NO840244L - Fremgangsmaate for fremstilling av aminerte derivater av pyridazin. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av aminerte derivater av pyridazin.

Info

Publication number
NO840244L
NO840244L NO840244A NO840244A NO840244L NO 840244 L NO840244 L NO 840244L NO 840244 A NO840244 A NO 840244A NO 840244 A NO840244 A NO 840244A NO 840244 L NO840244 L NO 840244L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridazine
thienyl
methyl
formula
amine
Prior art date
Application number
NO840244A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Paul Kan
Kathleen Biziere
Camille-Georges Wermuth
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO840244L publication Critical patent/NO840244L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av aminerte derivater av pyridazin med formel:
hvor:
R 1 betegner en 2-tienyl, 3-tienyl eller cykloheksyl-gruppe;
1*2 representerer en lavere alkyl-gruppe (1 til 4 karbonatomer) eller et hydrogenatom. ;Den foreliggende oppfinnelse vedrører også tilleggsalter som fåes ved hjelp av forbindelsene (I) med de farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer. ;Den inkluderer også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) så vel som anvendelsen av disse i terapeutiske midler. ;Forbindelsene i henhold til forbindelsen fåes fra et passende substituert 3-kloropyridazin 1 ved virkning av aminet ; i henhold til reaksjonsskjemaet: ; Reaksjonen mellom det klorinerte derivat 1 og amin 2 blir ;utført ved å varme det opp i et passende løsningsmiddel slik som en alkohol, oftest ved løsningsmidlets koketemperatur. Reaksjonen blir utført i nærvær av en hydracidakseptor som har til hen-sikt å fiksere det dannete hydrogenklorid; et overskudd av amin 2 brukes oftest som det. ;Produkt (I) blir isolert ved fortynning av reaksjonsblandin-gen med vann og ekstrahering med et passende løsningsmiddel slik som etylacetat eller eter. ;Forbindelsene (I) kan saltgjøres på konvensjonell måte ved virkning av syre i en sterk løsning av basen, idet løsnings-midlet blir valgt slik at saltet krystalliserer ved avkjøling eller ved tilsetning av et annet løsningsmiddel. ;De klorinerte derivater 1 kan fremstilles i henhold til kjente metoder, spesielt i henhold til det følgende reaksjons-skj erna: ; som består i å kondensere ketonet -CO-CH^ med a-ketosyren R2-CO-COOH for å få den tilsvarende a-hydroksygammaketonsyre. Ved virkning av hydrazin fører den sistnevnte til det tilsvarende 3-pyridazon som, videre, ved virkning av fosforoksygenklorid gir 3-kloropyridazinet 1. ;De følgende ikke-begrensende eksempler er gitt for å illu-strere den foreliggende oppfinnelse. ;Eksempel 1;3- morfolinoetylamino- 4- metyl- 6-( 2- tienyl) pyridazin, dihydroklorid; ( CM 30387) ; ; a) 2- hydroksy- 2- metyl- 3-( 2- tenoyl) propanoisk syre;70,4 g pyrodruesyre blir nøytralisert med en 20% kalium-hydroksydløsning under røring og avkjøling, så blir 101 g<*>2-acetyltiofen tilsatt. En løsning av 56 g kaliumhydroksyd i 1600 ml metanol, blandingen blir så satt bort i kjøleskap i 4 dager.
Løsningen blir gjort sur med 10N svovelsyre opp til pH 3-4. Presipitatet av kaliumsulfat blir filtrert av og metanolen blir avdampet på vannbad under vakuum. Den gjenværende løsning blir gjort sur med 10N svovelsyre, og vann blir tilsatt for å løse opp kaliumsulfaten. Blandingen blir ekstrahert med eter, og eter-fasen blir vasket to ganger med 100 ml vann. Den organiske løs-ningen blir ekstrahert med en vandig 10% kaliumbikarbonatløsning. Den vandige fase blir skilt fra og ekstrahert med litt eter, blir så gjort sur ved tilsetning av 1 ON svovelsyre.
Den forventede syre krystalliserer; den blir filtrert av
og vasket med litt isopropyleter. Den blir brukt slik i det følgende skritt.
b) 4- metyl- 6-( 2- tienyl)- 3- pyridazon
20 g av syren fått ovenfor blir løst i 200 ml butanol, så
blir 7 g hydrazinhydrat tilsatt.
