JPH09165377A - 新規２−フルオロ芳香環−ｎ１置換イミダゾール化合物およびその［１８ｆ］フッ素標識体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を
有する２−フルオロ芳香環−Ｎ¹置換イミダゾール化合
物およびその[¹⁸Ｆ]フッ素標識体。 【解決手段】 一般式Ｉ 【化１】 （式中、Ｘ、Ｙは同一または異なって水素原子または置
換基を、Ａr¹、Ａr²はそれぞれ置換基を有していてもよ
い芳香環基を表わす。ｎは１または２を表わす。）で表
わされる化合物およびその[¹⁸Ｆ]フッ素標識体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な陽電子放射
断層法（ポジトロンエミッショントモグラフィー、以下
ＰＥＴと言う）用標識試薬の開発に関し、さらに詳しく
は陽電子放射断層法（ＰＥＴ）によりイン・ビボでの生
体内のアンジオテンシンII（以下ＡIIと言う）受容体の
分布を画像化し、生体の関連機能、病態の診断、また、
生理学的研究や新規薬剤の開発研究に有用なフッ素−１
８標識化合物である２−[¹⁸Ｆ]フルオロ芳香環−Ｎ¹置
換イミダゾール化合物およびその製造法を提供するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】レニン−アンジオテンシン系は生体の血
圧および水・電解質代謝に深くかかわる重要なホルモン
系であり、血圧などのホメオスタシス調節に重要な役割
を演じており、例えばこの系の活性物質であるＡIIの産
生を触媒するＡII変換酵素（以下ＡＣＥという）の阻害
剤は高血圧の治療に繁用されている。しかし、これらの
薬剤にはから咳などの副作用や、ＡＣＥ以外の酵素によ
るＡIIの産生を抑制できないという問題点があり、それ
らの欠点を持たない薬剤としてＡII受容体拮抗薬の検討
が世界中で行なわれている。これらのＡII受容体拮抗作
用を有する化合物の例としてＴＣＶ−１９４（武田薬品
工業）に代表される（Ｎ¹−置換ベンジル）イミダゾー
ル−５−酢酸系化合物がある。

【０００３】一方、フッ素は、水素原子とほぼ同じファ
ンデルワールス半径を有し、水素原子とのミメティック
効果を示し、また、ヒドロキシ基と同様の水素原子との
水素結合性を示すなどの特性を有しており、そのバイオ
メディカル領域での応用に関して多くの研究が行なわ
れ、含フッ素医薬品やバイオマテリアルが多数開発され
てきた（「フッ素の化学」北爪智也著 講談社；「フッ
素の研究」松浦新之助著東大出版会；「フッ素の化合
物」石川延男著 講談社；「フッ素薬学」小林義郎著
広川書店）。

【０００４】また、近年無侵襲断層撮影診断技術の一つ
として陽電子放射性核種で標識した化合物を用いる陽電
子放射断層法（ＰＥＴ）が急速に普及しつつある（「放
射線医学大系」６（特別巻）ポジトロンＣＴ 中山書
店；「脳の機能とポジトロンＣＴ」松浦啓一著 秀潤
社）。ＰＥＴによれば、各種生理活性物質の陽電子放出
性核種による標識体を用いて、非侵襲的に生体内での生
理機能の分布、その活動度を示す画像を得ることが出
来、脳、循環器、消化器などの各臓器の機能検査、病変
部位の確定、病状診断が可能となるが、さらに医薬品の
体内分布、作用機序、副作用の予測など新規医薬品の開
発に、また逆にこれら薬品をプローブ（探索子）とする
生理機能の探求に有益な知見が得られる。ＰＥＴ用陽電
子放射性核種による標識体の合成法としては、既に[¹¹
Ｃ]核種による標識法がよく確立されており比較的よく
普及している（「ポジトロンＣＴ」館野之男著 医学書
院）。しかし、[¹¹Ｃ]核種の半減期は非常に短い（２０
分）ため、半減期が比較的長い（１１０分）フッ素−１
８による標識化がより好ましい。しかしながら、フッ素
−１８は陽電子放射性核種のうち最長の半減期を有する
部類に入るとは言え、その短い半減期内に標識体を製造
し、ＰＥＴ試験を行うことを可能にするには十分効率の
良い製造法を必要とする。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】これまでＡII受容体拮
抗薬の開発研究においては多数の化合物が合成されてき
たにもかかわらず、[¹⁸Ｆ]フッ素標識を可能にするフル
オロ基を持ち、ＡII受容体拮抗作用を有する化合物およ
びその製造法はほとんど知られていなかった。したがっ
て、ＰＥＴ用の陽電子放射性核種による標識体も[¹¹Ｃ]
による標識体は合成され検討されていたが、フッ素−１
８による標識化は知られていなかった。

【０００６】

【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明者らは上記課題の解決を目指して検討した結果、
ＡII受容体拮抗作用を持つ化合物群として一般式Ｉ

