TW580496B - Imidazole derivative and medicine comprising the same as active ingredient - Google Patents

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580496 案號 87120587 曰 修正 五、發明說明（1) 發明背景 發明範圍： 本發明係有關咪唑衍生物，特別 與鹽，其併有極佳之抑制組胞素產 且用為藥劑如免疫機能調節劑。 背景技藝之說明： 活體中固有之免疫系統，為對抗 之保護機制，由巨噬細胞與嗜中性 胞群及包括T細胞與B細胞之淋巴球 等細胞群不只分別地作用，而且藉 透過一般被定名為細胞素之可溶性 止血作用。其機制為極端嚴密，敏 之疾病狀態。 例如，膠原病，全身紅斑性狼瘡 等免疫細胞之調節機制被破壞之結 身抗體，而誘發過度之免疫反應。 症候群），亦已知免疫機制由於T細 壞，而容許其疾病狀態進展。亦已 之破壞，構成糖尿病之疾病狀態， 癌進展。 近年來，細胞素產生抑制劑如環 官移植之排斥抑制劑，已用於由過 之疾病，此外，具細胞素產生抑制 亦已用於自體免疫病如過敏、特異 氣管氣喘，且已達到一些治療作用 是其新穎之咪唑衍生物 生之作用及高安全性， 外在性或内在性外來體 球代表之單細胞組之細 組之細胞群所組成。此 由細胞間之直接接觸或 因子之相互作用而維持 銳的平衡破壞引發嚴重 及各種過敏病據說是此 果所引起，藉以產生自 於AIDS(後天免疫不全 胞受HIV感染而被破 明確顯示免疫系統平衡 容許病毒之慢性疾病與 孢素及FK 5 0 6已知為器 度免疫反應之結果引起 作用之抗發炎類固醇劑 反應性與風濕病，及支

O:\56\56115.ptc 第7頁 580496 案號 87120587 年 月 曰 修正 五、發明說明（2) 然而，此等免疫抑制劑及抗發炎類固醇劑為使許多種細 胞素之產生受抑制。因此，投以此種之劑予尤其是遭受自 體免疫病之患者，自安全觀點須要採取如限制投藥方法及 間斷地投予此劑之策略。 發明概要 於是，本發明之目的為提供只強烈抑制特定細胞素之產 生且具高度安全性之免疫功能調節劑。 鑑於前述情況，本發明者等已合成許多化合物去進行有 關彼等對細胞素之產生之抑制作用之深入研究。結果，已 發現由通式（1 )所代表之味吐衍生物（隨後將描述），或其 鹽強烈抑制介白素4 ( I L - 4 )之產生，其產生主由T輔助細胞 2型產生，參考B細胞之分化，且透過IgE深度地參與過敏 反應，且用為免疫功能調節劑，因此導致完成本發明。亦 已發現由通式（1 )所代表之大部分化合物為新穎的。 根據本發明，因此提供含由下面通式（1 )代表之咪唑衍 生物或其鹽為活性成分之藥劑：

(1 ) 式中R1為Η原子，或烷基，烷氧基或烷氧羰基，及R2，R3與R4 互為相同或不同，且分別為Η或鹵素原子，或烷基，鹵烷 基，羥基，烷氧基，羧基，硝基，四氫吡喃氧基，烷氧烷 氧基，烷氧羰基，氰基，四唑基，可被取代之苯基，可被 取代之苯氧基，可被取代之 氧基，可被取代之胺基，或

O:\56\56115.ptc 第8頁 580496 案號 87120587 年 月 曰 修正 五、發明說明（3) 可被取代之二氧戊烷基，或R3與R4與其上有R3與R4取代之苯 環一起可形成稠環化合物。 根據本發明，亦提供含由通式（1)表方之咪唑衍生物或 其鹽及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。 根據本發明，另提供由通式（1)表示之咪唑衍生物或其 鹽之用為藥劑。 根據本發明，另提供治療基於細胞素產生之病或由免疫 功能失調所引起之疾病之方法，其包括投予有效量之由通 式1表示之咪唑衍生物或其鹽。 根據本發明，另提供由下面通式（1 ’）表示之咪唑衍生 物；

式中R1為Η原子，或烷基、烷氧基或烷氧羰基，及R2，R3與R4 互為相同或不同，且分別為Η或鹵素原子，或烷基，鹵烷 基、經基、烧氧基、叛基、确基、四氫吼喃氧基，烧氧烧 氧基，烷氧羰基，氰基，四唑基，可被取代之苯基，可被 取代之苯氧基，可被取代之 氧基，可被取代之胺基、或 可被取代之二氧戊烷基，或R3與R4與其上有R3與R4取代之苯 環可一起形成稠環化合物，其限制條件為R1，R2, R3與R4不同〇 時為Η。 根據本發明之咪唑衍生物（1)或其鹽，特異性地抑制細 胞素，尤其I L - 4之產生，且因此用為細胞素產生抑制劑或

O:\56\56115.ptc 第9頁 580496 _案號87120587_年月日 修正 _ 五、發明說明（4) 免疫功能調節劑更特別地供器官移植之排斥抑制劑之活性 成分，及用為預防與治療基於細胞素產生之疾病，如自體 免疫病如過敏、特異反應性及風濕病、支氣管氣喘、I g A 腎變性病、骨質疏鬆症、發炎、癌及Η I V感染，尤其是由 免疫機能疾患所引起之病。 本發明之上述與其他目的，特性及好處，從本發明之詳 述於後之較佳實施例及從附加之申請專利範圍可更容易明 白。 較佳實施例之詳細說明 於表示根據本發明之味唾衍生物之通式（1 )中，由R1表 示之烷基包括線性、分支及環烷基。線性或分支之基較好|| 為具1至8個C原子之烷基，其實例包括曱基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、正己基、正庚 基、及正辛基。環烷基較好具3至8個C原子，其實例包括 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。烷 氧基較好具1至6個C原子，其實例包括曱氧基、乙氧基、 正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧 基、正戊氧基及正己氧基。烷氧羰基之烷氧基較好為具1 至6個C原子之烷氧基，其實例包括曱氧基、乙氧基、正丙 氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正 戊氧基及正己氧基。 於通式（1 )中，由R2, R3或R4表示之鹵素原子之實例包括 f F、C 1、B r及I原子。烷基包括線性、分支及環烷基。線性 及分支之基較好為具1至8個C原子之烷基，其實例包括曱 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁

O:\56\56115.ptc 第10頁 580496 案號 87120587 年 月 修正 五、發明說明（5) 基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、及正辛基。環 垸基較好具3至8個C原子，其實例包括環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環庚基及環辛基。i烷基之實例包括至 少一個鹵原子取代於上述烷基上者。其特殊較佳實例包括 具1至6個C原子者如三氟曱基、三氯曱基、四氟乙基及四 氯乙基。烷氧基較好為具1至6個C原子，其實例包括曱氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧 基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基及正己氧基。烷 氧-烷氧基較好為具2至12個C原子之烷氧烷氧基。以 Ci_6-烷氧基-Ch-烷氧基為特佳。其特定實例包括甲氧甲氧 基、曱氧乙氧基、乙氧曱氧基、正丙氧曱氧基及正丁氧曱 氧基。烷氧羰基較好具2至7個C原子，其實例包括曱氧羰 基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、 異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、正戊氧羰基 及正己氧羰基。苯基、苯氧基、苄氧基或二氧戊烷基，或 稠環化合物可被取代。於此等基或環上之取代基實例包括 具1至6個C原子之烷基，具1至6個C原子之烷氧基，鹵素原 子、鹵基-Ch-烧基、Ch-烧氧基-Ch-烧氧基，四氫吼°南 氧基、魏基，-烧氧幾基、氰基、經基、确基、四11 坐基 及胺基，其可被取代。此等之中，烷氧基如甲氧基、^乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基特佳。可被取代之胺 基之實例包括胺基、一或二-Ch-烧胺基’ Ch-酿胺基’ C 卜6-烷硫醯胺基，芳硫醯胺基及可被取代之苯醯胺基，苯 醯胺基上之取代基實例包括2_苯烷氧基、3 -苯烷氧基及4 -苯烷氧基。取代胺基之特定實例包括曱胺基、二曱胺基、

O:\56\56115.ptc 第11頁 580496 案號 87120587 曰 修正 五、發明說明（6) 乙醯胺基、苯醯胺基、4-(4-苯基丁氧基）苯醯胺基、曱磺 醯胺基、苯磺醯胺基及對甲苯磺醯胺基。

通式（1)中之苯基可包括其中R2, R3與R4皆為Η原子者，亦 即苯基本身之情形。對取代基R2, R3與R4之位置無加以特別 限制，彼等可取代於2 -至6 -位之任何位置。取代於苯基上 之R2, R3與R4之位置之實例及較佳之取代基包括2-氟基，2-氯基、2 -溴基、2-甲基、2 -乙基、2-異丙基、2 -正丁基、 2-三氟曱基、2 -羥基、2-曱氧基、2-乙氧基、2-曱氧曱氧 基，2-(2-四氫吡喃基）氧基，2 -羧基，2-甲氧羰基，2-乙 氧魏基，2 -異丙氧魏基，2-氰基，2_硝基，2 -四唾基，2-苯氧基，2-Τ氧基，2-（4-甲氧〒基）氧基，2 -胺基，2-二 甲胺基，2-乙醯胺基，2-苯醯胺基，2-(4-(4 -苯丁氧基） 苯醯基）胺基及2-曱硫醯胺基，3-氟基，3 -氯基，3-溴 基，3-曱基’3-乙基，3 -異丙基’3-第三丁基’3 -三氟曱 基，3 -羥基，3-曱氧基，3 -乙氧基，3-曱氧曱氧基， 3-（2 -四氫吡喃基）氧基，3 -羧基，3-曱氧羰基，3-乙氧羰 基，3-異丙氧羰基，3 -氰基，3-乙醯基，3-(2 -曱基-1，3-二氧戊烷-2 -基），3-硝基，3 -四唑基，3 -苯氧基，3-〒氧 基，3 -（4-甲氧苄基）氧基，3 -胺基，3 -二曱胺基，3-乙醯 胺基，3-苄醯胺基，3-(4-(4 -苯丁氧基）苯醯基）胺基及 3 -曱硫酿胺基；4 -氟基，4 -氯基，4-溴基，4-曱基，4-乙 基，4 -異丙基，4-第三丁基，4-三氟曱基，4-羥基，4-曱省, 氧基，4-乙氧基，4-曱氧曱氧基，4-(2-四氫吡喃基）氧 基，4 -叛基，4-曱氧魏基，4-乙氧羰基’4-異丙氧魏基’ 4 -氰基，4-硝基，4-四唑基，4 -苯氧基，4-苄氧基，

O:\56\56115.ptc 第12頁 580496 案號 87120587 _η 曰 修正 五、發明說明（7) 4 -（4-甲氧苄基）氧基，4-胺基，4 -二甲胺基，4-乙醯胺 基，4 -苯醯胺基，4-(4-(4 -苯丁氧基）苯醯基）胺基及4-曱 硫醯胺基；2-經基-3-确基，2 -經基-3 -胺基，2-經基-3-乙醯胺基，2-羥基-3-苯醯胺基，2 -羥基-3- (4-(4 -苯丁氧 基）苯酿基）胺基及2 -經基-3-曱硫酿胺基；2，4 -二氯基， 2, 4 -二甲基，2, 4 -二羥基，2, 4-二曱氧基，2, 4-二乙氧 基，2, 4 -雙（甲氧曱氧基），2, 4 -二苄氧基，2_羥基-4-氟 基，2 -羥基-4 -氯基，2 -羥基-4-溴基，2 -羥基-4-曱氧 基，2-羥基-4-苄氧基，4 -羧基-2-羥基，4-乙氧基-羰基 -2 -經基，2 -經基-4-曱氧魏基，2-乙氧基-4-甲氧基，4-曱基-2-曱氧曱氧基，4-曱氧基-2-(2-四氫吡喃基）氧基， 2 -〒氧基-4-曱氧基及2 -（4-曱氧苄基）氧基-4_曱氧基；2, 5-二氯基，2, 5 -二曱基，2, 5 -二羥基，2, 5 -二曱氧基，2, 5-二乙氧基，2, 5 -雙（曱氧曱氧基），2 -羥基-5-曱基，2-羥基-5 -環己基，2 -羥基-5 -苯基，2-羥基-5-氟基，2 -羥 基-5 -氯基，2 -羥基-5 -溴基，2 -羥基-5 -硝基，2 -羥基-5-甲氧基，2 -羥基-5-乙氧基，2 -羥基-5 -異丙氧基，2_羥基 -5-正丁氧基，2-羥基-5 -〒氧基，2-乙氧基-5-曱氧基， 5-乙氧基-2-曱氧基，5-甲氧基-2-曱氧曱氧基，5 -曱氧基 - 2-（四氫吡喃基）氧基，5-羧基-2-羥基，2-羥基-5-=曱氧 羰基，5-乙氧基-羰基-2-羥基，5 -氰基-2-經基，2-羥基 - 5-四ϋ坐基，2 -經基-5-胺基，2 -經基-5-乙酿胺基，2-經 基-5 -苯醯胺基，2 -羥基-5-(4-(4 -苯丁氧基）苯醯基）胺基 及2 -經基-5-曱硫酿胺基；2，6 -二氣基，2，6 -二氯基’ 2, 6 -二溴基，2,6 -二曱基，2,6 -二氟曱基，2, 6-二曱氧基

O:\56\56115.ptc 第13頁 580496 案號 87120587 Λ_Ά a 修正 五、發明說明（8) 及2-經基-6-曱氧基；3，4_二氯基，3，4 -二經基’ 3，4 -二 曱氧基，3, 4-雙（曱氧曱氧基），3, 4-二苄氧基，3 -羥基 一 4-曱氧基，4-曱氧基-3 -甲氧甲氧基，4-甲氧基-3 -（2-四 氫吡喃基）氧基，4-羥基- 3-曱氧基，3-曱氧基-4-曱氧曱 氧基，3-曱氧基-4-（ 2 -四氫吡喃基）氧基，3-苄氧基-4-曱 氧基，4-苄氧基-3-曱氧基，3 -曱氧基-4-(4-曱氧苄基）氧 基及4-甲氧基-3 -（4-曱氧〒基）氧基；3, 5 -二氯基，3, 5-二曱基及3, 5-二曱氧基，2, 4, 6 -三曱基，2, 4 ,6-三羥基及 2，4, 6 -三曱氧基；及3, 4, 5 -三曱氧基。具由R2，R3與R4中之 R3與R4與苯環一起形成之稠環化合物之咪唑衍生物之實例 包括2-[3 -酮基-3-(2-U-R2-萘基））-1-丙烯基]咪唑衍生 物及2-[3_酮基-3-(1-(2 - R2 -桌基））-1-丙稀基]p米σ坐衍生 物。 生物（1)或其鹽中，有基於雙鍵之 在。此外，彼等可以由水合物為代 。然而，所有此等化合物包含於本 衍生物（1)以其解離之離子、鹽而 物（1)為鹼性化合物之情形，包括 酸鹽、對曱苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、 丙二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、 °坐衍生物（1 )為酸性化合物之情 I安鹽。 R3與R4皆為Η原子之化合物，於日本 1 9 9 5號被描述為比較實例3 [化合物 據本發明之咪唑衍 基之幾何異構物存 媒合物之形式存在 中 〇 根據本發明之咪唑 ，於其中咪唑衍生 鹽、硝酸鹽、氫溴 酸鹽、馬來酸鹽、 酸鹽之類，而於咪 包括鈉鹽、鉀鹽及 通式（1 )中之R1，R2, 公開巾請第3 6 0 6 9 / 根 取代 表之 發明 因 變4匕 鹽酸 富馬 酒石 形， 於 專利

O:\56\56115.ptc 第14頁 580496 案號 87120587 曰 修正 五、發明說明（9) (1 1 )]。然而，此公告只描述此化合物為不具非線性之旋 光特性，且無描述任何有關其藥理學作用。 根據本發明之咪唑衍生物（1 )係例如根據製程衍生，其 中將商業可得之2 -咪唑醛（2 )與各種乙醯苯衍生物（3 )之 一，如下面圖示中所加以交叉醇醛縮合成根據本發明之化 合物（1):

(2) R2 R3 R4 -H20 (1) (3) 式中R1，R2, R3與R4具如上所定義之意義。 令此反應於鹼存在下進行。作為其代表性方法，此反應 容易地於0 °C至室溫下用稀NaOH或Κ0Η水溶液（或於一些情 形，為其與低碳醇之混合物），或於室溫至迴流溫度下使 用Ba(0H)2於曱醇中進行。其中反應於0°C至迴流溫度下用 曱醇鈉於曱醇溶媒中或乙醇鈉於乙醇溶媒中進行之方法亦 佳。此外，其中根據本發明之化合物（1 )係藉由於迴流溫 度下用催化量之哌啶-乙酸、哌啶-苯曱酸或此類於溶:媒如 苯或曱苯中餾除水而得之方法亦為有效的。根據本發明之 化合物（1 )可藉適當地根據取代基R1至R4之種類使用上述之 反應條件而以良好之效率製得。 於根據本發明之化合物（1)中，將化合物（1 a )其中R2至R4 中至少一者為由保護基（可取代之曱氧曱氧基，2 -四氫吡

O:\56\56115.ptc 第15頁 580496 案號 87120587 Λ_η 曰 修正 五、發明說明（10) 喃氧基， 氧基之類）保護之羥基者加以脫保護，因此得 根據本發明之化合物（1 b)，其中R2a至1?4&至少一個為經基<

R1 0 CH=c1~^R3a 0 R4a (la) (lb) ;2a至R4a中至少 個為經基 式中R1具如上所定義之意義 及其其他者如同彼等之對應之R2至R4。 此反應於室溫至迴流溫度下，於其中曱氧曱氧基存在於 R2至R4中之任一者之情形使用三氟乙酸或稀乙酸，或於2-四氫吡喃氧基存在於R2至R4中任一者之情形使用對曱苯磺 酸-水合物或稀HC1於低碳醇溶媒中，或於可被取代之 氧 基存在於R2至R4中任一者之情形使用濃HC 1與乙酸之混合 物。 於根據本發明之化合物（1 )中，將其中R2至R4中至少一個 為羧基之化合物（1 c )酯化，因此得根據本發明之化合物 (1 d )，其中至^中至少一個為烷氧羰基。 H+ (lc) 醇

(Id) « 式中R1具如上所定義之意義，RU至R4b中至少一個為烷氧羰 基，而其他者如同彼等之對應之R2至R4。

O:\56\56115.ptc 第16頁 580496 Λ:_Ά 曰 修正 案號 87120587 五、發明說明（11) 此δ旨化反應於室溫至迴流溫度下使用低碳醇於Η ◦ 1、 Ηβ〇4之類之酸條件下進行，其方法最為廣用。 根據本發明之咪嗤衍生物（1 )之衍生亦可例如根據其中 將具保護基於1 -位之2 -咪唑醛衍生物（4 )(其述於下面文獻 中）與各種乙酸苯衍生物（3)中之一加以交叉醇酸縮合成化 合物（5 )，再將化合物（5 )脫保護成根據本發明之化合物 (1 )之製法。 文獻： (1978)； McCarthy， J.

Kirk, K. L. , J. Org. Chem. , £3, 4 3 8 1

Whitten, J. P. , Matthews, D. P. , and R· ， J. Org. Chem. ， hi 1891 (1986) ; and

Carpenter, A. J., and Chadwick, D. J. Tetrahedron, 42， 2351 (1986)。

+ (3)

(5) 脫保護 (l)

O:\56\561l5.ptc 第17頁 580496 案號 87120587 JL___ 曰 修正 五、發明說明（12) 式中R1，R2, R3及R4具如上所定義之意義，及R5為三苯甲 基，2 -（三甲矽烷基）乙氧甲基或二甲基磺胺基。 令其中化合物（5)係得自具保護基於卜位之 生物（4)之反應於鹼存在下進行。作為其 應容易地於0 °C至室溫下用鉑u 力古此反 Α ϋ俏π π 稀 或Η水溶液（或於一虺 ^形為其與低妷醇之混合物中），或於； 使用甲醇鈉於甲醇溶媒中進行。 識至迎抓/舰度下 將化合物（5 )脫保護之倏株 確| 護反應，於化合物（5 )具^ 其δ ^之種類而異。脫保 至5 0 °C下使用1 〇至3 5 % ^ 二二之情形，係於室溫 2-(三甲石夕烧基）乙為於化合物(5)具 下使用氟化四丁銨情形’於室溫至迴流溫度丨 或於化合物（5)具二甲装I4 F之1M四氫呋喃（THF)溶液， 下使用io%h2so4‘夜之情形，於迴流溫度 之化合物（1 )。 艮好之效率得根據本發明 於上述各反應中，奸械士 & 混合物之分離，一般;11 3之化合物（1)與最後反應 溶媒抽提、自重結晶、Μ 已知於技藝之方法，如以 行。 官柱層析法及/或此類之方法進 化合物（1 )可調配成各種形 顆粒、散劑、膠囊、懸Γ 、、之诸樂組合物，如錠劑、 藉由將醫藥上可接受s g S根S 2，、拾劑及外用製劑， 合。為了製備例如固體製劑，，11已知於技藝之方法混 將黏合劑、崩散劑、擠壓 ^為將賦形劑及視情況地 類加至化合物（1 )，再 Μ 、劑、糠塗膜劑及/或此 U +豸已知於 、技藝之方法，將混合

580496 案號 87120587 年 月 曰 修正 五、發明說明（13) 物形成錠劑、顆粒、膠囊、栓劑之類。於製備注射劑之情 形，只須預先將化合物（1 )溶解，分散或乳化於水性載劑 如注射用蒸餾水以調配液體製劑，或將化合物（1)調配成 供注射用之散劑，而於其使用時再溶解。注射製劑之投藥 法之實例包括靜脈内投藥，動脈内投藥、腹膜内投藥、皮 下投藥及滴注法。 根據本發明之藥劑所投予之患者之病包括基於產生細胞 素之病及由免疫功能失常引起之病。其特殊實例包括器官 移植後之排斥，自體免疫病如過敏、特異性過敏及風濕 病；支氣管氣喘；I gA腎病變；骨質疏鬆症；發炎；癌； 及HI V感染。 於此種情形根據本發明之藥劑之劑量依其投藥途徑及待 投藥之患者之情況、年齡、性別之類而異。然而，正常地 對成人口服之情形，較好以0 . 0 0 1至1 0毫克/公斤尤其是0 · 0 1至1毫克/公斤（以咪唑衍生物或其鹽表示）之劑量一天一 次或分數份投予藥劑。 本發明下文將藉下面實例說明。然而，本發明並非限於 此等實例。附帶地，’’ Me1’ ，n Etn ，n Phn ，π Βηπ ，ΤΗΡΠ 及 π Acn ，用於下面實例中分別為曱基，乙基，苯基，苄基， 四氫-2 -吡喃基及乙醯基之縮寫。 s 實例1 : 2 - [(E) - 3 -酮基-3 -（3-甲氧苯基）-1-丙烯基]咪唑{於式 (1)中，R1二 H， R2 二 3-0Me， R3 = R4 = H}之合成： 將2 -咪唑醛（2) (2.88克，30毫莫耳）及3’ -曱氧基乙醯 苯（5.40克，36毫莫耳）溶於4 0毫升乙醇，加NaOH之1N水溶

O:\56\56115.ptc 苐19頁 580496 _案號87120587_年月 日 修正 _ 五、發明說明（14) 液（4 0毫升）至溶液中。混合物於室溫攪拌8小時。加1 N HC 1 ( 4 0毫升）至所得反應混合物以進行以氯仿之抽提。有 機層以飽和鹽水洗，乾燥再於減壓下濃縮。所得殘留物於 矽膠上以管柱層析法處理。將以1 % ( v / v )曱醇-氯仿溶出 之部分所得之晶體自乙酸乙酯中重結晶得3. 2 5克標題化合 物（產率：4 8 % )。 熔點：1 8 7至1 8 9 °C 'H-NMR 5 ppm (DMSO-d6): 3. 86(3H, s), 7.23-7.35(3H,m), 7. 49( 1H, d, J-l 5. 0Hz), 7.51-7.54(2H,m), 7.63(lH,d,J = 8.0Hz), 着 | 7. 81(1H，d, J 二 15. 0Hz)，12· 78(1H, s)。 實例2 : 下面化合物以如實例1之方法製得，除使用2 -咪唑醛（2 ) 及2’-曱氧基乙醯苯外。 2 - [(E)-3 -酮基-3-(2-曱氧苯基）-1-丙烯基]-咪唑{於式 (1 )中，R^H，R2 = 2-OMe，R3-R4 = H} 熔點：1 4 3至1 4 4 °C ^-NMR (5 ppm (CDC13)： 3.82(3H，s)， 6.96(lH，d，J=8.0Hz)， 7. 01(1H,t； J=8. 0 H z ), 7.10-7.32(2H，br)， 7.47(lH，dt，J=8.0,2.0Hz)， it 7. 59(1H, dd, J = 8. 0, 2. 0Hz), 7. 64(2H, s), 1 1 . 36(1H, s ) o 實例3 :

O:\56\56115.ptc 第20頁 580496 _案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（15) 下面化合物以如實例1之方法製得，除使用2 -咪唑醛（2 ) 及2’，5’ -二曱氧基乙醯苯以外。 2 - [(E) - 3-酮基-3-（2, 5 -二曱氧苯基）- 1-丙烯基]咪唑 {於式⑴中，R^H，R2 = 2-0Me, R3= 5 - OMe，R4 = Η } 熔點：2 1 2至2 1 4 °C 4 - NMR 5 ppm (CDC13): 3. 79(6H, s), 6.90(1H,d, J-9.3Hz), 7. 02(1H, dd, J-9. 3, 2. 9Hz), 7. 16(1H, d, J = 2. 9Hz), 7. 23(2H, s), 7. 61(1H,d, J=15.0Hz), 7. 67(1H, d, J 二 15· 0Hz)。 實例4 : 下面化合物以如實例1之方法製得，除使用2 - °米σ坐酸（2 ) 及2’，4’ -二甲氧基乙醯苯以外。 2 - [(E) - 3-酮基-3-(2,4 -二曱氧苯基）-1-丙烯基]咪唑 {於式⑴中，R^H，R2 = 2-0Me, R3 = 4-OMe, R4二Η} 熔點：1 5 2至1 5 4 °C ^-NMR (5 ppm (CDC13): 3. 87(3H, s), 3.88(3H, s), 6. 48(1H,d, J-2. 0Hz), 6. 55(lH,dd, J=8. 0, 2.0Hz),7.22(2H,br), 7. 65(1H, d, J = 15. 0Hz), 7. 77(1H, d, J-8. 0Hz), ? 7. 78(1H, d, J-15. 0Hz), 1 0 · 4 0 ( 1 H，br )。 實例5 : 壯 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑醛 (2 )及2 ’ -羥基乙醯苯以外。 2 - [(E)-3 -酮基-3-(2 -羥苯基）-1-丙烯基]-咪唑{於式

O:\56\56115.ptc 第21頁 580496 案號 87120587 曰 修正 五、發明說明（16)

(1 )中，R^H，R2=2-0H，R3 = R4-H} 熔點：1 8 4至1 8 5 °C W - NMR δ ppm (DMS0 - d6): 6. 99-7. 05(2H,m), 7.15-7.45(2H,br), 7. 5 3- 7. 6 0 ( 2 H, m), 7. 93(1H, d, J-15. 0Hz), 7. 98(1H, d, J-8. 0Hz), 12. 29(1H, s), 12. 84(1H, s)。 實例6 : 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 _咪唑醛 (2)及3’，5’-二甲基乙醯苯以外。

2-[(E) -3-酮基- 3 -（3, 5 -二曱氧苯基）-1-丙烯基]咪唑 {於式⑴中，R^H，R2=3-0Me, R3=5 - OMe，R4 二 Η} 熔點：2 2 2至2 2 4 °C ^-NMR 5 ppm (CDC13): 3. 86(6H, s), 6. 68(1H, t, J = 2. 0Hz), 7. 1 9(2H,d, J-2. 0Hz), 7. 30(2H,br), 7. 63(1H,d, J=15. 0Hz), 7. 79(1H, d, J-15. 0Hz), 9.60(lH，br)。 實例7 : 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑醛 (2)及2’，6’ -二曱基乙醯苯以外。 2 - [(E) - 3 -酮基-3 -（2, 6 -二甲氧苯基）- 1-丙烯基]咪唑 着_ {於式⑴中，R^H，R2 小 OMe，R3=6 - OMe，R4-H}

熔點：1 5 0至1 5 1 °C W-NMR δ ppm (CDC13):

O:\56\56115.ptc 第22頁 580496 _案號87120587_年月日 修正 _ 五、發明說明（17) 3. 74(6H, s), 6. 59(2H, d, J-δ. 0Hz), 7· 13(1H，d, J = 16· 0Hz), 7· 25(2H，br)，7. 32(1H，t，J=8. 0Hz)， 7. 33( 1 H, d, J = 1 6. 0Hz), 1 1 · 2 0 ( 1 H，br )。 實例8 : 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑醛 (2)及4, 一曱氧基乙醯苯以夕卜。 2-[(E)-3 -酮基- 3- (4-甲氧苯基）-卜丙烯基]-咪唑{於式 (1 )中，R^H， R2-4-0Me, R3-R4 = H} 炫點：1 9 6 . 5 至 1 9 7 . 5 °C 'H-NMR 5 ppm (DMS0-D6): 3. 88(3H, s), 7.11(2H，d，J=9.0Hz), 7. 28(2H,br), 7.47(lH，d，J = 15.0Hz), 7. 86(1H, d, J-15. 0Hz), 8. 04(2H, d, J = 9. 0Hz), 1 2· 75 (1H，br ) 〇 實例9 : 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑醛 (2 )及4 ’ -（四氫- 2 -吡喃基）氧基-乙醯苯以外。 2-[(E) - 3-酮基_3-(4 -（四氩-2-吼σ南基）氧苯基）-1-丙稀 基]咪唑{於式（1)中，R^H， R2 = 4-0THP, R3二R4 = H} 熔點：1 7 4 至 1 7 6 °C ί 4-NMR 5 ppm (CDC13): 1 . 5 2 - 2. 2 0 ( 6 Η, m), 3. 6 0 -3. 9 0 ( 2 H, m), 5. 51(1H, t, J=3.0Hz), 7. 08(2H, d, J-9.0Hz), 7.28(2H, s), 7. 82(1H, d, J=1 5. 0Hz),

O:\56\56115.ptc 第23頁 580496 _案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（18) 7.92(lH，d，J = 15.0Hz)，7.97(2H，d，J = 9.0Hz)。 實例1 0 : 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑醛 (2 )及4 ’ -氯乙醯苯以外。 2-[(E)-3 -酮基- 3_(4 -氯苯基）-1-丙烯基]咪唑{於式（1) 中，R^H，R2 = 4-C1，R3 = R4 二 H} 熔點：2 0 2 . 5 至 2 0 4 . 5 °C ^-NMR 5 ppm (DMS〇-d6): 7. 30(2H,br), 7. 50(1H,d, J=15. 0Hz), 7. 65(2H,d, J=8.0Hz), 7.82(lH，d,J = 15.0Hz), 8.04(2H，d，J = 8.0Hz)， 12. 81 (1H, s)。 實例1 1 : 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑醛 (2 )及2 ’，4 ’ -二氯乙醯苯以外。 2 - [(E)-3 -酮基-3-(2,4 -二氯苯基）-1_丙烯基]咪唑{於 式（1)中，RLH， R2 = 2 —Cl， R3 = 4-C1， R4 = H} 熔點：2 0 0 . 5 至 2 0 2 °C UMR 5 ppm (CDC13)： 7.21(2H，br)，7.28(lH，d，J=16.0Hz)，7.32(lH，bf·)， 7. 35(1H, dd, J-8. 0, 2. 0Hz), 7. 39(1H, d, J=16. 0Hz), 7· 46(1H, d，J二8· 0Hz), 9· 62( 1H, br)。 實例1 2 .· 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -味σ坐路 (2)及2’ -三氟曱基乙醯苯以外。

O:\56\56115.ptc 第24頁 580496 _案號 87120587_年月日_修正 _ 五、發明說明（19) 2 - [(E)-3 -酮基-3 -（2 -三氟甲苯基）-1-丙烯基]味唑{於 式⑴中，R^H, R2二 2 - CF3, R3 = R4 二 Η} 4 - NMR δ ppm (CDC13): 7.16-7.32(2H,br), 7.29(lH,d,J-16.0Hz), 7.44(lH,d，J = 16.0Hz)，7. 49~7. 54(1H, m), 7. 6 0- 7. 6 5 ( 2 H, m), 7 · 7 6 - 7 · 8 0 ( 1 H, m ), 11.42(lH,s)。 實例1 3 : 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑醛 (2 )及3 ’ -氯乙醯苯以外。 2 - [(E)-3 -酮基-3-(3 -氯苯基）-1-丙烯基]咪唑{於式（1) 中，R^H，R2=3-C1，R3二R4 = H} 熔點：1 8 2至1 8 3 °C ^-NMR 5 ppm (DMS〇-d6): 7. 32(2H, s), 7. 51(1H, d, J = 15. 0Hz), 7· 63(1H， t， J二8·0Hz)， 7. 7 2- 7. 7 6 ( 1 H, m), 7. 81(1H, d, J = 15. 0Hz), 7. 97-8· 03(2H，m)，12. 82(1H，br)。 實例1 4 ·. 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑醛 (2 )及2 ’ -曱基乙醯苯以外。 ： 2-[(E) - 3 -嗣基-3-(2 -二甲苯基）-1-丙稀基]-口米°坐{於式 (1 )中，Π R2 = 2-Me, R3 = R4 = H} 熔點：1 3 4至1 3 5 °C 'H-NMR 5 ppm (CDC13): 7. 10(1H, d, J = 16. 0Hz), 7. 17(1H, d, J = 16. 0Hz),

O:\56\56115.ptc 第25頁 580496 _案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（20) 7. 30(2H， s)， 7. 4 7- 7. 6 2 ( 4H，m)，12. 76(1H，br)。 實例1 5 : 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 _咪唑醛 (2 )及2 ’ -氯乙醯苯以外。 2-[(E)-3 -酮基-3- (2 -氯苯基）_：l -丙烯基]咪唑{於式（1) 中，R^H，R2=2 - Cl，R3 = R4 = H} 熔點：1 4 1 · 5 至 1 4 2 · 5 °C 'H-NMR 5 ppm (DMSO-d6): 7.10(lH，d，J = 16.0Hz)，7.17(lH，d，J二 16·0Ηζ)， 7. 30(2H, s), 7· 47-7· 62(4H，m)，12· 76(1H，br)。 實例1 6 : 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑醛 (2 )及2 ’ -乙氧基乙醯苯以外。 2 - [(E)-3 -酮基-3-(2-乙氧苯基）-卜丙烯基]-咪唑{於式 (1)中，R^H，R2=2-OEt, R3-R4-H} 熔點：1 3 8至1 3 9 °C !H-NMR 5 ppm (CDC13)： 1 . 33(3H, t, J-7. 0Hz), 4. 04(2H, q, J-7. 0Hz), 1 6.92(lH，d，J:8.0Hz)， 6.99(lH,t，J二8.0Hz)， 7. 20(2H， s)， 7·40-7·46(1H,m)， 41 7.55(lH，dd，J=8.0,2.0Hz), 7.60(lH，d，J=16.0Hz), 7. 65(1H, d, J-16. 0Hz), 1 1 · 9 1 ( 1 H, br )。 實例1 7 :

O:\56\56115.ptc 第26頁 580496 _案號87120587_年月日 修正 _ 五、發明說明（21) 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑醛 (2)及2’ -乙氧基-4’ -曱氧基乙醯苯以外。 2-[(E)-3-酮基-3 -（2-乙氧基-4-曱氧苯基）-：1-丙烯基] 咪唑{於式（1)中，RLH， R2=2-0Et， R3 二4 - OMe， R4 = H} 熔點：1 7 0至1 7 1 °C ^-NMR 5 ppm (CDC13)： 1 . 35(3H，t，J = 7· 0Hz)，3. 84(3H, s), 4.16(2H,q, J=7.0Hz), 6. 63(1H, dd, J = 8. 0, 2. 0Hz), 6. 66(1H, d, 1 = 2. 0Hz), 7. 15(2H, s), 7. 30(1H, d, J = 16. 0Hz), 7. 57(1H,d, J=8.0Hz), 7. 62(1H, d, J-16. 0Hz), 1 2 · 6 0 ( 1 H，br )。 實例1 8 .· 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑醛 (2 )及4 ’ -羧基乙醯苯以外。 2 -[(E)-3 -酮基-3-(4 -羧苯基）-1-丙烯基]咪唑{於式（1) 中，R1:!!，R2二 4 - C02H, R3 二 R4 二 H}

熔點：> 2 9 0 °C UMR (5 ppm (DMS0-d6): 7. 32(2H, s), 7. 51(1H, d, J二 16· 0Hz)， ： 7. 84(1H，d，J 二 16. 0Hz)， 8. 1 1(4H，s)。 實例1 9 : 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑醛 (2 )及丙醯苯以外。

2-((E)-3 -酮基-3 -苯基-卜丙烯基）咪唑{於式（1)中，R

O:\56\56115.ptc 第27頁 580496 _案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（22) '-Me, R2 二 R3 = R4 = H} 熔點：1 2 7 至 1 2 8 . 5 °C Μ - NMR δ ppm (CDC13): 2.49(3H,d,J=1.5Hz), 6.94(lH,d,J-1.5Hz), 7.21(2H,s), 7.39-7.45(2H,s), 7.49-7.55(lH,m), 7. 64-7· 69(2H,m)。 實例2 0 : 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑醛 (2 )及2 ’ _硝基乙醯苯以外。 2 - [(E)-3 - 3同基-3-(2 -石肖苯基）-1-丙稀基]σ米嗤{於式（1) 中，Π R2 = 2 - Ν02, R3 = R4 = H} 熔點：1 7 5至1 7 6 °C ^-NMR δ ppm (DMS〇-d6): 7.06(lH,d,J = 16.0Hz), 7.14(lH,d,J = 16.0Hz), 7. 29(2H,s), 7.70(lH,dd,J-8.0,2.0Hz), 7. 81 ( 1H, dt, J-8. 0, 2. 0Hz), 7.91( 1H, dt, J = 8. 0, 2. 0Hz), 8. 12(1H, dd, J-8. 0, 2. 0Hz), 12· 73( 1 H，br )。 實例2 1 : 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑醛 (2 )及4 ’ -氟乙醯苯以外。 2 - [(E)_3 -酮基-3-(4_氟苯基）-卜丙烯基]咪唑{於式（1)<1 中，R1二H，R2 = 4-F，R3=R4=H} 熔點：1 7 2至1 7 3 °C 'H-NMR 5 ppm (DMS0-d6):

O:\56\56115.ptc 第28頁 580496 _案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（23) 7.31(2H，s)， 7.38-7.44(2H,m), 750(1H,d, J-16. 0Hz), 7. 84( 1H, d, J = 1 6. 0Hz), 8. 10-8. 16(2H, m), 12. 79(1H，br) ° 實例2 2 .· 下面化合物以如實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑醛 (2 )及4 ’ -溴乙醯苯以外。 2 -[(E)-3 -酮基-3-(4 -溴苯基）-1-丙烯基]咪唑{於式（1) 中，R1:!!，R2 = 4-Br，R3:R4 = H} 熔點：2 0 8至2 1 0 °C 'H-NMR δ ppm (DMS0-d6): 7.31(2H，s)，7. 50(1H, d, J-l 6. 0Hz), ❶ 7. 78-7. 84(3H,m), 7. 95-7. 99(2H,m), 12. 80(1H,br)。 實例2 3 : 2-[(E)-3 -酮基-3-(4 -羥苯基）-卜丙烯基]咪唑{於式（1) 中，R1二 H， R2 二4 - OH, R3 = R4 = H}之合成： 將實例9所得之2-[(E)-3 -酮基-3-(4-(四氮-2-吼喃基） 氧笨基）-1-丙烯基]咪唑{於式（1)中，R^H， R2 = 4-0THP, R3 = R4 = H}(0.60克，2.0毫莫耳）溶於8毫升曱醇，加對-曱苯 磺酸-水合物（0 . 4 2克，2 · 2毫莫耳）至此溶液中。混合1物於 室溫攪拌3小時。所得反應混合物於減壓下乾燥至固體， 加3% NaHC03水溶液（10毫升）至殘留物。以過濾收集沉積 0 之晶體並乾燥。如此所得之晶體自丙酮與乙醇乙酯之混合 溶液中重結晶得0 . 3 3克（產率：7 7% )標題化合物。 熔點：2 6 5至2 6 7 °C (分解）。

O:\56\56115.ptc 第29頁 580496 ___案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（24) 'H-NMR 5 ppm (DMS0-d6): 6. 92(2H，d，J = 9· 0Hz)，7. 28(2H，s)， 7. 44(1H, d, J-15. 0Hz), 7. 84(1H, d, J = 15. 0Hz), 7. 95(2H,d, J=9.OHz), 10· 38(1H,s)。 實例2 4 : 2 - [(E)-3 -酮基-3-(4-乙氧羰苯基）-l -丙烯基]咪唑{於 式（1)中，Ri=H, R2 = 4-C02Et, R3 = R4 二 H}之合成： 將實例18中所得之2 -[(E)-3-酮基-3 -（4 -叛苯基）-1-丙 烯基]咪唑{於式（1)中，RLH, R2 = 4-C02H, R3 = R4 = H}(0.24 克，：L 0毫莫耳）溶於1 0毫升乙醇，加濃H2S04(3滴）至此溶 液。混合物加熱及迴流8小時所得反應混合物減壓乾燥至 φ 固體，加飽和NaHC03水溶液（5毫升）至殘留物，進行以 C H C 13之抽提。乾燥有機層再於減壓下濃縮。沉積之晶體 自CHC13與己烷之混合溶液中重結晶得0· 14克（產率：52%) 標題化合物。 熔點：1 7 4 至 1 7 5 °C。 1 -NMR δ ppm (DMS0-d6): 1.36(3H，t，J=7.0Hz)， 4.37(2H，q，J=7.0Hz)， 7.34(2H，br)， 7.52(lH，d，J=16.0Hz)， 7. 83(1H，d，J = 16· 0Hz)，8 · 1 3 (4 H，s )，1 2 · 8 4 (1 H，b H。 實例2 5 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑《I 醛（2)及3’-曱氧曱氧基乙醯苯以外。 2 -[(E) - 3 -酮基-3 -（3-曱氧曱氧苯基）- 1-丙烯基]咪唑 {於式⑴中，Ri = H， R2 = 3 - 0CH20Me， R3 = R4 = H}

O:\56\56115.ptc 第30頁 580496 -_ 案號87120587 年月 日 修正 五、發明說明（25) 熔點：1 7 4 至 1 7 5 °C。 ^-NMR δ ppm (DMS0~d6)； 3.41(3H,s), 5.28(2H,s), 7.25-7.36(3H,m), T.47-7.55(2H,m), T.61-7.65(lH,m), 7.67 - 7.71(lH，m)，7.8l(lH，d，J=16.0Hz), 12·80(1H,br)。 實例2 6 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 —咪唑 醛（2)及2-曱氧基乙醯苯以外。 2 - [(Z)-2-曱氧基-3 -酮基-3—苯基-丨―丙烯基）咪唑（於式 (1 )中，Ri = OMe，R2 = R3=R4=h i 熔點·· 1 2 3 · 5 至 1 2 4 · 5 °C。 ^-NMR δ ppm ( CDC 13)： 3.97(3H,s), 6.63(1H,s), 7.21(2H, br), 7.45-7.50(2H，m), 7.57-7.63(lH，m)， 7. 8 3 - 7. 8 7 ( 2H，m)〇 實例2 7 : 中'-dm3、3—經苯基)+丙烯基]口米。坐(於式⑴ 中 R —H， R —3-OH， R3 = R4 = H}之合成： W將1貫Si ί d得2一 [(E) 一3—酮基一3一（3一甲氧曱氧苯·，

RtR4-H}(0 2土於式（1)中，R1 = H， R2=3 一0CH2〇Me， 乙酸（1毫升）至此懸诗°，莫懸浮於5毫升CH2Cl2，加三ι 反應混合物於減壓乾烽\。混合物於室溫攪拌6小時。所得 升）至殘留物。以過清^固體，加3% NaHC〇3水溶液（5毫 〜 集〉儿積之晶體並乾燥。如此所得

580496 _案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（26) 之晶體自丙酮中重結晶得0 . 1 1克（產率：5 2 % )標題化合物。 熔點：2 4 6至2 4 8 °C。（分解） W - NMR 5 ppm (DMSO-d6): 7.05-7.09(lH,m), 7.29(2H,s), 7.36-7.41(2H,m), 7.44-7.50(2H，m)，7.78(lH，d，J=16.0Hz), 9.78(lH，s), 12. 79(1H,br)。 實例2 8 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2 )及3 曱硫醯胺基乙醯苯以外。 2-[(E)-3_嗣基-3-(3-曱硫酿胺苯基）-1-丙稀基]°米σ坐 {於式（1)中，R^H， R2 = 3 - NHS02Me， R3 = R4 = H} 熔點：1 9 1 至 1 9 2 . 5 °C。 'H-NMR (5 ppm (DMS0-d6): 3_04(3H，s)，7.15-7. 45(2H，br)，7.48-7. 58(3H，m)， 7. 74-7· 86(3H，m)，9. 94(1H, br), 12· 80( 1 H，br )。 實例2 9 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2)及3’，4’ -二氯乙醯苯以外。 2-[(E)-3 -酮基-3_(3,4 -二氯苯基）-1-丙烯基]咪唑{於 式（1)中，RLH， R2=3-C1， R3 = 4 - Cl， R4 二 H} ： 熔點：1 6 4 至 1 6 5 °C。 LH-NMR 5 ppm (DMSO~d6): 7. 33(2H, s), 7. 52(1H, d, J-16. 0Hz), 7. 80(1H, d, J = 16. 0Hz), 7. 86(1H, d, J-8. 0Hz), 7. 99( 1H, dd, J = 8. 0,2. 0Hz),

O:\56\56115.ptc 第32頁 580496 _案號 87120587_年月日__ 五、發明說明（27) 8. 20(1H, d, 1 = 2. 0Hz), 12· 82 (1 Η ,br)。 實例3 0 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -味°坐 醛（2)及2’，5’-二氣乙醯苯以外。 2-[(E)-3 -酮基-3 -（2，5 -二氯苯基）-1-丙稀基]ϋ米°坐{於 式（1)中，RLH， R2=2-Cl, R3二 5 - Cl， R4 = H} 熔點：1 5 6 至 1 5 8 °C。 4-NMR 5 ppm (DMS0-d6): 7. 13(2H, s), 7. 31(2H, s), 7. 6 2 -7. 6 8 ( 3 H, m), 12. 77(1H，br)° 實例3 1 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2)及3苄氧基乙醯苯以外。 2 - [(E) - 3 -酮基-3-(3 -〒氧苯基）-1-丙烯基]咪唑{於式 (1 )中 K R2二 3 - OBn，R3-R4 = H} 溶點：1 8 5 · 5 至 1 8 6 . 5 °C。 ^-NMR δ ppm (DMS〇-d6): 5.21(2H，s)，7.25 - 7·54(10Η，ηι)，7·61 - 7.66(2H，m)， 7. 83(1H, d, J = 16. 0Hz), 1 2 . 7 8 ( 1 H, br )。 實例3 2 : : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -味°坐 醛（2)及4’ -苯氧基乙醯苯以外。 2 - [(E) -3 -嗣基-3 -（4-苯氧苯基）- 1-丙稀基]口米口坐{於式 (1 )中，R^H，R2 = 4-0Ph, R3 = R4 = H} 熔點：1 8 6 至 1 8 7 °C。

O:\56\56115.ptc 第33頁 580496 _案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（28) UMR 5 ppm (DMSO-d6): 7. 10-7. 53(10H,m), 7.85(lH，d，J=16.0Hz)， 8. 08(2H, d, J = 8. 0Hz), 1 2· 78 (1 H，br )。 實例3 3 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2)及3’-(2-曱基-1,3-二氧戊烷-2-基）乙醯苯以外。 2 - [(E) - 3 -酮基-3-（2-曱基-1，3 -二氧戊烧-2_基）苯 基）-1-丙烯基]-咪唑{於式（1)中，R^H， R2=3 -（2_曱基-1， 3-二氧戊烷-2-基），R3R4=H} 熔點：1 8 2 至 1 8 3 °C。 'H-NMR (5 ppm (DMS0-d6) : 1.61(3H，s)， 3.70-3·97(2H，m)， 3.99-4.08(2H，m)， 7.10-7.45(2H,br), 7.50(lH,d,J-16.0Hz), 7.58(lH,t,J-8.0Hz), 7.71(lH,dt,J=8.0,1.5Hz), 7. 84(1H, d, J = 16. 0Hz), 7. 98(1H, dt, J = 8. 0, 1. 5Hz), 8. 06(1H, t, J=l.5Hz), 12. 85(1H,br)。 實例3 4 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2 )及3 ’ -苯醯胺基乙醯苯以外。 2 - [(E)-3_酮基-3-(3_苯醯胺苯基）-卜丙烯基]咪唑{於 式⑴中，R^H，R2 = 3 - NHCOPh，R3 = R4 二 Η} 熔點：2 6 5至2 6 7 °C。（分解） 〇 [H-NMR (5 ppm (DMS〇-d6): 7. 18C1H, s), 7. 41(1H, s), 7. 5 0 -7. 6 5 ( 5 H, m), 7. 7 5- 7. 8 5 ( 2 H, m), 7. 98~8. 03(2H, m ),

O:\56\56115.ptc 第34頁 580496 _案號87120587_年月日_修正 _ 五、發明說明（29) 8. 09-8. 15(1H, m), 8·45-8·48(1Η，η〇， 10.44(lH，s), 12.81(lH，s)。 實例3 5 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2 )及2 ’ -羥基-5 ’ -硝基乙醯苯以外。 2 - [(E)-3 -酮基-3-(2 -經基-5 -硝苯基）-1-丙稀基]ϋ米°坐 {於式（1)中，R1 = H, R2=2-OH， R3=5-N02， R4 = H} 熔點：2 1 3 至 2 1 4 · 5 °C。 ^-NMR 5 ppm (DMS〇-d6): 7. 19(1H, d，J = 9· 0Hz)，7. 34(2H, s), 7. 52(1H,d， J=15· 6Hz), || 7. 81(1H, d, J = 15. 6Hz), 8. 33(1H, dd, J-9. 0, 3. 0Hz), 8. 62(1H，d, J = 3. 0Hz)。 實例3 6 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -味吐 酸（2)及5’-1-2’羥基乙醯苯以外。 2-[(E)-3 -酮基-3_(5 -氟-2-羥苯基）-1-丙烯基]咪唑{於 式（1)中，R^H，R2-2-OH, R3 二 5-F，R4 = H} 熔點：1 8 6 至 1 8 7 °C。 ^-NMR 5 ppm (DMS0-d6): = 7. 04(1H, dd, J = 9. 0, 5. ΟΗζ), 7. 33(2Η, s), 7. 38-7. 45(1Η,m), 7. 54(1Η,d, J=15. 0Hz), 7.70(lH，dd，J=9.0, 3. 0Hz), 7. 85(1Η, d, J-15. ΟΗζ), 19. 5(1Η, s), 12.55(lH，s)。 實例3 7 :

O:\56\56115.ptc 第35頁 580496 _案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（30) 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2-咪唑 醛（2 )及5 溴-2 ’ -羥基乙醯苯以外。 2 - [(E)-3-酮基- 3_(5 -溴-2-羥苯基）-1-丙烯基]咪唑{於 式⑴中，R、H，R2 = 2-0H, R3 = 5-Br，R4 = H} 熔點：2 3 2至2 3 4 °C (分解）。 'H-NMR 5 ppm (DMSO-d6): 7. 00(1H,d, J=9.0Hz), 7.33(2H, s), 7. 52( 1H, d, J-l 6. 0Hz), 7. 67(1H, dd, J-9. 0, 3. 0Hz), 7.82(lH，d，J = 16.0Hz)， 8. 00(1H， d， J=3. 0Hz)， 11.97(lH，s)， 12.85(lH，s)。 實例3 8 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2 )及2’ -羥基-5’ -曱基乙醯苯以外。 2 - [(E) - 3 -酮基-3-(2 -羥基-5 -曱苯基）-1-丙烯基]咪唑 {於式（1)中，R1二 H， R2=2 - OH， R3=5-Me， R4 = H} 熔點：2 0 3 至 2 0 4 . 5 °C。 'H-NMR 5 ppm (DMS0-d6): 2.32(3H，s)， 6.91(1H, d,J-8.0Hz), 7. 33(2H, s), 7. 38(1H, dd, J = 8. 0, 2. 0Hz), 7. 57(1H, d, J = 15. 0Hz), 7.79(lH,d,J = 2.0Hz), 7.93(lH,d,J-15.0Hz), f 12. 21(1H,s), 12· 66(1H, s)。 實例3 9 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2 )及2’ -羥基-5’ -曱氧基乙醯苯以外。 2 - [(E) - 3-酮基-3-(2 -羥基-5 -曱氧苯基）- 1-丙烯基]咪

O:\56\56115.ptc 第36頁 580496 _案號87120587_年月日_iMz_ 五、發明說明（31) 唑{於式（1)中，R^H， R2=2 - OH, R3=5 - OMe， R4 二 H} 熔點：2 2 0 至 2 2 1 °C。 'H-NMR δ ppm (DMS〇-d6): 3. 80(3H, s), 6.96(1H,d,J=9.0Hz), 7. 21(1H,dd, J=9. 0, 3.0Hz), 7. 33(2H, s), 7.42(lH,d,J=3.0Hz), 7.55(lH,d,J=15.0Hz), 7. 90(1H, d, J-15. 0Hz), 11. 78(1H, s), 12.71(lH，s)。 實例4 0 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2 )及2’ -羥基-6’ -曱氧基乙醯苯以外。 2-[(£)-3-酮基-3-(2-羥基-6-曱氧苯基）-1-丙烯基]咪0 唑{於式（1 )中，Ri = H, R2=2 - OH， R3=6 - OMe， R4 = H} ^ 熔點：1 5 6 至 1 5 7 °C。 l-NMR 5 ppm (DMS〇-d6): 3.74(3H，s)， 6.54(1H,d,J=8.0Hz), 6.57(lH，d，J=8. 0Hz), 7.08(lH，d，J = 16.0Hz)，7. 13(1H, d, J = 16. 0Hz), 7·17-7.30(3H，m)， 10.33(lH’s)， 12.64(lH，s)。 實例4 1 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2)及5’ -氣- 2’ -羥基乙醯苯以外。 2 - [(E)_3 -酮基-3-(5 -氯-2 -羥苯基）-1_丙烯基]咪唑{於^| 式（1)中，Ι^=Η，R2 = 2 - 0Η，R3 二 5-C1，R4 = H} 熔點：2 2 1至2 2 2 · 5 °C。（分解） iH-NMR (5 ppm (DMSO-d6):

O:\56\56115.ptc 第37頁 580496 _案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（32) 7.05(lH,d,J-9.0Hz), 7.34(2H,s), 7.50-7.58(2H,m), 7. 83(1H, d, J = 15. 5Hz), 7. 89(1H, d, J-3. 0Hz), 11. 98(1H,s), 12· 84(1H, s)。 實例4 2 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2)及2’-羥基-5’-(5 -四唑基）乙醯苯以外。 2-[(E)-3 -酮基-3-(2 -羥基-5-(5-四唑基）苯基）-1-丙烯 基]咪唑{於式（1)中，R^H， R2 = 2 - 0H， R3 = 5-四唑基，R4 二 H} 熔點：2 6 0至2 6 5 °C。（分解） UMR 5 ppm (DMS0-d6): 7. 24(1H, d, J-9.0Hz), 7.42(2H, s), 7. 60(1H, d, J-15. 5Hz), ^ 8. 00C1H, d, J = 15. 5Hz), 8.18(lH，dd，J = 9.0,2.0Hz), 8. 61(1H， d， J二2.0Hz)， 12. 33(1H,br)。 實例4 3 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 _味°坐 醛（2 )及2’ -羥基-3’ -硝基乙醯苯以外。 2-[(E)-3 -酮基-3-(2 -羥基-3 -硝苯基）-1-丙烯基]咪唑 {於式（1)中，R1二 H， R2二 2 - OH, R3二 3-N02， R4 = H} 熔點：1 5 5至1 6 0 °C。（分解） 1 lH-NMR 5 ppm (DMS0-d6): 7. 19(1H, t, J-8. 0Hz), 7. 37(2H, s), · 7. 58(1H, d, J=15. 5Hz), 7. 83(1H, d, J-15. 5Hz), 8.22(lH，dd，J = 8.0,2.0Hz), 8. 25(1H,dd， J=8· 0, 2.0Hz)。

O:\56\56115.ptc 第38頁 580496 _案號87120587_年月日_iMi_ 五、發明說明（33) 實例4 4 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2 )及2’ _羥基-4’ -曱氧基乙醯苯以外。 2 - [(E) - 3 -酮基-3 -（2 -羥基-4 -曱氧苯基）-1-丙烯基]咪 唑{於式（1)中，R1二H， R2二 2-OH, R3 = 4- OMe， R4 = H} 熔點：2 0 5 至 2 0 6 °C。 2H-NMR 5 ppm (DMS〇-d6): 3. 85(3H, s), 6.52(1H,d,1=2. 0Hz), 6. 61(1H,dd, J-9. 0, 2.0Hz), 7. 32(2H, s), 7. 57(1H, d, J-15. 0Hz), 7. 92(1H, d, J-15. 0Hz), 7· 99( 1H, d, J 二9· 0Hz), 1 3 · 0 6 ( 2 H，b r )。 實例4 5 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -味ϋ坐 醛（2 )及5’ -羧基-2’ -羥基乙醯苯以外。 2-[(E)-3-酮基-3-(5 -羧基-2 -羥苯基）-1-丙烯基]咪唑 {於式（1)中，RLH， R2=2-0H， R3=5 - C02H， R4 = H} 熔點：2 3 1至2 3 3 °C。（分解） ^-NMR 5 ppm (DMS〇-d6): 7. 09(1H，d，J = 9· 0Hz)，7. 34(2H, s), 7. 58(1H, d, J-l 5. 5Hz), : 7.91(lH,d,J = 15.5Hz), 8.07(lH,dd,J-9.0,2.0Hz), 8. 51(1H, d, 1 = 2. 0Hz), 1 2· 89(3H，br )。 實例4 6 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -味唾 醛（2 )及4 ’ -溴-2 ’ -羥基乙醯苯以外。

O:\56\56115.ptc 第39頁 580496 _案號87120587_年月日__ 五、發明說明（34) 2-[(E)-3 -酮基- 3- (4 -溴-2-羥苯基）-1-丙烯基]咪唑{於 式（1)中，RkH，R2 = 2 - OH, R3 = 4 - Br, R4 = H} 熔點：2 0 4 至 2 0 5 . 5 °C。 M-NMR 5 ppm (DMS0-d6): 7. 20-7. 32(4H,m), 7.55(1H, d, J-15. 6Hz), 7. 8 2- 7. 8 6 ( 1 H, m), 7· 84 (1H, d，J二 1 5. 6Hz )。 實例4 7 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 ™味σ坐 醛（2)及4’ -〒氧基-2’ -羥基乙醯苯以外。 2 - [(E)-3 -酮基-3-(4 -〒氧基-2 -羥苯基）-1-丙烯基]咪 唑{於式⑴中，Π R2二 2-0Η，R3-4-0Bn, R4 = H} ❶ 熔點：1 9 5 . 5 至 1 9 6 . 5 °C。 Μ - NMR 5 ppm (DMS〇-d6): 5. 22(2H, s), 6.61-6.62(1H, m), 6. 69(1H,dd, J=9. 0, 2.0Hz), 7. 3 2- 7. 4 7 ( 7 H, m), 7. 57(1H, d, J = 15. 6Hz), 7. 94(1H, d, J = 15. 6Hz), 8. 02(1H, d, J-9. 0Hz), 13. 06(1H,br)° 實例4 8 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2 )及2’ -羥基-5’ -苯基乙醯苯以外。 2-[(E)-3 -酮基-3-(2 -羥基-5 -苯苯基）-1-丙烯基]咪唑II {於式（1)中，R^H，R2二 2 - OH，R3=5-Ph，R4-H} 熔點：2 0 6 至 2 0 7 °C。 ^-NMR (5 ppm (DMS0-d6):

O:\56\56115.ptc 第40頁 580496 _案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（35) 7.11(lH，d，J = 9.0Hz)，7. 3(2H, br), 7. 37( 1H, m ), 7.50(2H，m)， 7.60(lH，d，J=16.0Hz)， 7.70(2H，m)， 7. 86(1H,dd, J=9. 0, 2.0Hz), 8.01(lH，d，J=16.0Hz), 8. 18(1H，d，J = 2. 0Hz)，12. 5( 1H, br), 13.0(lH，br)。 實例4 9 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -味σ坐 醛（2)及5’-苄氧基-2’ -羥基乙醯苯以外。 2-[(Ε)-3 -酮基-3-(5 -苄氧基-2 -羥苯基）-1-丙烯基]咪 唑{於式（1)中，Ri = H， R2=2-0H， R3=5-OBn, R4 = H} 熔點：1 7 4 至 1 7 4 · 5 °C。 'H-NMR 5 ppm (DMS0-d6): 5. 12(2H, s), 6. 95( 1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 2 8 - 7. 5 5 ( 9 H,m), 7. 56(1H, d, J = 15. 6Hz), 7.92(lH，d，J = 15.6Hz), 11· 7(1H，br)，12· 8(1H，br)。 實例5 0 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 - σ米。坐 醛（2)及4’ -氯-2’ -羥基乙醯苯以外。 2 - [(Ε)_3 -酮基-3-(4-氯-2 -羥苯基）-1-丙烯基]咪唑鹽 酸鹽{於式（1)中，R^H， R2=2-0H， R3 = 4-C1， R4 二 Η} 熔點：2 0 7 至 2 0 9 °C。 ： ^-NMR (5 ppm (DMS〇-d6): 7. 07(1H, dd, J = 8. 5, 2. 1Hz), 7. 19(1H, d, ] = 2. 1Hz), 7. 57(1H，d，J 二 16· 0Hz), 7. 84(2H, s), 8. 02(1H,d, J-8.5Hz), 8. 55(1H，d，J = 16· 0Hz), 12· 05(1H, s)。

O:\56\56115.ptc 第41頁 580496 _案號87120587_年月日_修正 _ 五、發明說明（36) 實例5 1 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2)及4’ -氟- 2’-羥基乙醯苯以外。 2 - [(E)-3 -酮基-3-(4-氟-2-羥苯基）-1-丙烯基]咪唑{於 式⑴中，Π R2 = 2 - 0H，R3 = 4-F，R4-H} 熔點：1 8 9 至 1 9 0 . 5 °C。 'H-NMR (5 ppm (DMSO-d6): 6. 8 3- 6. 9 2 ( 2 H, m), 7· 33(2H，s), 7. 58(1H,d, J-15. 5Hz), 7. 89(1H, d, J = 15. 5Hz), 8. 08(1H, dd, J = 9. 0, 7. 0Hz), 12. 74(2H，br)。 ❿ 實例5 2 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2)及5’-環己基-2’-羥基乙醯苯以外。 2 - [(E)-3 -酮基-3 -（5 -環己基-2 -經苯基）- 1-丙稀基]σ米 唑{於式（1)中，R^H， R2=2-0H， R3=5-環己基，R4 二 Η} 熔點：2 1 2 至 2 1 3 . 5 °C。 'H-NMR δ ppm (DMS0~d6): 1.15-1. 60(5H, m), 1. 65-1. 95(5H, m), 2. 53(1H,m), 6. 93(1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 34(2H, br ), 1 7. 44(1H, dd, J-8. 0, 2. 0Hz), 7. 58(1H, d, J = 15. 0Hz), 7.78(lH,d,J = 2.0Hz), 7.94(lH,d,J = 15.0Hz), 12. 20(1H, s), 12· 9(1H，br)。 實例5 3 : 2 - [(E)-3 -酮基-3-(2_(l -羥萘基））-1-丙烯基]咪唑之合

O:\56\56115.ptc 第42頁 580496 _案號87120587_年月日 修正 _ 五、發明說明（37) 成： 將曱醇鈉之2 8 %曱醇溶液（2 0 0毫升）加至2 -咪唑醛（2 ) (8.6克，90毫莫耳）及1’ -經基_2’-乙酿桌（16·7克’ 90¾ 莫耳），混合物加熱並迴流4小時。冷却後，所得反應混合 物倒入以冰水冷却之20 % NH4C1水溶液，接著攪拌0· 5小 時。以過濾收集沉積之晶體，以水洗，自曱醇與乙腈之混 合溶液中重結晶得1 3 · 0克（產率：5 5 %)標題化合物。 熔點：1 9 6 至 1 9 7 °C。 'H-NMR 5 ppm (DMS〇-d6): 7.25(2H,s), 7.49(lH,d,J=8.0Hz), 7.59-7.77(3H,m), 7.94(lH,d,J=8.0Hz), 8.03(lH,d,J-8.0Hz), 8. 10(1H, d, J = 15. 5Hz), 8. 38 (1H, d, J = 8. 0Hz), 12. 1 94(1H，s)，14. 90(1H，S)。 實例5 4 : 下面化合物以如同實例5 3之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2)及5’ -氰基-2’ -羥基乙醯苯以外。 2- [(E)-3 -酮基-3-(5 -氰基-2 -羥苯基）-1-丙烯基]咪唑 {於式（1)中，R1二 H, R2二 2-OH， R3 二 5-CN， R4 = H} 熔點：1 9 6 至 1 9 7 °C。 UMR 5 ppm (DMS〇-d6): : 7.16(1H,d, J=8.8Hz), 7.33(2H, s), 7. 51(1H,d, J-15. 6Hz), ψ 7. 81(1H, d, J = 15. 6Hz), 7. 90 (1H, dd, J = 9. 0, 2. 0Hz), 8. 29(1H,d, J=2.0Hz), 12. 6(2H,br)。 實例5 5 :

O:\56\56115.ptc 第43頁 580496 _案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（38) 下面化合物以如同實例2 4之方法製得，除了使用實例4 5 中所得之2-[(E)-3-酮基-3 -（5 -羧基-2 -羥苯基）-卜丙烯 基]咪唑{於式（1)中，R^H， R2 = 2 - 0H， R3 = 5-C02H， R4 = H}以 外。 2 - [(Ε)-3 - ί同基-3-(5-•乙氧幾基-2-經苯基）-l -丙稀基] 咪唑{於式（1)中，R^H，R2 = 2 - 0H，R3=5 - C02Et, R4 = H} 熔點：1 7 6 至 1 7 7 °C。 'H-NMR 5 ppm (DMS0-d6): 1.34(3H，t，J = 7.0Hz), 4.33(2H，q,J 二 7·0Ηζ), 7. 1Κ1Η, d, J-9. 0Hz), 7. 33( 2H, s), 7. 56(1H,d, J=15. 5Hz), ❶ 7.85(lH,d,J-15.5Hz), 8.07(lH,dd,J = 9.0,2.0Hz), 8. 44( 1H, d, J-2. 0Hz), 12. 47(1H, s), 12.95(lH,s)。 實例5 6 : 2 - [(E)-3 -酮基-3-(3_乙醯苯基）-l -丙烯基]咪唑{於式 (1)中，R^H, R2=3-Ac, R3 = R4 = H}之合成： 將實例33中所得之2 - [(E)-3_酮基-3 -（3-（2_曱基-1，3-二氧戊烷-2 -基）苯基）-1-丙烯基]咪唑{於式（1)中，RLH， R2=3 -（2-曱基-1，3-二氧戊烷-2 -基），R3 = R4 = H}(0.42 克， 1 . 5毫莫耳）溶於2 0毫升之丙酮與水（9 : 1 )之混合溶液：，加 對曱苯磺酸-水合物（0 . 34克，1 . 8毫莫耳）至此溶液。混合 物於5 0 °C攪拌4小時。所得反應混合物倒入NaHC03之3%水 II 溶液（3 0毫升）。以過濾收集沉積之晶體，以水洗及乾燥。 如此所得之晶體自乙酸乙酯中重結晶得(K 2 4克（產率：6 7 % ) 標題化合物。

O:\56\56115.ptc 第44頁 58〇496 ^---案號 87120587_年月 曰 你 γρ_____ 五、發明說明（39) / 點：17 1 至 172 °C。 H^NMR 5 ppm (DMS〇-d6)： 2.68(3H,s), 7.32(2H,br), 7. 54(1H, d, J = 1 6. 0 Hz ), ^•75(lH,t,J=8.0Hz), T.88(lH,d,J=l6.〇Hz), 8· 23-8· 28(2H，m)，8· 52(1H, t, J = 2· 〇Hz), 12·87(1H， s) 〇 實例5 7 : 、2〜[(E)-3 -酮基-3-(2,5 -二羥苯基）-1-丙烯基]咪唑{於 式（1)中，RLH， R2=2 - OH, R3 = 5 - OH, R4 = H}之合成： 將實例49所得之2-[ (E)-3-酮基-3-(5 -苄氧基-2 -羥苯 基）〜1-丙烯基]咪唑{於式（1)中，ri = H, R2 = 2 一 0H， 5〜〇Bn， R4 = H}(0·32克毫莫耳）溶於4毫升乙酸’加 /辰H C 1至此溶液。混合物於9 〇 °c攪拌4小時。所得反應混合 物於減壓下乾燥至固體，加NaHC03之飽和溶液（10毫升）至 殘留物，進行以CHCI3之抽提。乾燥有機層並減壓濃縮。 沉積之晶體自乙酸乙酯中重結晶得〇 · 1 5克（產率·· 6 5% )標題 化合物。 熔點：2 0 1 至 2 0 3 °C。 lH-NMR 5 ppm (DMS0-d6)： 6.85(lH,d,J=9.0Hz), 7.04(lH,dd,J=9.0,3.0Hz)； 7. 10~7. 5 0(2H, br), 7. 32(1H,d, J = 3. 0Hz ), ’ 7. 53(1H, d, J-15. 5Hz), 7. 85(1H, d, J = 15. 5Hz), 9 15(1H，s), 11. 63(1H, s)，12· 85(1H, s)。 · 實例5 8 : ’ 下面化合物以如同實例5 7之方法製得，除了使用實例4 7

O:\56\56115.ptc 第45頁 580496 __案號87120587_年月 日 修正 五、發明說明（40) 所知之2-[(E)-3 -酮基-3-(4-节氧基-2 -經苯基-）-1_丙稀 基]咪唑{於式（1)中，R^H， R2=2-OH， R3 = 4-OBn， R4 = H}以 外。 2 - [(E)-3-酮基_3-(2,4 -二羥苯基）-1-丙烯基]咪唑{於 式（1)中，R1:!!，R2 = 2-0H，R3二 4 - OH，R4 = H} 熔點：2 3 6 至 2 3 8 °C。 W-NMR 5 ppm (DMS0-d6): 6.31(lH,d,J=2.0Hz), 6.45(lH,dd,J=9.0,2.0Hz), 7. 32(2H, s), 7.54(1H,d,J=15. 5Hz), 7. 89(1H, d, J = 15. 5Hz),

7.92(lH,d,J = 9.0Hz), 10.72(lH,br), 12.78(lH,br), 1 3· 24(1H, s)。 實例5 9 : 2-[(E)-3 -酮基- 3- (2 -羥基-3-(4-(4-苯丁氧基）苯醯胺 基）苯基）-1-丙烯基]咪唑{於式（1)中，ri = H，R2 = 2 - 0H, R3=3-NHC0Ph-4-0(CH2)4Ph，R4 = H}之合成·· 將3’-胺基-2’ -羥基乙醯苯（1.51克，l〇毫莫耳）溶於50 毫升丙酮，加K2C 03 ( 6. 9 0克，50毫莫耳）加至此溶液。將 4-(4 -苯丁氧基）苯醯氣（2.89克，10毫莫耳）於0°(：攪拌下 滴加至混合物，再進行授拌3小時。所得反應昆合物倒入 10% HC1 (100毫升），進行以CHC13抽提。有機層以水洗、 乾燥再減壓濃縮。殘留物於矽膠上管柱層析。將以C H c 13 W 溶出之部分所得之晶體自乙醇中重結晶得2 · 8 2克（產 率：70%)2-經基-3-[4-(4-苯丁氧基）笨酿胺基）]乙醯苯。 熔點：1 1 5 至 1 1 6 °C。 &

O:\56\56115.ptc 第46頁 580496 _案號87120587_年月日 修正 _ 五、發明說明（41) M-NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1. 70-2. 1 0(4H, m), 2. 6 0 - 2. 9 0 ( 5 H, m), 3. 90-4. 20(2H,m), 6.85-7.70(8H，m), 7.87(2H，d，J:9.0Hz), 8.60(H，s), 8. 75(2H,d, J=9.0Hz), 12· 98(1H,s)。 標題化合物（1. 52克，產率：45%)以如同實例53之方法製 得，除了使用2 - 11 米ϋ坐酸（2) (0.67克’7毫莫耳）及2_經基 一 3-[4-(4-苯丁氧基）苯醯胺基）]乙醯苯（2.82克，7毫莫 耳）以外。 熔點：1 8 9 至 1 9 0 °C。 4-NMR 5 ppm (DMS0_d6): 你 1.70-1.80(4H，m)， 2.66(2H，t，J=7.0Hz), 4. 09(2H, t, J = 7. 0Hz), 7. 02-7. 50( 1 0H, m ), 7. 63(1H, d, J = 15. 5Hz), 7.88(lH，dd，J = 8.0,2.0Hz), 7. 93-8. 02(3H,m), 8.08(2H, dd, J=8. 0, 2. 0Hz), 9· 44(1H，s), 12· 92(2H，s)。 實例6 0 : 2-[(E)-3 -酮基-3-(2 -胺苯基）-1-丙烯基]咪唑{於式（1) 中，R1 二H， R2二 2 - NH2， R3 = R4 = H}之合成： 將1-三苯曱基-2 -咪唑醛（4)(25.0克，74毫莫耳）輿 2’ -胺基乙醯苯（10.0克，74毫莫耳）懸浮於7 00毫升乙醇， 加25 %NaOH水溶液（120毫升）於此懸浮液，混合物於室溫攪φ 拌1 2小時。加水（3，0 0 0毫升）至所得反應混合物，以過濾 收集沉積之晶體，以水洗及乾燥。所得之晶體自乙醇中重 結晶得1 7 · 6克（產率：5 2 %) 2 - [ (E ) - 3 -酮基-3 - ( 2 -胺苯

O:\56\56115.ptc 第47頁 580496 案號 87120587 曰 修正 五、發明說明（42) 基）- 1-丙稀基]-1-三苯曱基味°坐。 熔點：1 4 2 至 1 4 4 °C。 'H-NMR 5 ppm (DMS0-d6): 6. 12(2H, s), 6. 5 4 - 6. 6 0 ( 2 H, m), 6. 77( 1H, d, J-14. 5Hz), 6. 89(1H, d, J = l. 5Hz), 7. 13-7. 36(17H, m), 7. 73-7. 80(2H,m), 將2 - [(E)-3 -酮基-3-(2 -胺苯基）-1-丙烯基]-1-三苯甲 基咪唑（17.3克，38毫莫耳）溶於200毫升曱醇，加濃 HC 1 ( 1 5毫升）至此溶液。混合物於40 °C攪拌2小時，所得反 應混合物倒入水（1，0 0 0毫升）中，所得混合物以CHC13 (500 毫升X 2 )抽提。水層再以冰水冷却，以2 5 % N a Ο Η水溶液調 其ρ Η至7 · 0 (用ρ Η計）。以過濾收集沉積之晶體，以水洗及 乾燥。如此所得之晶體自異丙醚與乙酸乙酯之混合溶液中 重結晶得4 · 5 5克（產率：5 6 % )標題化合物。 熔點：1 7 2 . 5 至 1 7 3 . 5 °C。 ^-NMR 5 ppm (DMS〇-d6): 6. 61(1H, td, J-8. 0, 2.OHz), 6· 80( 1H，dd，J二8· 0, 2· 0Hz)， 7. 15-7. 38(5H, m), 7. 40(1H, d, J = 15. 0Hz), ： 7. 8 5- 7. 8 9 ( 1 H, m), 7. 90(1H, d, J = 15. 0Hz), 12. 69(1H，s)。 實例6 1 : 2-[(E)-3 -酮基-3-(3 -胺苯基）-卜丙烯基]咪唑{於式（1) 中 H，R2=3-NH2，R3 = R4 = H}之合成

O:\56\56115.ptc 第48頁 580496 _案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（43) 2-[(E) - 3 -酮基-3 -（3 -胺苯基）-1-丙烯基]- 1 -（2 -三曱矽 烷基）乙氧曱基咪唑（2 · 4 0克；產率：5 8 % )以如同實例1之方 法製得，除了使用1-(2 -三曱矽烷基）乙氧曱基-2 -咪唑醛 (2.71克，12毫莫耳）及3’ -胺基乙醯苯（1.62克，12毫莫 耳）以外。 熔點：1 0 5 至 1 0 6 °C。 ^-NMR (5 ppm (CDC13)： -0. 3(9H,s), 0.91(2H,t,J=8.0Hz), 3. 53(2H,t, J=8. 0Hz), 3.84(2H,s), 5.42(2H,s), 6.88-6.92(lH,m), 7.16(lH，d，J 二 1.0Hz), 7.23(lH，d,J 二 1.0Hz), 7.27(lH,t,J=8.0Hz), 7.39(lH,t,J=2.0Hz), 7.47-7. 50(1H,m), 7.73(1H, d, J-16. 0Hz), 8. 02( 1H, d, J-l 6. 0Hz), 將（n-Bu)4NF於丁 HF之1M溶液（5毫升）於Ar大氣下加至 2 - [(E)-3 -酮基-3-(3_胺苯基）-1-丙烯基]-1-(2-三曱矽烷 基）乙氧曱基咪唑（〇 · 6 9克，2 · 0毫莫耳），混合物加熱並迴 流1小時，冷却後，所得反應混合物加至磷酸鈉缓衝液 (p Η : 6 . 3 ; 2 0毫升）。以過濾收集沉積之晶體，以水洗並乾 燥。如此所得晶體自乙酸乙酯中重結晶得0 . 2 1克（產： 率：4 9 % )標題化合物。 熔點：1 9 6 至 1 9 8 °C。 'H-NMR 5 ppm (DMS0-d6): 5.32(2H，br)，6·82 - 6.86(lH,m)，7·16 - 7.24(3H，m)， 7. 27(2H, s), 7. 43(1H, d, J-l 6. 0Hz),

O:\56\56115.ptc 第49頁 580496 _案號87120587_年月日__ 五、發明說明（44) 7. 73(1H, d, J-16. 0Hz), 1 2 · 6 6 ( 1 Η, b r )。 實例6 2 : 2 - [(E)-3 - _基-3-(3-(4 -苯丁氧基）苯酸胺基）苯基）-1-丙烯基]咪唑{於式（1)中，R1=H，R2=3-NHC0Ph-4-0(CH2)4 Ph，R3 = R4 = H}之合成： 將實例6 1為中間物所得之2 - [ ( E ) - 3 -酮基-3 - ( 3 -胺苯基） -1-丙稀基]-1 -（2 -三甲碎烧基）乙氧甲基味唾（1.37克’ 4· 〇毫莫耳）溶於CH2C12(15毫升），加三乙胺（0.48克，4.8毫 莫耳）至此溶液。於0 °C攪拌下滴加4- (4 -苯丁氧基）苯醯氯 (1 · 2 7克，4 · 4毫莫耳）至所得混合物，再進行攪拌2小時。 所得反應混合物以水洗、乾燥再減壓濃縮。殘留物於矽膠 上管柱層析。以CHC 13溶出之部分所得之晶體自乙醚與乙 酸乙酯之混合溶液中重結晶得1 . 7 6克（產率：7 4 %) 2 - [(E)-3 -酮基-3-(3-(4-苯丁氧基）苯醯胺基）苯基）-卜丙 烯基]-卜（2 -三曱矽烷基）乙氧曱基咪唑。 熔點：9 7 . 5 至 9 8 . 5 °C。 'H-NMR δ ppm (CDC13)： -0.03(9H，s)， 0.91(2H，t，J=8.0Hz)， 1.80-1·90(4Η， m )， 2.70(2H，t，J二6·0Ηζ)，3.52(2H，t，J 二8·0Ηζ), : 4. 02(2H, t, J-6.0Hz), 5.40(2H, s), 6. 94(2H,d, J=9. 0Hz), 7.15~7. 32(7H,m), 7.49(1H, t, J-6. 0Hz), 7. 73(1H, d, J = 15. 0Hz), 7. 82 -7. 85 ( 1, m), 7. 88(2H, d, J = 9. 0Hz), 7. 9 9- 8. 0 4 ( 2 H, m ),