Blandingen blir tatt under tilbakeløp, idet man langsomt destillerer av den dannete butanol-vannazeotrop. Når dannelsen av vann har tatt slutt, er ca. 160 ml butanol destillert og set-tes bort for å krystallisere under avkjøling.
Krystallene blir filtrert av og omkrystallisering finner sted i edikksyre. Vekt: 14,5g; smeltepunkt: 236°C.
c) 3- kloro- 4- metyl- 6-( 2- tienyl) pyridazin
Blandingen av 14 g pyridazon fått ovenfor og 90 ml fosforoksygenklorid blir varmet i vannbad i 3 timer.Blandingen blir helt over knust is og blir gjort alkalisk med en 20% natriumhyd-roksyd-løsning.
Det faste stoffet blir filtrert av og omkrystallisering finner sted i metanol. Vekt: 10,5 g; smeltepunkt: 146°C.
d) CM 30387
En blanding av 10,11 g av kloropyridazinet fått ovenfor og
18,9 g 2-morfolinoetylamin i 150 ml butanol blir varmet under tilbakeløp i 3 dager.
Løsningen blir helt i vann og gjort alkalisk med en natrium-hydroksyd-løsning. Blandingen blir ekstrahert med eter, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet i vakuum.
Resten krystalliserer og blir omkrystallisert i etylacetat. Vekt: 9g; smeltepunkt: 132°C.
Dihydroklorid
Til en løsning på 8,9 g av basen ovenfor i 50 ml isopropanol blir det tilsatt 5,5 ml av en vandig løsning av konsentrert hydrogenklorid. Det faste stoffet som dannes blir filtrert av og omkrystallisert i absolutt etanol. Vekt: 10,6 g; smeltepunkt: 234°c.
Eksempel 2
3- morfolinoetylamino- 4- metyl- 6-( 3- tienyl)- pyridazin, dihydroklorid; ( CM 30388)
Ved å arbeide som i eksempel 1, men erstatte 2-acetyltiofen med 3-acetyltiofen, fåes det følgende suksesivt: -2-hydroksy-2-metyl-6-(3-tenoyl)propanoinsyre; -4-metyl-6-(3-tienyl)-3-pyridazin; smeltepunkt: 246°C (edikksyre) -3-kloro-4-metyl-6-(3-tienyl)pyridazin;
smeltepunkt: 171°C (dioksan);
-CM 30388
Base: smeltepunkt: 56°C (etylacetat - petroleumeter) Dihydroklorid: smeltepunkt: 152°C (absolutt alkohol).
Eksempel 3
3- morfolinoetylamino- 4- metyl- 6- cykloheksyl- pyridazin;
dihydroklorid; CM 30390
Ved å arbeide som i eksempel 1, men erstatte 2-acetyltiofen med cykloheksylmetylketon, fåes det følgende i rekkefølge: -2-hydroksy-2-metyl-6-cykloheksyl-propanoinsyre; -4-metyl-6-cykloheksyl-3-pyridazon; smeltepunkt: 173°C (isopropanol-isopropyleter); -3-kloro-4-metyl-6-cykloheksyl-pyridazin kromatografert over silisiumgel, idet man eluerer med etylacetat-heksan (25-75 vol/ vol);
CM 30390
Base: gul olje
Dihydroklorid: smeltepunkt: 237°C (isopropanoleter).
Produktene av oppfinnelsen ble underlagt farmakologiske forsøk med henblikk på å bestemme deres virkning på sentral-nervesystemet. De forskjellige forsøk som produktene ble utsatt for vil angis heretter.
I - Antidepressiv virkning.
- Antagonisme til ptosis indusert ved reserpin
Dette forsøk beskrevet av GOURET (Journal de Pharmacologie, Paris 1973, 4 (1), 105-128), ble utført på hunmusCDI (Charles River) som veide 20 - 1 g. Reserpin induserer ptosis 1 time etter intravenøs administrering; noen antidepressiva motvirker denne ptosis.
Det følgende skjema ble valgt.
Stoffene som skulle studeres, ble administrert i.p.
Reserpin ble administrert på samme tid via intravenøs vei i en dose på 2 mg/kg. 1 time etter administrering av reserpin ble antall dyr som ikke viste ptosis notert.
Dette forsøk ble utført på grupper av 10 mus, og prosenten av mus som ikke viste ptosis ble bestemt. Resultatene er uttrykt i effektiv dose 50 (ED5Q) eller dose som hindrer ptosis i 50% av de behandlede dyr.
