HU192390B - Process for producing aminated derivatives of 6-heterocyclic or 6-alicyclic-piridazine and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing aminated derivatives of 6-heterocyclic or 6-alicyclic-piridazine and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU192390B HU192390B HU84294A HU29484A HU192390B HU 192390 B HU192390 B HU 192390B HU 84294 A HU84294 A HU 84294A HU 29484 A HU29484 A HU 29484A HU 192390 B HU192390 B HU 192390B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- thienyl
- pyridazine
- methyl
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, a 6-helyzetben heterociklusos vagy aliciklusos csoporttal helyettesített piridazin aminált származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű piridazin-származékok - a képletben
R, jelentése 2-tienil-, 3-tienil- vagy ciklohexilcsoport, és
R2 jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, »
valamint szervetlen vagy szerves savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
Az (1) általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű helyettesített 3-klór-piridazin-származékot - a képletben Rt és R2 jelentése a fenti - a (III) képletű aminnal reagáltatunk.
A (II) és a (III) képletű vegyületek reagáltatását egy alkalmas oldószerben, például egy alkoholban, rendszerint az oldószer fonáspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatáshoz hidrogénre disszociáló savak megkötésére alkalmas anyagot használunk a reakció során felszabaduló hidrogén-klorid megkötése céljából. E célra rendszerint megfelelőnek bizonyul a (III) képletű amint fölöslegben használni.
A reagáltatást követően az (I) általános képletű termékeket a reakciőelegy vízzel végzett hígítása, majd egy alkalmas oldószerrel, például etil-acetáttal vagy dietil-éterrel végzett hígítás útján különítjük el.
Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon alakíthatók savaddíciós sókká úgy, hogy forró oldatukat savval reagáltatjuk, oldásukhoz olyan oldószert választva, amelyből a só hűtés hatására vagy egy másik oldószer adagolásának hatására kikristályosodik
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek szokásos módon állíthatók elő, elsősorban az A reakcióvázlatban bemutatott módon.
Az A reakcióvázlat értelmében tehát valamely Rí -CO-CH3 általános képletű ketont valamely Rj-CO-COOH általános képletű alfa-ketosawal kondenzálunk, majd egy így kapott alfa-hidroxi-gamma-ketosavat hidrazinnal kezelünk. Egy így kapott megfelelő 3-piridazont azután foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk, egy (II) általános képletű 3-klór-pirídazin-szár mazékot kapva.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
3-(Morfolino-etil-amino)-4-metil- 6- (2-tienil)- piridazin [kódszáma: CM 30387, olyan (I) általános képletű vegyület, amelynél R.-jelentése 2-tienilcsoport és R2 jelentése metilcsoport] és dihidroklorídja
a) 2-Hidroxi-2-metil- 3-(2-tenoil)-propionsav
Keverés és hűtés közben 70,4 g piroszőlősavat 20 %-os kálium-hidroxid-oldattal semlegesítünk, majd 101 g 2-acetil-tiofént adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez még hozzáadjuk 56 g kálium-hidroxid 1600 ml metanollal készült oldatát keverés közben, majd az egészet 4 napon át hűtőszekrényben állni hagyjuk.
Ezt követően a kapott oldat pH-értékét 10 n kénsawal 3-4-re beállítjuk, majd a kivált kálium-szulfátot kiszűrjük és a metanolt elpárologtatjuk vákuumban vízfürdőn. A visszamaradó oldatot 10 n kénsawal megsavanyítjuk, majd vizet adunk hozzá a kálium-szulfát oldása céljából. Ezt követően dietil-étenel extrahálást végzünk. Az éteres fázist kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, majd 10 %-os vizes kálium-hidrogén karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot kis mennyiségű dietil-éterrel extraháljuk, majd 10η kénsav adagolása útján megsavanyítjuk.
Az előállítani kívánt sav ekkor kikristályosodik. Az anyalúgtól elválasztjuk, majd kis mennyiségű diizopropil-éterrel mossuk. A következő lépésben hasznosítjuk.
b) 4-Metil-6-(2-tienil)-3-piridazon
Az a) lépésben kapott sav 20 g-ját feloldjuk 200 ml n-butanolban, majd a kapott oldathoz 7 g hidrazin-hidrátot adunk.
Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk, majd a képződött butanol-víz azeotróp elegyet lassan ledesztiUáljuk. Amikor a víz képződése befejeződik, még mintegy 160 ml butanolt ledesztillálunk, majd a maradékot kristályosodni hagyjuk hűtés közben.
A kristályokat az anyalúgtól elválasztjuk, majd ecetsavból átkristályosítjuk. így 14,5 g mennyiségben 236 °C olvadáspontú anyagot kapunk.
c) 3-Klór-4-metil-6-(2-tienil)-piridazin
A b) lépésben kapott piridazon 14 g-ja és 90 ml foszfor-oxi-klorid keverékét vízfürdőn 3 órán át melegítjük, majd tört jégre öntjük és a kapott elegyet 20%os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk.
A kivált csapadékot az anyalúgtól elválasztjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. 10,5 g mennyiségben 146 °C olvadáspontú anyagot kapunk.
d) CM 30387
A c) lépésben kapott klór-piridazin 10,11 g-ja és
18,9 g 2-morfolino-etil-amin 150 ml n-butanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk.
A kapott oldatot vízbe öntjük, majd nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk. A lúgos oldatot dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk.
Az így kapott maradék kristályosodik. Végül etil-acetátból átkristályosítjuk. így 9 g mennyiségben 132 °C olvadáspontú terméket kapunk.
e) Dihidrokloridsó
A d) lépésben kapott szabad bázis 8,9 g-ja 50 ml izopropanollal készült oldatához 5,5 ml tömény vizes sósavoldatot adunk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük az anyalúgtól és abszolút etanolból átkristályosítjuk. így 10,6 g mennyiségben 234 °C olvadáspontú terméket kapunk.
2. példa
-(Morfolino-etil-amino)-4-metil-6 -(3 -tienil)-piridazin [CM 30388, olyan (I) általános képletű vegyület, amelynél Rt jelentése 3-tienilcsoport és R2 jelentése metilcsoport] és dihidrokloridsója
Az 1. példában ismertetett módon eljárva, de egyik kiindulási anyagként 2-acetil-tiofén helyett 3-acetil-tiofént használva egymásután a következő anyagokat kapjuk:
2- hidroxi-2-metil-6-(3-tenoil)-propionsav;
4-netil-ó-(3-tienil)-3 -piridazon (olvadáspontja ecetsavbói kristályosítás után 246 °C), hozam 75,2 %;
3- klór-4-metil-6-(3-tienil)-piridazin (olvadáspontja dioxánból krisátlyositás után 171 °C), hozam 69,1%; CM 30388 (olvadáspontja 56 °C etil-acetát és petroíéter elegyéből kristályosítás után), hozam 58,6% és dihidroklorid (olvadáspontja 152 °C abszolút etanol-21
192.390 ból kristályosítás után).
3. példa
3- (Morfo!ino-etil-amino)-4 -metil -6 -ciklohexil -piridazin [CM 30390, olyan (I) általános képletű vegyület, amelynél Rj jelentése ciklohexilcsoport és R3 jelentése metilcsoport] és dihidrokloridja
Az l. példában ismertetett módon eljárva, de egyik kiindulási anyagként 2-acetil-tiofén helyett ciklohexil-metfl-ketont használva egymásután a következő vegyületeket kapjuk;
2- hidroxi-2-metil-6-{ciklohexil-karbonil)-propionsav;
4- metil-6-ciklohexil-3-piridazon (olvadáspontja 173 °C izopropanol és diizopropil-éter elegyéből kristályosítás után), hozam 68,6 %
3- klór-4-metil-6-ciklohexil-piridazin (szilikagélen eluálószerként 75 térfogati etil-acetát és 25 térfogat % hexán elegyével végzett kromatografálás útján elkülönítve), hozam 52,3%,
CM 30390 (sárga olaj), hozam 60,5% és dihidrokloridsó (olvadáspontja 237 °C izopropanol és dietil-éter elegyéből végzett kristályosítás után).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket különböző farmakológiai vizsgálatoknak vetjük alá abból a célból, hogy megállapítsuk hatásukat a központi idegrendszerre.
1) Antidepressziv hatás
Reserpine-nel kiváltott ptózis antagonizálása Ezt a Gouret által a Journal de Pharmacologie, Paris 4(1), 105-128 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett tesztet 20 ± 1 g súlyú, Charles River CDI törzsbeli nőstény egereken hajtjuk végre. A reserpine (3,4,
5- trimetoxi-benzoil-metil-rezerpát; Merck Index, 8. kiadás, 912. oldal) intravénás beadása után 1 órával ptózist okoz; egyes antidepresszánsok megakadályozzák ezt a ptózist.
A következő kísérleti módszert alkalmazzuk.
A vizsgálandó anyagokat intraperitoneálisan adjuk be. Ezek beadásával egyidejűleg intravénás úton 2 mg/ kg dózisban beadjuk a reserpine-t is. Az utóbbi beadása után 1 órával a ptózist nem adó állatok számát feljegyezzük.
A kísérletsorozatot 10-10 egérből álló csoportokon hajtjuk végre és a ptózist nem adó állatok százalékos arányát meghatározzuk. Az eredményeket ED5óiként, vagyis a kezelt állatok 50%-nál a ptózist megelőző dózisként adjuk meg.
5-Hidroxi-triptofán által kiváltott fejrángás potencializálása
Az 5-hidroxi-triptamin prekurzora, az 5-hidroxi-triptofán egereknél olyan jellegezetes viselkedést okoz, amelyre hirtelen fejrángások jellemzők. Növelik a fejrángások számát azok a molekulák, amelyek aktiválják a centrális szerotoninergikus átvitelt, míg a triciklusos antidepresszánsok inaktívak.
Zéró időpontban intraperitoneálisan a kísérleti vegyületet, majd 1 órával később ugyanígy egyetlen, 200 mg/kg nagyságú dózisként L-5-hidroxi-triptofán desztillált vízzel készült szuszpenzióját adjuk be. Mindegyik kísérleti állatot (22-24 g súlyú, Charles River CDI törzsbeli nőstény egerek) azonnal hengeralakú üveg főzőpohárba helyezzük. A fejrángások számát 20 percen át számoljuk.
A kísérleti vegyűletek mindegyik vizsgált dózisához 10-10 állatból álló kísérleti csoportokon végezzük el a kísérletet, csak a hordozóanyaggal kezelt kontrollcsoporttal összehasonlításban.
A kapott eredményeket a kontrollcsoportnál kapott átlagos eredmény százalékában fejezzük ki.
Az in vitro MAO-A aktivitás vizsgálata
A monoamin oxidáz A (MAO-A) hatására kifejtett gátló hatást a Kan és munkatársai által a Life Sciences, 26, 2165-2171 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel értékeljük, az említett enzim fonásaként patkány-striatumot használva.
Disszekció után a szöveteket egy súlyrésznyi mennyiségükre vonatkoztatva 16 térfogategységnyi 0,1 mólos, 7,40 pH-értékű jéghideg foszfát-pufferrel homogenizáljuk, majd az így kapott homogenizátumból 0,1 ml-es frakciókat 10 percen át inkubálunk 14C-gyel jelzett 5-hidroxi-triptamin (végső koncentrációja 480 μΜ) és a kísérleti vegyület különböző mennyiségeinek jelenlétében, amikor az inkubált elegy össztérfogata 0,5 ml. A savas metabolitokat toluol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyéből 7—7 ml-rel extraháljuk, majd folyadékszcintillációs mérésr ek vetjük alá. A kísérleti vegyületnek kontroll aktivitást 50%-ban gátló koncentrációját, azaz az ICS0 értéket grafikusan határozzuk meg.
2) Dopaminergikus hatás
Ezt a hatást a striatum unilaterális (egyoldali) megsértése után a forgási viselkedés analízise útján vizsgáljuk. A vizsgálat alapját a Protais, P. és munkatársai által a J. Pharmacol, 7.251 (1976) szakirodalmi helyen közöltek képezik.
A kísérletek megkezdése előtt 20-24 g súlyú, Charles River CDI törzsbe tartozó nőstény egereknél a striatumot unilaterális megsértésnek vetjük alá 6-hidroxi-dopamint sztereotaxikusan injektálva 8 mg /állat arányban. Ezután az operáció után egy héttel a vizsgálni kívánt vegyületeket 7-7 egérből álló kísérleti csoportoknak adjuk be intraperitoneálisan. A viszgálandó vegyület beadása után 1 órával a forgások számát 2 percen át megállapítjuk. A sérülésre vonatkoztatva azonos oldalon végbemenő forgásokat pozitiven, míg az ellentétes oldalon végbemenő forgásokat negatívan számoljuk.
A kezelt állatok egy adott csoportjánál végbemenő forgások algebrai Összegét összehasonlítjuk a csak hordozóanyaggal (fiziológiás szérum) kezelt kontrollállatok csoportjánál végbemenő forgások algebrai összegével.
Az eredményeket a kezelt állatoknál végbemenő forgásoknak a kontrollállatoknál végbemenő forgások hoz viszonyított százalékában fejezzük ki.
3j Koiinergikus hatás
A muszkarinikus típusú kolinerg receptorok jelezhetők in vitro triciált tónuklidinil-benziláttal (QNB[3H]). Az ilyen jelzés a Yamamuta és munkatársai által a Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 71.1725-1729 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett technika szerint hajtható végre.
A kisagy eltávolítása után patkányok nagyagyát egy súlyrésznyi mennyiségükre vonatkoztatva tízszeres mennyiségű 0,32 mólos szacharóz-oldattal homogenizáljuk, majd a homogenízátumot 1000 g-nél 10 percen át centrifugáljuk. A koncentrátumot elimináljuk, mig a felülúszót újból homogenizáljuk.
Az így kapott anyagból 0,1 ml-es aliquot frakciókat 25 v-on 1 órán át inkubálunk 2 ml., különböző mennyiségekben kísérleti vegyületet és 0,05 nM QNBpH ]-t tartalmazó 0,05 mólos, 7,4 pH-jú foszfát pufferben.
A mintákat ezután a Whatman amerikai cég által szállított GF/B jelzésű szűrőn szűrjük csökkentett
192.390 nyomás alatt, majd az inkubáláshoz használt pufferrel a szűrőket átmossuk. A szűrőkön abszorbeálódott radioaktivitást folyadékszcintiliációs módon mérjük.
A nem-specifikus fixálódást 100pM oxotremorine, azaz 1-(4-( l-pirrolidinil)-2-butinil]-2-pirrolidinon (Merck Index, 8. kiadás, 773. oldal) jelenlétében határozzuk meg. Az IC5 0 -értékeket grafikusan határozzuk meg.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kapott eredményeket a későbbiekben ismertetésre kerülő I. táblázatban ismertetjük.
Ebben a táblázatban ugyancsak megadjuk a (IV) képletű Minaprine-nal, azaz egy, a technika állása szerint ismert piridazin-származékkal a fentiekben ismertetett vizsgálatokban kapott eredményeket is, összehasonlítás céljából.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kapott eredmények alapján megállapítható, hogy
a) antidepresszánsként jobb szerotoninomimetikus hatást (5-HTP teszt) és mobb monoamin oxidázzal szembeni gátló hatást fejtenek ki, mint az ismert referenciavegyiüet;
b) hatékonyabbak QNB-[3 H]-val kapcsolva kolinomimetikus ágensként, mint az ismert referenciavegyület; és
c) ellentétben az ismert referenciavegyületekkel mentesek bármiféle dopaminomimetikus hatástól.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek továbbá csekély a toxicitásuk és így felhasználhatók a humán gyógyászatban depresszió és bármely jellegű depresszív állapotok kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók rektáiisan, orálisan vagy injektálással. Az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehet10 nek, illetve tabletták, kapszulák, granulák, kúpok vagy injektálható készítmények formájában állíthatók elő.
Az alkalmazott gyógyszeradagolás nagy mértékben függ a beadás módjától, továbbá a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától.
c Felnőtteknél orális beadás esetén az alkalmazott 0 dózis a leggyakrabban 0,010-0,500 g, esetleg többszöri beadással.
Példaszerűen a következő galenikus készítmény összetételét ismertetjük.
Kapszulák:
CM 30388 100,0 mg
Aerosil (kolloid szilicium-dioxid) 0,5 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg
STA RX 1500 márkanevű keményítő 48,0 mg
150,0 mg
1. táblázat
| A vegyület neve | Reserpine által kiváltott ptózisnál EDJ0 (mg/kg) | 5-HTP teszt %-os változás (dózis mg/kg-ban) | MAO A-inhibitálás (IC5 0, mg/kg) | QNB [3H] teszt (ICS0,M) | Rotációs teszt %-os változás (dózis mg/kg-ban) |
| CM 30387 | 4,8 | 632 ** (8) | 10 | 2,4 x 105 | 10-nél inaktív |
| CM 30388 | 10,3 | 647** (8) | 7,8 | 1,8 x 105 | 10-nél inaktív |
| CM 30390 | 4,5 | 219* (7,5) | — | 1,4 x 105 | 10-nél inaktív |
| Minaprine | 5 | 257* (10) | 16 | 10·4 | -79 **(0,5) |
* P0,05 **P0.01
Claims (5)
1., Élj árás az (I) általános képletű piridazin-származékok - a képletben
Rí jelentése 2-tienil-, 3-tienil-vagy ciklohelxilcsoport, és R2 jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 3-klór-piridazin-származékot - a képletben Rt és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) képletű aminnal reagáltatunk oldószerben, célszerűen egy alkoholban, melegítés közben, hidrogénre disszociáló savat megkötni képes anyag jelenlétében, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű 3-klór-piridazin-származékként 3-klór-4-metil-6-(2-tienil)-piridazint és aminként 2-morfolino-etil-amint használunk.
3. Áz 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 45 hogy (II) általános képletű 3-klór-piridazin-származékként 3-Úór-44netil-6-(3-tienil)-piridazint és aminként
2-morfolino-etil-amint használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű 3-klór-piridazin-származékcq ként 3-klór-4-metil-6-ciklohexil-piridazint és aminként * 2-morfolino-etil-amint használunk.
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R2 jelentése az 1. igénypont sze55 rinti vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
1 db ábra
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8301029A FR2539742B1 (fr) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | Derives amines de la pyridazine substitues en position 6 par un heterocycle ou un alicycle, lesdits derives etant actifs sur le systeme nerveux central |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU192390B true HU192390B (en) | 1987-06-29 |
Family
ID=9285222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84294A HU192390B (en) | 1983-01-24 | 1984-01-24 | Process for producing aminated derivatives of 6-heterocyclic or 6-alicyclic-piridazine and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4524070A (hu) |
| EP (1) | EP0117171B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59139367A (hu) |
| KR (1) | KR910000641B1 (hu) |
| AT (1) | ATE28077T1 (hu) |
| AU (1) | AU560542B2 (hu) |
| CA (1) | CA1218063A (hu) |
| CS (1) | CS241539B2 (hu) |
| DD (1) | DD238793A5 (hu) |
| DE (1) | DE3464491D1 (hu) |
| DK (1) | DK31584A (hu) |
| ES (1) | ES529007A0 (hu) |
| FI (1) | FI840268A (hu) |
| FR (1) | FR2539742B1 (hu) |
| GR (1) | GR81717B (hu) |
| HU (1) | HU192390B (hu) |
| IE (1) | IE840150L (hu) |
| IL (1) | IL70757A (hu) |
| NO (1) | NO840244L (hu) |
| NZ (1) | NZ206907A (hu) |
| PT (1) | PT77982B (hu) |
| SU (1) | SU1189345A3 (hu) |
| YU (1) | YU12384A (hu) |
| ZA (1) | ZA84501B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141628A (en) * | 1987-08-19 | 1992-08-25 | Rwe-Entsorgung Aktiengesellschaft | Method of cleaning and regenerating used oils |
| FR2665442B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5461053A (en) * | 1989-02-07 | 1995-10-24 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| US5631255A (en) * | 1989-02-07 | 1997-05-20 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| PT93060B (pt) | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| AU2005260102A1 (en) * | 2004-05-08 | 2006-01-12 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1292443A (en) * | 1968-11-01 | 1972-10-11 | Ct D Etudes Experimentales Et | New pyridazine derivatives and process for their preparation |
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
-
1983
- 1983-01-24 FR FR8301029A patent/FR2539742B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-01-18 CA CA000445483A patent/CA1218063A/en not_active Expired
- 1984-01-18 AT AT84400102T patent/ATE28077T1/de active
- 1984-01-18 DE DE8484400102T patent/DE3464491D1/de not_active Expired
- 1984-01-18 EP EP84400102A patent/EP0117171B1/fr not_active Expired
- 1984-01-18 US US06/571,698 patent/US4524070A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-19 ES ES529007A patent/ES529007A0/es active Granted
- 1984-01-20 NZ NZ206907A patent/NZ206907A/en unknown
- 1984-01-20 PT PT77982A patent/PT77982B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 DD DD84259545A patent/DD238793A5/de unknown
- 1984-01-23 FI FI840268A patent/FI840268A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-01-23 IL IL70757A patent/IL70757A/xx unknown
- 1984-01-23 NO NO840244A patent/NO840244L/no unknown
- 1984-01-23 GR GR73585A patent/GR81717B/el unknown
- 1984-01-23 IE IE840150A patent/IE840150L/xx unknown
- 1984-01-23 ZA ZA84501A patent/ZA84501B/xx unknown
- 1984-01-23 KR KR1019840000274A patent/KR910000641B1/ko active IP Right Grant
- 1984-01-23 SU SU843694357A patent/SU1189345A3/ru active
- 1984-01-24 YU YU00123/84A patent/YU12384A/xx unknown
- 1984-01-24 AU AU23727/84A patent/AU560542B2/en not_active Ceased
- 1984-01-24 JP JP59010903A patent/JPS59139367A/ja active Pending
- 1984-01-24 CS CS84530A patent/CS241539B2/cs unknown
- 1984-01-24 HU HU84294A patent/HU192390B/hu unknown
- 1984-01-24 DK DK31584A patent/DK31584A/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD238793A5 (de) | 1986-09-03 |
| JPS59139367A (ja) | 1984-08-10 |
| GR81717B (hu) | 1984-12-12 |
| YU12384A (en) | 1986-10-31 |
| AU2372784A (en) | 1984-07-26 |
| PT77982B (fr) | 1986-04-10 |
| CA1218063A (en) | 1987-02-17 |
| KR910000641B1 (ko) | 1991-01-31 |
| IL70757A (en) | 1986-12-31 |
| ES8407043A1 (es) | 1984-09-01 |
| PT77982A (fr) | 1984-02-01 |
| SU1189345A3 (ru) | 1985-10-30 |
| KR840007409A (ko) | 1984-12-07 |
| AU560542B2 (en) | 1987-04-09 |
| ES529007A0 (es) | 1984-09-01 |
| ATE28077T1 (de) | 1987-07-15 |
| US4524070A (en) | 1985-06-18 |
| DK31584D0 (da) | 1984-01-24 |
| IE840150L (en) | 1984-07-24 |
| IL70757A0 (en) | 1984-04-30 |
| NZ206907A (en) | 1987-03-31 |
| EP0117171B1 (fr) | 1987-07-01 |
| FI840268A0 (fi) | 1984-01-23 |
| FR2539742B1 (fr) | 1986-09-05 |
| NO840244L (no) | 1984-07-25 |
| EP0117171A1 (fr) | 1984-08-29 |
| CS53084A2 (en) | 1985-07-16 |
| FR2539742A1 (fr) | 1984-07-27 |
| ZA84501B (en) | 1984-09-26 |
| DK31584A (da) | 1984-07-25 |
| FI840268A (fi) | 1984-07-25 |
| DE3464491D1 (en) | 1987-08-06 |
| CS241539B2 (en) | 1986-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1072266A1 (en) | Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments | |
| HU193890B (en) | Process for preparing pyridazine derivatives active on central nervous system and pharmaceutics comprising the same | |
| JPH11508540A (ja) | 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物 | |
| CS229940B2 (en) | Production method substiuted pyridazine derivatives | |
| IE44904B1 (en) | Aminophosphonous acids and processes for their preparation | |
| US4314943A (en) | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| JPH11513376A (ja) | 選択的β▲下３▼−アドレナリン作動剤 | |
| HU192390B (en) | Process for producing aminated derivatives of 6-heterocyclic or 6-alicyclic-piridazine and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3057095B2 (ja) | イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| US4652565A (en) | Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0114850B1 (fr) | Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| JPH06508378A (ja) | 新規アミドアルキル−およびイミドアルキル−ピペラジン類 | |
| CZ9302010A3 (en) | DERIVATIVE OF 4-AMINO-1,3,4,5/TETRAHYDROBENZ(cd)INDOLE SUBSTITUTED IN POSITION 6 BY A HETEROCYCLIC GROUP, PROCESS OF ITS PREPARATION AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION IN IT IS COMPRISED | |
| IE47604B1 (en) | Subsituted pyrrolidines, process for their preparation,their use and medicaments containing them | |
| US4528299A (en) | 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof | |
| SK36194A3 (en) | 3-(n-isopropyl-n-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)- -carbamoylchroman | |
| FR2499991A1 (fr) | Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| JPH02240070A (ja) | ５―アルキルピリダジン誘導体及びその用途 | |
| JPH0739415B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| JPS611659A (ja) | ４‐［２‐（ジアルキルアミノ）エチル］イサチン | |
| US4495352A (en) | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| JPS63174980A (ja) | ２，１−ベンゾチアゼピン−２，２−ジオキシド−５−カルボン酸誘導体 | |
| SK279393B6 (sk) | Estery kyseliny bisfenylpiperazínnikotínovej, spôs | |
| JPH03504979A (ja) | インドール誘導体 | |
| JPS59141565A (ja) | 向精神性活性を有するピリダジン誘導体，その製造方法および該誘導体を含有する薬剤 |