NO311211B1 - N-acyl-2-aryl-cykloalkylmethylaminderivater som melatonerge midler samt anvendelse, farmasöytisk preparat og radioligand derav - Google Patents

N-acyl-2-aryl-cykloalkylmethylaminderivater som melatonerge midler samt anvendelse, farmasöytisk preparat og radioligand derav Download PDF

Info

Publication number
NO311211B1
NO311211B1 NO19962364A NO962364A NO311211B1 NO 311211 B1 NO311211 B1 NO 311211B1 NO 19962364 A NO19962364 A NO 19962364A NO 962364 A NO962364 A NO 962364A NO 311211 B1 NO311211 B1 NO 311211B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trans
methoxyphenyl
butanamide
cyclopropyl
mmol
Prior art date
Application number
NO19962364A
Other languages
English (en)
Other versions
NO962364L (no
NO962364D0 (no
Inventor
Daniel J Keavy
Michael F Parker
Ronald J Mattson
Graham Johnson
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/487,306 external-priority patent/US5596019A/en
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO962364D0 publication Critical patent/NO962364D0/no
Publication of NO962364L publication Critical patent/NO962364L/no
Publication of NO311211B1 publication Critical patent/NO311211B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår nye N-acyl-2-arylcyklopropylmethylaminderivater med terapeutiske og biopåvirkende egen-
skaper, farmasøytiske formuleringer inneholdende disse og anvendelse av dem. Disse forbindelser utviser melatonerge egenskaper som vil gjøre dem anvendbare ved behandling av visse medisinske forstyrrelser.
Meiatbmin (dvs. N-acetyl-5-methoxytryptamin) er et
hormon som syntetiseres og utskilles primært av pinealkjertelen.
I pattedyr utviser melatoninnivåene et cyklisk døgnmønster
hvor de høyeste nivåer oppstår under den mørke periode av en lys-mørkedøgnsyklus. Melatonin er involvert i overføring av fotoperiodisk informasjon og synes å modulere et utall av neurale og endokrine funksjoner i hvirveldyr, innbefattende regulering av reproduksjon, kroppsvekt og metabolisme i fotoperiodiske pattedyr, kontroll av døgnrytmen og modulering av retinal fysiologi.
Nylige bevis viser at melatonin utøver dets biolo-
giske effekt via spesifikke reseptorer. Anvendelse av den biologisk aktive, radiomerkede agonistE 125IJ-2-jodmelåtonin.
har ført til identifisering av høye affinitets-melatonin-
reseptorer i sentralnervesystemet (CNS) av et utall arter.
Sekvensen av en slik høy affinitetsmelatoninreseptor, klonet
fra froskemelanocytter er blitt rapportert. I pattedyr-
hjerne har autoradiografiske studier lokalisert fordelingen av melatoninreseptorer til noen få spesifikke strukturer.
Selv om det er signifikante forskjeller i melatonin-reseptorfordelingen selv mellom nært beslektede arter, finnes generelt den høyeste bindingsetedensitet i adskilte kjerner av hypothalamus. I mennesker er spesifikt E"^"? l]-2-jod-
melatoninbinding innen hypothalamusen fullstendig lokalisert til den suprachiasmatiske kjerne, hvilket sterkt antyder at melatoninreseptorer er lokalisert innen den humane biologiske klokke.
Exogen melatonin-administrering er blitt funnet å synkronisere døgnrytme i rotter (Cassone, et. al., J. Biol. Rhythms, 1:219-229, 1986). I mennesker har administrering av melatonin blitt anvendt for å behandle "jet-lag"-relaterte søvnforstyrrelser som er blitt betraktet å være forårsaket av desynkroniseringen av døgnrytmen (Arendt et al., Br.Med.J. 292:1170, 1986). Enn videre har anvendelsen av en enkel dose av melatonin for å fremkalle søvn i mennesker blitt beskrevet av Wurtman i internasjonal patentsøknad WO 94/07487.
Melatoninbindende seter er blitt funnet i forskjellige vev av kroppen, dvs. i retina, superchiasmatisk kjerne, midd etc. Dette betyr at melatonin utøver multiple fysiolo-giske effekter og er ikke sterkt selektiv. Potensialet for bieffekter med melatoninbruk er stort. Melatoninagonister må være mer selektive enn melatonin og ha fa;rre bieffekter. Egnede melatoninagonister kan overvinne melatoninens ulemper, resulterende i produkter med mer forutsigbar og muligens forlenget aktivitet.
Melatoninagonister vil være særlig anvendbare for behandlingen av kronobiologiske forstyrrelser. De vil også være anvendbare for ytterligere studium av melatoninreseptor-interaksjoner, så vel som ved behandlingen av tilstander påvirket av melatoninaktivitet slik som depresjon, skiftarbeidssyndrom, søvnforstyrrelser, glaucom, reproduksjon, kreft, immune forstyrrelser, neuroendorine forstyrrelser og et utall av søvnforstyrrelser.
Ved siden av enkle indolderivater av melatonin i seg selv er forskjellige amidstrukturer blitt fremstilt, og deres anvendelse som melatoninligander er beskrevet. Generelt kan disse amidstrukturer angis som:
hvori Z er et aryl- eller heteroarylsystem bundet av en to carbonkjede til amidgruppen. Enkelte spesifikke eksempler
er angitt i det etterfølgende.
Yous et al. beskriver i Europa-patentsøknad EPA 527 687A, som melatoninligander, ethylaminer med cykliske substituenter, 1,
hvori Ar' blant annet er et substituert eller usubstituert benzotb]thiofen-3-yl, benzimidazol-l-yl, benzo[b]furan-3-yl, 1,2-benzisoxazol-3-yl, 1,2-benzisothiazol-3-yl eller indazol-3-yl-radikal; er blant annet en alkyl- eller cykloalkyl-gruppe; og R ? er hydrogen eller lavere alkyl. Langlois et al. beskriver i australsk patentsøknad AU-A-48729/93 arylalkyl(thio)amider 2 som melatonerge ligander,
hvori er hydrogen eller lavere alkyl; R2 er hydrogen, halogen eller lavere alkyl; R^ og R^ er identiske eller forskjellige grupper innbefattende blant annet hydrogen, halogen eller lavere alkyl; R,, er hydrogen eller lavere alkyl; X er svovel eller oxygen og R^ er blant annet lavere alkyl eller alkenyl.
Disse referanser beskriver eller antyder imidlertid ikke de nye melatonerge arylcyklopropylmethylaminderivater ifølge foreliggende oppfinnelse.
Et utall forbindelser inneholdende strukturelle elementer felles for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet, selv om melatonerge egenskaper ikke er blitt krevet for noen av forbindelsene innen disse beskrivelser.
Matsuda et al. beskriver i internasjonal patent-søknad W095/22521 l-fenyl-2-(1-aminoalkyl)-N,N-diethylcyklo-propancarboxamider 3 som N-methyl-D-aspartat (NMDA)-reseptor-antagonister, hvori R, betegner blant annet en C^~C5 lineær mettet alifatisk, en C^-C^ lineær umettet alifatisk, en for-grenet alifatisk eller en fenylgruppe som kan være substituert med én til tre substituenter valgt uavhengig fra gruppen bestående av halogen, C^-C^-alkyl, nitro, amino, hydroxy og C1-C4~alkoxy. 1,2-diarylcyklopropanderivatene av type 4 er beskrevet i NE 6701256 som å ha CNS-stimulerende egenskaper,
Ar^ og Ar 2 er uavhengig og eventuelt substituert fenyl; R^ er blant annet hydrogen, lavere alkyl eller acyl; R2 er blant annet alkyl, cykloalkyl eller aralkyl.
Foreliggende oppfinnelse angår melatonerge forbindelser som er kjennetegnet ved at den har formel I eller II:
hvori:
X er halogen, hydrogen, C^-alkyl eller 0RS, hvori Rs er hydrogen, C^-perfluoralkyl, C^-fluoralkyl, C^-perdeuteroalkyl, C^^-alkyl, C4_20<->cykloalkylalkyl, C2.20-carbonitriloalkyl, C3.22-alkoxycarbonylalkyl, <C>3.20-alkenyl, C3.20-alkynyl, eventuelt substituert C9_20-fenylalkyl, eventuelt substituert C9_20-f enylalkenyl, eventuelt substituert <C>9_20-fenylalkynyl, C2_20-hydroxy-alkyl, eventuelt substituert C8_20-fenyloxyalkyl, C7_20-pyridylalkyl, eller C6.20-pyrrylalkyl hvori de eventuelle substituenter er på fenylringen og er valgt fra
halogen, trifluormethyl og C^-alkoxy;
Y er hydrogen eller halogen;
Z er hydrogen, halogen, cyan, eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert C7.20-fenylalkyl, eventuelt substituert C8.20-f enylalkynyl eller C2.20<->alkamido, hvori de eventuelle substituenter er på fenylringen og er
valgt fra halogen, trifluormethyl og C^-alkoxy;
R er i begge tilfeller hydrogen, halogen eller C^-alkyl; G er en divalent methylen-, ethylen- eller G^-alk-methylengruppe;
Rx er hydrogen, C-^-alkyl eller benzyl;
R2 er Ci.6-alkyl, C2_6-alkenyl, C3.6-cykloalkyl, C2.4-alkoxy-alkyl, C^-trifluormethylalkyl, C2.8-alkylthioalkyl eller NR3R4, hvori R3 og R4 er uavhengig valgt fra hydrogen og C-l.4-alkyl, men hvor R3 og R4 ikke begge kan være hydrogen; og
n er 1 eller 2.
Basert på biologiske tester er de etterfølgende forbindelser av formel I foretrukket. Alle har bindingsaffiniteter for den humane melatoninreseptor med IC50-verdier på 600 nM eller mindre.
Foretrukne forbindelser av formel I er de hvori Rx er hydrogen; R2 er C^-alkyl, C2.6-alkenyl eller C3.6-cykloalkyl; -Y og Z er hydrogen og X er methoxy.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter de i den følgende liste:
(-)-(trans)-N-[[2-(2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropyl ]me thyl] - butanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid, (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(4-klor-3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]- v bu tan amid, (trans)-N-[[3-(3-methoxyfenyl)-2,2-difluor-l-cykloprop-l-yl]-methyl]butanamid, (trans)-N-[[3-(3-methoxyfenyl)-2,2-difluor-l-cykloprop-l-yl]-methy1]-2-methylpropanamid, (-)- (trans)-N-C[2-(5-fluor-2-jodfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]-butanamid, (trans) -N-[ [ 2- (3-klorfenyl) cykloprop-l-yl]methyl.]butanamid, (trans)-N-[[2-(3-bromfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(3-fluorfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid, (trans) -N-C [ 2- (2 , 5-dif luorfenyl) cykloprop-l-yl.]methy2]-butanamid, (trans)-N-[[2-(2-brom-5-fluorfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]-butanamid, . (trans) -N-[ [ 2- (3-methylfenyl) cykloprop-l-yl]methyl.]butanamid, (trans)-N—[2-[(3-ethylfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (trans)-N-[[2-[3-(trifluormethoxy)fenyl]cykloprop-l-yl]methyl]-butanamid, (cis)-N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklohexyljacetamid, (cis)-N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklohexyl]-2-methyl-propanamid, (cis)-N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklohexyl]butanamid, (cis) -N-étfhyl-N' - [3 - (3-methoxyfenyl) cyklohexyl]urea, N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklopentyl]butanamid t (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid, (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]propanamid, (+)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid, (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]acetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-2-xiethy lpropanamid,
[trans)-N-[[2-(4-klor-3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]->utanamid,
itrans)-N-[[2-(2-brom-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]->utanamid,
(trans)-N-[[2-(2,4-dibrom-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-butanamid,
(trans)-N-C[2-(2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-butanamid, (-)-(trans)-N-C C2-(2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-butanamid,
(trans)-N-C C2-(3-C(ethoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid, (trans)-N-CC2-C(3-octyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid, (trans)-N-t C2-C(3-decyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid,
(trans)-N-CC2-C(3-undecyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid, (trans)-N-1C 2-C(3-dodecyloxy)fenyl]cyklopropyl]methy1]butanamid, (trans)-N-C C 2-C 3-(heptyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid, (trans)-N-C 12— Q 3—(nonylpxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]butanamid, (trans)-N-C C 2—13—(2-propenyloxy)fenyl]cyklopropyl]methyl]-butanamid,
(trans)-N-C[2 — C 3 —(6-fenylhexyl)oxy]fenyl]cyklopropyl]methyl]-butanamid,
'(trans)-N-[C 2-C 3-C(7-fenylheptyl)oxy]fenyl]cyklopropyl]methyl]-butanamid,
(trans)-N-C 12-C3-C(2-fenylethyl)oxy]fenyl]cyklopropyl]methyl]-butanamid, og
(trans)-N-CC2-C3-C3-(3-methoxyfenyl)propoxy]feny1]cyklopropyl]-methy1]-butanamid.
Fremstilling av forbindelser av formel I
Forbindelsene av formel I kan fremstilles som i de etterfølgende Reaksjonsskjemaer (Fremgangsmåte 1 - 8). Grup-pene R, Rlf R2, R3, R4, X, Y, Z, G og R5 er som ovenfor definert.
Fremgangsmåte 1
3. Id
diethylcyanomethylfosfonat, NaH, THF. trimethylsulfoxoniumjodid, NaH, DMSO. <C>H2, Pt02, CHCl3/EtOH. dacylering:
R2C00C1, base
I de resulterende forbindelser av formel I er R1 og R H, G er methylen og de andre substituenter er som ovenfor definert.
Fremgangsmåte 2
Sl thionylklorid, tilbakeløpskokning. <I>dN,0-dimeth<y>lhydroxyl-amin-hydroklorid-pyridin, CH2C12. trimethylsulfoxoniumjodid, NaH, DMSO. <d>LiAlH4, THF. <e>hydroxylamin-hydroklorid, NaOH, EtOH/H20. <f>LiAlH4, THF, <g>acylering: R2C0C1, base;
R3R4NC0C1,'base; eller R3NCO.
Under anvendelse av Fremgangsmåte 2 er R2~gruppen i sluttforbindelsen. av formel I alkyl, NHR3 eller NR3R-4 (som ovenfor definert). G er methylen; R^ og R er H.
Fremgangsmåte 3
enkel enantiomer <a>LAlH4, THF, bmethansulfonylklorid, Et-jN, CH2C12. <c>NaN3, DMF. <d>LiAlH4, TH <e>acylering: RC0C1, base.
I forbindelsene av formel I fremstilt under anvendelse av Fremgangsmåte 3, er R^, R, Y og Z alle H, og G er methylen.
Fremgangsmåter 4, 5
Ved anvendelse av Fremgangsmåte 4 er de fremstilte forbindelser av formel I de hvori G er methylen; Y, R.^ og R er H, og Z er Br eller I. Forbindelsene av formel I fremstilt via Fremgangsmåte 5 er de hvori Y og Z begge er Br eller I,
G er methylen og R^ og R er H.
Fremgangsmåte 6
Via Fremgangsmåte 6 er de fremstilte forbindelser av formel I de hvori R1 er C^^-alkyl eller benzyl, G er methylen, R er H og R2/ X, Y, Z er som ovenfor definert.
Fremgangsmåte 7,8
a BBr3/CH2CTl2- b base, R5i eller R^Br. (Fremgangsmåte 7)
I Fremgangsmåte 7 og 8 er sluttforbindelsen av formel I de hvori G er methylen, X er OR,., R1 og R er H, og Y, z, R2 og R5 har de ovenfor angitte definisjoner.
Fremgangsmåte 9
a PhCCH, Pd(Ph3P)4, Et3N, tilbakeløpskoking. <b>H2, Pd/C, EtOH.