- Potensialisering av hoderykninger indusert ved 5- hydroksytryptofan
5-hydroksytryptofan, forløper for 5-hydroksytryptamin, induserer i mus en typisk oppførselkarakterisert vedplutselige hoderykninger. Molekylene som aktiverer den sentrale serotoni-nerge transmisjon øker antall hoderykninger, mens de tricykliske antidepressiva er inaktive.
Ved tid null blir produktet som skal studeres administrert via intraperitoneal vei, så, 1 time etterpå blir en enkelt dose (200 mg/kg) av 1-5-hydroksytryptofan i suspensjon i destillert vann videre administrert via samme vei. Hvert dyr (hunmus CD1 Charles River som veier fra 22 til 24 g) blir umiddelbart plassert i et sylindrisk glassbeger. Antall hoderykninger blir talt i 20 minutter.
For hver dose av produktet som skal testes blir det gjort forsøk på grupper av 10 mus, i sammenligning med en kontroll-gruppe som mottar bare bæreren.
Resultatene er uttrykt i % i forhold til gjennomsnitts-skåringer fått i kontrollmus.
- Måling av MAO A virkning in vitro
Den inhibitoriske virkning av monoaminoksydase A blir ut- prøvd i henhold til metoden beskrevet av KAN et al. (Life Sciences 26, 2165-2171, 1980), idet striatum fra rotte brukes som enzymkilde.
Etter disseksjon blir vevene homogenisert i 16 volumdeler (vekt pr. volum) nediset fosfatbuffer (0,1 M, pH=7,40). Fraksjo-ner på 0,1 ml blir inkubert i 10 minutter i nærvær av 5-hydroksytryptamin merket med karbon-14 (sluttkonsentrasjon 480 ymol) og av variable konsentrasjoner av produktet som skal testes; slutt-volumet for inkubering er 0,5 ml. Syremetabolittene blir ekstrahert i 7 ml toluen/etylacetat (1:1, vol/vol) blanding, blir så talt ved væske-scintillasjon. Konsentrasjonen av det testede produkt som inhiberer kontrollvirkningen ved 50% (I.C.^q) blir bestemt grafisk.
II - Dopaminerg virkning
Dette ble studert ved analyse av rotasjonsoppførsel i mus etter unilateral lesjon av striatum (P. Protais og al., J. Phar-macol., 1 976, 7, 251 ) .
Hunmus Charles River CD1 som veide fra 20 til 24 g ble på forhånd underlagt en unilateral lesjon av striatum ved stereotok-sisk injeksjon av 6-hydroksydopamin i en mengde på 8 meg pr. dyr. En uke etter denne utførelse ble produktene som skulle studeres administrert intraperitonealt til grupper på 7 mus. 1 time etter aadministrering av et produkt blir antall rotasjoner bestemt over en periode på 2 minutter. Rotasjonene ispilateralt med hen-syn på lesjonen blir talt positivt og de kontralaterale rotasjoner blir talt negativt.
Den algebraiske sum av rotasjonene for en gruppe behandlete dyr, blir sammenlignet med summen fra gruppen av kontrolldyr som har mottatt bare bæreren (fysiologisk serum).
Resultatene er uttrykt i % variasjon av rotasjoner i de behandlete dyr i forhold til kontrolldyrene.
III - Cholinerg virkning
De cholinerge reseptorer av muskarin type kan bli merket
in vitro ved tritiert quinuklidinyl-benzylat (QNBl<3>h]). Slik merking blir utført i henhold til teknikken beskrevet av YAMAMURA og coil. (Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 71 , 1 725 - 9 , 1 974 ) .
Rottehjerner hvorfra cerebellum er blitt fjernet blir homogenisert i 10 volumdeler (vekt pr. volum) av 0,32 M sukrose, så sentrifugert ved 1000 x g i'10 minutter. Konsentratet blir fjernet, og supernatentedelen blir rehomogenisert.
Alikvote seksjoner på 0,1 ml blir inkubert ved 25°C i 1
time i 2 ml fosfatbuffer (0,05 M, pH=7,4) som inneholder variable konsentrasjoner av produktet som skal testes og 0,05 nM av QNB
( 3H) .
Prøvene blir så filtrert på Whatman GF/B-filtere under redu-sert trykk, blir så vasket med inkuberingsbufferen. Radioakti-viteten som er absorbert på filtrene blir talt ved hjelp av væske-scintillasj on.
Uspesifik fiksering blir bestemt i nærvær av 100 uM oksotre-morin. verdiene blir bestemt grafisk.
Resultatene fått med produktene av oppfinnelsen er vist i
tabellen under.
Denne tabellen viser også resultatene for de samme forsøk med et produkt av tidligere produksjon som hører til den kjemiske familie pyridaziner, betegnet under navnet Minaprin (DC1) og svarende til formel:
Resultatene oppnådd med produktene av oppfinnelsen viser at: som antidepressiva viser de en bedre serotoninomimetisk virkning (5-HTP test) og en bedre monoamin oksydase inhibitorisk virkning enn referanseproduktet;
de er mere virksomme som cholinomimetriske stoffer (binding med<3>H-QNB) enn referanseproduktet;
i motsetning til referanseproduktet, er de berøvet enhver dopaminomimetisk virkning.
Videre er produktene i henhold til oppfinnelsen av lav toksisitet og kan derfor brukes i human-medisin til behandling av depresjoner og depressive tilstander av hvilken som helst art.
Disse produkter kan administreres via oral, rektal eller injiserbar vei. De farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem kan være faste stoffer eller væsker i form av tabletter, kapsler, granula, stikkpiller eller injiserbare preparater.
Doseringen kan variere i stor grad tavhengig av administra-sjonsmåten og typen og alvoret av lidelsen som skal behandles.
Hos voksen via oral vei er den oftest mellom 0,010 og 0,500 g, hvis mulig spredt ut over flere doser.
Som eksempel kan det følgende galeniske preparat angis:

Claims (5)

1. En fremgangsmåte for fremstilling av aminerte derivater av pyridazin med formel:
hvor:R-j betegner en 2-tienyl-, 3-tienyl- eller cykloheksyl-gruppe; R2 representerer en lavere alkyl-gruppe (1 til 4 karbonatomer) eller et hydrohenatom så vel som saltene av de nevnte derivater med syrene, karakterisert ved de trinn hvor man får et klorinert derivat med formel:
hvor R^ og R2 er som definert ovenfor, til å reagere med et amin med formel:
idet reaksjonen blir utført i et løsningsmiddel slik som en alko hol, aktiv i nærvær av en hydracidakseptor, og eventuelt å omdanne det således oppnådde derivat til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det klorinerte derivat fåes ved kondensering av keton R-^-CO-CH3 med a-ketoacidet med formel R^ CO-COOH, ved reaksjon med den således oppnådde a-hydroksygammaketonsyre med hydrazinet NH^-NH^ som gir det tilsvarende 3-pyrldazon, og ved reaksjon mellom sistnevnte og fosforoksygenklorid.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som klorert derivat anvendes 3-klor-4-metyl-6-(2-tienyl)pyridazin og som amin 2-morfolinoetylamin.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som klorert derivat anvendes 3-klor-4-metyl-6-(3-tienyl)pyridazin og som amin 2-morfolinoetylamin.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som klorert derivat anvendes 3-klor-4-metyl-6-cykloheksyl pyridazin og som amin 2-morfolinoetylamin.
NO840244A 1983-01-24 1984-01-23 Fremgangsmaate for fremstilling av aminerte derivater av pyridazin. NO840244L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8301029A FR2539742B1 (fr) 1983-01-24 1983-01-24 Derives amines de la pyridazine substitues en position 6 par un heterocycle ou un alicycle, lesdits derives etant actifs sur le systeme nerveux central

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO840244L true NO840244L (no) 1984-07-25

Family

ID=9285222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO840244A NO840244L (no) 1983-01-24 1984-01-23 Fremgangsmaate for fremstilling av aminerte derivater av pyridazin.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4524070A (no)
EP (1) EP0117171B1 (no)
JP (1) JPS59139367A (no)
KR (1) KR910000641B1 (no)
AT (1) ATE28077T1 (no)
AU (1) AU560542B2 (no)
CA (1) CA1218063A (no)
CS (1) CS241539B2 (no)
DD (1) DD238793A5 (no)
DE (1) DE3464491D1 (no)
DK (1) DK31584A (no)
ES (1) ES8407043A1 (no)
FI (1) FI840268A (no)
FR (1) FR2539742B1 (no)
GR (1) GR81717B (no)
HU (1) HU192390B (no)
IE (1) IE840150L (no)
IL (1) IL70757A (no)