【化２】 （式中、Ｘ、Ｙは同一または異なって水素原子または置
換基を、Ａr¹、Ａr²はそれぞれ置換基を有していてもよ
い芳香環基を表わす。ｎは１または２を表わす。）の２
−フルオロ芳香環Ｎ¹−置換イミダゾール化合物を見出
し（公知の２−フルオロ芳香環−Ｎ¹−置換イミダゾー
ル化合物としては松村興一ら、武田研究所報，５０，３
５（1991）において４−クロロ−１−ベンジル−２−
(２−フルオロフェニル)イミダゾール−５−酢酸および
その合成中間体が記載されていたのみであった）、さら
に、これら化合物が、対応する２−ニトロ芳香環Ｎ¹−
置換イミダゾールにフルオライドをフルオライドと反応
させることによりニトロ基−フルオロ基交換反応によ
り、１段階で得られることを見出し、これらの知見に基
づきさらに検討を重ね、本発明を完成した。

【０００７】すなわち本発明は一般式ＩにおけるＦで示
されるフルオロ基の少なくとも一つがニトロ基に置き代
わった構造の２−ニトロ芳香環Ｎ¹−置換イミダゾール
化合物にフルオライド（そのフッ素は天然の安定同位体
であるフッ素−１９あるいは非天然不安定同位体フッ素
−１８でありうる）と反応させることを特徴とする一般
式Ｉの２−フルオロ芳香環Ｎ¹−置換イミダゾール化合
物（フルオロ基のフッ素原子は同様にフッ素−１９ある
いはフッ素−１８原子で有り得る。）の合成法、該方法
により得られる新規なＡII受容体拮抗作用を有する２−
フルオロ芳香環Ｎ¹−置換イミダゾール化合物およびそ
れらの陽電子放射性核種フッ素−１８による標識体およ
び後者の化合物のＰＥＴ用標識薬剤としての用途に係
る。

【０００８】本発明においては一般式Ｉのフルオロ基が
ニトロ基に置き代わった構造の２−ニトロ芳香環Ｎ¹−
置換イミダゾール化合物を出発原料物質として使用す
る。一般式Ｉにおいて、Ａr¹、Ａr²としての置換基を有
していてもよい芳香環基としては置換基を有していても
よい炭素数５−１０のアリール基（例：フェニル基、ナ
フチル基、４−ビフェニル基など）および芳香族複素環
基（例：２−チエニル基、２−フリル基、２−ピリジル
基、２−ピラジニル基など）が挙げられるが、フェニル
基、２−チエニル基、または２−フリル基が好ましく、
より好ましくはＡr¹としてはフェニル基が、Ａr²として
はフェニル基、２−チエニル基、または４−ビフェニル
基である。

【０００９】一般式ＩにおいてＡr¹、Ａr²は置換基を有
していても良く、Ａr¹の置換基としては炭素数１−４の
アルキル基（例：メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基など）、炭素数
１−４のアルコキシ基（例：メトキシ基、エトキシ基、
プロピルオキシ基、ブトキシ基など）、メチレンジオキ
シ基、ハロゲノ基（例：フルオロ基、クロロ基、ブロモ
基など）などの基が挙げられる。置換基の数は１−３個
あってもよい。なお、Ａr¹の置換基としてニトロ基が含
まれないことは、Ａr¹の置換基Ｆがニトロ基に置き換わ
った構造の化合物がその原料化合物としても用いられる
ものであることからも明らかである。

【００１０】Ａr²上の置換基としては炭素数１−１２の
アルキル基（例：メチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オク
チル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル
基など）、シクロアルキルアルキル基（例：シクロプロ
ピルメチル基など）、アラルキル基（例：ベンジル基、
フェネチル基、４−ジフェニルメチル基、ナフチルメチ
ル基など）、複素環アルキル基（例：２−チエニルメチ
ル基、２−フリルメチル基、２−ピリジルメチル基な
ど）が挙げられる。これらの基の中の環状基は置換基を
有していても良く、それらの置換基としては炭素数１−
６のアルキル基（例：メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
など）、炭素数１−６のアルコキシ基（例：メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基など）、
炭素数４−１１のシクロアルキルアルキルオキシ基
（例：シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキ
シ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメト
キシ基、アダマンチルメトキシ基など）、ハロゲノ基
（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード基）、ヒドロキシ
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例：メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ブトキシ
カルボニル基など）、炭素数２−１１の脂肪族アシル基
（例：アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基など）、
芳香族アシル基（例：ベンゾイル基、トルオイル基、ナ
フチルカルボニル基など）、脂環状アシル基（例：アダ
マンチルカルボニル基など）、（Ｎ−置換）カルバモイ
ル基（例：Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、
Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−ヘキ
シルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジエ
チルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、４−メチ
ルピペラジノ基など）、ニトロ基、アミノ基、置換アミ
ノ基（例：Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、
Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−ヘキ
シルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジエ
チルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、４−メチ
ルピペラジノ基など）、アシルアミノ基（例：アシルア
ミノ基としては上記炭素数２−１１の脂肪族、芳香族、
複素環状および脂環状アシル基を置換基として有するア
ミノ基（例：アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、
２−フロイルアミノ基、２−テノイルアミノ基シクロプ
ロピルカルボニルアミノ基など）、アルキル−および芳
香環スルホニルアミノ基（例：アルキルスルホニルアミ
ノ基としては例えばメタンスルホニルアミノ基、エタン
スルホニルアミノ基、トリフルオロメタンスルホニルア
ミノ基などが、また芳香環スルホニルアミノ基としては
例えばベンゼンスルホニルアミノ基、トルエンスルホニ
ルアミノ基、アセチルアミノベンゼンスルホニルアミノ
基、トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ基な
ど）、シアノ基、５ーテトラゾリル基があげられる。置
換基の数としては１−３個あってもよい。また、フルオ
ロ基のフッ素原子がフッ素−１８原子である[¹⁸Ｆ]フッ
素標識体の場合、フッ素原子がフッ素−１９原子である
安定同位化合物の混入は実際上避けがたいが、ＰＥＴ用
診断薬としての用途に何らの支障もないことは明らかで
ある。

