JPH02240070A - ５―アルキルピリダジン誘導体及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 Ｒｔ び無痛作用がビリダジン誘導体について語られている。

仏国特許第２　１４１　８９７号、第２　５１０　９９
７号及び第２　５１０　９９８号には、ビリダジン環に
置換された種々のビリダジン誘導体が開示されている。

これらはすべて、以下の如く３一位にアミノ置換基を有
する。

欠乏と関連する病理状態特に老衰と関連した退行性症候
群と闘うための薬学組成物に関するものである。

ここでＲｌはＣＩ−Ｃ４アルキル基またはフエニール基
およびＲ２とＲ３はそれぞれＣＩ　−Ｃ４アルキル基で
あり、またはＲ２とＲ，は窒素原子と一緒になってモル
フォリノ基を形成するものである。ビリダジン誘導体は
多年にわたって、薬として考えられていた。

多くの場合、心臓血管系に活性で特に低血圧又は血管拡
張性効果を有する、他の場合は抗炎症及二二でＸ及びＹ
はそれぞれ水素又はアルキル基であり、または窒素原子
と一緒になってモルフォリンのようなヘテロサイクルを
形成する。

これらのすべての化合物は中枢神経系の興奮剤として使
用されている。

更に詳しくは、仏国特許ｎ　ｏ２　５１０　９９８は５
一アルキルビリダジン誘導体、すなわちその同基である
３−（２−モルフォリノエチルアミノ）−５一メチル−
６−フェニルビリダジン（１）を含む。

二の化合物は適度な興奮特性を有する。さらなる研究で
それは又コリン作働受容体の配位子としての貴重な特性
を有していることが明らかとなった。

噛乳動物では、２つのムスカリン様コリン作働受容体の
副分類がある。Ｍ１及びＭ２受容体がある。Ｍ，タイプ
受容体は脳の中心部分、海馬のような、大脳皮質及び線
条、及び交感神経節で濃縮される。これらの結合部位は
［：’ＨＥ　−ピレンゼビン（　ｐｉｒｅｎｚｅｐｉｎ
ｅ　）で選択的にラベルされる。

Ｍ２−タイプ受容体は心臓と回腸で広く行われており、
［３Ｈ］−Ｎ−メチルスコボラミンでラベルされうる。

老人性痴呆、特にアルツハイマー型痴呆は人口の長命増
加により増える傾向にあり、深刻な問題となっている。

これらの疾病においては、異なる教授が、高度な機能の
深刻な不調を引き起こす皮質コリン作働マーカーの特異
欠乏の存在の研究を広く行っている。

老人性痴呆の処置のためにムスカリン様の作動薬を使用
した結果は期待出来るものであった。しかしながら、ム
スカリン様の作働薬はほんの少ししか存在せず、ヒＩ・
に適用するには難しい。

結果としてミ老人性痴呆の処置のために、ンナブス後部
ムスカリン様の作働薬の研究をすることは現在において
非常に望ましい。

アルツハイマー型疾病におけるコリン作働欠乏を克服す
るために選択的な中枢ムスカリン様の作働薬を有する価
値は特に『アイエスアイ　アトラス　オブ　サイエンス
　ファーマコロジー』（１８１　Ａｔｌａｓ　ｏｒＳｃ
ｉｅｎｃｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（１９８７）
の９８頁から１００頁に述べられている。

したがって、本発明は化合物（１）と選択的な中枢ムス
カリン様の作働薬としての関連化合物、それは中枢コリ
ン作働欠乏に関連１−た疾病及び特に老人性痴呆の処置
のための薬と１−で使用可能である、に関するものであ
る。

これらの化合物は一般式 式（ＩＩ）の化合物はアミン Ｒ１ ここでＲ１はＣｌ−Ｃ４アルキル基またはフエニール基
およびＲ２とＲ，はそれぞれＣ，−Ｃ４アルキル基であ
り、またはＲ２とＲ３は窒素原子と一緒になってモルフ
オリノ基を形成する。

また本発明は、式（ＩＩ）で表され、薬学的受容可能な
酸の形成を可能とする塩を包含する。

式（ＩＩ）の化合物では、Ｒ１はＣ＋−Ｃａアルキル基
及び上記で限定したＲ２とＲ，は薬学的受容可能な塩と
ともに新規なものである。

これらの新規化合物の中ではＲ１が−ＣＨ２一Ｃ　Ｈ　
ｊ又はーＣＨｚ−ＣＨ２−ＣＨｓのものが特に好ましい
。

と塩素誘導体 Ｒ１ との反応で調製できる。

反応は塩素誘導体（２）を過剰のアミン（１）と一緒に
１００℃から１５０℃の間に加熱すると起こる。塩化ア
ンモニウムが存在するとより適している。

反応は溶媒なしであるいはｎ−ブタノールのような不活
性溶媒中で起こる。

塩素誘導体（２）は以下の反応図式によるフエニルケト
ン（３）から誘導される。

Ｈ ケトン３をエチルグリオキシル酸とともに８０℃から１
４０℃の間に加熱すると水酸化ケトエステル４が得られ
る。そして未反応混合物はｎ−ブタノールのような不活
性溶媒中に溶解し、ヒドラジン水酸化物が添加される。

２４時間の還流は、水酸化ビリダジノン５を生じ、それ
は酸溶液で加熱した時に脱水により２Ｈ−ビリダジン−
３−オン６を生じる。後者を過剰のオキシ塩化リンで加
熱すると３−クロロビリダジン２を生ずる。反応は溶媒
なしであるいはアセトニトリルのような不活性溶媒中で
起こる。

すべての場合、塩基の形で分離された生成物（■）は、
適した溶媒中の同量の薬学的受容可能な酸とともの反応
により塩に変換される。

以下の実施例は式（ＩＩ）の化合物の調整を示している
。

実施例１ ３−（２−モルフォリンメチルアミノ）−５−メチル−
６−フエニルピリダジン　ジオキサレー｝　　　（ＣＭ
　　　　　　３０３１６）Ａ）３−クロロ−５−メチル
−６−フェニルビリダジン １。エチル　２−ハイドロオキシ−３−メチル−４−フ
ニニルー４−オクソブチレート プロビオフエノンの１３．４ｇとエチルグリオキシレー
トの１５．３ｇを混合して１３５℃で５時間加熱される
。

得られた結果の生成物は次の操作に使用される。

２．５−メチル−６−フェニル−２Ｈ−ビリダジンー３
−オン 上記で得られた粗生成物は、ｎ−ブタノールの１５０ｍ
Ｉ，ヒドラジン水酸化物９．４４ｒｒｌが添加され、混
合物は２４時間還流される。

ｎ−ブタノールの一部は、共沸混合物としての反応中に
形成される水を除くため、常圧で蒸留される。そして混
合物は真空中で乾燥状態に濃縮される。残渣は１００ｍ
ｊ？の酢酸と濃縮塩酸１０ｍｊ７に溶解する。混合物は
１００’Ｃで４時間加熱する。溶液を冷水に注ぎ、結晶
化させる。溶液を濾過し乾燥する。

重量：１１．６ｇ　　　融点＝２１８℃３．３−１口ロ
ー５−メ＋ルー６−フエニルビリダジン オキシ塩化リン５０ｒｒｌを上記で得られたビリダジン
１２ｇに加え、混合物を８０’Ｃで４時間加熱・する。

混合物をゆっくり氷の上に注ぎ、水酸化ナトリウム２０
％の溶液を用いてアルカリ性とされる。

沈殿物はフィルターで除がれ、多量の水で洗われ、イソ
ブロバノールから再結晶される。

予期した９．９ｇの生成物が得られた。

融点＝１２２℃ Ｂ），ＣＭ３０３１６ 上記で得られた塩素誘導体８ｇと２一モルフォリンエチ
ルアミン１０ｇをｎ−ブタノール８０ｍｌ中で１２時間
還流される。

熱い溶液は２００ｍＪ２の水に注がれ、沈殿物はフィル
ターで除かれ、少量のエーテルで洗われる。

液相は分離され、エーテルで抽出される。エーテル抽出
物は一緒にして硫酸ＩＮ溶液で抽出される。

酸液相は分離され、１０％の炭酸ナトリウムを用いてア
ルカリ性とされる。

それはエチルアセテートで抽出され、溶液は硫酸ナトリ
ウムで乾燥され真空中で蒸発乾燥される。

得られた塩基はイソプロビルエーテルに溶解され、２当
量のオキサロ酸が添加される。混合物は沸点まで加熱さ
れ、オキサロ酸が溶解するまで加熱される。ジオキシレ
ートは冷却により結晶化する。それはフィルターで除か
れ、同じ溶媒から再結晶化する。

重量：６ｇ　　　融点：１８２−１８３℃実施例２〜７ Ａ）下表と対応している３−クロロビリダジンは、実施
例ＩＡの手順に従って得られるが、出発ケトンが変化し
ている： 第１表 第２表と対応している化合物（Ｕ）は、これら塩素誘導
体と実施例ＩＢの技術により得られる実施例１Ａのそれ
とから得られるが使用するアミンを変えている。

式（ＩＩ）の化合物は治療上の性質と特にムスカリン様
コリン作働受容体との親和性について研究された。

試験管内では三重水素化したピレンゼピン　を有した生
成物（ＩＩ）とラット海馬の膜とモルモット回腸の平滑
筋の膜それぞれに高親和性で結合している三重水素化し
たＮメチルスコポルアミンとの相互作用を研究した。

方法論 Ａ）Ｍ，タイプムスカリン様コリン作働受容体への親和
性試験 Ｍ１タイブムスカリン様受容体と分子の相互作用がラッ
ト海鳥の粉砕物を使用し、三重水素化したビレンゼピン
（　［３　Ｈ］　一ＰＺ）を特定結合部位から排除して
試験管内測定で研究された。

Ｎａ，ＨＰＯ４バッフｙ　（５０ｍＭ，ｐＨ７．．４０
）に５％（　ｗ　／　ｖ　）ラット海馬の粉砕物を加え
た分液（１００μｇ）を４℃で２時間、三重水素化した
ビレンゼピン（　［’　ＨＥ　−ＰＺ）（７６Ｃｉ／ｍ
ｍｏｐ　；最終濃度：１ｎＭ）の存在下で、試験生成物
の濃度を濃くしながらインキユベートした。最終容量は
２ｍＲである。反応は５０，０００回転で１０分間、遠
心分離して止めた。沈殿させた後残渣を洗い、結合した
放射活性は液体シンチレーションでカウントされる。非
特異的結合は硫酸アントロピン１０μｍｏｉｌ／，ｌ）
の存在下で決定される。５０％の抑制濃度（ＩＣ，。）
は図により決定される［ワトソン　ジェイ　ディ（Ｗａ
ｔｓｏｎ　Ｊ．Ｄ．　）　，　ｏスコー　ダプリ二一ア
ール（Ｒｏｅｓｋｏｅ　Ｗ．Ｒ．）とヤマムラエッチ　
アイ（Ｙａｍａｍｕｒａ　Ｈ．！．　）　，　　ｒライ
フ　サイエンス』（Ｌｉｆ’ｅ　Ｓｅｔ．　）　．　３
　１．　２０　１　９−２０２９，１９８２］。

Ｂ）Ｍ２タイブムスカリン様コリン作働受容体への親和
性試験 Ｍ２タイブムスカリン様受容体との相互作用がモルモッ
トの回腸の平滑筋の粉砕物を使用し、三重水素化したＮ
−メチルスコボルアミン（　［’　Ｈ］−ＮＭＳ）を特
定結合部位から排除して試験管内測定で研究された。

ＮａＣＮ　　（１００ｍＭ）とＭｇＣ．Ｑ２　（１０ｍ
Ｍ）（最終ｐＨ；７．５）を含んだＨＥＰＥＳバッフ７
　（２０ｍＭ）に０．６２５％（ｗ／ｖ）のモルモット
の平滑筋の粉砕物を入れた分液（５０μΩ）を３０℃で
２０分、三重水素化した［３Ｈ］　−ＮＭＳ　（８５Ｃ
　ｉ／ｍｍｏｆＩ；最終濃度：０．３ｎＭ）の存在下で
、試験生成物の濃度を濃くしながらインキユベートした
。最終容量はｌｍ，Ｑである。反応は１５，０００回転
で５分間、遠心分離して止めた。非特異的結合は硫酸ア
ントロビン１０μｍｏｊ！／ＩＩの存在下で決定される
［ハンマー　アール（Ｈａｎｕｎｅｒ　Ｒ．）　，ベリ
ー　シービ−（Ｂｅｒｒｉｅ　Ｃ．Ｐ．）　，　　バー
ドソールエヌ　アイ　エム（Ｂｉｒｄｓａｌｌ　Ｎ．Ｉ
．Ｍ．）　，バーゲンエイエス　ブイ（Ｂｕｒｇｅｎ　
Ａ．Ｓ．Ｖ．）とフルム　イーシー（Ｈｕｌｉｅ　Ｅ．
Ｃ．）．　　ｒネイチ＋　−　Ｊ　（Ｎａｔｕｒｅ），
２８．３．９０−９２，１９８０：フルム　イーシー（
１−１ｕｌｍｅ　Ｅ．Ｃ．），バードソール　エヌ　ア
イエム（ＢｉｒｄｓａｌＩ　Ｎ．ｌ．Ｍ．）　，バーゲ
ン　エイ　エスブイ（Ｂｕｒｇｅｎ　Ａ．Ｓ．Ｖ．）と
メサ　ビー（Ｍｅｔｔｈａ　Ｐ．）　，『ファーマコロ
ジイＪ　（Ｐｈａｒｍａｅｏｌ．），　　１　４７３７
−７５０，　　１９７８］　　。

結果 第３表は本発明の生成物のＭ１とＭ２受容体への親和性
を示している。結果は５０％の抑制濃度（ＩＣ５。）す
なわち、三重水素化した配位子の膜受容体への結合を５
０％抑制する濃度（μＭ）で示される。３Ｈ−ピレンゼ
ビンの排除のためのＩＣ５０はＭ１受容体への親和性を
示している；３　Ｈ−ＮＭＳの排除のためのＩＣ，。は
Ｍ２受容体への親和性を示している。

表は又第３欄においてＭ．ＩＣ，。に対するＭ２１Ｃｓ
。の割合『を示している。それは生成物のＭ，受容体に
対しての選択性を示している。

第　　３　　表 これらの結果は、本発明の化合物はムスヵリン様コリン
作働受容体とＭ１タイプの中心受容体への顕著な特異性
との強力な親和性を有することを示している。

式（ＩＩ）の化合物は又生体内でも研究された。

ビレンゼビン（Ｐ　Ｚ）はＭ１ムスヵリン様コリン作働
中心受容体のための配位子の特異拮抗筋である。マウス
の線条体内へのＰＺ接種は旋回行動を引き起こす。テス
ト生成物による、この行動への拮抗作用が研究された。

本発明による生成物は滅菌水またはアラビアゴムの５％
の溶液に懸濁した後経口投与される。コントロールの動
物は同一条件の純粋溶媒の接種を受けた。

使用した動物は雌のマウス［スイス，ＣＤＩ，カーレス
川（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　）　，　フランスコ
で体重２５ｇから３０ｇ間である。

ピレンゼビンは燐酸バッファに溶解される：溶液のｐＨ
は６である。

テスト生成物またはそれらの溶媒は体重２０ｇ当たり０
．４ｒＪ），ビレンゼビンをマウスの右線条体内へ溶媒
１μｇに生成物１μｇの投薬量で直接接種の前４時間に
経口投与される。それはビーウォームス（Ｐ．ＷｏｒＩ
ＩＩｓ　）らが『サイコファーマコロジーＪ　　（Ｐｓ
ｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　１　９　８　７
　．　　９　３　，４８９−４９３に記載された方法に
従っている。

多くの反対側旋回（側方接種と反対方向への旋回）はピ
レンゼビンの接種後２分間を３回測定した＝２から４分
、８から１０分、および１３から１５分。各処理は投薬
量あたり１０検体を含む。

各処理のために、旋回の総回数とコントロールグループ
と比較した拮抗割合が計算された。

式（ＩＩ）の生成物を３ｍｇ／体重ｋｇの経口投薬で得
られた結果は、第４表に示している。

第　　４ 表 スチニーデント　ｔ検芝 ＊　　　ｐ＜０．０５ ＊＊　　ｐ＜０．　０１ 結局、式（ＩＩ）の化合物は活性を示すその投薬量でも
毒性を示していない。

従って、化合物（ＩＩ）は、皮質コリン作働性の欠乏が
明白なすべての場合、特に老衰に関連する退行性疾患、
および記憶混乱と老人痴呆の治療に薬として使用できる
。

本発明の他の特性としては、少なくとも式（Ｉ！）の化
合物の一つまたはそれらの塩の一つが活性成分として存
在している薬学的化合物に関するものである。

本発明の薬学的化合物においては、経口、舌下、経皮、
直腸内投薬のために上記の化合物（１１）の活性成分は
従来の薬学的賦形剤と混合してユニットの形でヒトに、
特に老人痴呆の治療に薬として投薬可能である。

投薬の適当なユニット形式は、錠剤、カプセル、粉末、
粒状、溶液又は懸濁経口投薬、舌下、口内投与、皮下、
筋肉内、静脈内、直腸内投与の形式を含む。

好ましい効果を得るために、活性を有する投薬量は１日
２０から５００■の間で変え得る。

それぞれのユニット一服は、薬学的賦形剤と混合して５
から２　０　０　ｍｇの活性成分を含んでいる。

このユニット一服は１日に１回から４回服用可能である
。

もし錠剤形式の液状組成物が調製されたら、主活性成分
はゼラチン、スターチ、ラクトース、マグネシウムステ
アリン酸塩、タルク、アラビアゴム等と混合される。錠
剤はシュクロースまたは他の適した物質で被覆される。

すなわちそれらは期間を延ばすまたは活性を遅らせ、予
め決められた本来の活性持続期間を解除するために処理
される。

カプセル形式の調製は、希釈剤及び最終混合物をソフト
またはハードカプセルに注入して得られる。

水に分散させ得る粒または粉は、分散剤または湿潤剤ま
たはポリビニールピロリドンのような懸濁剤、同様に甘
味量及び食味調整剤と混合された活性成分を含む。

直腸内投薬は例えば、カカオバターまたはボリエチレン
グリコールのような直腸の温度で溶解する結合剤座薬を
使用することによって効果的となる。

腸管外の投薬は薬学的に適合している希釈剤及び／また
は湿潤剤、例えば、プロピレングリコール及びブチレン
グリコールのようなものを含んでいる液状懸濁、等張塩
水または殺菌した接種溶液を使用することによって効果
的となる。

活性成分がマイクロカプセルとして調剤化できさらに１
つまたはそれ以上の賦形剤または添加剤とともに調製し
てもよい。

薬学的調製として、 活性成分　　　　　　　　　　０．０１０ｇラクトース
　　　　　　　　　０．０５０ｇマグネシウムステアリ
ン酸塩　０．００５ｇを含むカプセルの調製は、上記成
分を十分混合してハードカプセルに混合物を注ぐことに
より可能である。

出願人代理人　弁理士　鈴江武彦

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［ここでＲ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基およびＲ＿
   ２とＲ＿３はそれぞれＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基であり
   、またはＲ＿２とＲ＿３は窒素原子と一緒になってモル
   フォリノ基を形成するもの。］の５−アルキルピリダジ
   ン誘導体または薬学的受容可能な塩。
2. （２）Ｒ＿１は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３または−ＣＨ＿２
   −ＣＨ＿２−ＣＨ＿３である請求項１記載の誘導体また
   は薬学的受容可能な塩。
3. （３）請求項１記載の５−アルキルピリダジン誘導体ま
   たは薬学的受容可能な塩を有効成分とする皮質性コリン
   作動欠乏症用薬剤組成物。
4. （４）請求項１記載の５−アルキルピリダジン誘導体ま
   たは薬学的受容可能な塩を有効成分とする老衰関連退化
   症用薬剤組成物。
5. （５）５から２００ｍｇの式（II）化合物と薬学的賦形
   剤とを含み、単位投与量とした請求項３記載の薬剤組成
   物。
6. （６）５から２００ｍｇの式（II）化合物と薬学的賦形
   剤とを含み、単位投与量とした請求項４記載の薬剤組成
   物。
7. （７）請求項１記載の５−アルキルピリダジン誘導体ま
   たは薬学的受容可能な塩を有効成分とする薬剤組成物が
   皮質性コリン作働欠乏症関連の病理学上の症状用に使用
   され、経口投与、接種投与または直腸内投与用に調剤さ
   れている薬剤組成物。
8. （８）効果的量の請求項１記載の式（II）の化合物を用
   いるコリン仲働欠乏関連の病理学上の症状の治療方法。