NO (1) NO840244L (no)
NZ (1) NZ206907A (no)
PT (1) PT77982B (no)
SU (1) SU1189345A3 (no)
YU (1) YU12384A (no)
ZA (1) ZA84501B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02504523A (ja) * 1987-08-19 1990-12-20 エルヴェーエー―エントゾルグング・アクチエンゲゼルシャフト 廃油の浄化および再生法
PT93060B (pt) 1989-02-07 1995-12-29 Sanofi Sa Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
FR2665442B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5631255A (en) * 1989-02-07 1997-05-20 Sanofi Pyridazine derivatives
US5461053A (en) * 1989-02-07 1995-10-24 Sanofi Pyridazine derivatives
EP1745039A4 (en) * 2004-05-08 2009-07-22 Neurogen Corp 3-ARYL-5,6-DISUBSTITUTED PYRIDAZINES

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1292443A (en) * 1968-11-01 1972-10-11 Ct D Etudes Experimentales Et New pyridazine derivatives and process for their preparation
GB1345880A (en) * 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT77982A (fr) 1984-02-01
AU560542B2 (en) 1987-04-09
DK31584D0 (da) 1984-01-24
FI840268A (fi) 1984-07-25
ZA84501B (en) 1984-09-26
YU12384A (en) 1986-10-31
IL70757A0 (en) 1984-04-30
AU2372784A (en) 1984-07-26
KR910000641B1 (ko) 1991-01-31
ES529007A0 (es) 1984-09-01
EP0117171A1 (fr) 1984-08-29
HU192390B (en) 1987-06-29
JPS59139367A (ja) 1984-08-10
EP0117171B1 (fr) 1987-07-01
SU1189345A3 (ru) 1985-10-30
ES8407043A1 (es) 1984-09-01
CS241539B2 (en) 1986-03-13
CS53084A2 (en) 1985-07-16
KR840007409A (ko) 1984-12-07
FI840268A0 (fi) 1984-01-23
FR2539742B1 (fr) 1986-09-05
IL70757A (en) 1986-12-31
ATE28077T1 (de) 1987-07-15
DE3464491D1 (en) 1987-08-06
CA1218063A (en) 1987-02-17
IE840150L (en) 1984-07-24
DK31584A (da) 1984-07-25
GR81717B (no) 1984-12-12
DD238793A5 (de) 1986-09-03
PT77982B (fr) 1986-04-10
NZ206907A (en) 1987-03-31
FR2539742A1 (fr) 1984-07-27
US4524070A (en) 1985-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1442077A3 (ru) Способ получени замещенных андроста-1,4-диен-3,17-дионов
EP0820441B1 (en) INDOLE DERIVATIVES AS cGMP-PDE INHIBITORS
TW413679B (en) Lactam derivatives useful as psychotherapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them
CN102388048B (zh) 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
NO174051B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tetrazolyl-, triazolyl- og pyrazolylforbindelser
MX2008001020A (es) Un monohidrato de pirrolo[1-2-b]pirazol piridin quinolin substituido como inhibidor de factor de crecimiento de transformacion-beta (tgf-beta).
CN101848909A (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并[3,2-c]吡啶
WO2006032541A1 (de) Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
RU2007393C1 (ru) Способ получения тетрагидробенз (c,d)индоловых агонистов серотонина
NO840244L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av aminerte derivater av pyridazin.
RU2073675C1 (ru) Производные 4-пиримидинонов или их органические или минеральные фармацевтические соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
NO159170B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazin-forbindelser.
AU744403B2 (en) Novel trans-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
NO148673B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av farmakologisk virksomme tiofenderivater
KR20040047982A (ko) 4-(티오- 또는 셀레노잔텐-9-일리덴)-피페리딘 또는아크리딘 유도체 및 선택적 5-ｈｔ2ｂ 수용체 길항제로사용하기 위한 이들의 용도
DK162050B (da) Pyrazolderivater med ergolinskelet eller salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater
CN101454317A (zh) 作为一氧化氮合酶二聚化抑制剂的咪唑衍生物
NO166186B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indol-pyrazin-benzodiazepinderivater.
KR20090008261A (ko) 가용성 아데닐레이트 시클라제 억제제
JP7289017B2 (ja) ピロリジニルウレア誘導体の結晶及びその使用
KR20090007351A (ko) 가용성 아데닐레이트 시클라제 억제제
JPH02240070A (ja) ５―アルキルピリダジン誘導体及びその用途
NO822565L (no) 2-cyanosteroider.
JP2514812B2 (ja) ３−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５− イル） チエノ〔２，３−ｄ〕 ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類
JPS59148800A (ja) 新規なｄ−ホモステロイド