【００１１】一般式Ｉにおいて、Ｘ、Ｙで表わされるイ
ミダーゾール環上の置換基としては低級アルキル基
（例：メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基な
ど）、低級ハロゲノアルキル基（例：トリフルオロメチ
ル基、ペンタフルオロエチル基など）、ハロゲノ基
（例：クロロ基、ブロモ基など）、ホルミル基、ヒドロ
キシメチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基（例：メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基など）、シアノメチル基、カルボキシアルキル基
（例：カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基な
ど）、カルボキシアルケニル基（例：２−カルボキシエ
テニル基など）、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイ
ル基（例：Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル基など）、（１Ｈ−テトラゾリル−５−
イル）メチル基が挙げられるが、ハロゲノ基、カルボキ
シメチル基、カルボキシアルキル基、（１Ｈ−テトラゾ
リル−５−イル）メチル基などが好ましい。

【００１２】本発明で用いられる代表的原料化合物の例
を挙げると、１−ベンジル−４−クロロ−２−(２−ニ
トロフェニル)イミダゾール−５−酢酸、１−ベンジル
−４−クロロ−２−(４−ニトロフェニル)イミダゾール
−５−酢酸、１−ベンジル−４−クロロ−２−(２,４−
ジニトロフェニル)イミダゾール−５−酢酸、１−(４−
メチルベンジル)−４−クロロ−２−(２−ニトロフェニ
ル)イミダゾール−５−酢酸、１−(４−メチルベンジ
ル)−４−クロロ−２−(４−ニトロフェニル)イミダゾ
ール−５−酢酸、１−(４−メチル)ベンジル−４−クロ
ロ−２−(２,４−ジニトロフェニル)イミダゾール−５
−酢酸、１−(４−クロロベンジル)−４−クロロ−２−
(２−ニトロフェニル)イミダゾール−５−酢酸、１−
(４−クロロベンジル)−４−クロロ−２−(４−ニトロ
フェニル)イミダゾール−５−酢酸、１−(４−クロロベ
ンジル)−４−クロロ−２−(２,４−ジニトロフェニル)
イミダゾール−５−酢酸、４−クロロ−１−(４−メト
キシベンジル)−２−(４−ニトロフェニル)イミダゾー
ル−５−酢酸、４−クロロ−１−(４−ブトキシベンジ
ル)−２−(４−ニトロフェニル)イミダゾール−５−酢
酸、４−クロロ−１−(３−メチル−４−メトキシベン
ジル)−２−(４−ニトロフェニル)イミダゾール−５−
酢酸、４−クロロ−１−(３−メチル−４−エトキシベ
ンジル)−２−(４−ニトロフェニル)イミダゾール−５
−酢酸、１−(２−クロロベンジル)−４−クロロ−２−
(４−ニトロフェニル)イミダゾール−５−酢酸、１−
(２−チエニルメチル)−４−クロロ−２−(４−ニトロ
フェニル)イミダゾール−５−酢酸、１−ベンジル−４
−クロロ−２−(４−ニトロフェニル)−５−(１Ｈ−テ
トラゾリル−５−イル)イミダゾールなどが挙げられる
が１−ベンジル−４−クロロ−２−(２−ニトロフェニ
ル)イミダゾール−５−酢酸、１−ベンジル−４−クロ
ロ−２−(４−ニトロフェニル)イミダゾール−５−酢
酸、１−ベンジル−４−クロロ−２−(２,４−ジニトロ
フェニル)イミダゾール−５−酢酸が好ましい。これら
の原料化合物は文献（松村興一ら、武田研究所報５０，
３５−５５、および古川純康ら、同誌，５６−７４(199
1)）記載の方法またはそれに準じた方法により製造する
ことができる。

【００１３】本発明においてはこれらの原料２−ニトロ
芳香環−Ｎ¹置換イミダゾール化合物（ニトロ体）を自
体公知の方法に準じ[¹⁹Ｆ]または[¹⁸Ｆ]フルオライドと
反応させニトロ−フルオロ交換反応を起こさせる。[¹⁹
Ｆ]フルオライド源としてはフッ化水素酸、アルカリ金
属フルオライド（例、フッ化ナトリウム、フッ化カリウ
ム、フッ化セシウムなど）、４級アンモニウムフルオラ
イド（例：テトラブチルアンモニウムフルオライドな
ど）が挙げられる。フルオライドは求核性に乏しく、求
核反応を起こさせるについては、活性化が必要である。
この点では、[¹⁸Ｆ]フルオライドの場合、得られるフル
オライド試薬の量が極めて微量であり、これを用いて効
率良く反応させるための反応条件がよく工夫されている
ので[¹⁹Ｆ]フルオライドを用いる場合にも同様の条件を
用いることが出来る。[¹⁸Ｆ]フルオライドによる反応の
場合、[¹⁸Ｆ]フルオライド源としては常法（ジー・シュ
テックリン、ヴィ・ダブリュー・パイク編 ラジオファ
ルマシューチカルズ・フォー・ポジトロン・エミッショ
ン・トモグラフィー、クルーワー・アカデミック・パブ
リッシャーズ(1993)(Ｇ.Ｓtocklin，Ｖ.Ｗ.Ｐike(Ｅd
s.)，Ｒadiopharmaceuticls for Ｐositron Ｅmissi
on Ｔomography)）により小型加速器により[¹⁸Ｏ]富化
水にプロトンビームを照射することにより得られる[¹⁸
Ｆ]フルオライドないし[¹⁸Ｆ]フッ化水素酸の[¹⁸Ｏ]富
化水溶液を用い、これに塩基剤を加えてフルオライドを
塩の形で捕集し、ついでさらに環状エーテル化合物を共
存させて反応することによって簡便かつ有利にニトロ基
−[¹⁸Ｆ]フルオロ基の交換反応を行うことができる
（例：エス・ファロックザードおよびエム・ディクシッ
ク、ジャーナル・オブ・ラベルド・カンパウンド・アン
ド・ラジオファルマシューチカルズ(Ｓ.Ｆarrokhzad a
nd Ｍ.Ｄiksic，Ｊ.Ｌabelled Ｃompound and Ｒad
iopharmaceuticals)，２２，７２１(1985)；エイ・カチ
フィスら、インターナル・ジャーナル・オブ・アプライ
ド・レイディエーション・アンド・アイソトープス(Ａ.
Ｋatsifis，et al.，Ｉnternal Ｊ. of Ａpplied
Ｒadiation and Ｉsotopes)，４４，1015(1993)な
ど）。

【００１４】塩基剤としては弱酸の強塩基塩、例えば重
炭酸、炭酸、カルボン酸のアルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩類および４級アンモニウムヒドロキシド類が挙
げられる。カルボン酸としては、シュウ酸、酢酸、マロ
ン酸、フマル酸、クメン酸、プロピオン酸、吉草酸、酪
酸、乳酸、マレイン酸などが挙げられるがシュウ酸、酢
酸が好ましい。アルカリ金属類としては、リチウム、ナ
トリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムなどが挙げ
られるが特にカリウム、ルビジウム、セシウムが好まし
い。アルカリ土類金属類としては、カルシウム、マグネ
シウム、ストロンチウム、バリウムなどが挙げられる。
従って、好ましい弱酸の強塩基塩の具体例としては、炭
酸カリウム、シュウ酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸ル
ビジウム、シュウ酸ルビジウム、酢酸ルビジウム、炭酸
セシウム、シュウ酸セシウム、重炭酸カリウムが挙げら
れるが、炭酸カリウム、シュウ酸カリウムが特に好まし
い。４級アンモニウムヒドロキシド類としてはテトラメ
チルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニ
ウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキ
シド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドな
どが挙げられるがテトラブチルアンモニウムヒドロキシ
ドが好ましい。

【００１５】また、環状エーテル化合物としてはクラウ
ンエーテル類およびクリプタンド類が挙げられる。クラ
ウンエーテル類としては１２−クラウン−４,１５−ク
ラウン−５,１８−クラウン−６−４,７,１３,１８−テ
トラオキサ−１,１０−ジアザビシクロ[８．５．５]サ
イコサン（クリプトフィックス[２．１．１]）が、クリ
プタンド類としては４,７,１３,１６,２１,２４−ヘキ
サオクサ−１,１０−ジアザビシクロ[８．８．８]ヘキ
サコサン（クリプトフィックス[２．２．２]）などが用
いられるが、クリプタンド類、なかでもクリプトフィッ
クス[２．２．２]が好ましい。

【００１６】反応は、例えば溶媒中、８０−１７０℃程
度に加熱して行なわれる。溶媒としては、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール、ペンタノール、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロホルム、塩化メ
チレン、トリクロロエタン、ジクロロエタン、ジオキサ
ンが用いられるが好ましくはジメチルスルホキサイド、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリルが挙げられる。
反応は無水状態で行うのがよいので、小型加速器を用い
常法により得た[¹⁸Ｆ]フルオライド水溶液を塩基剤、環
状エーテルと共に減圧乾固して使用するのが好ましい。
その際、乾燥を十分に行うため、例えばアセトニトリ
ル、ベンゼンなどの溶媒と減圧下に加熱して水分を溶媒
と共沸除去するのがよい。

【００１７】従って、[¹⁸Ｆ]フッ素標識体の製造におけ
る操作手順は以下のようである。 １）反応容器にあらかじめあるいは[¹⁸Ｆ]フルオライド
水溶液移送後に塩基剤および環状エーテルを加える。 ２）[¹⁸Ｏ]富化水をプロトン照射して得た[¹⁸Ｆ]フルオ
ライド水溶液を反応容器に移送する。 ３）減圧下に加熱して水を溜去する。 ４）ニトロ体を(溶媒と共に)加えて加熱し反応を起こさ
せる。 ５）反応液をカラムクロマトグラフィーなどの常法によ
り精製し目的物を採取する。 なお、本発明に使用される基質（ニトロ体）の量として
は、[¹⁸Ｆ]フルオライドによる標識反応の場合０.０１m
gないし５００mgが用いられるが０.１mgないし１００mg
が好ましい。

【００１８】本発明によれば、例えば以下のような[¹⁸
Ｆ]フッ素標識体を有利に得ることが出来る。１−ベン
ジル−２−(２−[¹⁸Ｆ]フルオロフェニル)−４−クロロ
イミダゾール−５−酢酸、１−ベンジル−２−(４−[¹⁸
Ｆ]フルオロフェニル)−４−クロロイミダゾール−５−
酢酸、１−ベンジル−２−(２−[¹⁸Ｆ]フルオロ−４−
ニトロフェニル)−４−クロロイミダゾール−５−酢
酸、１−ベンジル−２−(４−[¹⁸Ｆ]フルオロ−２−ニ
トロフェニル)−４−クロロイミダゾール−５−酢酸、
１−(４−メチルベンジル)−２−(２−[¹⁸Ｆ]フルオロ
フェニル)−４−クロロイミダゾール−５−酢酸、１−
(４−メチルベンジル)−２−(４−[¹⁸Ｆ]フルオロフェ
ニル)−４−クロロイミダゾール−５−酢酸、１−(４−
メチルベンジル)−２−(２−[¹⁸Ｆ]フルオロ−４−ニト
ロフェニル)−４−クロロイミダゾール−５−酢酸、１
−(４−メチルベンジル)−２−(４−[¹⁸Ｆ]フルオロ−
２−ニトロフェニル)−４−クロロイミダゾール−５−
酢酸、１−(４−クロロベンジル)−２−(２−[¹⁸Ｆ]フ
ルオロフェニル)−４−クロロイミダゾール−５−酢
酸、１−(４−クロロベンジル)−２−(４−[¹⁸Ｆ]フル
オロフェニル)−４−クロロイミダゾール−５−酢酸、
１−(４−クロロベンジル)−２−(２−[¹⁸Ｆ]フルオロ
−４−ニトロフェニル)−４−クロロイミダゾール−５
−酢酸、１−(４−クロロベンジル)−２−(４−[¹⁸Ｆ]
フルオロ−２−ニトロフェニル)−４−クロロイミダゾ
ール−５−酢酸、１−(４−メトキシベンジル)−２−
(４−[¹⁸Ｆ]フルオロフェニル)−４−クロロイミダゾー
ル−５−酢酸、１−(４−ブトキシベンジル)−２−(４
−[¹⁸Ｆ]フルオロフェニル)−４−クロロイミダゾール
−５−酢酸、１−(３−メチル−４−メトキシベンジル)
−２−(４−[¹⁸Ｆ]フルオロフェニル)−４−クロロイミ
ダゾール−５−酢酸、１−(３−メチル−４−エトキシ
ベンジル)−２−(４−[¹⁸Ｆ]フルオロフェニル)−４−
クロロイミダゾール−５−酢酸、１−(２−クロロベン
ジル)−２−(４−[¹⁸Ｆ]フルオロフェニル)−４−クロ
ロイミダゾール−５−酢酸、１−(２−チエニルメチル)
−２−(４−[¹⁸Ｆ]フルオロフェニル)−４−クロロイミ
ダゾール−５−酢酸、１−ベンジル−２−(４−[¹⁸Ｆ]
フルオロフェニル)−４−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾ
リル−５−イル)イミダゾール。これらのうち１−ベン
ジル−２−(４−[¹⁸Ｆ]フルオロフェニル)−４−クロロ
イミダゾール−５−酢酸が特に好ましい。

【００１９】反応終了後反応液を溶媒溜去、中和、抽
出、クロマトグラフィー、蒸留、再結晶、など自体公知
の手段により処理することにより、目的物を得ることが
できる。これらの目的物は、そのもの自体（遊離型）と
して単離してもよいし、また、要すればその溶媒和物
（例：水和物）あるいは塩（酸付加塩を含む）の型で単
離してもよい。該塩（酸付加塩）としては、とくに限定
はなく、それ自体、医薬として用いられるかあるいは生
理的に許容される酸又は塩基類から誘導されたものであ
ってもよく、例えば塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝
酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、コハ
ク酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、酒石酸、マ
レイン酸などの有機酸との塩、ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属との塩、トリアルキルアミン類
（例：トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミンなど）、ジベンジルアミン、エタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど
の有機塩基との塩などが挙げられる。とくに[¹⁸Ｆ]フッ
素標識薬剤の製造においては、その製造量が極めて微量
であること、短い半減期内にＰＥＴ試験において使用す
る必要から、ＨＰＬＣ精製後、要すれば水以外の溶媒を
除去し、残留液の濃度調整、pＨの調整、等張化、ミリ
ポアフィルターによる無菌濾過などの操作により好まし
くは注射用製剤の形に調製される。用量は適用形態によ
っても異なるが、有効成分を０.１−１００mＣi、好ま
しくは０.５−２０mＣi、さらに好ましくは１−１０mＣ
i含み、０.１−１０mＣi／回程度で用いられる。該注射
用製剤はエタノール、生理食塩水、などの希釈剤、トリ
トンＸ、よう化カリウム、燐酸、塩酸、クエン酸、水酸
化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ポリソルベート８
０などの添加剤を含みうる。

【００２０】

【実施例】以下に本発明を実施例によりさらに説明する
が、本発明はこれらのものに限定されるものではない。

【００２１】実施例１ １−ベンジル−４−クロロ−２−(４−ニトロフェニル)
イミダゾール−５−酢酸から[¹⁸Ｆ]フルオライドによる
１−ベンジル−４−クロロ−２−(４−[¹⁸Ｆ]フルオロ
フェニル)イミダゾール−５−酢酸の製造 フッ素源として、小型完全同期型加速器（住友重機械工
業製）を用い、[¹⁸Ｏ]重水ターゲットにプロトンを照射
することにより得られた[¹⁸Ｆ]フルオライド水溶液に炭
酸カリウム１０mgとアセトニトリル１mlおよびクリプト
フィックス[２．２．２]１５mg（メルク社製）を加え、
８０℃で４分間減圧下に撹拌した後、再びアセトニトリ
ル１mlを加えアルゴン気流下に８０℃で４分間減圧下に
かき混ぜた後さらに１１０℃で１０分間２kＰa以下の減
圧下で乾固した。これに１−ベンジル−４−クロロ−２
−(４−ニトロフェニル)イミダゾール−５−酢酸１０mg
を無水ＤＭＳＯ５００μlに溶かした液を加え、１６０
℃に２０分間加熱した。反応液を室温まで冷却し、直接
ＨＰＬＣ（条件：カラム：ワイ・エム・シー−パックＯ
ＤＳ−ＡＧ（φ２１mm×２５０mm（ワイ・エム・シー社
製）；溶媒：アセトニトリル−１０mＭりん酸水溶液
（５０：５０(v／v)；流速：１０ml／分）に付して保持
時間２１分で溶出される放射活性を伴った分画を集め、
溶媒を減圧下に留去して１−ベンジル−４−クロロ−２
−(４−[¹⁸Ｆ]フルオロフェニル)イミダゾール−５−酢
酸を収率１.５％で得た。

【００２２】実施例２ （１−ベンジル−４−クロロ−２−(４−ニトロフェニ
ル)イミダゾール−５−酢酸から[¹⁹Ｆ]フルオライドに
よる１−ベンジル−４−クロロ−２−(４−フルオロフ
ェニル)イミダゾール−５−酢酸の製造 １−ベンジル−４−クロロ−２−(４−ニトロフェニル)
イミダゾール−５−酢酸(１０mg，２７μmol）を０.５m
lのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かした液に
４mg（２７μmol）のフッ化セシウム、１０mgのクリプ
トフィックス（２７μmol）および３.７mg（２７μmo
l）の炭酸カリウムを加え、容器内の気体をアルゴンで
置換後容器を密閉して１６０℃に３０分加熱した。反応
液を核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）および高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）(カラム：ワイ・エム・
シー−パック ＯＤＳ−ＡＱ，４.６φ×２５０mm（ワ
イ・エム・シー(株)；溶媒：アセトニトリル−１０mＭ
りん酸水溶液（５０：５０(v／v)）；流速１ml／分；検
出：紫外線吸収、２５０nm）で分析した。生成物の¹Ｈ
−ＮＭＲおよび¹⁹Ｆ−ＮＭＲピーク、およびＨＰＬＣに
おける保持時間は参考例１−（８）で得た対照サンプル
のものと一致した。

【００２３】実施例３ １−ベンジル−４−クロロ−２−(４−ニトロフェニル)
イミダゾール−５−酢酸から１−ベンジル−４−クロロ
−２−(４−フルオロフェニル)イミダゾール−５−酢酸
の製造 １−ベンジル−４−クロロ−２−(４−ニトロフェニル)
イミダゾール−５−酢酸（１０mg）を０.６mlのＤＭＳ
Ｏに溶解し、等モルずつのテトラブチルアンモニウム
フルオライド、無水炭酸カリウム、クリプトフィックス
［２．２．２］を加え、反応容器内の気体をアルゴンに
置換後密閉して１６０℃に３０分加熱した。反応液を直
接ＨＰＬＣ（カラム：ワイ・エム・シー −パック Ｏ
ＤＳ−ＡＱ（４.６φ×２５０mm（ワイ・エム・シー
（株）製）；溶媒：アセトニトリル−１０mＭリン酸水
溶液（５０：５０(v／v)；流速：１ｍｌ／分）に付して
保持時間９.８分で溶出される分画を集め、溶媒を溜去
して１−ベンジル−４−クロロ−２−(４−フルオロフ
ェニル)イミダゾール−５−酢酸を得た。

【００２４】参考例１ １−ベンジル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニ
ル）イミダゾール−５−酢酸の標準サンプルの合成 （１）４−フルオロベンツアミジン塩酸塩 ４−フルオロベンゾニトリル（２０.０ｇ，０.１７mo
l）の無水エタノール（９.６mＬ，０.１７mol）溶液に
乾燥塩化水素ガスを７.２ｇ（０.２０mol）の重量増に
なるまで吹き込み終夜かきまぜ粗製エチル ４−フルオ
ロベンツイミデート塩酸塩を結晶性固体として得た。こ
れに粉砕後かきまぜながらアンモニア（１０wt％）性無
水エタノール（８５ml）を少量ずつゆっくり加えた後、
室温で２４時間かきまぜた。析出しているアンモニウム
塩を濾去後濾液を結晶が出はじめるまで減圧下に濃縮
し、析出物を濾取して４−フルオロベンルアミジン塩酸
塩２６.９７ｇを得た（収率９４％）。 融点：２１１−２１２℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）
δ：７.３１(２Ｈ，m)および７.９０(２Ｈ,m)。¹⁹Ｆ−
ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：−１０４.２７。

【００２５】（２）２−(４−フルオロフェニル)−５−
ヒドロキシメチル イミダゾール ４−フルオロベンルアミジン塩酸塩（１.００g，５.７
３mmol）を１０mＬの２８％アンモニア水に溶かし、こ
れに、かきまぜながらヒドロキシアセトン（５４０.０m
g，６.００mmol）を加え、６０℃で８時間かきまぜた。
析出した結晶を濾取し、水ついでベンゼンで洗浄後エタ
ノール（７ml）から再結晶して５１６.１mgの２−(４−
フルオロフェニル)−５−ヒドロキシメチル イミダゾ
ールを無色結晶として得た。収率４７％。 融点：１８５−１８６℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ：４.４４(２Ｈ，s)，４.９９(２Ｈ，br)，７.
００(２Ｈ，m)，７.２８(２Ｈ，m)，７.９６(２Ｈ，
m)，１２.３３(１Ｈ，br)。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ：−１１６.６７。

【００２６】（３）４−クロロ−２−(４−フルオロフ
ェニル)−５−ヒドロキシメチルイミダゾール ２−(４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール（５００mg，２.６０mmol）とＮ−クロ
ロこはく酸イミド（４１７.０mg，３.１２mmol）とを１
０mlのジオキサン−エチレングリコールモノメチルエー
テル（６：４(v/v)）の混合液に加え窒素雰囲気下５０
℃で８時間かきまぜた。反応液から溶媒を出来るだけ減
圧溜去し、残部に１０mlのジエチルエーテルを加え、不
溶物を濾取し、ベンゼンで洗浄して３０２.７mgの４−
クロロ−２−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾールを無色の結晶として得た。 融点：１８９.５−１９０.５℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ₆）δ：４.４５(２Ｈ，d，Ｊ＝５.３Ｈz)，５.２
８(１Ｈ，t，Ｊ＝５.３Ｈz)，７.３１(２Ｈ，m)，７.９
８(２Ｈ，m)，１２.９６(１Ｈ，br)。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ₆）δ：−１１５.５２。

【００２７】（４）４−クロロ−２−(４−フルオロフ
ェニル)−５−ホルミル イミダゾール ４−クロロ−２−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール（５７０.０mg，２.５２mmol）
を１０mlのテトラヒドロフランに溶かした液に、かきま
ぜまがら、クロミウム（ＶＩ価）オキサイド（５００.
０mg，５.１４mmol）とシリカゲル（シリカゲル−６０
(メルク社製)，２.５０ｇ）を加え、５０℃に３８時間
かきまぜた。不溶物を濾去後、濾液を濃縮乾固し、得ら
れた結晶をベンゼンで洗浄し２７９.０mgの４−クロロ
−２−(４−フルオロフェニル)−５−ホルミル イミダ
ゾールを黄色の結晶として得た。収率４９％。 融点：２２７−２２８℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ：７.３９(２Ｈ，m)，８.１８(２Ｈ，m)，９.７
２(１Ｈ，s)。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：−１
１２.３５。

【００２８】（５）１−ベンジル−４−クロロ−２−
(４−フルオロフェニル)−５−ホルミルイミダゾール ４−クロロ−２−(４−フルオロフェニル)−５−ホルミ
ル イミダゾール（２１５.０mg，１.６３mmol）のジメ
チルホルムアミド（１ml）溶液に２２５.０mg（０.９６
mmol）の炭酸カリウムおよび０.１７mlの臭化ベンジル
（１.４４mmol）を加え、５０℃で２時間かきまぜた。
反応液に５mlの水を加えた後クロロホルムで抽出し、抽
出液を食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
ついで溶媒を溜去し、残留物をクロマトグラフィーに付
し、２１９.０mgの１−ベンジル−４−クロロ−２−(４
−フルオロフェニル)−５−ホルミルイミダゾール（収
率７３％）を無色の結晶として、およびその異性体１−
ベンジル−５−クロロ−２−(４−フルオロフェニル)−
４−ホルミルイミダゾール（１８.３mg，収率６％）(無
色油状物)を得た。 １−ベンジル−４−クロロ−２−(４−フルオロフェニ
ル)−５−ホルミルイミダゾール： 融点２２７−２２８℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：
５.６０(２Ｈ，s)，６.９７(２Ｈ，m)，７.１２(２Ｈ，
m)，７.２９(３Ｈ，m)，７.５４(２Ｈ，m)，９.８３(１
Ｈ，s)。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：−１０９.４４。 １−ベンジル−５−クロロ−２−(４−フルオロフェニ
ル)−４−ホルミルイミダゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５.１(２Ｈ，s)，７.０
２(２Ｈ，m)，７.１１(２Ｈ，m)，７.３７(３Ｈ，m)，
７.５０(２Ｈ，m)，１０.０３(１Ｈ，s)。

【００２９】（６）１−ベンジル−４−クロロ−２−
(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール １−ベンジル−４−クロロ−２−(４−フルオロフェニ
ル)−５−ホルミルイミダゾール（２１５.０mg，０.６
８mmol）の無水メタノール（３ml）溶液に、かきまぜな
がら１７.０mg（０.４５mmol）の水素化ホウ素ナトリウ
ムを０℃で加え、さらに室温で３０分かきまぜた。反応
液に５mlの水を加え、メタノールを溜去すると結晶が析
出した。それを濾取して２１１.１mg（収率９８％）の
１−ベンジル−４−クロロ−２−(４−フルオロフェニ
ル)−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを無色結晶と
して得た。 融点：１７４.８−１７５.８℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δ：１.７８(１Ｈ，t，Ｊ＝６.０Ｈz)，４.５１
(２Ｈ，d，Ｊ＝６.０Ｈz)，５.３６(２Ｈ，s)，７.０３
(２Ｈ，m)，７.０８(２Ｈ，m)，７.３６(３Ｈ，m)，７.
４９(２Ｈ，m)。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：−１１
１.８５。

【００３０】（７）１−ベンジル−４−クロロ−５−シ
アノメチル−２−(４−フルオロフェニル)イミダゾール ３２０.０mg（１.０１mmol）の乾燥クロロホルム（６m
l）溶液に０.２ml（２.７３mmol）のチオニルクロリド
を０℃で滴下し、ついで室温で２時間かきまぜた。揮発
性物を溜去後反応液に１０mlのメタノールを加え、再び
乾固して粗製１−ベンジル−４−クロロ−５−クロロメ
チル−２−(４−フルオロフェニル)イミダゾールを得
た。これに５mlのクロロホルムと１mlの水およびｎ−テ
トラメチルアンモニウム ブロミド（４０.０mg，０.１
２mmol）とシアン化ナトリウム（１４９.０mg，３.０３
mmol）とを加えて室温で３８時間激しくかきまぜた。反
応液をクロロホルムで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を溜去し、得られ
た油状物をクロマトグラフィーで精製し２３０.０mgの
１−ベンジル−４−クロロ−５−シアノメチル−２−
(４−フルオロフェニル)イミダゾール（収率７０％）を
無色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.５０(２Ｈ，s)，５.
３４(２Ｈ，s)，７.０６(２Ｈ，m)，７.１３(２Ｈ，
m)，７.４０(３Ｈ，m)，７.５５(２Ｈ，m)。¹⁹Ｆ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ：−１１０.５０。

【００３１】（８）１−ベンジル−４−クロロ−２−
(４−フルオロフェニル)イミダゾール−５−酢酸 １−ベンジル−４−クロロ−５−シアノメチル−２−
(４−フルオロフェニル)イミダゾール（２１０mg，０.
６８mmol）を１.５mlの濃塩酸に加え、ついで水１mlを
加えた後２時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を結
晶が析出し始めるまで加え、ついで該結晶を濾取し、
水、ついで石油エーテルで洗浄し２１８.３mgの１−ベ
ンジル−４−クロロ−２−(４−フルオロフェニル)イミ
ダゾール−５−酢酸を無色結晶として得た。収率９４
％。 融点：１７０−１７１℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
d₆）δ：３.５３(２Ｈ，s)，５.３２(２Ｈ，s)，６.９
８(２Ｈ，m)，７.２４−７.３６(５Ｈ，m)，７.５４(２
Ｈ，m)。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：−１１４.
４５。元素分析値（Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＣlＦＮ₂Ｏ₃・Ｈ₂Ｏとし
て）計算値：Ｃ，５９.５９；Ｈ，４.４５；Ｎ，７.７
２％。実測値：Ｃ，５９.４５；Ｈ，４.４１；Ｎ，７.
７３％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｍ 5:00

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中、Ｘ、Ｙは同一または異なって水素原子または置
   換基を、Ａr¹、Ａr²はそれぞれ置換基を有していてもよ
   い芳香環基を表わす。ｎは１または２を表わす。）で表
   わされる新規２−フルオロ芳香環−Ｎ¹置換イミダゾー
   ル化合物。
2. 【請求項２】 一般式ＩのＦで示されるフルオロ基のフ
   ッ素原子の少なくとも一つが陽電子崩壊性核種である不
   安定同位体フッ素−１８原子である請求項１のＮ¹−置
   換イミダゾール化合物。
3. 【請求項３】 一般式Ｉのフルオロ基がニトロ基に置き
   代わった構造の２−ニトロ芳香環−Ｎ¹置換イミダゾー
   ル化合物をフルオライドと反応させることを特徴とする
   請求項１の新規２−フルオロ芳香環−Ｎ¹置換イミダゾ
   ール化合物の製造法。
4. 【請求項４】 フルオライドとしてそのフッ素原子が陽
   電子崩壊性核種である不安定同位体フッ素−１８原子で
   あるものを用いる、請求項３の製造法。
5. 【請求項５】 化合物が１−ベンジル−２−(４−フル
   オロフェニル）−４−クロロイミダゾール−５−酢酸で
   ある、請求項１のＮ¹置換イミダゾール化合物。
6. 【請求項６】 化合物が１−ベンジル−２−(４−
   [¹⁸Ｆ]フルオロフェニル)−４−クロロイミダゾール−
   ５−酢酸である、請求項２の化合物。
7. 【請求項７】 請求項２のＮ¹置換イミダゾール化合物
   を含有してなる陽電子放射断層法（ＰＥＴ）用診断薬。
8. 【請求項８】 化合物が１−ベンジル−２−(４−
   [¹⁸Ｆ]フルオロフェニル)−４−クロロイミダゾール−
   ５−酢酸である、請求項７のＰＥＴ用診断薬。