O:\56\56115.ptc 第50頁 580496 _案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（45) 8. 26(1H,dd, J-8. 0, 2.0Hz), 8.34(lH，s)。 標題化合物（0 · 44克；產率：4 7% )以如同實例6 1之方法製 得，除了使用2-[(E)-3-酮基-3-（3 -（4-(4-苯丁氧基） 醯 胺基）苯基）-1-丙稀基]-1-（2 -三曱石夕烧基）乙氧曱基味°坐 (1·19克，2.0毫莫耳）與（n-Bu)4NF於THF中之1M溶液（5毫 升）以外。 熔點：1 9 4 至 1 9 6 °C。 'H-NMR 5 ppm (DMS0-d6): 1.70-1.80(4H,m), 2.66(2H,t,J=7.0Hz), 4. 09(2H, t, J=7.0Hz), 7.06(2H,d, J=9. 0Hz), 7. 15-7. 45(7H, m), 7. 52(1H, d, J = 16. 0Hz), 7.56(lH,t,J=8.0Hz), 7.75(lH,d,J=8.0Hz), 7.82(lH,d,J = 16.0Hz), 7.99(2H,d,J-9.0Hz), 8.10(lH,d,J=8.0Hz), 8.45(lH,s), 10.27(lH,s), 1 2. 81(1H，s)° 實例6 3 : 2-[(E)-3 -酮基-3_(2 -羥基-5-(4-(4-苯丁氧基）苯醯胺 基）苯基）- 1-丙烯基]咪唑{於式（1)中，R1二H，R2 = 2-0H， R3=5-NHCOPh-4-0(CH2)4Ph，R4 = H}之合成： 將5’-胺基- 2’-羥基乙醯苯（1.51克，10毫莫耳）溶於乙 醇（50毫升），加二碳酸-二第三丁酯[(t-Bu0C0)20](2.61 克，1 2毫莫耳）加至此溶液。混合物於室溫攪拌4小時。 所得反應混合物減壓下乾燥至固體，加已烷（3 0毫升）至 殘留物。以過濾收集沉積之晶體，乾燥得K 9 0克（產 率：76% )5’ -第三丁氧羰胺基-2’ -羥基乙醯苯。

O:\56\56115.ptc 第51頁 580496 案號 87120587 曰 修正 五、發明說明（46) 熔點：1 0 7 至 1 0 7 . 5 °C。 Μ - NMR 5 ppm (CDC13): 1. 52(9H, s), 2.64(3H, s), 6.43(1H,s), 6.90(lH,d,J=9.0Hz), 7.25(lH,dd,J=9.0,2.0Hz), 7. 97(1H, d, J 二 2· 0Hz)，12· 03(1H，s)。 2-[(E)-3 - i同基-3-(5 -第三丁氧幾胺基-2-經苯基）-1-丙 烯基]-：1 -（2-三甲矽烷基）乙氧甲基咪唑（1.93克；產 率：6 0 %)以如同實例1之方法製得，除了使用1 -（ 2 -三曱矽 烷基）乙氧曱基-2 -咪唑醛（1.58克，7.0毫莫耳）及5’-第三 丁氧羰胺基-2’ -羥基乙醯苯（1.76克，7.0毫莫耳）以外。 熔點：94至95 °C。 φ 1 - NMR ά ppm (CDC13)： -0. 02(9H,s), 0. 93(2H, t, J=8. 0Hz), 1. 52(9H, s), 3. 54(2H, t, J=8.0Hz), 5.44(2H, s), 6.49(1H, s), 6. 97(lH,d, J = 9.0Hz),7. 18(lH,d,J = l. 0Hz), 7. 25( 1H, d, J = 1. 0Hz), 7. 55( 1H, dd, J = 9. 0, 2. 0Hz), 7. 80(1H, t, J-15. 0Hz), 7.92(lH,d，J = 2.0Hz), 8. 07(1H，d，J 二 15. 0Hz)，12. 50(1H，s)。 將2-[(E)-3 -酮基-3-(5 -第三丁氧羰胺基-2 -羥苯基）-1-丙烯基]- 1 -（2 -三曱矽烷基）乙氧曱基咪唑（1.84克；4.0毫 莫耳）溶於CH2C12(4毫升），於0 °C攪拌下加三氟乙酸（2毫 升）至此溶液。再進行攪拌2小時。所得反應混合物減壓下 乾燥至固體，加NaHC03飽和水溶液（1 0毫升）至殘留物進行 以CHC13之抽提。乾燥有機層再減壓濃縮。所得殘留物於 矽膠上管柱層析以1 % ( v /v )曱醇-氣仿溶出之部分得0 · 9 9克

O:\56\56115.ptc 第52頁 580496 _案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（47) (產率：69%)之2-[(E)-3 -酮基-3-(5-胺基-2 -羥苯基）-1-丙 烯基]-卜（2 -三曱矽烷基）乙氧曱基咪唑。 熔點：1 1 0 至 1 1 3 °C。 'H-NMR 5 ppm (CDC13)： 0.04(9H，s)， 0.98(2H，t，J二8·0Ηζ)， 3.20-3.80(4H，m), 5. 50(2H, s), 6.80-7.40(5H, m), 7. 85(1H,d, J=15. 0Hz), 8. 15(1H, d，J 二 15. 0Hz), 12· 28(1H, s)。 2-[(E)_3 -酮基- 3- (2 -羥基-5-(4-(4-苯丁氧基）苯醯胺 基）苯基）- 1-丙烯基]- 1-(2 -三曱矽烷基）乙氧甲基咪唑（0. 6 7克；產率：5 5 %)以如同實例6 2之方法製得，除了使用 2-[(E)-3 -酮基-3-(5 -胺基-2-經苯基）-1-丙烯基]-1-(2-三曱矽烷基）乙氧曱基咪唑（0.72克，2.0毫莫耳）及4 -（4 -苯丁氧基）苯醯氯（0.63克，2·2毫莫耳）以外。 熔點：1 3 5 至 1 3 6 °C。 'H-NMR 5 ppm (CDC13)： -0. 03(9H, s), 0. 92(2H, t, J-8. 0Hz), 1.7 8- 1. 9 0 (4H, m ), 2. 71(2H, t, J-7.0Hz), 3.54(2H, t, J-8. 0Hz), 4. 03(2H, t, J = 7. 0Hz), 5. 44(2H, s), 6. 9 3 ( 2 H,d；J = 9. 0Hz), 6.99(lH,d,J-9.0Hz), 7.17-7.33(7H,m), ψ 7. 79(1H, d, J-15. 0Hz), 7. 8 7 ( 2 H , d , J = 9 . 0 H z ), 7. 93(1H,dd, J=9. 0, 2.0Hz), 8. 02-8. 07(2H,m), 8. 26(1H, s),

O:\56\56115.ptc 第53頁 580496 案號 87120587 曰 修正 五、發明說明（48) 12. 53(1H,s)。 標題化合物（0 · 1 7克；產率：3 5% )以如同實例6 1之方法製 得’除 了使用2 - [(E) - 3 - _ 基 -3-（2-經基-5-（4 -（4-苯丁氧 基）-苯酿胺基）苯基）-1-丙烤基]-1-(2 -三甲碎院基）乙氧 曱基咪唑（0·61克，1.0毫莫耳）與（n-Bu)4NF於THF中之1M 溶液（6毫升）以外。 熔點：1 8 6 至 1 8 8 °C。 'H-NMR δ ppm (DMSO-d6): 1.70-1. 77(4H,m), 2.66(2H, t, J-7. 0Hz), 4.09(2H,t,J-7.0Hz), 7.00(lH,d,J-9.0Hz), 7. 04(2H, d, J = 9. 0Hz), 7. 1 5-7. 40(7H, m ), 7. 60(1H, d, J = 15. 0Hz), 7. 87(1H, d, J = 15. 0Hz), 7. 91(1H, dd, J-9. 0, 2. 0Hz), 7. 96(2H, d, J = 9. 0Hz), 8.35(lH，d，J = 2.0Hz), 10. 07(1H, s), 11. 96(1H, br), 12. 80(1H,br) ° 製備實例1 : 下面化合物以如同實例1之方法製得，除了使用2 -咪唑 醛（2 )與乙醯苯以外。 2 - [(E)-3 -酮基- 3苯基-1-丙烯基]咪唑{於式（1)中，

Ri = R2 二 R3 二 R4 = H} : 熔點：1 9 0 . 5 至 1 9 1 . 5 °C。 ^-NMR 5 ppm (DMS0-d6): 7. 30(2H, s), 7. 51(1H, d, J-15. 0Hz), 7. 6〇- 76 3 ( 2 H, m ), 7. 6 5- 7. 7 0 ( 1 H, m), 7. 85(1H, d, J-15. 0Hz), 8· 00 - 8· 07(2H, m)， 12· 80(1H, s 卜

O:\56\56115.ptc 第54頁 580496 案號 87120587 曰 修正 五、發明說明（49) 試驗實例1 : I L - 4 -產生抑制作用之試驗 將人類T細胞株，ATL-1 6T(-)以1 X 1 06細胞/0. 5毫升/孔 (η = 3)倒入48孔微量培養皿之各孔中，同時加刺激劑（ΡΜΑ， 2 0ηΜ)及待測試之化合物，於5% C02存在下於37 °C培養該 微量培養瓜4 8小時。培養後，收集上清液（1 0 0微升），藉 由人類IL-4 EIA套組（R & D SYSTEMS公司產品）測定產生 之IL-4之量。根據下面式子計算出IL-4產生之抑制速率： 抑制速率（％ )=[(當添加刺激劑時產生之I L - 4之量）-(當添 加刺激劑及測試劑時產生之I L - 4之量）]/[(當添加刺激劑 時產生之I L - 4之量）-(當添加刺激劑時產生之I L - 4之 量）]χ100 結果不於表1。

表1 化合物編號 IL-4生成之抑制速率(％) 10·9Μ 10*δΜ 10·7Μ 10·6Μ 實例1 39.7 49.0 56.5 71.0 實例2 43.4 49.1 56.6 81.9 實例4 46.2 50.3 59.2 實例5 43.8 58.7 71.4 70.7 實例7 50.6 49.0 60.9 87.5 實例8 44.5 50.9 58.4 94.3 實例10 42.1 51.1 57.1 72·8 實例11 60.0 65.1 72.7 93.5 實例12 53.2 58.4 68.1 82.2 製備實例1 57.6 71.5 81.9 95.2

O:\56\56115.ptc 第55頁 580496 _案號87120587_年月曰 修正_ 五、發明說明（50) 試驗實例2 .· I L - 4生成抑制作用之試驗 將人類T細胞株，ATL-1 6T(-)以5 X 1 05細胞/0· 2毫升/孔 (η = 3 )之濃度倒入9 6孔微量培養孤之各孔，同時加刺激劑 (PMA，20nM)及待測試之化合物，將微量培養孤於37°C於 5°/〇 C02存在下培養48小時。培養後收集上清液，藉El A套 組（B 1 0 S 0 U RC E公司產品）定產生之I L - 4之量。其後按照 p r 〇 b i t方法計算各試驗化合物之I C5〇。結果示於表2。 表2 化合物_IL-4生成之抑制作用，IC5〇 (ηΜ) ψ 實例34 2.39 實例44 6.73 實例46 0.94 實例47 8.06 實例48 1.80 實例49 2.67 實例50 L94 實例53 1.97 實例54 0.26 實例55 1.64 實例57 7.95 實例58 3.76 實例59 1.39 實例62 0.46 實例63 3.11

O:\56\56115.ptc 第56頁 580496 案號 87120587 年 月 a 修正 五、發明說明（51) 配 實例1 : 鍵 劑製劑 實 例5 4 化 合 物 10 毫 克 結 晶性 纖 維 素 60 毫 克 乳 糖 60 毫 克 羥 丙基 纖 維 素 18 毫 克 硬 脂酸 鎂 2 毫 克 總共 1 5 0毫克 根據本身已知於技藝之方法，調配具上述組成之錠劑 劑。 若須要可將錠劑製劑形成糖塗佈或膜塗佈之錠劑製劑。 調配實例2 :膠囊製劑 製

實 例5 4 之 化 合 物 10 毫 克 沉 澱 之 矽 酸 酐 25 毫 克 乳 糖 90 毫 克 澱 粉 50 毫 克 滑 石 25 毫 克 總 共 200 毫 克 將 上 述 組 份 充 填 於1號膠囊中得膠囊製 配 實 例3 : 顆 粒 製 劑 實 例5 4 化 合 物 10 毫 克 乳 糖 640 毫 克 玉 米 澱 200 毫 克 羧 曱 基 纖 維 素 納 20 毫 克

O:\56\56115.ptc 第57頁 580496 案號 87120587 年 月 曰 修正 五、發明說明（52) 經丙基纖維素 130毫克 總共 1 0 0 0毫克 依本身已知於技藝之方法 ，調配具上述 劑。 調配實例4 :散劑製劑 實例5 4化合物 1 0毫克 沉澱之矽酸酐 20毫克 沉澱之碳酸鈣 10毫克 乳糖 2 9 0毫克 澱粉 70毫克 總共 以注射用蒸餾水至1毫升 依本身已知於技藝之方法，調配具上述組成之注射1製 劑。 調配實例6 :滴注法製劑 實例5化合物 5毫克 葡糖 5 0 0 0毫克 磷酸氫二鈉 10毫克 總共 依本身已知於技藝之方法 劑。 調配實例5 :注射製劑 實例5化合物 硬化昆麻油 丙二醇 葡糖_ 40 0毫克 調配具上述組成之散劑製 1毫克 85毫克 60毫克 50毫克

O:\56\56115.ptc 第58頁 580496 修正 14. 5 毫 j 案號 87120587 五、發明說明（53) 檸檬酸 總共 以注射用蒸餾水至1 0 0毫升 依本身已知於技藝之方法調配具上述組成之滴注法製 劑。 5 0毫克 5克 15克 3. 4克 1 · 6克 〇· 2克 〇· 1克 0· 02 克 調配實例7 :霜劑製劑 實例4 8化合物 白礦脂 中等鏈長脂肪酸三甘油酯 一硬脂酸甘油酯 聚氧乙稀十六基醚（25E.O·) 對羥基苯曱酸曱酯 對羥基苯曱酸丁酯 乙二胺四乙酸^_ _ 總共 以純水至1 0 0克 以上述各別量之上述組份，依本身已知於技藝之方法調 配霜劑製劑.。 調配實例8 :軟膏製劑 實例4 8化合物 5 0毫克 癸二酸二乙酯 5克 倍半油酸山梨糖醇酐酯 3克 s 純水 3克 乙二胺四乙酸納_0. 02克 總共 以白色礦脂至1 0 0克 以上述各別量之上述組份，依本身已知於技藝之方法調 配軟膏製劑。

O:\56\56115.ptc 第59頁 580496 案號 87120587 曰 修正 圖式簡單說明

O:\56\56115.ptc 第60頁

Claims (1)

1. 580496 案號 87120587 曰 修正本 六、申請專利範圍 1 · 一種由下面通式（1)表示之咪唑衍生% //»!

   λ Ιίύ CH丄

   丨補充 (ι 式中R1為Η原子、Ci-Cg直鏈或支鏈烷基、0厂(：6烷氧基，R2、 R3及R4互為相同或不同且分別為Η、鹵素原子、C^-Cs直鍵或 支鍵烧基、C3-08環烧基、Ci-C6鹵烧基、經基、（^-(^烧氧 基、叛基、确基、四氮哦喃氧基、各烧氧部分為^^-^之烧 氧烷氧基、烷氧部分為Ci-G之烷氧羰基、氰基、四唑基、· 胺基、曱硫醯胺基、苯氧基、曱基二氧戊烷基、苯醯胺 基、苄氧基、苯基、乙醯基、苯丁氧基苯醯胺基，R3及R4 可與其上有R3及R4取代之苯環一起形成萘環，其限制條件 為R2、R3及R4不同時為Η原子。 2. —種用於治療器官移植後之排斥免疫機能調節劑醫藥 組合物，其包含由下面通式（1)表示之咪唑衍生物或其鹽 為活性成分：

   式中R1為Η原子、C^-C^直鏈或支鏈烧基、C3-(]8環烧基、q

   O:\56\56115-920311.ptc 第61頁 580496 _案號87120587 年月日 修正_ 六、申請專利範圍 -C6烷氧基、或烷氧部分為Ci-q之烷氧羰基，R2、R3及R4互 為相同或不同且分別為Η、鹵素原子、Ci-q直鏈或支鏈烷 基、C3-C8環烧基；_烧基、經基、Ci-C6烧氧基、叛 基、硝基、四氫哦。南氧基、各烧氧部分為(^-06之烧氧烧氧 基、烷氧部分為之烷氧羰基、氰基、四唑基、胺基、 曱硫醯胺基、苯氧基、曱基二氧戊烷基、苯醯胺基、苄氧 基、笨基、乙醯基、苯丁氧基苯醯胺基，R3及R4可與其上 有R3及R4取代之苯環一起形成萘環，其限制條件為R1、R2、 R3及R4不同時為Η原子。 3. —種用於治療過敏之免疫機能調節劑醫藥組合物，其 包含由下面通式（1)表示之味0坐衍生物或其鹽為活性成分：

   式中R1為Η原子、Ci-C8直鏈或支鏈烧基、C3-C8環烧基、Ci -C6烷氧基、或烷氧部分為(^-(：6之烷氧羰基，R2、R3及R4互 為相同或不同且分別為Η、鹵素原子、Ci-Cg直鍵或支鍵烧 基、C3-C8環院基；Ci-C6 _烧基、經基、Ci-C6烧氧基、緩 基、硝基、四氫卩比喃氧基、各烧氧部分為^^-C6之烧氧烧氧 基、烷氧部分為Ci-C6之烷氧羰基、氰基、四唑基、胺基、 曱硫醯胺基、苯氧基、曱基二氧戊烷基、苯醯胺基、T氧 基、笨基、乙醯基、笨丁氧基苯醯胺基，R3及R4可與其上

   O:\56\56115-920311.ptc 第62頁 580496 _案號 87120587_年月日__ 六、申請專利範圍 有R3及R4取代之苯環一起形成萘環，其限制條件為R1、R2、 R3及R4不同時為Η原子。 4. 一種用於治療特異性過敏之免疫機能調節劑醫藥組合 物，其包含由下面通式（1)表示之味唾衍生物或其鹽為活 性成分： Rl R2

   式中R1為Η原子、Ci-C8直鍵或支鍵烧基、C3-08環烧基、h -C6烷氧基、或烷氧部分為^-^之烷氧羰基，R2、R3及R4互 為相同或不同且分別為Η、鹵素原子、Ci-q直鏈或支鏈烷 基、C3- C8環烧基；鹵烧基、經基、Ci-C6院氧基、叛 基、叾肖基、四氫吼喃氧基、各烧氧部分為^-^之烧氧烧氧 基、烷氧部分為Ci-C6之烷氧羰基、氰基、四唑基、胺基、 曱硫醯胺基、苯氧基、甲基二氧戊烷基、苯醯胺基、苄氧 基、苯基、乙醯基、苯丁氧基苯醯胺基，R3及R4可與其上 有R3及R4取代之苯環一起形成萘環，其限制條件為R1、R2、 R3及R4不同時為Η原子。 5 . —種用於治療風濕病之免疫機能調節劑醫藥組合物， 其包含由下面通式（1 )表示之咪唑衍生物或其鹽為活性成 分：

   O:\56\56115-920311.ptc 第63頁 580496 案號 87120587 年 月 a 修正 六、申請專利範圍

   (1) 基 曱 基 巧IL 式中R1為Η原子、Ci-C8直鏈或支鏈烷基、C3-C8環烷基、b -C6烷氧基、或烷氧部分為^-^之烷氧羰基，R2、R3及R4互 為相同或不同且分別為Η、鹵素原子、Crq直鏈或支鏈烷 基、C3-C8環烧基；C丨-C6齒烧基、經基、Ci- C6烧氧基、叛 基、硝基、四氫吡喃氧基、各烷氧部分為^-匕之烷氧烷氧 烷氧部分為Ci-Ce之烷氧羰基、氰基、四唑基、胺基、 醯胺基、苯氧基、曱基二氧戊烷基、苯醯胺基、〒氧 苯基、乙醯基、苯丁氧基苯醯胺基，R3及R4可與其上 有R3及R4取代之苯環一起形成萘環，其限制條件為R1、R2、 R3及R4不同時為Η原子。 6 . —種用於治療支氣管氣喘之免疫機能調節劑醫藥組合 物，其包含由下面通式（1 )表示之咪唑衍生物或其鹽為活 性成分：

   CH=C-C

   (I) 式中R1為Η原子、C8直鏈或支鏈烷基、C3-C8環烷基、G -C6烷氧基、或烷氧部分為匕-匕之烷氧羰基，R2、R3及R4互

   O:\56\56115-920311.ptc 第64頁 580496 案號87120587_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 為相同或不同且分別為Η、鹵素原子、Ci-C^直鍵或支鍵烧 基、（]3-08環烧基；鹵烧基、經基、Ci-C6烧氧基、叛 基、硝基、四氫吡喃氧基、各烷氧部分為…-c6之烷氧烷氧 基、烧氧部分為之烧氧魏基、氰基、四σ坐基、胺基、 曱硫醯胺基、苯氧基、曱基二氧戊烷基、苯醯胺基、苄氧 基、苯基、乙醯基、苯丁氧基苯醯胺基，R3及R4可與其上 有R3及R4取代之苯環一起形成萘環，其限制條件為R1、R2、 R3及R4不同時為Η原子。 7 . —種用於治療I g Α腎病變之免疫機能調節劑醫藥組合 物，其包含由下面通式（1)表示之。米°坐衍生物或其鹽為活 性成分： Rl R2

   式中R1為Η原子、Ci-q直鏈或支鏈烷基、C3-C8環烷基、G -C6烷氧基、或烷氧部分為^-^之烷氧羰基，R2、R3及R4互 為相同或不同且分別為Η、鹵素原子、Ci-C8直鏈或支鏈烷 基、C3-C8環烷基；Ci-C6鹵烷基、羥基、（：广(：6烷氧基、羧 基、硝基、四氫吡喃氧基、各烷氧部分為…-匕之烷氧烷氧 基、烷氧部分為Ci-h之烷氧羰基、氰基、四唑基、胺基、 曱硫醯胺基、苯氧基、曱基二氧戊烷基、苯醯胺基、T氧 基、苯基、乙醯基、苯丁氧基苯醯胺基，R3及R4可與其上

   O:\56\56115-920311.ptc 第65頁 580496 案號 87120587 年 月 曰 修正 六、申請專利範圍 有R3及R4取代之苯環一起形成萘環，其限制條件為R1、R2、 R3及R4不同時為Η原子。 8. —種用於治療骨質疏鬆症之免疫機能調節劑醫藥組合 物，其包含由下面通式（1)表示之咪。坐衍生物或其鹽為活 性成分：

   CH=C — C

   ⑴ 式中R1為Η原子、Ci-Cs直鏈或支鏈烷基、C3-C8環烷基、Q -C6烷氧基、或烷氧部分為<^-(：6之烧氧羰基，R2、R3及R4互 為相同或不同且分別為Η、鹵素原子、Ci-h直鏈或支鏈烷 基、C3-08環烧基；Ci-C6 _院基、經基、Ci-C6烧氧基、緩 基、确基、四氫吼11 南氧基、各烧氧部分為(^-〇6之院氧烧氧 基、烷氧部分為Ci-Ce之烷氧羰基、氰基、四唑基、胺基、 曱硫ϋ胺基、苯氧基、甲基二氧戊烧基、苯醯胺基、τ氧 基、苯基、乙醯基、苯丁氧基苯醯胺基，R3及R4可與其上 有R3及R4取代之苯環一起形成萘環，其限制條件為R1、R2、 R3及R4不同時為Η原子。 9 . 一種用於治療發炎之免疫機能調節劑醫藥組合物，其 包含由下面通式（1)表示之咪唑衍生物或其鹽為活性成分：

   CH=C-C

   (i)

   O:\56\56115-920311.ptc 第66頁 580496 案號 87120587 年 月.曰 修正 六、申請專利範圍 式中R1為Η原子、C^-Cs直鏈或支鏈烷基、C3-C8環烷基、q -C6烷氧基、或烷氧部分為匕-C6之烷氧羰基，R2、R3及R4互 為相同或不同且分別為Η、鹵素原子、（^-(：8直鏈或支鏈烷 基、C3-08環烧基；Ci-C6_烧基、經基、Ci-C6烧氧基、竣 基、确基、四氫α比σ南氧基、各烧氧部分為^-心之烧氧烧氧 基、烷氧部分為Ci-Ce之烷氧羰基、氰基、四唑基、胺基、 曱硫醯胺基、苯氧基、甲基二氧戊烷基、苯醯胺基、苄氧 基、苯基、乙醯基、苯丁氧基苯醯胺基，R3及R4可與其上 有R3及R4取代之苯環一起形成萘環，其限制條件為R1、R2、 R3及R4不同時為Η原子。 1 0 . —種用於治療癌病之免疫機能調節劑醫藥組合物， 其包含由下面通式（1)表示之咪~唑衍生物或其鹽為活性成 分：

   (1) 式中R1為Η原子、Ci-C8直鏈或支鏈烷基、C3-C8環烷基、Ci -C6烷氧基、或烷氧部分為(^-(：6之烷氧羰基，R2、R3及R4互 為相同或不同且分別為Η、鹵素原子、（^-(：8直鏈或支鏈烷

   O:\56\56115-920311.ptc 第67頁 580496 _案號87120587_年月曰 修正__ 六、申請專利範圍 基、C3-C8環烧基；Ci-C6鹵烧基、羥基、Ci-C6烧氧基、魏 基、硝基、四氫吡喃氧基、各烷氧部分為…-匕之烧氧烷氧 基、烷氧部分為Ci-Ce之烷氧羰基、氰基、四唑基、胺基、 曱硫醯胺基、苯氧基、甲基二氧戊烷基、苯醯胺基、苄氧 基、苯基、乙醯基、苯丁氧基苯醯胺基，R3及R4可與其上 有R3及R4取代之苯環一起形成萘環，其限制條件為 R1、 R2、R3及R4不同時為Η原子。 1 1 . 一種用於治療Η I V感染之免疫機能調節劑醫藥組合 物，其包含由下面通式（1)表示之味ϋ坐衍生物或其鹽為活 性成分：

   式中R1為Η原子、Ci_C8直鍵或支鍵烧基、03-(^8環烧基、Ci -C6烷氧基、或烷氧部分為匕-匕之烷氧羰基，R2、R3及R4互 為相同或不同且分別為Η、鹵素原子、直鏈或支鏈烷 基、C3-C8環烧基；Ci-C6鹵烧基、經基、燒氧基、緩 基、靖基、四氫D比喃氧基、各烧氧部分為Ci-06之烧氧烧氧 基、烧氧部分為(^-06之烧氧魏基、氰基、四σ坐基、胺基、 曱硫醯胺基、苯氧基、甲基二氧戊烷基、苯醯胺基、苄氧 基、苯基、乙醯基、苯丁氧基苯醯胺基，R3及R4可與其上 有R3及R4取代之苯環一起形成萘環，其限制條件為 R1、

   O:\56\56115-920311.ptc 第68頁 580496 _案號 87120587_年月日__^_ 六、申請專利範圍 R1、R2、R3及R4不同時為Η原子。 1 2 .根據申請專利範圍第2- 1 1項中任一項之醫藥組合 物，其為細胞素產生抑制劑。 1 3 .根據申請專利範圍第2_ 11項中任一項之醫藥組合 物，其為免疫功能調節劑。 1 4. 一種免疫機能調節劑醫藥組合物，其包含申請專利 範圍第2 - 1 1項中任一項之咪唑衍生物或其鹽及醫藥上可接 受之載劑。

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