Via Fremgangsmåte 9 fremstilles forbindelser av formel I hvori X er OCH^, G er methylen, Z er fenylalkyn eller hydrocinnamyl, og R^, R og Y er hydrogen.
Fremgangsmåte 10, 11
Via Fremgangsmåte 10 fremstilles forbindelser av formel I hvori X er 0CH3, G er methylen, Z er cyano, og R^,
R og Y er hydrogen. Via Fremgangsmåte 11 fremstilles forbindelser av formel I hvori X er OCH^, G er methylen, Z er fenyl og R^, R og Y er hydrogen.
Fremgangsmåte 12
a 1) NaBH4, THF 2) I2, THF 3) H+. bAc20, pyridin, °FCl2CC00Na, diglym, tilbakeløpskoking. <d>K0H, methanol, THF. ^CHgSO-Cl, Et3N, CH2C12. NaKU, DMF. LiAlH^, Et20. hR2COCl, Et3N, CH2CI2.
Via Fremgangsmåte 12 fremstilles forbindelser av formel I hvori X er OCH^, R er fluor, G er methylen og Z, R1 og Y er hydrogen.
Fremgangsmåte 13
<a>H2, Pd/C, HOAc. <b>R2COCl (2 ekv.) , Et^N, CHjClj.
Via Fremgangsmåte 13 fremstilles forbindelser av formel I hvori X er OCH^, Z er alkamido, G er methylen og R, R^ og Y er hydrogen.
Fremgangsmåte 14
al) oxalylklorid, DMSO, CH-Cl» 2) MeMgBr, THF 3) separering. b Ph_.P, EtOpCNNCO^Et fthalimid, THF. C hydrazin, EtOH d R2CCXClf Et^N, CH^Cl^
Via Fremgangsmåte 14 fremstilles forbindelser av formel I hvori X er OCH^, G er alkmethylen og R, R^, Z og Y er hydrogen.
Fremgangsmåte 16
<8> 1) CH3S02CI, Et3N 2) NaCN, DMF, A. b LiAIH4, THF. c R2COCI, Et3N, CHaCfe.
Via Fremgangsmåte 16 fremstilles forbindelser av formel I hvori X er OCH^, G er ethylen og R, R^f Z og Y er hydrogen.
Fremgangsmåte 17
a >P(Ph)3l , butyllithium, THF. b UAIH4, THF. c CH3S02CI, Et3N, CH2Cb 2)NaN3, DMF.
d UAIH4, THF. <8> R2COCI, Et3N, CH2CI2.
Via Fremgangsmåte 17 fremstilles forbindelser av formel I hvori X er OCH3, G er methylen, R er methyl og Z og Y er hydrogen.
Fremstilling av forbindelser av formel II
Forbindelsene av formel II fremstilles ved metoden vist i Fremgangsmåte 18. Et organometallisk reagens (1), slik som et Grignard-reagens eller et aryllithiumreagens, konden-seres med det egnede cykloalkenon (2) i nærvær av et kobber(I)-salt slik som CuBr, Cul, CuBr'Me2S eller lignende for å gi 3-aryl-cykloalkanonet (3) direkte. Alternativt kan 1 konden-seres med et 3-alkoxy-cykloalkenon (4) som gir 3 etter etter-følgende ketalisering, katalytisk hydrogenering og avbeskyttelsestrinn. Egnede katalysatorer for denne omdannelse innbefatter palladium-på-carbon og lignende. Cyklo-alkanon 3 kan omdannes til forbindelsene av formel I ved standard metoder slik som kondensering med hydroxyamin, etterfulgt av katalytisk hydrogenering og etterfølgende acylering. Egnede katalysatorer for denne omdannelse innbefatter Raney-.nikkel, palladium på carbon og lignende. Egnede acyleringsmidler innbefatter carboxylsyrehalogenider, anhydrider, acyl-imidazoler, alkylisocyanater og carboxylsyrer i nærvær av kondenseringsmidler slik som carbonylimidazol, carbodiimider og lignende.
Fremgangsmåte 18
Med mindre annet er angitt kan alle substituenter på forbindelsene av formel I fremstilt i Fremgangsmåter 1 - 17 ha enhver av de definisjoner som er angitt i den første beskrivelse av formel I.
Fremstillingen av forbindelsene av formel I innbefatter følgende trinn beskrevet for hver av Fremgangsmåtene 1-17:
Fremgangsmåte 1 (Reaksjoner a-d)
(i) Behandling av kommersielt tilgjengelige aldehyder av formel II med natriumhydrid og cyanomethylfosfonat, etterfulgt av cyklopropanering med dimethyloxosulfoniummethylid ga intermediære cyklopropannitriler av formel III.
(ii) Katalytisk reduksjon av nitriler III med hydrogen
i nærvær av platinaoxyd, etterfulgt av acylering av det resulterende amin med et egnet acylklorid ga forbindelser av formel I, hvori R1 er hydrogen.
Fremgangsmåte 2 (Reaksjoner a-g)
(i) _ Behandling av kommersielt tilgjengelige kanelsyrer av formel IV med tilbakeløpskokende thionylklorid, etterfulgt av acylering med N,0-dimethylhydroxylaminhydroklorid i nærvær av pyridin ga umettede N-methyl,N-methoxyamider som ble cyklopropanert med dimethyloxofosfoniummethylid under dannelse av mellomprodukter av formel V. (ii) Reduksjon av amider V med lithiumaluminiumhydrid ga aldehyder av formel VI. (iii) Aldehyder VI ble omdannet til oximer med hydroxylaminhydroklorid og natriumhydroxyd og ble redusert med lithiumaluminiumhydrid for å gi aminer av formel VII. (iv) Forbindelser av formel VII ble acylert med egnede acyleringsmidler slik som acylklorider, carbamoylklorider eller isocyanater for å gi forbindelser av formel I hvori R^ er hydrogen og R2 er alkyl, NR^R^ eller NHR^ som tidligere definert.
Fremgangsmåte 3 (Reaksjoner a-e)
(i) Reduksjon av de kjente homochirale sultamer VIII med lithiumaluminiumhydrid ga alkoholer IX som enkle enantiomerer. (ii) Omdannelse av alkoholer IX til de tilsvarende methan-sulfonatestere med methansulfonylklorid og triethylamin, etterfulgt av aziddannelse med natriumazid i dimethylformamid, og lithiumaluminiumhydridreduksjon ga enantiorene aminer av formel X. (iii) Aminer X ble acylert med egnede acylklorider for å gi forbindelser av formel I hvori R^ er hydrogen og Y og Z er hydrogen.
Fremgangsmåte 4
Amider XI, fremstilt ved Fremgangsmåter I, II eller III, ble behandlet med thallium (III)-acetat og 1 ekvivalent brom eller jod for å gi forbindelser av formel I hvori Y er hydrogen, Z er brom eller jod og R1 er hydrogen.
Fremgangsmåte 5
_ Amider XI, fremstilt ved Fremgangsmåter I, II eller III, ble behandlet med thallium (III)-acetat og 2 eller flere ekvivalenter brom eller jod for å gi forbindelser av formel I hvori Y er lik Z er lik brom eller jod og er hydrogen.
Fremgangsmåte 6
Amider XII, fremstilt ved Fremgangsmåter I, II eller III, ble behandlet med natriumhydrid og et egnet alkyl eller benzylhalogenid for å gi forbindelser av formel I hvori R^ er C^_4-alkyl eller benzyl.
Fremgangsmåte 7
(i) Amider XIII, fremstilt ved Fremgangsmåter I, II eller III, ble behandlet med bortribromid for å forbindelser av formel XIV. (ii) Amider XIV ble behandlet med base, og de resulterende ■ alkoxyder ble alkylert med egnede alkyljodider eller alkylbromider for å gi forbindelser av formel I hvori X er OR,- og R^ er hydrogen.
Fremgangsmåte 8
(i) Amider XIII, fremstilt ved Fremgangsmåter I, II
eller III, ble behandlet med bortribromid for å gi forbindelser av formel XIV. (ii) Amider XIV ble tilsatt til en fremstilt løsning av en egnet alkohol, trifenylfosfin og diethylazodicarboxylat for å gi forbindelser av formel I hvori X er 0R5 og R1 er hydrogen.
Fremgangsmåte 9
(i) Amider I, hvori Z er Br eller I og fremstilt ved Fremgangsmåte IV, ble koplet med fenylacetylen under beskyt-telse av tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O) for å gi forbindelser av formel I, hvori Z er fenylacetylen. (ii) Amider I, fremstilt ovenfor, ble hydrogenert over palladium på carbonkatalysator for å gi forbindelser av formel I hvori Z er hydrocinnamyl.
Fremgangsmåte 10
(i) Amider I, hvori Z er I og fremstilt ved Fremgangsmåte IV, ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperaturen i pyridin i nærvær av fcobbercyanid for å gi forbindelser av formel I hvori Z er cyano.
Fremgangsmåte 11
(i) Amider I, hvori Z er I og fremstilt ved Fremgangsmåte IV, ble underkastet Mitsonobu-kobling i nærvær av vandig bariumhydroxyd, fenylborsyre, tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) og dimethoxyethan under dannelse av forbindelser av formel I hvori Z er fenyl.
Fremgangsmåte 12 (Reaksjoner a-h)
(i) Reduksjon via natriumborhydrid av 3-methoxy.kanelsyre (XV), etterfulgt av sekvensvis behandling med jod og saltsyre ga allylisk alkohol XVI. (ii) Forbindelse XVI ble acylert via eddiksyreanhydrid i pyridin under dannelse av allylisk acetat XVII. (iii) Allylisk acetat XVII ble cyklopropanert via behandling med natriumklordifluoracetat i tilbakeløpskokende diglym for å gi difluorcyklopropanet XVIII. (iv) Difluorcyklopropan XVIII ble behandlet med kaliumhydroxyd i methanol for å gi den tilsvarende alkohol XIX. (v) Alkohol XIX ble omdannet til et mesylat via behandling med methansulfonylklorid i diklormethan i nærvær av triethylamin. Mesylatet ble oppsluttet med dimethylformamid og behandlet med natriumazid for å gi det tilsvarende azid. Azidet ble redusert via lithiumaluminiumhydrid til aminet XX. (vi) Amin XX ble omdannet til amider I, hvori R er fluor, ved acylering med et acylklorid i nærvær av triethylamin.
Fremgangsmåte 13 (Reaksjoner a,b)
(i) Oxim XXI, fremstilt som i Fremgangsmåte II, ble omdannet til diamin XXII via katalytisk hydrogenering over " palladium på carbon i eddiksyre. (ii) Diamin XXII ble diacylert via behandling med to ekvivalenter av et acylklorid i nærvær av triethylamin for
å gi amider I, hvori Z er alkamido.
Fremgangsmåte 14 (Reaksjoner a-d)
(i) Alkohol IX, fremstilt via Fremgangsmåte III, ble oxydert via Swern-oxydasjon for å gi det tilsvarende carbox-aldehyd som ble behandlet med methylmagnesiumbromid for å gi en blanding av diastereomerer. Epimerene ble separert ved kromatografi for å gi rene alkoholer XXIII. (ii) Alkohol XXIII ble omdannet ved behandling med fthalimid, diethylazodicarboxylat og trifenylfosfin til fthalimid XXIV. (iii) Fthalimid XXIV ble behandlet med hydrazin i ethanol for å gi amin XXV, (iv) Acylering av XXV ble utført med et acylklorid i nærvær av triethylamin for å gi forbindelser av formel I, hvori G er alkmethylen.
Fremgangsmåte 15 (Reaksjoner a-c)
(i) Alkohol IX, fremstilt via Fremgangsmåte III, ble behandlet med methansulfonylklorid i nærvær av triethylamin for å gi et mesylat som deretter ble omdannet via behandling med natriumcyanid i dimethylformamid til nitril XXVI. (ii) Nitril XXVI ble redusert med lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran for å gi amin XXVII. (iii) Amin XXVII ble acylert med et syreklorid i nærvær av triethylamin for å gi amider I, hvori G er ethylen.
Fremgangsmåte 16 (Reaksjoner a-e)
(i) Kommersielt tilgjengelig 3-methoxykanelsyreethyl-ester ble cyklopropanert med ylidet avledet fra isopropyl-trifenylfosfoniumjodid og butyllithium for å gi cyklopropan
XXVII.
(ii) Cyklopropan XXVI ble omdannet til alkohol XXIX via reduksjon med lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran. (iii) Alkohol XXIX ble behandlet med methansulfonylklorid og triethylamin i diklormethan for å gi et mesylat som deretter ble omdannet til azid XXX ved behandling med natriumazid i dimethylformamid. (iv) Azid XXX ble redusert via lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran til amin XXXI. (v) Amin XXXI ble acylert med et acylhalogenid og triethylamin for å gi amider I, hvori R er methyl.
Reagenser, løsningsmidler og reaksjonsbetingelser fo] de ovenfor beskrevne preparative trinn vil være kjent for fagmannen innen organisk syntese. Alle trinn er konvensjonelle organiske reaksjoner med grundig dekning innen den vitenska-pelige litteratur.
Disse preparative metoder kan varieres for å frem-stille andre forbindelser omfattet av oppfinnelsen, men ikke spesifikt angitt.
Ytterligere forbindelser av formel I omfatter også alle farmasøytisk akseptable solvater, hvor hydrater er de foretrukne solvater. Foreliggende oppfinnelse innbefatter også geometriske isomerer så vel som optiske isomerer, f.eks. blandinger av enantiomerer så vel som individuelle enantiomerer og diastereomerer som oppstår som en konsekvens av strukturell asymmetri i visse forbindelser av foreliggende serie. Trans-cyklopropanstereoisomerer er generelt foretrukne, Separering eller stereospesifikk syntese av de individuelle isomerer utføres ved anvendelse av forskjellige metoder som er vel kjent innen faget.
I tillegg innbefatter oppfinnelsen isotopisk mer-kede varianter av de beskrevne forbindelser, i særdeleshet radiojoderte forbindelser i hvilke en radioaktiv isotop av jod, slik som <122>I, <1>23I, 125I eller 131I, er blitt inkorpo-rert, og slike radiomerkede forbindelser er anvendbare som spesifikke,høyaffinitets reseptorer og kan således anvendes i reseptorbindingsutprøvninger, autoradiografiske studier og i andre in vitro og in vivo biologiske tester som anvendes ved oppdagelse og farmakologisk karakterisering av nye melatonerge midler.
"Beskrivelse av spesifikke utførelsesformer" i det etterfølgende angir nærmere detaljer vedrørende syntesen av forbindelser av formel I og av mellomprodukter av formel II-XXXI.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har affinitet for reseptorer av det endogene pineale hormon, melatonin, som bestemt i en reseptorbindingsprøvning, og utviser agonist-aktivitet som bestemt ved en funksjonell bestemmelse. De biologiske tester er beskrevet nedenfor.
Som diskuert ovenfor er melatonin involvert i reguleringen av et utall biologiske rytmer, og utøver dets biologiske effekter via interaksjon med spesifikke reseptorer. Det finnes bevis for at administreringen av melatoninagonister er av klinisk anvendelighet ved behandling av forskjellige tilstander regulert av melatoninaktivitet. Slike tilstander innbefatter depresjon, "jet-lag", skiftarbeidssyndrom, søvn-forstyrrelser, glaucom, enkelte forstyrrelser assosiert med reproduksjon, kreft, immune sykdommer og neuroendokrine sykdommer.
Den systemiske administrering og doseringsregimet av forbindelser av formel I kan foretas på lignende måte som hva som er beskrevet for melatonin i seg selv. Dosen og doseregimet må justeres under anvendelse av vanlig profesjo-nell bedømmelse, hvor slike varianter som alder, kroppsvekt, kjønn og fysikalsk tilstand av resipienten, administrerings-rute og arten av den sykdom som behandles taes i betraktning. Oral, transdermal, subkutan, intravenøs, intramuskulær, rektal, buccal, intranasal og okulare administreringsruter kan anvendes.
Én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen blandes med farmasøytisk akseptable mengder av én eller flere konvensjonelle farmasøytiske eksipienser under dannelse av en formulering som skal administreres ved den ønskede rute. Generelt vil slike formuleringer inneholde én eller flere bærere eller fortynningsmidler. Egnede bærere innbefatter
faste materialer, halvfaste materialer og væsker som er bland-bare eller forenlige med det aktive middel slik at de kan avgi dette til en pasient eller vert.
Egnede bærere innbefatter laktose, dextrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, gummiacacia, calsiumfosfat, alginater, tragant, gelatin, calsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, sirup, methyl-cellulose, methyl- og propyl-hydroxybenzoater, talkum, magne-siumstearat, mineralolje og lignende. Blandinger er anvendbare .
Andre anvendbare eksipienser innbefatter smøremidler, fuktemidler, gelerendé midler, emulgeringsmidler, konserve-ringsmidler, farvestoffer, parfymer, smaksforøkere, tørke-midler og lignende. Blandinger kan anvendes.
Generelt vil preparater som innbefatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholde fra ca. 0,10 til ca. 10 % aktiv forbindelse og 99,90 til 90 %, eller andre egnede mengder av eksipienser.
Dosenivåer vil bli bestemt av pasientens behov og
av den medisinske bedømmelse av den behandlende lege. Generelt er imidlertid doser på ca. 0,1 mg til ca. 100 mg pr. dag anvendbare for å behandle søvn, døgnrytme eller andre medisinske forstyrrelser.
I behandlingsmetoder under anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil behandlingen innbefatte trinn for administrering av én eller flere doser av forbindelsen til en vert, fortrinnsvis et pattedyr, f.eks. human vert med behov for slik behandling.
Beskrivelse av spesifikke utførelsesformer
Forbindelsene som utgjør foreliggende oppfinnelse, deres fremstillingsmetoder og deres biologiske virkninger,
vil fremgå mere klart etter betraktning av de etterfølgende eksempler som er angitt bare av illustrative formål og skal ikke betraktes som å begrense oppfinnelsens ramme.
I de etterfølgende eksempler er temperaturer uttrykt i grader Celsius (°C), timer er angitt "t", og smeltepunkter er ukorrigert. De protonkjernemagnetiske resonans (NMR)-spektralkarakteristika refererer til kjemiske skiftninger (6) uttrykt som del pr. million (ppm) mot tetramethylsilan (TMS) som referansestandard. Det relative areal rapportert for NMR-signalene ved forskjellige kjemiske skiftninger svarer til antallet av hydrogenatomer av en bestemt type i molekylet. Multiplisitetene av signalene er angitt som en bred singlett (br s), singlett (s), dublett (d), triplett (t) eller multi-plett (m). NMR-spektrumet ble erholdt under anvendelse av løsninger av forbindelsene i enten deuterodimethylsulfoxyd (DMSO-d6) eller deuterokloroform (CDC13). Infrarød (IR)-spektralbeskrivelser innbefatter bare absorpsjonsbølgelengder (cm-1) som har funksjonell gruppe-identifiseringsverdi, og IR-bestemmelsene ble foretatt under anvendelse av kaliumbromid (KBr) som fortynningsmiddel. Elementæranalysene er angitt som vektprosent.
De etterfølgende eksempler beskriver i detalj fremstillingen av representative eksempler av forbindelser av formel I og av synteseme1lomprodukter. Det vil være innlysende for fagmannen at modifikasjoner, både av materialer og metoder vil muliggjøre fremstilling av andre forbindelser beskrevet her. Fra den foregående beskrivelse og de etterfølgende eksempler er det antatt at fagmannen vil være i stand til å utføre oppfinnelsen i dens bredeste omfang.
Eksempler
Eksempel 1 - 139 viser fremstilling og karakterisering av forbindelser av formel I. Eksempler 140 - 144 gir lignende informasjon for forbindelser av formel II.
Eksempel 1 (Fremgangsmåte 1)
Fremstilling av ( trans)- N-[[ 2-( 2- fluor- 5- methoxyfenyl)-cyklopropyl] methyl]- 2- methylpropanamid
Trinn i
(a) (trans)-3-(2-fluor-5-methoxyfenyl)-2-propennitril: Til en suspensjon av NaH (6,90 g, 60 % dispersjon i mineralolje, 173 mmol) i 500 ml THF ved 0° C ble tilsatt diethylcyanomethylfosfonat (30,10 g, 170 mmol) dråpevis. Dette ble
etterfulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av 2-fiuor-5-methoxybenzaldehyd (24,5 g, 159 mmol) i 50 ml THF. Den resulterende suspensjon fikk oppvarmes til omgivende temperatur Etter 18 timer ble 200 ml H,>0 tilsatt og løsningen ble ekstrahert med EtOAc. De organiske bestanddeler ble kombinert, ble vasket med saltvann, tørket over MgSO^ og konsentrert under dannelse av et hvitt, voksaktig fast materiale. Materialet ble deretter renset ved Kiigelrohr-destillasjon under dannelse av tittelforbindelsen, 24,3 g (86 %), sm.p. 56 - 57° C;
■""H NMR (300 MHz, CDC13) 6 3,79 (s, 3H) , 5,98 (d,J = 16,1 Hz, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H), 6,91-6,93 (m, 1H), 6,99 (t, J = 6,5
Hz, 1H), 7,43 (d, J = 16,1 Hz, 1H); MS (isobutan-DCI) m/e 177; Analyse beregnet for C-^gHgNOF:
(b) (trans)-2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)cyklopropan-carbonitril: Til en suspensjon av NaH (1,73 g, 72 mmol) i 40 ml DMSO ble det tilsatt fast trimethylsulfoxoniumjodid (15,9 g, 72 mmol) i små porsjoner. Etter at. skummingen hadde avtatt (40 minutter) ble en løsning av (trans)-3-(2-fluor-5-methoxyfenyl)-2-propennitril (4,26 g, 24 mmol) i 10 ml DMSO dråpevis tilsatt idet temperaturen ble holdt mellom 35 - 40° C. Omrøringen ble fortsatt i 18 timer ved romtemperatur, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 100 ml mettet NH^Cl og ekstraksjon med ethylacetat. De organiske bestanddeler ble kombinert, vasket med saltvann, tørket (I^CO^) og konsentrert under dannelse av en rød olje som deretter ble renset ved silicagelkromatografi (CH2Cl2/hexan/ 60:40) under dannelse av tittelforbindelsen som en klar olje (46 % utbytte): <1>H NMR (300 MHz, CDCl-j) 6 0,82-0,88 (m, 2H) , 1,65-1,75
(m, 1H), 2,55-2,62 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,50-6,55 (m, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 6,92 (t, J = 6,5 Hz, 1H).
Trinn ii
(c) (trans)-2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)cyklopropanmethanamin: En suspensjon av (trans)-2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)cyklopropan-carbonitril (5,0 g, 26 mmol), 200 mg PtO~ og 10 ml CHCU i 65 ml EtOH ble hydrogenert i en Parr-apparatur ved 3,8 kg/cm<2 >i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert gjennom en plugg av celitt og løsningsmidlene ble fjernet. Det resulterende hydrokloridsalt ble deretter fordelt mellom CH2C12 og 10 % K2C03. Det organiske lag ble fraskilt, ble tørket over K2C03 og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen som det fri amin, 3,8 g (74 %): -"•H NMR (250 MHz, CDC13) 6 0,79-0,82 (m, 1H) , 0,90-0,95 (m, 1H) , 1,49 (br s, 2H) , 1,70-1,76 (m, 1H) , .1,82-1,86 (m, 1H) , 2,60-2,74 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,35-6,42 (m, 1H), 6,50-6,62 (m, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H). (d) (trans)-N-[[2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]-methyl]-2-methylpropanamid: Til en magnetisk omrørt løsning av (trans)-2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)cyklopropanmethanamin (600 mg, 3,1 mmol), Et3N (909 mg, 9,0 mmol) i 15 ml tørr diklormethan ble dråpevis tilsatt isobutyrylklorid (352 mg, 3,3 mmol) ved 0° C. Den. resulterende suspensjon ble deretter oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlene ble fjernet og residuet ble tatt opp i 100 ml EtOAc og ble vasket sekvensvis med H20, 5 % sitronsyre, 5 % K2C03, saltvann, og ble tørket over K2C03. Konsentrering ved rotasjonsfordampning ga en uren olje som deretter ble renset ved Kugelrohr-destillasjon. Omkrystallisering av det resulterende faste materiale fra Et20/hexan (1:1) ga 380 mg (47 % utbytte) av tittelforbindelsen: sm.p. 93 - 94° C; <1>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,82-0,88 (m, 1H), 0,97-1,03 (m, 1H), 1,13 (d, J = 8,1 Hz, 6H), 1,14-1,24 (m, 1H), 1,85-1,91 (m, 1H) , 2,25-2,30 (m, 1H) , 2,93-3,02 (m, 1H) , 3 ,52 (dt, J=7 , 8 , 13,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,74 (br s, 1H), 6,41-6,44 (m, 1H), 6,59-6,64 (m, 1H), 6,91 (t, J = 6,5 Hz, 1H); IR (NaCl film) 3298, 2962, 1642, 1546, 1502, 1428 cm"<1>; MS (isobutan-DCI) m/e 253;
Analyse beregnet for C^j-H^qNG^F:
Eksempel 2 (Fremgangsmåte 2)
Fremstilling av ( trans)- N-[[ 2-( 3- methoxyfenyl) cyklopropyl]-methyl3butanamid
Trinn i
(a)(b) (trans)-N-methoxy-N-methyl-3-(3-methoxyfenyl)-2-propenamid:
En løsning av 3-methoxykanelsyre (75 g, 0,42 mol)
i 250 ml thionylklorid ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1 time. Hovedmengden av thionylkloridet ble deretter destillert fra, og det resulterende residuum ble behandlet med diklormethan, og resten av thionylkloridet ble fjernet ved kodestillasjon under dannelse av 3-methoxykanelsyreklorid av tilstrekkelig renhet til å kunne anvendes uten ytterligere rensing. Pyridin (186 ml, 2,3 mol) og N,O-dimethylhydroxy1-aminhydroklorid (45,17 g, 0,46 mol) ble tilsatt til en 0° C løsning av 3-methoxykanelsyreklorid (0,42 mol) i 500 ml tørt diklormethan. Løsningen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, ble fortynnet med 200 ml diklormethan og ble vasket sekvensvis med IN HC1, mettet natriumbicarbonat og saltvann. Den ble deretter tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en mørk olje (88,43 g, 95 %) : <1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 6 3,25 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,84
(s, 3H), 6,82-6,86 (m, 1H), 7,00 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,10 (br s, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,32 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
(c) (trans)-N-methoxy-N-methyl-2-(3-methoxyfenyl)-cyklopropancarboxamid: Til en suspensjon av NaH (16,27 g, 0,68 mol) i 375 ml DMSO ble det tilsatt fast. trimethylsulfoxoniumjodid (149,16 g, 0,68 mol) i små porsjoner. Etter at skummingen hadde avtatt (40 minutter) ble en løsning av (trans)-N-methoxy-N-methyl-3-(3-methoxyfenyl)-2-propenamid (50 g, 0,23 mol) i 50 ml DMSO dråpevis tilsatt idet tempera-
turen ble opprettholdt mellom 35 - 40° C. Omrøringen ble fortsatt i 18 timer ved romtemperatur, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 400 ml mettet NH4C1 og ekstraksjon med ethylacetat. De organiske bestanddeler ble kombinert, ble vasket med saltvann, tørket (K2C03) og konsentrert under dannelse av en rød olje som deretter ble renset ved Kugelrohr-destillasjon (130° C, 0,5 mmHg) under dannelse av tittelforbindelsen som en hvit voks (52,47 g, 100 %) !
<1>H NMR (300 MHz, CDCl-j) 6 0,82 - 0,88 (m, 1H) , 1,20-1,30 (m, 1H), 1,59-1,62 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,61-6,72 (m, 3H), 7,18 (t, J = 6,0 Hz, 1H) .
Trinn ii
(d) (trans)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropancarboxaldehyd: Til en hurtig omrørt suspensjon av LiAlH^ (7,74 g, 204 mmol)
i 800 ml THF ved -45° C ble det dråpevis tilsatt en løsning av (trans)-N-methoxy-N-methyl-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropan-carboxamid (40 g, 171 mmol) i 100 ml THF idet temperaturen ble holdt under -4 0° C. Etter tilsetning ble kjølebadet fjernet og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 5° C og ble deretter umiddelbart avkjølt til -45° C. Kaliumhydrogensulfat (40 g, 300 mmol) i 120 ml H20 ble forsiktig dråpevis tilsatt idet temperaturen ble opprettholdt under -30° C. Etter tilsetningen ble kjølebadet fjernet og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med ether. De kombinerte filtrater ble deretter vasket med kald IN HC1, 5 % K2C03, saltvann, og ble tørket over MgS04> Konsentrering ved rotasjonsfordampning ga tittelforbindelsen som en klar olje (29,9 g, 99 %): <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 1,49-1,58 (m, 1H), 1,65-1,73
(m, 1H), 2,10-2,19 (m, 1H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,66-6,78 (m, 3H), 7,21 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 9,32 (d, J =
2,0 Hz, 1H).
Trinn iii
(e)(f) (trans)-[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanmethanamin:
En løsning av (trans)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropancarboxalde-hyd (31,0 g, 176 mmol), hydroxylaminhydroklorid (38,57 g, 555 mmol), 200 ml ethanol, 120 ml vann og ION NaOH (55 ml, 555 mmmol) ble oppvarmet til tilbakeløpskokning (dampbad) i 18 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med 1 liter vann og ble sekvensvis vasket med IN HC1, H20, saltvann og ble tørket over I^CO^. Konsentrering ved rotasjons fordampning ga 30,98 g (92 %) av oximet som ble anvendt direkte i det neste trinn. Oximet (30,98 g, 162 mmol) ble oppsluttet med 50 ml THF og ble dråpevis tilsatt til en -45° C suspensjon av LiAlH4 (9,2 g, 242 mmol) i 300 ml THF idet temperaturen ble holdt under -40 C. Reaksjonsblandingen fikk deretter anta omgivende temperatur, ble omrørt i 4 timer og ble avkjølt til
-45° C. Kaliumhydrogensulfat (55 g, 404 mmol) i 200 ml H20
ble deretter forsiktig dråpevis tilsatt. Kjølebadet ble fjernet og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Den resulterende pasta ble deretter filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med Et20. De kombinerte filtrater ble ekstrahert med IN HCl, syreekstraktene ble gjort basiske
(50 % NaOH) og ble deretter ekstrahert med diklormethan.
De organiske bestanddeler ble kombinert, ble vasket med saltvann^ tørket (K^O-j) og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en klar olje (17,62 g, 56 %, to trinn): ""■H NMR (300 MHz, CDCl-j) 6 0,80-0,95 (m, 2H) , 1,31-1,35 (m, 1H) , 1,70-1,79 (m, 1H), 2,28 (br s, 2H), 2,70-2,74 (m, 2H), 3,79
(s, 3H), 6,60-6,71 (m, 3H), 7,17 (t, J = 6,4 Hz, 1H).
Trinn iv
(g) (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-butanamid: Til en magnetisk omrørt løsning av (trans)-[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanmethanamin (1,02 g, 5,8 mmol) og Et3N (1,60 ml, 11,5 mmol) i 20 ml tørt diklormethan ved 0° C ble det dråpevis tilsatt butyrylklorid (0,69 g, 6,4 mmol).
Den resulterende suspensjon fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Løsningsmidlene ble fjernet og residuet ble oppsluttet med 100 ml EtOAc og ble vasket sekvensvis med H20, 5 % sitronsyre, 5 % I^CO^, saltvann, og ble tørket over I^CO-j. Konsentrering ved rotas jons fordampning ga et urent produkt som deretter ble renset ved flashkromatografi (silicagel, 40 % EtOAc/hexan) under dannelse av 1,01 g (71 %) av tittelforbindelsen: ^■H NMR (300 MHz, CDCl3) 6 0,85-0,95 (m, 5H) , 1,22-1,31 (m, 1H) , 1,62 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,73-1,77 (m, 1H) , 2,13 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,15-3,36 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,59 (s, 1H), 6,55-6,69 (m, 3H), 7,15 (t, J = 6,5 Hz, 1H) ; IR (NaCl film) 3302,
i 2862, 1732, 1644, 1464 cm"<1>; MS (isobutan - DCI) m/e 247;
Analyse beregnet for C;l5H21N02:
> Eksempel 3 (Fremgangsmåte 3)
3a. Fremstilling av (+)-( trans)- N-[[ 2-( 3- methoxyfenyl) cyklopropy 1 ] me thyl ] butanamid
Trinn i
> (a) (+)-(trans)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanmethanol:
Til en suspensjon av LAH (0,65 g, 17,1 mmol) i 45 ml THF ved -45° C ble det tilsatt en løsning av (2.'S)-N-(IS, 2S) - (3-methoxyfenyl)cyklopropancarbonyl]bornan-10',2'-sultam (3,36 g, 8,6 mmol), fremstilt i henhold til metoden ifølge Vallgårda, > J.; Appelberg, U.; Csoregh, I.; og Hacksell, U. (J.Chem.Soc. Perkin Trans. I, sider 461-470, 1994) i 20 ml THF og dråpevis. Kjølebadet ble deretter fjernet og reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur, etterfulgt av umiddelbar avkjøling på nytt til -45° C. Kaliumhydrogensulfat (3,9 g, 29 mmol) i 15 ml H20 3 ble forsiktig tilsatt idet temperaturen fikk stige til -5 C. Den resulterende pasta ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med Et20. De kombinerte filtrater ble vasket med kald (0° C) IN HC1, 5 % K2C03, saltvann, ble tørket (K2C03) og konsentrert <5> under dannelse av en uren voks. Triturering med hexan, filtrering av det utfelte chirale hjelpestoff og etterfølgende konsentrering av filtratet ga tittelforbindelsen som en klar olje (1,33 g, 87 %): <1>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,90-1,00 (m, 2H); 1,21-1,25
(m, 1H)c 1,52-1,59 (br s, 1H), 1,78-1,85 (m, 1H), 3,60 (dd,
J = 5,0, <1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,60-6,72 (m, 3H), 7,20
(t, J = 7,5 Hz, 1H)J [a]D<20> 55,5° C (c=l, CH2C12).
Trinn ii
(b)(c) (+)-(trans)-1-(azidomethyl)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropan: Til en løsning av (+)-(trans)-2-(3-methoxyfenyl)cyklo-propanmethanol (1,33 g, 7,5 mmol) og triethylamin (1,57 ml, 11,3 mmol) i 25 ml diklormethan ved 0° C ble tilsatt dråpevis methansulfonylklorid (950 mg, 8,3 mmol). Etter at tilsetningen var fullført ble isbadet fjernet og omrøringen ble fortsatt i 30 minutter. Løsningen ble behandlet med 100 ml diklormethan^ ble vasket med H20, mettet NaHCO^ og ble tørket over I^CO-j. Konsentrering med rotasjonsfordampning ga 1,78 g av en uren olje. Mesylatet ble tatt opp i 25 ml DMF, ble behandlet med natriumazid (980 mg, 15 mmol) og ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet ble tatt opp i Et20, ble vasket med H20, saltvann, og løsningsmidlene ble fjernet ved rotasjonsfordampning under dannelse av 1,11 g (73 %, to trinn) som en klar olje: <l>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,85-0,92 (m, 2H), 1,41-1,45
(m, 1H), 1,80-1,83 (m, 1H), 3,25-3,38 (m, 1H), 3,48-3,58
(m, 1H) , 3,83 (s, 3H), 6,70-6,78 (m, 3H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H) .
(d) (+)-(trans)-2^(3-methoxyfenyl)cyklopropanmethamin: Til en omrørt suspensjon av LAlH^ (455 mg, 12 mmol) i 20 ml THF ved -30° C ble det tilsatt en løsning av (+)-(trans)-1-(azidomethyl)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropan (1,11 g, 5,5 mmol) i 10 ml THF. Temperaturen ble opprettholdt under -30° C. Etter at tilsetningen var fullført fikk suspensjonen oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -45° C og en løsning av KHS04
(2,6 g) i 20 ml H.,0 ble forsiktig dråpevis tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket grundig med Et20. Filtratene ble kombinert, ble ekstrahert med IN HC1
og de sure lag ble gjort basiske (30 % NaOH). Den basiske løsning .ble ekstrahert med CH2C12, ble tørket (I^CO^) og konsentrert under dannelse av 400 mg (41 %) av tittelforbindelsen som en klar olje: <1>H NKR (300 MHz, CDC13) 6 0,86-0,95 (m, 2H), 1,24-1,31 (m, 1H), 1,72-1,79 (m, 1H), 2,10-2,40 (br s, 2H), 2,70-2,74 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,60-6,72 (m, 3H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
Trinn iii
(e) (+)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]-methyl]butanamid: Til en magnetisk omrørt løsning av (+)-(trans)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanmethanamin (400 mg, 2,3 mmol) og Et^N (1,1 ml, 7,9 mmol) i 15 ml tørr diklormethan ved 0° C ble det dråpevis tilsatt butyrylklorid (269 mg, 2,5 mmol). Den resulterende suspensjon fikk anta romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlene ble fjernet og residuet ble oppsluttet med 100 ml EtOAc og ble vasket sekvensvis med H20, 5 % sitronsyre, 5 % K2C03, saltvann, og ble tør-ket over K2C03. Konsentrering ved rotasjonsfordampning ga et urent produkt som deretter ble renset ved flashkromatografi (silicagel, 1 % MeOH/CH2Cl2) under dannelse av 310 mg (56 %) av tittelforbindelsen som en klar olje: <1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 6 0,86-0,95 (m, 5H), 1,22-1,31 (m, 1H); 1,54-1,83 (m, 3H), 2,08 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,16-3,36 (m, 2H), • 3,76 (s, 3H), 5,59 (br s, 1H), 6,55-6,76 (m, 3H), 7,17 (t,
J = 7,8 Hz, 1H); IR (NaCl film) 3296, 2962, 1644, 1604, 1550, 1494 cm"<1>; MS (isobutan - DCI) m/e 247;, tot]20 +57,2° lC=l, CH2C12);
Analyse beregnet for C-^H^NO^O,15 H20:
3b. (-)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]-methyl]butanamid: Tittelforbindelsen ble syntetisert ved
> den ovenfor angitte metode fra (2'R)-N-(IR,2R)-2-(3-methoxyfenyl) cyklopropancarbonyl]bor.nan-101 ,2*-sultam, fremstilt i henhold til metoden ifølge Vallgårda, J.; Appelberg, U.;
Csoregh, I.; og Hacksell, U. (J.Chem.Soc.Perkin Trans. I, sider 461-470, 1994) : -<l>H NMR (300 MHz, CDC13) <5 0,86-0,95 (ra, 5H) , 1,22-1,31
(m, 1H), 1,54-1,83 (ra, 3H), 2,08 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 3,16-3,36 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,59 (br s, 1H), 6,55-6,76
(m, 3H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H); IR (NaCl film) 3294,
2962, 1644, 1604, .1550, 1494 cm"<1>; MS (isobutan - DCI) m/e 247.
Eksempel 4 (Fremgangsmåte 4)
4a. Fremstilling av ( trans) - N-[ [ 2- ( 2- jod- 5- :methoxyfenyl) - cyklopropyl] methyl] butanamid
Til en omrørt løsning av (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl) cyklopropyl]methyl]butanamid (120 mg, 0,49 mmol) og Tl(OAc)3 (522 mg, 1,5 mmol) i 10 ml CC14 ble tilsatt en løs-ning av I2 (.139 mg, 0,55 mmol) i 20 ml CC14. Den resulterende suspensjon ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 18 timer. Suspensjonen ble avkjølt til omgivende temperatur,
ble filtrert gjennom en glassfritte med middels porestørrelse, og filtratet ble vasket med mettet natriumthiosulfat, saltvann, og ble tørket (K2C03). Konsentrering ved rotasjonsfordampning ga 150 mg av en oransje olje som ble renset ved kromatografi (silicagel, 40 % EtOAc/hexan) under dannelse av 108 mg (60 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale: sm.p. 84 - 86° C;
"Si NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,87-1,01 (m, 5H), 1,07-1,23
(m, 1H), 1,59-1,71 (m, 2H), 1,84-1,90 (m, 1H), 2,16 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,16-3,25 (m, 1H), 3,46-3,53 (m, 1H), 3,73
(s, 3H), 5,83 (br s, 1H), 6,45-6,50 (m, 2H), 7,66 (d, J =
8,5 Hz, 1H); IR (NaCl film) 3304, 2962, 1636, 1556, 1444, 1416 cm"<1>; MS (isobutan - DCI) m/e 373;
Analyse beregnet for C^<H>2<q>N02I:
4b: Fremstilling av ( trans) - N-[ [ 2- ( 2- ;jod- 5- f luorfenyl) - cyklopropyl] methyl] butanamid
Til en omrørt løsning av (trans)-N-[[2-(3-fluor-fenyl) cyklopropyl]methyl]butanamid (1,0 g, 4,3 mmol), Tl(OAc)3 (2,5 g, 6,5 mmol) og 15 ml TFA i 15 ml acetonitril ble tilsatt en løsning av Nal (705 mg, 4,7 mmol) i 2 ml H20.
Den resulterende suspensjon ble oppvarmet til 55° C i 12 timer. Suspensjonen ble avkjølt til omgivende temperatur, ble filtrert gjennom en glassfritte med middels porestørrelse, og filtratet ble vasket med mettet natriumthiosulfat, saltvann, og ble tørke.t: (K^CO^) . Konsentrering ved rotas jons fordampning ga 1,26 g av en oransje olje som ble renset ved kromatografi (silicagel, 35 % EtOAc/hexan) under dannelse, av 371 mg (25 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale: sm.p. 66 - 68° C; <1>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,91-0,99 (m, 5H), 1,00-1,15 (m, 1H), 1,70 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,89-1,92 (m, 1H), 2,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28-3,32 (m, 1H), 3,43-3,50 (m, 1H), 5,67 (br s, 1H), 6,59-6,67 (m, 2H), 7,71-7,76 (m, 1H); IR (NaCl film) 3417, 3294, 2962, 1638, 1554, 1448, 1412 cm"<1>; MS (ESI).m/e 361; Analyse beregnet for C14H17NOFI:
Eksempel 5 (Fremgangsmåte 5)
Fremstilling av ( trans)- N-[[ 2-( 2, 4- dibrom- 5- methoxyfenyl)-cyklopropyl] methyl] butanamid
Til en omrørt løsning av N-[[2-(3-methoxyfenyl)-cyklopropyl]methyl]butanamid (190 mg, 0,77 mmol) og Tl(OAc)3 (881 mg, 2,3 mmol) i 20 ml CC14 ved 0° C ble det dråpevis tilsatt en løsning av Br2 (238 mg, 1,5 mmol) i 10 ml CC14. Etter at tilsetningen var fullført ble suspensjonen filtrert gjennom én glassfritte med middels porestørrelse, og filtratet ble vasket med mettet natriumthiosulfat, saltvann, ble tørket (K2C03) og konsentrert under dannelse av en klar olje. Rensing ved kromatografi (silicagel, 35 % EtOAc/hexan) ga 185 mg (62 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale: sm.p. 114-115° C;
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,90-1,02 (m, 5H), 1,04-1,16 (m, 1H), 1,60-1,69 (m, 2H), 1,89-1,93 (m, 1H), 2,16 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,04-3,16 (m, 1H), 3,49r3,54 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,77 (br s, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), IR (NaCl film) 3290, 2960, 1632, 1550, 1474, 1442 cm"<1>; MS m/e 405; Analyse_for C15H19N02Br2:
Eksempel 6 (Fremgangsmåte 6)
Fremstilling av ( trans)- N-[ [ 2-( 3- methoxyfenyl) cyklopropy 1.]-methy13- N-( fenyImethy1) butanamid
En magnetisk omrørt løsning av (trans)-N-[2-[(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]butanamid (1,0 g, 4,0 mmol)
og NaH (105 mg, 4,4 mmol) i 10 ml DMF ble behandlet med benzyl-bramid (750 mg, 4,4 mmol). Suspensjonen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, ble fortynnet med 100 ml Et20 og ble tilsatt .100 ml H20. Lagene ble separert og den organiske fase ble vasket med H,,0, saltvann, ble tørket ( K^ CO^) og konsentrer! under dannelse av en uren olje som ble renseit ved flashkromatografi (silicagel, 45 % EtOAc/hexan) under dannelse av 580 mg (43 %) av tittelforbindelsen som en klar olje:
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,78-0,98 (m, 4H), 1,17-1,33 (m, 1H), 1,60-1,79 (m, 4H), 2,27-2,44 (m, 2H), 3,17-3,33 (m, 1H) , 3,51-3,61 (m, 1H) , 3,77 (br s, 3H) 4,46-4,82 (m, 2H), 6,50-6,72 (m, 3H), 7,10-7,34 (m, 6H); IR (NaCl film) 2962, 1644, 1604, 1454, 1210 cm"<1>; MS (isobutan - DCI) m/e 337; Analyse beregnet for C22H27N02•0,1 H20:
Eksempel 7 (Fremgangsmåte 7)
Fremstilling av ( trans)- N-[[ 2— 03—( 2- propenyloxy) fenyl]-cyklopropy1] methy13 butanamid
Trinn i
(a) (trans)-N-[[2-(3-hydroxyfenyl)cyklopropylJmethyl3-butanamid: Til en omrørt løsning av (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl3methy13butanamid (3,50 g, 14,2 mmol) i 50 ml diklormethan ved -78° C ble det dråpevis tilsatt BBr^ (28,4 ml, IN i CH2C12, 28,4 mmol). Etter at tilsetningen var fullført ble kjølebadet fjernet og omrøringen ble fortsatt i 18 timer. Løsningen ble helt over i 100 ml is/H20 og ble
ekstrahert med 2,5N NaOH. De basiske ekstrakter ble kombinert, ble vasket med diklormethan og ble surgjort (konsentrert HC1). Den sure løsning ble ekstrahert med diklormethan, de organiske bestanddeler ble kombinert, ble vasket med saltvann, tørket
(MgS04) og konsentrert under dannelse av 2,49 g (75 %) av tittelforbindelsen: <1>H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 6 0,72-0,84 (m, 5H), 1,09-1,15 (m, 1H) , 1,42-1,54 (m, 2H), 1,63-1,69 (m, 1H) , 2,02 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,99-3,11 (m, 2H), 6,39-6,50 (m, 3H), 6,98
(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H); IR (NaCl film) 3300, 2964, 1642, 1585, 1542, 1466 cm"<1>; MS (isobutan - DCI) m/e 233;
Analyse beregnet for ci4Hi9N02*0»1 H20:
Trinn ii
(b) (trans) -N-[ [(2-propen-l-yloxyfenyl) cyklopropyl]-methy1]butanamid: Til en hurtig omrørt løsning av (trans)-N-[[2-(3-hydroxyfenyl)-cyklopropyl]-methyl]butanamid (0,8 g, 3,4 mmol) og KOH (210 mg, 3,74 mmol) i 15 ml ethanol ble det tilsatt allyljodid (622 mg, 3,7 mmol). Etter omrøring i 18 timer ble suspensjonen fortynnet med 100 ml Et20 og ble vasket med H20, 2N NaOH, saltvann, ble tørket (K2CO.j) og konsentrert under dannelse av et urent residuum. Det resulterende materiale ble renset ved kromatografi (silicagel, 40 % EtOAc/hexan) under dannelse av 320 mg (34 %) av tittelforbindelsen: <X>H NMR (300 MHz, CDCl-j) 6 0,70-0,94 (m, 5H) , 1,12-1,32
(m, 1H), 1,58-1,84 (m, 3H), 2,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
3,15-3,36 (m, 2H), 4,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,24 (d, J =
10,0 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,56 (br s, 1H), 5,96-6,07 (m, 1H), 6,57-6,70 (m, 3H), 7,13 (t, J = 7,2 Hz,
1H); IR (NaCl film) 3296, 2962, 1644, 1607, 1548, 1494 cm"<1>;
MS m/e 273;
Analyse beregnet for C17H23N02 0/20(H20):
Eksempel 8 (Fremgangsmåte 8)
Fremstilling av ( trans)- N- E[ 2-[ 3-( methylethoxy) fenyl] cyklo-propyljmethyl] butanamid
Til en hurtig omrørt løsning av (trans)-N-EE2-(3-hydroxyfenyl)cyklopropyljmethyl] butanamid (390 mg, 1,7 mmol), trifenylfosfin (498 mg, 1,9 mmol) og isopropanol (150 mg, 2,5 mmol) i 10 ml THF ved 0° C ble det tilsatt diethylazodicarboxylat (331 mg, 1,9 mmol) i én porsjon. Etter omrøring i 2 timer ble suspensjonen fortynnet med 100 ml Et20, ble vasket med 1^0, 2N NaOH og saltvann, ble tørket (I^CO^) og konsentrert under dannelse av en uren voks. Det resulterende materiale ble renset ved kromatografi (silicagel, 35 % EtOAc/ hexan) under dannelse av 144 mg (31 %) av tittelforbindelsen: <1>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,85-0,94 (m, 5H), 1,22-1,24
(m, 1H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,70-1,77 (m, 1H), 2,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,14-3,36 (m, 2H) , 4,44-4,54 (m, 1H), 5,81 (br s, 1H), 6,53-6,67 (m, 3H), 7,13 (t, J.= 7,2 Hz, 1H); IR (NaCl film) 3294, 2974, 1644, 1610, 1550, 1492 cm"<1>; MS m/e 275;
Analyse beregnet for ci7H25N02:
Eksempel 9 (Fremgangsmåte 9)
9a. Fremstilling av (-)-( trans)- N- EE2-( 5- methoxy- 2- fenyl-ethyny1] fenyl] cyklopropyl] methy1] butanamid
(a) (-)-(trans)-N-EE2-(5-methoxy-2-fenylethynyl)fenyl]-cyklopropyl]methyl] butanamid: En omrørt suspensjon av (trans)-N-t E2-(2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-butanamid (400 mg, 1,1 mmol), fenylacetylen (133 mg, 1,3 mmol) og Pd (Ph3P)4 (63 mg, 0,05 mmol) i 10 ml triethylamin ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 18 timer, ble avkjølt til omgivende temperatur og fortynnet med 100 ml Et20, ble vasket med H20, saltvann, ble tørket (K2C03) og konsentrert i vakuum under dannelse av 400 mg av en rød olje. Rensing ved kromatografi (silicagel, 30 % EtOAc/hexan ga 220 mg av et hvitt fast materiale (58 %): sm.p. 107 - 108° C; -"■H NMR (300 MHZ, CDC13) 6 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0,94-0,98 .(rn, 1H), 1,14-1,16 (m, 2H), 1,40-1,56 (m, 2H), 1,78-1,93 (rn, 2H), 2,25-2,31 (m, 1H) , 2,80-2,99 (rn, 1H), 3,74-3,83 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 5,84 (br s, 1H) , 6,41 (s, 1H) , d,
J = 4 Hz, 1H), 7,16-7,61 (m, 6H); IR (NaCl film) 3310, 2960, '2214, 1638, 1544, 1502, 1428 cm"<1>; MS (ESI) m/e 347;
Analyse beregnet for C23H25N02:
1 9b. Fremstilling av (-)-( trans)- N-[[ 2-( 5- methoxy- 2- fenyl-ethyl) f enyl] cyklopropyl ] methyl]. butanamid (b) (-)-(trans)-N-[[2-(5-methoxy-2-fenylethyl)fenyl]cyklo-propyl]methyl]butanamid: En suspensjon av (-)-(trans)-N-[[2-(5-methoxy-2-fenylethynyl)fenyl]cyklopropyl]methyl]-butanamid (100 mg, 0,28 mmol), 10 % Pd/C (50 mg) i 25 ml ethanol ble rystet under hydrogen (Parr-apparatur, 3,5 kg/cm 2) i 18 timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert i vakuum under dannelse av en klar olje (100 mg, 100 %);
<1>H NMR (300 MHz, CDCl-j) 5 0,90-0,94 (m, 5H) , 1,25-1,30
(m, 1H), 1,60-1,66 (m, 1H), 1,71-1,79 (m, 2H), 2,05-2,15-
(m, 2H), 2,88-2,98 (m, 4H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,57 (br s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,66-6,68 (m, 1H), 7,05
(d, J = 4 Hz, 1H), 7,17-7,32 (m, 5H); IR (NaCl film) 3294, 2960, 1644, 1548, 1498, 1454 cm"<1>; MS (ESI) m/e 351;
Analyse beregnet for C23H2gN02 0,25(H2O):
Eksempel 10 (Fremgangsmåte 10)
Fremstilling av (-)-( trans)- N-[[ 2-( 2- cyano- 5- methoxyfenyl]-cyklopropy1] methy1] butanamid
Til en 100 ml rundkolbe utstyrt med en tilbakeløps-kjøler med et calsiumkloridtørkerør ble det tilsatt (trans)-N-[ [2- (2-jod-5-methoxyfenyl) cyklopropyl]methyl ]butanamid
(220 mg, 0,6 mmol), pulverformet kobber(I)-cyanid (106 mg, 1,2 mmol) og 2 ml vannfri pyridin. Blandingen ble deretter oppvarmet til 185° C i 18 timer. Reaksjonen ble stanset ved
tilsetning av 30 ml 50 % vandig ammoniakkløsning, etterfulgt av ekstraksjon med 3 x 50 ml toluen. De organiske bestanddeler ble kombinert, ble vasket med H^O, IN HC1, saltvann,
og ble tørk~ét over MgSO^. Filtrering og konsentrering i vakuum ga 310 mg av en uren olje som ble ytterligere renset ved kromatografi (silicagel, 45 % EtOAc/hexan) under dannelse av en klar olje (120 mg, 74 %): <1>H NMR (300. MHz, CDC13) 6 0,93 (t, J = 6,0 Hz, 3H) , 0,96-0,99 (m, 1H), 1,10-1,16 (m, 1H), 1,20-1,28 (m, 1H), 1,64-1,71
(m, 2H), 2,03-2,10 (m, 1H), 2,20 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,72-2,79 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,85-3,92 (m, 1H), 6,27 (br s, 1H) , 6,56 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H); IR (NaCl film) 3300, 2964, 2218, 1646, 1606, 1564 cm"<1>; MS (ESI) m/e 272;
Analyse beregnet for ci6<H>20<N>2°2 °'<2>5(H2°):
Eksempel 11 (Fremgangsmåte 11)
Fremstilling av (-) - ( trans) - N- E [ 2-( 2- feny. l- 5- methoxyfenyl]-cyklopropyl] methyl] butanamid
Til en omrørt suspensjon av (trans)-N-E[2-(2-jod-5-methoxyfenyl) cyklopropylj^methyl]butanamid (210 mg, 0,56 mmol), bariumhydroxyd (265 mg, 0,84 mmol) og 1 ml ^0 i 6 ml DME ble tilsatt en blanding av Pd(Ph3P)4 (12 mg, 0,01 mmol)
og fenylborsyre (75 mg, 0,62 mmol) i én porsjon. Den resulterende blanding ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning i 18 timer, ble fortynnet med toluen, vasket med 1^0, saltvann, ble tørket over l^CO-j og konsentrert i vakuum under dannelse av en rød voks. Rensing ved kromatografi (silicagel, 35 % EtOAc/hexan) ga 145 mg (85 %) av en klar olje: <1>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,69-0,76 (m, 1H), 0,89 (t, J =
7,2 Hz, 3H), 0,93-0,98 (m, 1H), 1,01-1,08 (m, 1H), 1,51-1,64 (m, 2H), 1,79-1,86 (m, 1H), 2,01 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,78-2,86 (m, 1H), 3,21-3,30 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,04 (br s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,30-7,43 (m, 5H); IR (NaCl film) 3296, 2962,
1644, 1610, 1550, 1482 cm"<1>; MS (ESI) m/e 323; Analyse beregnet for C2iH25N02 °'5(H2°^:
Eksempel 12 (Fremgangsmåte 12)
Fremstilling av (+) -( trans)-[ 2, 2- difluor- 3-( 3- methoxyfenyl)-cyklopropyImethyl] butanamid
Trinn i
(a) ( + ) - (trans) -3- (3-methoxyfenyl) prop-2-en-l-^ol:
En løsning av 3-methoxykanelsyre (50,24 g, 281 mmol) i 400 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt til en magnetisk omrørt suspensjon av natriumborhydrid (12,80 g, 338 mmol) i 500 ml vannfritt tetrahydrofuran ved romtemperatur. Suspensjonen ble omrørt inntil gassutviklingen avtok, ble avkjølt til 0° C, og en løsning av jod (35,77 g, 141 mmol) i 500 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 1 time. Suspensjonen ble omrørt i 3 timer og ble dråpevis behandlet med 100 ml av en 4N løsning av saltsyre. Den resulterende suspensjon ble ekstrahert med 3 x 500 ml diethylether, og de kombinerte organiske porsjoner ble vasket med 3 x 500 ml 3N NaOH, 500 ml saltvann, ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Kiigelrohr-destillasjon (0,5 mm) ga produktet som en klar væske (23,12 g, 50 %) : <1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 6 3,82 (s, 3H), 4,34 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,37 (dt, J = 15,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 15 Hz, 1H),
6,80 (dd, J = 8, J = 1 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8 Hz, 1H).
Trinn ii
(b) (+)-(trans)-eddiksyre (3-(3-methoxyfenyl)allylester: En magnetisk omrørt løsning av (+)-(trans)-3-(3-methoxyfenyl)-prop-2-en-.l-ol (22,35 g, 136 mmol) i 1.15 ml vannfritt pyridin ved 0° C ble dråpevis behandlet med eddiksyreanhydrid (16,0 ml, 170 mmol). Etter at tilsetningen var fullført ble isbadet fjernet, løsningen fikk anta romtemperatur og ble omrørt i 24 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble oppsluttet med 300 ml diethylether, ble vasket med 2 x 300 ml
IN HC1, 200 ml 5 % NaHC03, 200 ml vann, 200 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum til en klar væske. Flashkromatografi (5 % diethylether/hexaneluering) og Kiigelrohr-destillas jon (0,5 mm) av den resulterende væske ga produktet som en klar væske (16,95 g, 60 %).
<1>H NMR (300 MHz, CDClg) 6 2,11 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 4,73
(d, J = 6 Hz, 2H), 6,28 (dt, J = 15,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J =
15 Hz, 1H) , 6,82 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 1 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8 Hz, 1H).
Trinn iii
(c) ( + )-(trans)-eddiksyre-2, 2—dif luor-3-(3-methoxyfenyl)cyklopropylmethylester: En løsning av (+)-(trans)-eddiksyre-(3-(3-methoxyfenyl)allylester (1,63 g, 7,90 mmol) i vannfri diglym ble oppvarmet til tilbakeløpskok-ning og deretter dråpevis behandlet i løpet av 1 time med en løsning av natriumklordifluoracetat (9,02 g, 59,2 mmol) i 25 ml vannfri diglym. Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i 200 ml is. Den resulterende suspensjon ble ekstrahert med 4 x 200 ml diethylether og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 3 x 400 ml vann, 400 ml saltvann, ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Kiigelrohr-destillas jon (0,5 mm) ga 1,59 g (79 %) av produktet som en klar olje: <l>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 2,10 (s, 3H), 2,24 (ddt, J = 15,7,5, 7 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 15, 7,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,19-4,25 (m, 1H), 4,31-4,37 (m, IH), 6,74-6,83 (m, 3H),
7,25 (t, J = 8 Hz, 1H).
Trinn iv
(d) (+)-(trans)-[2,2-difluor-3-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]-methanol: En magnetisk omrørt løsning av kaliumhydroxyd
(2,39 g, 42,6 mmol) i 88 ml 3:1 methanol/tetrahydrofuran ble behandlet med (+)-(trans)-eddiksyre-2,2-difluor-3-(3-methoxyfenyl) cyklopropy lmethy lester (4,16 g, 16,2 mmol). Løsningen ble omrørt i 2 timer og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppsluttet med 200 ml diethylether og 200 ml vann, lagene ble separert, det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med
2 x 200 ml diethylether, de organiske ekstrakter ble vasket med 300 jnl mettet NaHCO^-løsning, 300 ml vann, 300 ml saltvann, ble tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 3,42 g (99 %) av en klar olje som ble anvendt uten ytterligere rensing: <1>H NMR (300 MHz, CDCl-j) <5 1,60 (br s, 1H) , 2,15-2,36 (m, 1H) , 2,60 (ddd, J = 15, 7,5, 1,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,83-3,98 (m, 2H), 6,77 (t, J = 1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H) .
Trinn v
(e)(f)(g) (+)(trans)-[2,2-difluor-3-(3-methoxyfenyl)cyklo-propyl jmethanamin : En magnetisk omrørt løsning av alkoholen (3,27 g, 15,3 mmol), triethylamin (3,14 g, 31,0 mmol) og 50 ml CH2CI2 ved 0° C under nitrogen bie dråpevis behandlet i løpet av 15 minutter med methansulfonylklorid (2,8 g, 24,4 mmol). Løsningen ble omrørt i 30 minutter, ble fortynnet med 200 ml CH2CI2 og ble vasket sekvensvis med 200 ml vann og 200 ml mettet NaHC03, ble tørket (I^CC^) , filtrert og konsentrert i vakuum ved 5° C. Residuet ble oppsluttet med 50 ml vannfritt dimethylformamid, ble behandlet med natriumazid (1,96 g, 30,1 mmol) og ble omrørt i 14 timer. Den resulterende løsning ble helt over i 500 ml vann, ble ekstrahert med 4 x 250 ml diethylether, de kombinerte ekstrakter ble vasket med 4 x 500 ml vann, 2 x 300 ml saltvann, ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum (forsiktig! ) til en klar olje. Oljen ble oppsluttet med 40 ml vannfri diethylether og ble dråpevis tilsatt til en magnetisk omrørt suspensjon av lithiumaluminiumhydrid (1,16 g, 30,6 mmol) i 60 ml vannfri diethylether ved -30° C. Suspensjonen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt i 3 timer, ble avkjølt på nytt til
-30° C og ble dråpevis behandlet med en løsning av KHS04
(2,6 g, 19 mmol) i 20 ml vann. Den resulterende suspensjon fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt i 1 time og ble filtrert gjennom celitt med 400 ml diethylethereluering. Lagene ble separert og det organiske lag ble ekstrahert med
3 x 100 ml IN HC1, de kombinerte vandige ekstrakter ble gjort basiske med 50 % NaOH og ble ekstrahert med 3 x 150 ml
CH2C12. Den organiske del ble vasket med 200 ml saltvann,
ble tørket (K2C03), filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 1,23 g (38 %) av en klar olje: <1>H NMR (300 MHz, CDCl-j) 6 1,42 (br s, 2H), 1,97-2,08 (m, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 2,91-3,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,76
(t, J = 1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H) .
Trinn vi
(h) (+)-(trans)-[2,2-difluor-3-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl - methyl]butanamid: En magnetisk omrørt løsning av (+)-(trans)-[2,2-difluor-3-(3-methoxyfenyl)-cyklopropylImethanamin (672 mg, 3,16 mmol) og 1,5 ml triethylamin i 20 ml vannfri CH2C12 ble dråpevis behandlet med en løsning av butyrylklorid (370 mg, 3,47 mmol) i 3 ml vannfri CH2C12. Løsningen ble omrørt i 48 timer og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppsluttet med 100 ml CH2C12 og ble vasket med 100 ml IN HCl, 100 ml IN NaOH, ,100 ml saltvann, ble tørket (K2C03) , filtrert og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi (2:1 hexaner/ethylacetat-eluering) ga produktet som en klar olje som stivnet til et voksaktig fast materiale ved henstand: <1>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,64 (sekstett, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,09-2,2.1 (m, 1H) , 2,16 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,51 (dd, J = 13,8, 7,4 Hz, 1H), 3,19-3,22
(m, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,77-3,85 (m, 1H) , 5,90 (br s, 1H) , 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8 Hz, 1H); IR (NaCl film) 3302, 2960,
1644, 1552, 1288, 1266, 1250, 1160 cm"<1>; MS (isobutan-DCI) m/e 282 (M-H~);
Analyse beregnet for ci5Hi9N02F2:
Eksempel 13 (Fremgangsmåte 13)
Fremstilling av ( trans)- N-[[ 2-( 2- butyrylamino- 5- methoxyfenyl) cyklopropyl] methy1] butanamid
Trinn i
(a) (trans)-N-[[2-(2-amino-5-methoxyfenyl)cyklopropan]-methyl]amin: En Parr-flaske ble fylt med en suspensjon av (trans)-2-(2-nitro-5-methoxyfenyl)cyklopropancarboxaldehydoxim (1,0 g, 4,2 mmol), 100 mg 10 % Pd/C og 25 ml HOAc ble ristet under 3,5 kg/cm 2 hydrogen i 18 timer. Materialet ble deretter filtrert gjennom celitt, ble oppsluttet med 300 ml H20 og gjort basisk med 10N NaOH. Produktet ble deretter ekstrahert med C^C^, ekstraktene ble kombinert, ble tørket over i^CO^ og konsentrert i vakuum under dannelse av 800 mg (100 %) av en rød olje: <X>H NMR (300 MHz, CDCl-j) 6 0,78-0,85 (m, 1H) , 1,34-1,39
(m 1H) , 1,59-1,69 (m, 1H) , 1,77-1,83 (m, 1H) , 1,88 (brs, 2H), 3,10-3,38 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 6,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,50-6,59 (m, 1H), 6,61 (br s, 2H), 6,78-6,97 (m, 1H).
Trinn ii
(b) (trans)-N-[[2-(2-butyrylamino-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]-methyl]butanamid: Til en magnetisk omrørt løsning av (trans)-N[[2-(2-amino-5-methoxyfenyl)cyklopropan]methyl]amin (400 mg,
, 2,2 mmol) og EtjN (0,86 ml, 6,6 mmol) i 15 ml tørr CH2C12
ved 0° C ble det <d>råpevis tilsatt butyrylklorid (256 mg,
2,4 mmol). Den resulterende suspensjon fikk anta romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Konsentrering ved rotasjonsfordampning av et urent produkt ble deretter renset ved
3 flashkromatografi (silicagel, 30 % EtOAc/hexan) under dannelse av 250 mg (44 %) av en klar olje: <1>H NMR (300 MHz, CDCl-j) 6 0,75-1,04 (m, 8H) , 1,50-1,76 (m, 5H), 2,10 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,68-2,78 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,72-3,78 (m, 2H), 6,27 (d,J= 5 2,0 Hz, 1H) , 6,36 (br s, 1H) , 6,63 (dd, J = 7,8, 2,7 Hz, 1H) , 7-, 50 (d,J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (br s, LH); IR (NaCl film) 3290,
2961, 1647, 1534, 1425 cm"<1>; MS (ESD m/e 332;
Analyse beregnet for ci9H28N2°3* 0'4 H20:
Eksempel 14 (Fremgangsmåte 14)
Fremstilling av (-)-( trans)- N-[ l-[ 2-( 3- methoxyfenyl) cyklo-propyl 3ethyl3butanamid ( isomer A)
Trinn i
(a) (-)-(trans)-l-[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl3ethanol (Isomer A) og (-)(trans)-l-[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]-ethanol
(Isomer B):
Dimethylsulfoxyd (3,98 ml, 56 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av oxalylklorid (2M i CH2C12, 19,5 ml, 39 mmol) i 20 ml methylenklorid ved -78° C. En løsning av
(-)-(trans)[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl3methanol (5,0 g,
28 mmol) i 10 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt. Løsningen ble omrørt i 30 minutter, triethylamin (16,2 ml, 112 mmol)
ble langsomt tilsatt og den resulterende suspensjon fikk oppvarmes til romtemperatur. Suspensjonen ble omrørt i 30 minutter, ble fortynnet med 100 ml CH2C12, ble vasket med vann, tørket over K2C03 og konsentrert i vakuum under dannelse av 5,8 g av aldehydet som ble anvendt uten rensing. Aldehydet ble oppsluttet med 10 ml THF og ble dråpevis tilsatt til en løsning av methylmagnesiumbromid (3M i Et20, 23,3 ml, 70 mmol) i 25 ml THF ved 0° C. Løsningen ble omrørt ved 0° C i 2 timer hvoretter 20 ml 2N HCl i 250 ml EtOAc ble tilsatt. Den resulterende suspensjon ble deretter vasket med H20, saltvann, ble tørket (K2CO.j) og konsentrert i vakuum under dannelse av 5,5 g av en uren olje. Rensing ved silicagelkromatografi
(25 % EtOAc/hexan) ga to diastereomerer (isomer A) 1,66 g,
1. bånd, og (isomer B) 1,64 g, 2. bånd: (isomer A) R^ = 0,45 (25 % EtOAc/hexaner);
<1>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,84-0,94 (m, 2H), 1,19-1,27
(m, 1H), 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,83-2,02 (m, 1H), 3,32-3,38 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,60-6,73 (m, 3H), 7,12
(t, J = 7,8 Hz, 1H); [a3D<20> -49,0° (c = 1, CH2C12).
(isomer B) Rf = 0,40 (25 % EtOAc/hexaner);
<1>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,93-1,00 (m, 2H), 1,21-1,29 (m,lH), J.,32 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 1,75-1,78 (m, 1H) , 3,33-3,38 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,59-6,69 (m, 3H), 7,15
(t, J = 7,8 Hz, 1H); [a]D<20> -55,3° (c=l, CH2C12).
Trinn ii
( b) (-)-( trans)- 2-[ l-[ 2-( 3- methoxyfenyl) cyklopropyl3ethyl3 - isoindol- 1, 3- dion ( isomer A) ;
Diethylazodicarboxylat (1,79 g, 10,3 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av (-)-(trans)-1-C2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl3ethanol (isomer A) (1,66 g, 8,6 mmol), trifenylfosfin (2,69 g, 10,3 mmol) og fthalimid (1,52 g, 10,3 mmol) i 75 ml THF ved 0° C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivende temperatur og ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det resulterende residuum ble oppsluttet med 150 ml EtOAc og ble vasket sekvensvis med IN HCl, IN NaOH og saltvann. Tørking over K2C03r filtrering og konsentrering i vakuum ga 2,6 g (94 %) av produktet som et voksaktig hvitt fast materiale: "<l>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,80-0,92 (m, 2H) , 1,48-1,60
(m, 4H), 1,81-1,88 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,58-6,70 (m, 3H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,24-7,80 (m, 4H) .
Trinn iii
(c) (-)-( trans)- l-[ 2-( 3- methoxyfenyl) cyklopropyl3ethylamin ( isomer A) : En løsning av (-)-(trans)-2-[1-C2-(3-methoxyfenyl)-cyklopropyl3ethyl3isoindol-1,3-dion (isomer A) (2,6 g, 8,1 mmol) og hydrazin (827 mg, 25,8 mmol) i 75 ml ethanol ble <1> omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende hvite pasta ble fortynnet med 100 ml ethanol, ble behandlet med 10 ml 10N HCl og ble omrørt i 1 time. Løsningen ble behandlet
med 200 ml EtOAc og ble ekstrahert med IN HCl. De sure ekstrakter ble kombinert, ble vasket med Et20, gjort basiske (10N NaOH) og ble ekstrahert med CH2C12. De organiske bestanddeler ble tørket over K2C03 og konsentrert i vakuum under dannelse av 1,1 g uren olje. Rensing ved silicagelkromatografi (10 % MeOH/CH2Cl2) ga en klar olje (600 mg, 40%)<*.>
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,85-0,98 (m, 2H), 1,10-1,20
(m, 1H) , (D, J = 6,0 Hz, 3H) , 1,70-1,79 (m, 1H) , 2,30
(br s, 2H), 2,48-2,52 (m, 1H), 3,75 (6,58-6,75 (m, 3H),
7,15 (t, J = 7-,0 Hz, 1H) .
Trinn iv
(d) (-)-(trans)-N-C1-C 2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]ethyl]-butanamid (isomer A): Til en magnetisk omrørt løsning av (-)-(trans)-1-[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]ethylamin (isomer A) (200 mg, 1.1 mmol) og Et^N (0,46 ml, 3,3 mmol) i 15 ml tørr diklormethan ved 0 C ble det dråpevis tilsatt butyrylklorid (127 mg, 1.2 mmol). Den resulterende suspensjon fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble oppsluttet med 100 ml EtOAc, ble sekvensvis vasket med H20, 5 % sitronsyre, 5 % I^CO^, saltvann, og ble tørket over I^CO^. Filtrering og konsentrering i vakuum ga et urent produkt som deretter ble renset ved flashkromatografi (silicagel, 40 % EtOAc/hexan) under dannelse av 100 mg (39 %) av tittelforbindelsen: Rf = 0,75(0-0 % MeOH/ CHC13);
<l>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,85-0,97 (m, 4H), 1,04-1,17
(m, 2H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,61-1,73 (m, 2H), 1,77-1,83 (m, 1H), 2,19 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,54-3,68 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,59 (s, 1H), 6,57-6,71 (m, 3H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H); IR (NaCl film) 3291, 2963, 1640, 1543, 1455 cm~<l>; MS (ESI) m/e 261;
Analyse beregnet for C"LgH23N02:
Eksempel 15 (Fremgangsmåte 15)
Fremstilling av (-)-( trans)- N- C[ 2-( 3- methoxyfenyl) cyklo-propyl] ethyl3butanamid
Trinn i
(a) (-)-(trans)-1-(cyanomethyl)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropan: TII en magnetisk omrørt løsning av (-)-(trans)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanmethanol (1,60 g, 8,8 mmol) og triethylamin (1,9 ml, 13,2 mmol) i 150 ml diklormethan ved
0° C ble det dråpevis tilsatt methansulfonylklorid (1,21 g, 10,6 mmol). Etter at tilsetningen var fullført ble isbadet fjernet og omrøringen ble fortsatt i 1 time. Løsningen ble behandlet med_.150 ml diklormethan, ble vasket med mettet NaHCO^ og tørket over K2C03- Konsentrering i vakuum ga
1,78 g av en uren olje som.ble anvendt uten ytterligere rensing.
Mesylatet ble tatt opp i 100 ml DMF, ble behandlet med natriumcyånid (862 mg, 17,6 mmol) og ble omrørt på et dampbad i 4 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble tatt opp i 100 ml Et20, ble vasket med H20, saltvann, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av 1,41 g (8 5 %) av en klar olje: ^■H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,90-1,09 (m, 2H) , 1,23-1,30 (m,
1H), 1,81-1,92 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,58-6,72 (m, 3H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
(b) (-)-(trans)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanethylamin:
Til en omrørt suspensjon av LiAlH^ (650 mg, 17 mmol) i 50 ral THF ved -45° C ble det tilsatt en løsning av (-)-(trans)-1-(cyanomethyl)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropan (1,41 g, 7,5 mmol) i 25 ml THF. Temperaturen ble opprettholdt under -30° C. Etter at tilsetningen var fullført fikk suspensjonen oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Suspensjonen ble avkjølt på nytt til -45° C og 50 ml IN HCl ble forsiktig dråpevis tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket grundig med Et20. Filtratene ble kombinert, ble ekstrahert med IN HCl, og de sure lag ble gjort basiske (30 % NaOH). Den basiske løsning ble ekstrahert med CH2C12, ble tørket (K2C03) og konsentrert i vakuum under dannelse av 500 mg (39 %) av en klar olje: <1>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,75-0,82 (m, 1H), 0,88-0,96
(m, 1H), 1,00-1,11 (m, 1H), 1,45-1,70 (m, 3H), 2,62 (br s,
2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,52-6,70
(m, 3H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
(c) (-)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]ethyl]-butanamid: Til en magnetisk omrørt løsning av (-)-(trans)-
2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanethylamin (400 mg, 2,2 mmol)
og Et3N (0,86 ml, 6,6 mmol) i 15 ml tørr diklormethan ved 0 C ble det dråpevis tilsatt butyrylklorid (256 mg, 2,4 mmol). Den resulterende suspensjon fikk anta romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Konsentrering i vakuum ga et urent produkt som deretter ble renset ved flashkromatografi (silicagel, 30 % EtOAc/hexan) under dannelse av 250 mg (44 %) av en klar olje: <1>H NMR (300 MHz, CDClj) 6 0,70-0,81 (m, 1H), 0,88-1,01
(m, 5H), 1,54-1,68 (m, 5H), 2,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,29-3,36 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,75 (br s, 1H), 6,54-6,71
(m, 3H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H); IR (NaCl film) 3295,
2962, 1644, 1604, 1551, 1494 cm"<1>; MS (ESI) m/e; [a]D<20 >-66,3° (c=l, CH2C12):
Analyse beregnet for ClgH23N<0>2•0,20 H20:
Eksempel 1. 6 (Fremgangsmåte 16)
Fremstilling av ( trans)- N-[[ 3-( 3- methoxyfenyl)- 2, 2- dimethyl-l- cyklopropyljmethyl] butanamid
Trinn i
(a) (trans)-3-(3-methoxyfenyl)-2,2-dimethyl-cyklopropan-carboxylsyre-ethylester: Til en omrørt løsning av isopropyl-trifenylfosfoniumjodid (50 g, 116 mmol) i 250 ml THF ved 0° C ble det dråpevis tilsatt butyllithium (2,3 M i hexan, 42,2 ml, 115,6 mmol) idet temperaturen ble holdt under 5° C. Løsningen ble omrørt i 1 time, ble dråpevis behandlet med en løsning av kanelsyreethylester (18,33 g, 89 mmol) i 50 ml THF, fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer.
Den resulterende suspensjon ble tilsatt 200 ml mettet NH^Cl og ble ekstrahert med ethylacetat. De organiske ekstrakter ble kombinert, ble vasket med saltvann, tørket (K2C03) og konsentrert under dannelse av et lyst brunt fast materiale-. Dette faste materiale ble deretter renset ved Kugelrohr-destillasjon (110° C, 0,5 mm) under dannelse av 13,0 g (59 %) av en klar olje: <1>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,95 (s, 3H), 1,12 (t, J = 8,5 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,65-6,68 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H).
Trinn ii
(b) (trans) - (3- (3-methoxyfenyl) -2,2-dimethyl-cyklopropyl)!-methanol: Til en suspensjon av LiAlH^ (4,21 g, 111 mmol) i 200 ml THF ved -45° C ble det dråpevis tilsatt en løsning av (trans)-3-(3-methoxyfenyl)-2,2-dimethyl-cyklopropan-carboxyl-syreethylester (12,5 g, 50,4 mmol) i 20 ml THF. Kjølebadet ble deretter fjernet og reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur, etterfulgt av umiddelbar avkjøling på nytt til
-45° C. En løsning av KHS04 (24 g, 177 mmol) i 50 ml H20
ble forsiktig tilsatt og temperaturen fikk stige til -5 C. Den resulterende pasta ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med Et20. De kombinerte filtrater ble vasket med kald (0° C) IN HCl tre ganger, 5 % K2C03 (én gang), én gang med saltvann og ble tør-ket (K2C03) og konsentrert under dannelse av 10,1 g (97 %)
av en klar olje:
"'"H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,85 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) , 1,78
(d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,62-3,72 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,82
(dd, J = 7,10 Hz, 1H), 6,70-6,78 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H).
Trinn iii
(c) (trans)-(3-(3-methoxyfenyl)-2,2-dimethyl-cyklopropyl)-methyDazid: Til en løsning av (trans) - (3-(3-methoxyfenyl)-2,2-dimethyl-cyklopropyl)methanol (10,0 g, 48,5 mmol) og triethylamin (10,1 ml, 72,8 mmol) i 100 ml diklormethan ved 0° C ble det dråpevis tilsatt methansulfonylklorid (6,11 g, 53,4 mmol). Etter at tilsetningen var fullført ble isbadet fjernet og omrøringen ble fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 100 ml diklormethan,
ble vasket med H20, mettet NaHC03 og ble tørket over K2C03v Konsentrering i vakuum ga 13,09 g av en farget olje egnet
for anvendelse i det neste trinn.
Det ovenfor angitte mesylat ble tatt opp i 100 ml DMF, ble behandlet med natriumazid (3,78 g, 58,2 mmol) og ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet ble tatt opp i Et20, ble vasket én gang med H20, én gang med saltvann, og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum under dannelse av 10,1 g av en klar olje egnet for anvendelse uten ytterligere rensing: <1>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,85 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,39-1,42 (m, 1H), 1,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 8,10 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 6,0, 8,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,68-6,79 (m, 3H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H) .
Trinn iv
(d) (trans)-(3-(3-methoxyfenyl)-2,2-dimethyl-cyklopropyl)-methyl)amin: En omrørt suspensjon av LiAlH^ (4,80 g, 126,6 mmol) i 100 ml THF ved -30° C ble behandlet med en løsning av (trans)-(3-(3-methoxyfenyl)-2,2-dimethylcyklopropyl)methyl)-azid (6,48 g, 30,14 mmol) i 10 ml THF idet temperaturen ble holdt under -30° C. Etter at tilsetningen var fullført fikk suspensjonen anta romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Suspensjonen ble avkjølt til -45° C og en løsning av .16 g KHS04 i 20 ml H20 ble dråpevis tilsatt (forsiktig ] ). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket grundig med Et20. Filtratene ble kombinert, ble ekstrahert to ganger med IN HCl og de sure lag ble gjort basiske
(30 % NaOH). Den basiske løsning ble ekstrahert tre ganger med CH2C12, ble tørket (K2C03) og konsentrert under dannelse av 2,80 g (47 %) av en klar olje: <1>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,82 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,60-1,68 (m, 4H), 2,75-2,92 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,68-6,75
(m, 3H) , 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H).
Trinn v
(e) (trans)-N-[[3-(3-methoxyfenyl)-2,2-dimethyl-l-cyklopropyl]-methyl]butanamid: Acylering av (3-(3-methoxyfenyl)-2,2-dimethylcyklopropyl)methyl)amin (620 mg, 3,0 mmol) som i eksempel 1 ble utført med butyrylklorid (0 ,34 ml, 3,3 mmol) under dannelse av 550 mg (67 %) av en klar olje: <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,80 (s, 3h), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,23-1,30 (m, 1H), 1,58-1,71 (m, 3H),2,14 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,50 (br s, 1H), 6,65-6,71 (m, 3H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H);
IR (NaCl film) 3294, 2 964, 1642, 1550, 1490, 1456, 1274 cm"<1>; MS m/e 275,39:
Analyse beregnet for C,-,HOIrN0o:
l / Zo z
Tabell 1 viser kjemiske data for forbindelsene av formel I hvori X er 0CH3, R er hydrogen G er methylen og de andre substituenter er som angitt nedenfor.
Tabell 2 angir kjemiske data for forbindelser av formel I hvori og R er hydrogen, G er methylen og R2, X, Y og Z er som..definert i tabellen.
Tabell 3 viser kjemiske data for forbindelser av formel I hvori X er OCH3, Y og Z er H og er H„ Substituentene R, G og R2 er som angitt i tabellen nedenfor. Fremstilling av forbindelser av formel II fra et 2-cykloalkenon:_.
Eksempel 140
Blanding av cis- og trans- N-[ 3-( 3- methoxyfenyl) - cyklcxpentyl]-butanamid
En løsning av 2-cyklopentenon (8,21 g, 0,1 mol) i
50 ml THF ble dråpevis tilsatt til Grignard-reagenset dannet fra 3-bromanisol (18,7 g, 0,1 mol) og 2,5 g magnesiummetall i 200 ml THF. Løsningen ble omrørt i 18 timer og reaksjonen ble stanset ved langsom tilsetning av 75 ml 3N HCl. Blandingen ble omrørt i 1 time og ble fortynnet med 200 ml ethylether. Det organiske lag ble fraskilt, ble ekstrahert to ganger med vann og to ganger med saltvann. Den organiske løsning ble deretter konsentrert til en ravfarget olje som ble kromatografert på silicagel under anvendelse av CH^C^/hexan-blanding som elueringsmidlet under dannelse av det ønskede cyklopentanon (2,0 g, 10,5 %, IR: 1734 cm ).
En løsning av det ovenfor angitte cyklopentanon
(1,9 g, 10 mmol), hydroxylaminhydroklorid (2,8 g, 40 mmol) og natriumhydroxyd (4 ml av 10N, 40 mmol) i 150 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og ble deretter hydrogenert ved 4,2 kg/cm 2 i 4 timer over 4 g Ran«y-nikkel. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 100 ml acetonitril og HCl (2 ml 12N), og løsningen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble triturert med acetonitril under dannelse av et gummiaktig fast materiale som ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av aminhydrokloridet som et hvitt pulver (0,5 g, 26,2 %).
En løsning av aminsaltmellomproduktet (0,5 g, 2,62 mmol) i 10 ml pyridin ble avkjølt i et isbad mens butyrylklorid (0,363 ml, 3,5 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur og ble deretter konsentrert. Residuet ble oppløst i 50 ml methylenklorid og ble ekstrahert to ganger med 30 ml IN HCl. Det organiske lag ble konsentrert og det urene produkt ble kromatografert på silicagel under anvendelse av methylenklorid/ethylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av en blanding av cis- og trans-N-[3-(3-methoxyfenyl)-cyklopentyl]-butanamid som en klar olje (0,3 g, 43,8 %).
Beregnet for ci6H23N03:
MS (isobutan-DCI): 262 (M+H).
IR (film): 3288, 2960, 1638, 1548, 1264, 698 cm<-1>.
Fremstilling av forbindelser av formel II fra et 3-alkoxy-cykloalkenon:
Eksempel 141
( cis)- N- i 3-( 3- methoxyfenyl) cyklohexylQbutanamid
En løsning av 3-(2-propyloxy)-2-cyklohexenon
(28,0 g, 0,182 mol) i 100 ml THF ble dråpevis tilsatt til Grignard-reagenset dannet fra 3-brom-anisol (37,4 g, 0,2 mol) og magnesiummetall (6,08 g, 0,25 mol) i 400 ml THF. Løsningen ble omrørt i 3 timer og reaksjonen ble deretter stanset ved langsom tilsetning av 150 ml 3N HCl. Blandingen ble omrørt i 16 timer og ble fortynnet med 400 ml ethylether. Det organiske lag ble fraskilt, ble ekstrahert to ganger med 100 ml vann og to ganger med saltvann. Den organiske løsning ble deretter konsentrert til en ravfarget olje som ble Kiigelrohr-destillert under dannelse av det intermediære enon som en blek ravfarget olje (35,1 g, 95,5 %). PMR (CDC13, 300 MHz): 6 2,17 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,41 (s, 1H), 6,97 (d av d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), IR (film): 1663 cm"<1>.
En blanding av den ovenfor angitte ravfargede olje (35,1 g, 0,174 mol), ethylenglykol (15 g, 0,242 mol) og
0,5 g p-toluensulfonsyre i 200 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning under en Dean-Stark-felle i 18 timer.
En ytterligere porsjon på 0,5 g p-toluensulfonsyre ble tilsatt og oppvarmingen ble fortsatt i 24 timer.. Løsningen ble avkjølt og ekstrahert to ganger med 100 ml mettet natrium-carbonat, to ganger med vann og to ganger med saltvann. Det organiske lag ble konsentrert til en brun olje som ble Kugelrohr-destillert under dannelse av det intermediære ketal som en klar olje som ble tatt opp.
PMR (CDC13, 300 MHz); 6 1,85 (t, 2H) , 2,4-2,5 (m, 2H) , 2,66. (bs ,2H), 3,84 (s, 3H) , 4,04 (s, 4H) , 6,17 (m, 1H) , 6,80 (d av d, 1H) , 8,95 (t, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,25 (t, 1H) .
En løsning av mellomproduktoljen i 200 ml ethanol
ble hydrogenert i 18 timer ved 4,2 kg/cm 2 over 1 g 10 % Pd/C. Blandingen ble filtrert og filtratet ble omrørt med 75 ml 3N
HCl i 4 timer. Løsningen ble konsentrert og ekstrahert tre ganger med 200 ml ethylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket med saltvann og konsentrert. Det oljeaktige residuum ble Kugelrohr-destillert til det intermediære keton som en klar olje (29,97 g, 95 %).
PMR (CDC13, 300 MHz): 6 1,73-1,95 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,33-2,63 (m, 4H), 2,95-3,07 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,70-6,85 (overlapping, 3H), 7,20-7,30 (m, 1H), IR (film): 1711 cm"<1>.
En løsning av det ovenfor angitte keton (10,86 g, 53,24 mmol) i 150 ml ethanol ble tilsatt til en blanding av hydroxylaminsulfat (12,31 g, 0,15 mol) og 15 ml 10N natriumhydroxyd og ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning i 6 timer. Blandingen ble avkjølt og ble deretter hydrogenert ved 4,2 kg/cm 2 over 2 g Raney-nikkel i 16 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert til et gummiaktig residuum. Residuet ble fordelt mellom ethylacetat og vann.
Det organiske lag ble fraskilt, ble vasket to ganger med 75 ml vann og deretter tre ganger med 3N HCl (100 ml totalt). HC1-ekstraktene ble gjort basiske med 50 % natriumhydroxyd og ble deretter ekstrahert tre ganger med 100 ml ethylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket over saltvann og ble konsentrert. Residuet ble oppløst i 50 ml acetonitril og 12N HCl ble dråpevis tilsatt under dannelse av aminhydroklorid-mellomproduktet som et hvitt bunnfall som ble filtrert og lufttørket (2,54 g, 19,8 %) .
En løsning av aminsaltmellomproduktet (0,53 g,
2,59 mmol) i 10 ml pyridin ble avkjølt i et isbad mens butyrylklorid (0,33 ml, 3,2 mmol) ble tilsatt via en sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur
og ble deretter konsentrert. Residuet ble oppløst i 30 ml
methylenklorid og ble ekstrahert to ganger med 30 ml IN HCl. Det organiske lag ble konsentrert og det urene produkt ble kromatografert på silicagel under anvendelse av methylenklorid/ethylacetat som elueringsmiddel under dannelse av ( + )-cis-N-[3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexylj-butyramid som en klar olje (0,45 g, 62,7 %) .
Beregnet for ci7H25N02 * 0,2 H20:
MS (isobutan-DCI): 276 (M+H).
IR (film): 3286, 2932, 1640, 1548, 1268, 698 cm"<1>.
CMR (CDC13): 6 13,68, 19,25, 25,05, 32,93, 32,98, 38,93, 41,10, 43,12, 48,43, 55,12, 111,18, 112,70, 119,11, 129,31, 147,87, 159,60, 171,98 ppm.
Eksempel 142
(+)- cis- N-[ 3-( 3- methoxyfenyl)- cyklohexyl]- 2- methylpropanamid
Denne forbindelse ble fremstilt på lignende måte med hva som er angitt i eksempel 2, og ble isolert som et hvitt pulver (0,49 g, 68,3 %, sm.p. 89 - 92° C).
Beregnet for ci7H25<N>02'°/09 H20:
MS (isobutan-DCI): 276 (M+H).
IR (film): 3290, 2930, 1642, 1544, 1236, 698 cm"<1>.
CMR (CDC13): 6 19,60, 19,67, 25,08, 32,91, 32,96, 35,78, 41,17, 43,16, 48,31, 55,15 111,23, 112,73, 119,14, 129,33, 147,91, 159,66, .175,97 ppm.
Eksempel 143
( ±)- cis- N-[ 3-( 3- methoxyfenyl) cyklohexy1] acetamid
Denne forbindelse ble fremstilt på lignende måte med hva som er angitt i eksempel 2, og ble isolert som en klar olje (0,25 g, 38,8 %).
Beregnet for c15H2i<N>02 ' Ofl H20:
MS (isobutan-DCI): 248 (M+H).
IR (film): 3284, 2932, 1652, 1554, 1270, 698 cm"<1>.
CMR (CDC13): 6 23,56, 25,07, 32,93, 33,01, 40,95, 43,12, 48,71, 55,15, 111,23, 112,73, 119,13, 129,34, 147,84,
159,65, 169,08 ppm.
Eksempel 144
( cis)- N- ethyl- N'-[ 3-( 3- methoxyfenyl) cyklohexyl] urea
Denne forbindelse ble fremstilt på lignende måte med hva som er beskrevet i eksempel 2, og ble isolert som en klar olje (0,36 g, 49,2 %).
Beregnet for C16H24N2°2 <*> 0,35 H20:
MS (isobutan-DCI): 277 (M+H).
IR (film): 2930, 1632, 1570, 1268, 1156, 1048 cm"<1>.
CMR (CDC13): 6 15,39, 25,15, 33,07, 33,58, 35,35, 41,61, 43,25, 49,67, 55,12, 111,13, 112,13, 119,13, 129,30, 147,93, 157,67., 159,58 ppm.
Eksempel 145 (Måling av melatonerg binding)
Den melatonerge binding av forbindelsene av formel I ble bestemt ved en modifisering av metoden ifølge Reppert, S.M. et al. (Neuron, Volum 13, s. 1177-1185, 1994). Forbindelser med IC5Q-verdier på 600 nM eller mindre ble angitt som aktive. Reagensene, membranene'og andre parametre anvendt i bestemmelsen, er beskrevet nedenfor:
Reagenser:
(a) 50 mM Tris-buffer inneholdende 12,5 mM MgC.^ og
2 ml EDTA (pH 7,4 ved 37° C)
(b) Vaskebuffer: 20. mM Tris-base inneholdende 2 nM MgCl2
(pH 7,4 ved romtemperatur)
(c) 6-klormelatonin (10 -5 M sluttkonsentrasjon)
(d) 2-[<125>l]-jodmelatonin (100 pM sluttkonsentrasjon).
(Kilde: NEN)
Membranpreparering: cDNA (humant ML1A) i pcDNAI ble innført
i COS-l-celler ved DEAE-dextranmetoden. Tre dager senere, etter mediafjerning, ble platene vasket med buffret saltvann,
cellene ble fjernet under anvendelse av Hanks balanserte salt-løsning og pelletisert. Supernatanten ble kastet og pelletene ble fryst. For membranhomogenater ble pelletene tinet og resuspendert i TME-buffer, Tris-base, MgCl2, EDTA (pH 7,4 ved 37° C) og supplert med aprotinin, leupeptin og fenylmethyl-sulfonylfluorid. Cellene ble homogenisert og sentrifugert,
og den resulterende pellet ble resuspendert i TME og fryst. Ved bestemmelsen ble den lille aliquot tinet på is og resuspendert i TME-buffer. Inkubering: 37° C i 1 time. Reaksjonen ble avsluttet ved filtrering.
Tabell 4 angir den melatonerge aktivitet for forbindelsene av formel I hvori X er OCH^, R er hydrogen, G er methylen og de andre substituenter er som angitt i tabellen.
Tabell 5 angir den melatonerge aktivitet av forbindelsene av formel I hvori R ± og R er hydrogen, G er methylen og R2, x, y og Z er som angitt i tabellen.
<**>Bindingsaffinitet (nM) ved den humane melatonin-feseptor som målt ved fortrengning av referanse-forbindelsen (2-C 125I]-jodmelatonin) fra reseptoren. Affiniteter (IC^q) som her angitt falt innen følgende områder: + 250-600 nM, ++ 40-250 nM, +++ 5-40 nM og ++++ <5 nM.
Tabell 6 angir den melatonerge aktivitet for forbindelser av formel I hvori X er OCH^, Y og Z er H og er H. Substituentene R, G og R2 er som angitt i tabellen nedenfor.

Claims (12)

1. Melatonerg forbindelse, karakterisert ved at den har formel I eller II: hvori: X er halogen, hydrogen, -alkyl eller 0R5, hvori R5 er hydrogen, C^-perf luoralkyl, C^- f luoralkyl, C^-perdeuteroalkyl, C^,,-alkyl, C4.20-cykloalkylalkyl, C2-2o" carboni t r i loalkyl, C3.22 - alkoxycarbony lalky 1, C3_20-alkenyl, C3.20-alkynyl, eventuelt substituert C9_20-fenylalkyl, eventuelt substituert C9.20-fenylalkenyl, eventuelt substituert C9.20-f enylalkynyl, C2_20-hydroxy-alkyl, eventuelt substituert C8.20-fenyloxyalkyl, C7_20-pyridylalkyl, eller C6.20-pyrrylalkyl hvori de eventuelle substituenter er på fenylringen og er valgt fra halogen, trif luormethyl og C^-alkoxy ; Y er hydrogen eller halogen; Z er hydrogen, halogen, cyan, eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert C7.20-fenylalkyl, eventuelt substituert C8.20-f enylalkynyl eller C2.20-alkamido, hvori de eventuelle substituenter er på fenylringen og er valgt fra halogen, trifluormethyl og C^-alkoxy; R er i begge tilfeller hydrogen, halogen eller C^- alkyl; G er en di valent methylen-, ethylen- eller C1_ 4- alkmethylengruppe; Rx er hydrogen, C^-alkyl eller benzyl; R2 er Ci.g-alkyl, C2.6-alkenyl, C3_6-cykloalkyl, C2.4-alkoxy- alkyl, C^-trifluormethylalkyl, C2.8-alkylthioalkyl eller NR3R4, hvori R3 og R4 er uavhengig valgt fra hydrogen og C^-alkyl, men hvor R3 og R4 ikke begge kan være hydrogen; og n er 1 eller 2.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (-)-(trans)-N-[[2-(2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropyl]methyl] - butanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropylJmethylJbutanamid, (trans)-N-C C2-(3-methoxyfenyl)cyklopropylJmethylJpropanamid, (trans)-N-C C2-(3-methoxyfenyl)cyklopropyljmethyl]propanamid, (trans)-N-C C2-(4-klor-3-methoxyfenyl)cyklopropylJmethyl]-butanamid, (trans)-N-C C 3-(3-methoxyfenyl)-2,2-difluor-l-cykloprop-l-ylj-methyl]butanamid, (trans)-N-[[3-(3-methoxyfenyl)-2,2-difluor-l-cykloprop-l-ylj-methy1]-2-methylpropanamid, (-)-(trans)-N-C C2-(5-fluor-2-jodfenyl)cykloprop-l-ylJmethylJ-butanamid, (trans)-N-C C 2-(3-klorfenyl)cykloprop-l-ylJmethylJbutanamid, (trans)-N-C t2-(3-bromfenyl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (-)-(trans)-N-C 12-(3-fluorfenyl)cyklopropylJmethyl]butanamid, (trans) -N-C C 2 - (2 , 5-dif luorfenyl) cykloprop-l-yl JmethyiQ-butanamid, (trans)-N-C C 2-(2-brom-5-fluorfenyl)cykloprop-l-ylJmethylJ-butanamid, (trans)-N-C t2-(3-methylfenyl)cykloprop-l-ylJmethylJbutanamid, (trans)-N— C 2-[(3-ethylfenyl)cykloprop-l-ylJmethylJbutanamid, (trans)-N-C C2 — C3 —(trifluormethoxy)fenylJcykloprop-l-ylJmethyl]-butanamid, (cis)-N-C3-(3-methoxyfenyl)cyklohexylJacetamid, (cis)-N-[3-(3-arethoxyfenyl)cyklohexylJ-2-methyl-propanamid, (cis)-N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklohexylJbutanamid, (cis)-N-éthyl-N'-[3-(3-methoxyfenyl)cyklohexylJurea, og N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklopentylJbutanamid.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at er hydrogen; R2 er C1_g-alkyl, C2_g-alkenyl eller C-^g-cykloalkyl; Y og Z er hydrogen og X er methoxy.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropylJmethylJbutanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropylJmethylJbutanamid; (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropylJmethylJpropanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropylJmethylJbutanamid; (trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropylJmethyl]acetamid; og (-)-(trans)-N-[[2-(3-methoxyfenyl)cyklopropylJmethylJ-2-methylpropanamid.
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at én eller flere av X, Y og Z er halogen.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den er valgt frei gruppen bestående av: (trans)-N-[[2-(4-klor-3-methoxyfenyl)cyklopropylJmethylJ-butanamid; (trans)-N-[[2-(2-brom-5-methoxyfenyl)cyklopropylJmethylJ-butanamid; (trans)-N-[[2-(2,4-dibrom-5-methoxyfenyl)cyklopropylJmethylJ-butanamid; (trans)-N-[[2-(2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropylJmethylJ-butanamid; og (-)-(trans)-N-[C 2-(2-jod-5-methoxyfenyl)cyklopropylJmethylJ-butanamid.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R, er hydrogen, R2 er alkyl, alkenyl, eller cykloalkyl, X og Z er hydrogen og R^ er C2-20~alk^1* C9-20~aralk^1 eller C3_20~<a>"1"ken^"1"' &.
Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved den er valgt fra gruppen bestående av: (trans)-N-[[2-(3-[(ethoxyfenyl)cyklopropylJmethylJbutanamid; (trans)-N-[[2-[(3-octyloxy)fenyl]cyklopropylJmethylJbutanamid; (trans)-N-[[2-[(3-decyloxy)fenyl]cyklopropylJmethylJbutanamid; (trans)-N-[[2-[(3-undecyloxy)fenyl]cyklopropylJmethylJbutanamid; (trans)-N-[[2-C(3-dodecyloxy)fenylJcyklopropylJmethylJbutanamid; (trans)-N-[[2-[3-(heptyloxy)fenylJcyklopropylJmethylJbutanamid; (trans)-N-[[2-[3-(nonyl<p>xy)fenylJcyklopropylJmethylJbutanamid; (trans)-N-[[2-[3-(2-propenyloxy)fenylJcyklopropylJmethylJ-butanamid; (trans)-N-[[2-[3-(6-fenylhexyl)oxyJfenylJcyklopropylJmethyl]-butanamid; (trans)-N-[[2-[3-[(7-fenylheptyl)oxy]fenylJcyklopropylJmethylJ-butanamid; (trans)-N-[[2-[3-[(2-fenylethyl)oxyJ fenylJcyklopropylJmethyl]-butanamid; og (trans)-N-[[2-[3-[3-(3-methoxyfenyl)propoxy J fenylJ cyklopropyl]-methyl]-butanamid.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et preparat for behandling av en døgnrytme-relatert forstyrrelse i en pasient med behov for slik behandling.
10. Farmasøytisk preparat for behandling av døgnrytme-relaterte forstyrrelser, karakterisert ved at det omfatter en egnet mengde av en farmasøytisk akseptabel bærer og en farmasøytisk mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
11. Radioligand, karakterisert ved at den omfatter en radiokjemis J substituert forbindelse ifølge krav 1.
12. Radioligand, karakterisert ved at den omfatter en radiojodert forbindelse avledet fra en forbindelse ifølge krav 1.
NO19962364A 1995-06-07 1996-06-06 N-acyl-2-aryl-cykloalkylmethylaminderivater som melatonerge midler samt anvendelse, farmasöytisk preparat og radioligand derav NO311211B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48663395A 1995-06-07 1995-06-07
US08/487,306 US5596019A (en) 1995-06-07 1995-06-07 N-acyl-cycloalkylamine derivatives as melatonergics

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO962364D0 NO962364D0 (no) 1996-06-06
NO962364L NO962364L (no) 1996-12-09
NO311211B1 true NO311211B1 (no) 2001-10-29

Family

ID=27048750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19962364A NO311211B1 (no) 1995-06-07 1996-06-06 N-acyl-2-aryl-cykloalkylmethylaminderivater som melatonerge midler samt anvendelse, farmasöytisk preparat og radioligand derav

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0747346B1 (no)
JP (1) JPH08333314A (no)
KR (1) KR100385360B1 (no)
CN (1) CN1068583C (no)
AR (1) AR003139A1 (no)
AT (1) ATE189807T1 (no)
AU (1) AU697028B2 (no)
CA (1) CA2176854A1 (no)
CY (1) CY2221B1 (no)
CZ (1) CZ291380B6 (no)
DE (1) DE69606665T2 (no)
DK (1) DK0747346T3 (no)
ES (1) ES2144666T3 (no)
GR (1) GR3033414T3 (no)
HK (1) HK1014704A1 (no)
HU (1) HUP9601565A3 (no)
IL (1) IL118427A (no)
NO (1) NO311211B1 (no)
NZ (1) NZ286640A (no)
PL (1) PL314671A1 (no)
PT (1) PT747346E (no)
RU (1) RU2162076C2 (no)
TW (1) TW350836B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ335910A (en) * 1996-12-10 2000-11-24 Bristol Myers Squibb Co Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran and benzodioxane melatonergic agents useful in treating sleep disorders and circadian rhthym related disorders
US6028112A (en) * 1997-05-23 2000-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclopropyl fluorenes as melatonergic agents
CA2334299A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Pierre Dextraze Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents
JP4593782B2 (ja) * 1998-06-29 2010-12-08 田辺三菱製薬株式会社 光学活性なトランス−シクロヘキシルアミン化合物の製造法
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2347092A1 (en) 1998-10-14 2000-04-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,2-disubstituted cyclopropanes
WO2001096307A2 (en) * 2000-06-15 2001-12-20 Pharmacia Corporation Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
US7541055B2 (en) * 2004-09-10 2009-06-02 International Flavors & Fragrances Inc. Saturated and unsaturated N-alkamides exhibiting taste and flavor enhancement effect in flavor compositions
US20090203750A1 (en) * 2005-08-24 2009-08-13 Alan Kozikowski 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents
AR061478A1 (es) 2006-06-19 2008-08-27 Takeda Pharmaceutical Compuesto triciclico y composicion farmaceutica
US8835472B2 (en) * 2010-09-02 2014-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2872324C (en) * 2012-05-18 2017-06-06 Vanda Pharmaceuticals Inc. Metabolites of (1r-trans)-n-[[2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropyl]methyl]propanamide
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
DK3250549T3 (da) * 2015-01-29 2021-09-20 The Board Of Trustees Of The Univ Of Illionis Cyclopropylmethanaminer som selektive 5-HT(2C)-receptoragonister
CN105949153B (zh) * 2016-05-10 2018-03-02 浙江工业大学 一种他司美琼的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1415997A (fr) * 1963-11-05 1965-10-29 Whitefin Holding Sa Dérivés de phénylcyclopropane et procédés de préparation
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
JP3007138B2 (ja) * 1990-11-27 2000-02-07 ファイザー製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP3333510B2 (ja) * 1991-10-02 2002-10-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 抗アレルギー、抗炎症および腫瘍壊死因子抑制活性を有するシクロペンタンおよびシクロペンテン誘導体
US5541228A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Co. Melatonergic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HU9601565D0 (en) 1996-08-28
NO962364L (no) 1996-12-09
CZ163196A3 (en) 1997-06-11
ATE189807T1 (de) 2000-03-15
RU2162076C2 (ru) 2001-01-20
HUP9601565A3 (en) 1998-03-02
GR3033414T3 (en) 2000-09-29
PL314671A1 (en) 1996-12-09
CA2176854A1 (en) 1996-12-08
AU5475996A (en) 1996-12-19
CN1143628A (zh) 1997-02-26
DK0747346T3 (da) 2000-06-05
JPH08333314A (ja) 1996-12-17
KR970001306A (ko) 1997-01-24
EP0747346A2 (en) 1996-12-11
DE69606665D1 (de) 2000-03-23
CY2221B1 (en) 2003-04-18
NO962364D0 (no) 1996-06-06
EP0747346A3 (en) 1997-11-05
ES2144666T3 (es) 2000-06-16
DE69606665T2 (de) 2000-09-21
AR003139A1 (es) 1998-07-08
HK1014704A1 (en) 1999-09-30
CN1068583C (zh) 2001-07-18
PT747346E (pt) 2000-06-30
IL118427A0 (en) 1996-09-12
EP0747346B1 (en) 2000-02-16
NZ286640A (en) 1998-06-26
TW350836B (en) 1999-01-21
HUP9601565A2 (en) 1997-05-28
KR100385360B1 (ko) 2003-08-25
IL118427A (en) 2000-10-31
AU697028B2 (en) 1998-09-24
CZ291380B6 (cs) 2003-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5545755A (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
CA2051399C (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
NO311211B1 (no) N-acyl-2-aryl-cykloalkylmethylaminderivater som melatonerge midler samt anvendelse, farmasöytisk preparat og radioligand derav
US5916920A (en) 3-substituted Bicyclo 3.1.0!hexane-6-carboxylic acids
DE69731562T2 (de) Benzodioxol, benzofuran, dihydrobenzofuran und benzodioxan melatonergische agentien
CA2092794C (fr) Naphtylalkylamines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19525137A1 (de) 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5889031A (en) N-acyl-2-aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
US5780512A (en) Alkylated (hetero) cyclic compounds
JP3776608B2 (ja) 新規なナフタレン化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物
US6235789B1 (en) Benzocycloalkene compounds, their production and use
AU4991999A (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders
US6569894B1 (en) Arylalkylbenzofuran derivatives as melatonergic agents
AU704261B2 (en) Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
KR19990067597A (ko) 흥분성 아미노산 수용체 길항제
US6423870B1 (en) Tricyclic compounds, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
PL195667B1 (pl) Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie
US6737431B2 (en) Benzoxazole derivatives as novel melatonergic agents
US5661186A (en) Tetralinyl-and indanyl-ethylamides
US5736578A (en) Ethylamido fluorenes and improved method of making same
EP0728738A1 (en) Tetralinyl- and indanyl-ethylamides having melatonergic activity
CA2178361A1 (en) Ethylamido fluorenes and improved method of making same
MXPA05004910A (es) Nuevos derivados de fenilnaftaleno, metodo para su produccion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees