) | 1987-03-31 |
| EP0117171B1 (fr) | 1987-07-01 |
| FI840268A0 (fi) | 1984-01-23 |
| FR2539742B1 (fr) | 1986-09-05 |
| NO840244L (no) | 1984-07-25 |
| EP0117171A1 (fr) | 1984-08-29 |
| CS53084A2 (en) | 1985-07-16 |
| FR2539742A1 (fr) | 1984-07-27 |
| ZA84501B (en) | 1984-09-26 |
| DK31584A (da) | 1984-07-25 |
| FI840268A (fi) | 1984-07-25 |
| DE3464491D1 (en) | 1987-08-06 |
| HU192390B (en) | 1987-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4051141A (en) | Thieno[3,2-c]pyridine derivatives | |
| TW200817358A (en) | Pyridin-3-yl derivatives | |
| KR910000638B1 (ko) | 중추 신경계에 활성인 피리다진 유도체의 제조방법 | |
| JPS6135986B2 (cs) | ||
| US5405864A (en) | Chemotherapeutic maleimides | |
| JPS6126539B2 (cs) | ||
| US4147780A (en) | α-Amino-phosphonous acids for inhibiting bacteria and yeast | |
| US4613603A (en) | Compounds with a nitrogen-containing heterocyclic nucleus, and drugs in which they are present | |
| SK287362B6 (sk) | Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| JPH11508540A (ja) | 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物 | |
| CN101495474A (zh) | 可用作蛋白激酶抑制剂的噻吩-甲酰胺类 | |
| FR2464264A1 (fr) | 6-(pyridinyl)-3(2h)pyridazinones, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
| CS241539B2 (en) | Method of pyridazine's amine derivatives production | |
| FR2684672A1 (fr) | Derives de pyrimidine, utiles pour le traitement d'etats tels que l'hypertension et l'insuffisance cardiaque, et procede pour leur preparation. | |
| JPH04225977A (ja) | イソオキサゾール誘導体 | |
| CA1219582A (en) | Pharmaceutical compositions capable of increasing cerebral serotonin concentration | |
| US5081119A (en) | Use of 5-alkylpyridazine derivatives as drugs active on the cholinergic system | |
| FR2499991A1 (fr) | Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| CN111592558B (zh) | 具有尿酸再吸收抑制作用的杂环化合物 | |
| JPS60246377A (ja) | 新規な複素環化合物を含有する組成物 | |
| WO1983000863A1 (en) | Antiinflammatory and analgetic 4-pyridylpyridazin(2h)-3-ones | |
| JP2800231B2 (ja) | ベンズアゼピン化合物 | |
| US2478049A (en) | Z-n-butylpyrimidine homologue of | |
| LU82997A1 (fr) | 6-(pyridinyl)-pyridazines,leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
| EP0221820A1 (fr) | Dérivés de l'imino-3 pyridazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant |