JP2017197534A - Kcnq2〜5チャネル関連疾患の予防および/または治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1) 一般式(I)
(2) Yが−NH−または結合手である、前記(1)に記載の医薬組成物、
(3) X1がC−R6であり、X2がC−R7である、前記(1)または前記(2)に記載の医薬組成物、
(4) 一般式(I)で示される化合物が、一般式(II)
(5) R1が水素原子である、前記(1)〜(4)いずれか1つに記載の医薬組成物、
(6) R2およびR3の一方がハロゲンで置換されていてもよいメチル基であり、他方が水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいメチル基である、前記(1)〜(5)いずれか1つに記載の医薬組成物、
(7) R6が水素原子またはハロゲンであり、R7が水素原子である、前記(1)〜(6)いずれか1つに記載の医薬組成物、
(8) 一般式(I)で示される化合物が、一般式(II−1)
(9) 一般式(I)で示される化合物が、一般式(II−2)
(10) R4およびR5がそれぞれ独立してハロゲンまたはメチル基である、前記(1)〜(9)いずれか1つに記載の医薬組成物、
(11) R8が水素原子またはメチル基である、前記(1)〜(10)いずれか1つに記載の医薬組成物、
(12) 一般式(I)で示される化合物が、(1)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア、(2)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア、(3)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}ウレア、(4)1−[(5−クロロ−2−ピリジニル)メチル]−3−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}ウレア、(5)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ウレア、(6)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア、(7)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}ウレア、(8)1−[(5−クロロ−2−ピリジニル)メチル]−3−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}ウレア、(9)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ウレア、(10)1−{2,6−ジクロロ−4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ウレア、(11)1−{2,6−ジクロロ−4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[2−(トリフルオロメチル)−5−ピリミジニル]メチル}ウレア、(12)1−{2,6−ジクロロ−4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア、(13)1−{2,6−ジクロロ−4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}ウレア、(14)1−{2,6−ジクロロ−4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ウレア、(15)1−{2,6−ジクロロ−4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[2−(トリフルオロメチル)−5−ピリミジニル]メチル}ウレア、(16)1−{2,6−ジクロロ−4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}ウレア、(17)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア、または(18)1−{2,6−ジクロロ−4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレアである、前記(1)記載の医薬組成物、
(13) 一般式(I)で示される化合物が、(1)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア、(2)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア、(3)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}ウレア、(4)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ウレア、(5)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア、(6)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレアまたは(7)1−[(5−クロロ−2−ピリジニル)メチル]−3−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}ウレアである、前記(1)記載の医薬組成物、
(14) KCNQ2〜5チャネル関連疾患の予防および/または治療剤である、前記(1)〜(13)いずれか1つに記載の医薬組成物、
(15) KCNQ2〜5チャネル関連疾患が排尿障害である、前記(14)記載の医薬組成物、
(16) 排尿障害が過活動膀胱である、前記(15)記載の医薬組成物、
(17) 一般式(I)
(18) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、
(19) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶を含有する排尿障害の予防および/または治療剤、
(20) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶を含有する過活動膀胱の予防および/または治療剤、
(21) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、
(22) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶を含有する排尿障害の予防および/または治療剤、
(23) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶を含有する過活動膀胱の予防および/または治療剤、
(24) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、
(25) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶を含有する排尿障害の予防および/または治療剤、
(26) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶を含有する過活動膀胱の予防および/または治療剤、
(27) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、
(28) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶を含有する排尿障害の予防および/または治療剤、
(29) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶を含有する過活動膀胱の予防および/または治療剤、
(30) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、
(31) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶を含有する排尿障害の予防および/または治療剤、
(32) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶を含有する過活動膀胱の予防および/または治療剤、
(33) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、
(34) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶を含有する排尿障害の予防および/または治療剤、
(35) 1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶を含有する過活動膀胱の予防および/または治療剤、
(36) 1−[(5−クロロ−2−ピリジニル)メチル]−3−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、
(37) 1−[(5−クロロ−2−ピリジニル)メチル]−3−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶を含有する排尿障害の予防および/または治療剤、
(38) 1−[(5−クロロ−2−ピリジニル)メチル]−3−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}ウレア、その塩、その溶媒和物またはその共結晶を含有する過活動膀胱の予防および/または治療剤等に関する。
一般式(I)で示される化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法、実施例に記載した方法、または「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第2版(Richard C.Larock著、John Wiley&Sons Inc、1999)」に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下各製造方法において、各原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、前述した一般式(I)の薬学的に許容される塩として記載されたもの等が用いられる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いる脱保護反応、
(6)金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約0〜40℃の温度で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)、または無機酸(塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、約0〜100℃の温度で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約0〜200℃の温度で行なわれる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、約0〜40℃の温度で行なわれる。
(5)金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒(酢酸、pH4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液)中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約0〜40℃の温度で行なわれる。
(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等)、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬(水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等)、有機酸(酢酸、ギ酸、2−エチルヘキサン酸等)および/または有機酸塩(2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウム等)の存在下、ホスフィン系試薬(トリフェニルホスフィン等)の存在下または非存在下、金属錯体(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等)を用いて、約0〜40℃の温度で行なわれる。
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、アミンと有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、0〜40℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフラン等)中、アルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、アミンと0〜40℃で反応させることにより行なうこともできる。
(2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等)、または酸誘導体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、0〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、アミンと0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、または無溶媒で、塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素、1−プロピルホスホン酸環状無水物(1−propanephosphonic acid cyclic anhydride、PPA)等)を用い、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)存在下または非存在下、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いる脱保護反応、
(6)金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
本発明化合物は、KCNQ2〜5チャネル関連疾患の予防および/または治療に適している。
1)予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)動態・吸収改善、投与量の低減、および/または
3)副作用の軽減のために、他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
分析装置:ACQUITY UPLC I−Classシステム(Waters社製)
検出器:UV(PDA)、ELSD、MS
条件1
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 Column(Waters社製、1.7μm、2.1mm×30mm)
移動相:A液:0.1%ギ酸水溶液、B液:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液
グラジエント:0分(A液/B液=95/5)、0.1分(A液/B液=95/5)、1.2分(A液/B液=5/95)、1.4分(A液/B液=5/95)、1.5分(A液/B液=95/5)
流速:1mL/min、検出法:254nm、カラム温度:30℃、注入量:2μL
条件2
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 Column(Waters社製、1.7μm、2.1mm×30mm)
移動相:A液:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、B液:0.1%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジエント:0分(A液/B液=95/5)、0.1分(A液/B液=95/5)、1.2分(A液/B液=5/95)、1.4分(A液/B液=5/95)、1.5分(A液/B液=95/5)
流速:1mL/min、検出法:254nm、カラム温度:30℃、注入量:2μL
条件3
カラム:YMC Triart C18(YMC社製、1.9μm、2.1mm×30mm)
移動相:A液:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、B液:0.1%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジエント:0分(A液/B液=95/5)、0.1分(A液/B液=95/5)、1.2分(A液/B液=5/95)、1.4分(A液/B液=5/95)、1.5分(A液/B液=95/5)
流速:1mL/min、検出法:254nm、カラム温度:30℃、注入量:2μL
1,1,1−トリフルオロ−2−(4−ニトロフェニル)−2−プロパノール
1−(4−ニトロフェニル)エタノン(1.65g)(CAS登録番号:100−19−6)と(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(4.26g)のテトラヒドロフラン(16mL)溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液,1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(16mL)に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、12mL)を加えた。反応混合物を氷冷下、10分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=85:15→80:20)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.28g)を得た。
TLC:Rf 0.47(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.83-1.84, 7.78-7.81, 8.23-8.28。
2−(4−アミノフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール
実施例1で製造した化合物(2.28g)をエタノール(50mL)と水(10mL)に懸濁させ、粉末亜鉛(3.17g)と酢酸(2.82mL)を加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、30分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、セライト(商品名)で濾過後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→20:80)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.20g)を得た。
TLC:Rf 0.37(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.72-1.73, 2.32, 6.65-6.70, 7.33-7.35。
2−(4−アミノ−3,5−ジクロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール
実施例2で製造した化合物(1.20g)のN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)溶液にN−クロロスクシンイミド(1.56g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→40:60)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(867mg)を得た。
TLC:Rf 0.72(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.72-1.73, 2.40, 7.39。
2,6−ジクロロ−4−{1,1,1−トリフルオロ−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2−プロパニル}アニリン
実施例3で製造した化合物(860mg)のテトラヒドロフラン(17mL)溶液にイミダゾール(1.07g)とクロロトリメチルシラン(2mL)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→60:40)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.05g)を得た。
TLC:Rf 0.68(ヘキサン:酢酸エチル=8:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.15, 1.74-1.75, 4.51, 7.33。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.47, 6.93, 7.14, 7.58, 7.64, 8.24, 8.43, 8.89。
1−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メタンアミン塩酸塩の代わりに、相当するアミンを用い、実施例5と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−(4−フルオロベンジル)ウレア
TLC:Rf 0.54(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.26, 6.89, 6.92, 7.10-7.19, 7.28-7.37, 7.63, 8.15。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[(5−フルオロ−2−ピリジニル)メチル]ウレア
TLC:Rf 0.44(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.37, 6.93, 7.05, 7.41, 7.64, 7.74, 8.36, 8.50。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[6−(1−ピペリジニル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.89(酢酸エチル);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.50-1.65, 1.69, 3.49-3.52, 4.19, 6.55, 6.65, 6.81, 6.93, 7.46, 7.64, 8.31。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−(3,3−ジメチル−2−ブタニル)ウレア
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.87, 0.95, 1.69, 3.44-3.54, 6.24, 6.91, 7.61, 7.83。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]ウレア
TLC:Rf 0.19(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.91-1.05, 1.11, 1.50-1.54, 1.69, 1.75-1.87, 2.98-2.96, 3.46-3.54, 3.58-3.63, 6.43, 6.92, 7.62, 7.94。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]ウレア
TLC:Rf 0.25(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.43-1.66, 1.69, 1.76-2.15, 3.10, 4.70, 6.50, 6.92, 7.62, 8.16。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[(3−メチル−2−ピリジニル)メチル]ウレア
TLC:Rf 0.15(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 2.28, 4.40, 6.92, 7.10, 7.25, 7.61, 7.63, 8.39, 8.53。
1−[(5−クロロ−2−チエニル)メチル]−3−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]ウレア
TLC:Rf 0.53(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 4.34, 6.82, 6.93-6.94, 7.01, 7.64, 8.21。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.60, 6.93, 7.11, 7.57, 7.63, 8.19, 8.51, 8.86。
1−(シクロヘキシルメチル)−3−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]ウレア
TLC:Rf 0.59(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.80-1.78, 2.91, 6.38, 6.91, 7.61, 7.90。
1−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)メチル]−3−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]ウレア
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.34, 6.93, 7.05, 7.34, 7.64, 8.06, 8.37, 8.63。
1−[(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−3−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]ウレア
TLC:Rf 0.64(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.31, 5.23, 6.87, 6.92, 6.96, 7.16-7.19, 7.28-7.37, 7.62, 8.24。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メチル]ウレア
TLC:Rf 0.53(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 4.39, 6.29, 6.81-6.90, 6.93, 7.19-7.23, 7.28-7.33, 7.64, 8.19, 11.02。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[(2R)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル]ウレア
TLC:Rf 0.43(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.47-1.62, 1.69, 1.72-1.95, 3.01-3.12, 3.13-3.28, 3.59-3.66, 3.75-3.86, 6.45, 6.92, 7.62, 8.08。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル]ウレア
TLC:Rf 0.43(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.47-1.62, 1.69, 1.72-1.95, 3.01-3.12, 3.13-3.28, 3.59-3.66, 3.75-3.86, 6.45, 6.92, 7.62, 8.08。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[(5−フェニル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]ウレア
TLC:Rf 0.37(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 4.37, 6.85, 6.93, 7.03, 7.43-7.58, 7.65, 7.82, 8.30。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.58(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.33, 6.44, 6.94, 6.97, 7.16, 7.64, 8.25。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.65(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.54, 6.94, 7.14, 7.63, 8.43。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ウレア
TLC:Rf 0.28(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 2.26-2.44, 3.27-3.29, 6.55, 6.93, 7.63, 8.22。
1−[(1R)−1−シクロプロピルエチル]−3−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]ウレア
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.15-0.41, 0.82-0.89, 1.12, 1.69, 3.18-3.25, 6.30, 6.91, 7.61, 7.85。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[(2R)−3−メチル−2−ブタニル]ウレア
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.84-0.88, 1.01, 1.61-1.70, 3.46-3.53, 6.24, 6.91, 7.61, 7.82。
1−[(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−3−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]ウレア
TLC:Rf 0.17(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.82-0.87, 1.01-1.08, 1.69, 2.05-2.14, 4.47, 6.93, 7.10, 7.63, 8.46。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾール−3−イル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.45(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.42, 6.94, 7.08, 7.18, 7.64, 8.41。
1−[(5−クロロ−2−ピリミジニル)メチル]−3−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]ウレア
TLC:Rf 0.60(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.49, 6.92, 7.01, 7.62, 8.42, 8.92。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピラジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.55, 6.94, 7.21, 7.64, 8.51, 8.78, 9.13。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−チエニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.54(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 4.48, 6.94, 7.05, 7.14, 7.54, 7.64, 8.31。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[3−(2−メチル−2−プロパニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.41(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.29, 1.69, 4.52, 6.93, 7.13, 7.63, 8.47。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(2−メチル−2−プロパニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.36(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.37, 1.69, 4.37, 6.92, 6.99, 7.63, 8.29。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ウレア
LC保持時間(分)、LC条件2:0.96;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.68, 4.36, 6.91, 7.00, 7.49-7.51, 7.63, 7.68-7.71, 8.24。
1−(シクロプロピルメチル)−3−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]ウレア
TLC:Rf 0.53(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.16-0.21, 0.38-0.44, 0.89-0.97, 1.70, 2.97, 6.45, 6.93, 7.63, 7.99。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]ウレア
TLC:Rf 0.29(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.24-1.34, 1.51-1.62, 1.70, 1.86-1.99, 3.08-3.29, 6.63, 6.94, 7.64, 8.13。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)ウレア
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 4.35, 6.45, 6.94, 6.99, 7.65, 8.29, 8.83。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ウレア
TLC:Rf 0.12(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.71, 4.56, 6.95, 7.27, 7.61, 7.65, 7.72, 8.40。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]ウレア
TLC:Rf 0.42(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 2.27-2.65, 3.19, 6.60, 6.93, 7.63, 8.07。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ウレア
TLC:Rf 0.55(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CD3OD):δ 1.72, 4.42, 7.22-7.25, 7.43-7.46, 7.66。
[2−(2−メチル−2−プロパニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]メタノール
[2−(2−メチル−2−プロパニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]メチルアセテート(52mg)(Tetrahedron Letters, 2010, vol.51, p.2247−2250)のメタノール(1.3mL)溶液に、氷冷下、炭酸カリウム(54mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、以下の物性値を有する標題化合物(40mg)を得た。
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.39, 1.71, 4.65, 6.88。
2−{[2−(2−メチル−2−プロパニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]メチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
アルゴン雰囲気下、実施例6で製造した化合物(40mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(135mg)とフタルイミド(75mg)を加えた。反応混合物に氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート(230μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80/20→55/45)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(93mg)を得た。
TLC:Rf 0.64(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.34, 4.87, 6.93, 7.73-7.78, 7.86-7.90。
1−[2−(2−メチル−2−プロパニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]メタンアミン
アルゴン雰囲気下、実施例7で製造した化合物(73mg)のエタノール(1.7mL)溶液に、ヒドラジン1水和物(129mg)を加えた。反応混合物を80℃で30分間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に酢酸エチルとエタノールの混合溶媒を加え、濾過した。濾液を減圧濃縮することで、以下の物性値を有する標題化合物(40mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.37, 3.85, 6.74。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[2−(2−メチル−2−プロパニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.29, 1.69, 4.28, 6.78, 6.84, 6.93, 7.64, 8.17。
1−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]メタンアミン
実施例6で製造した化合物の代わりに、(2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−イル)メタノール(CAS登録番号:131748−97−5)を用いて、実施例7→実施例8と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.27, 4.00, 7.91。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.26(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 4.53, 6.94, 7.19, 7.65, 7.96, 8.40。
1−[5−(2−メチル−2−プロパニル)−1,2−オキサゾール−3−イル]メタンアミン
実施例6で製造した化合物の代わりに、(5−tert−ブチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メタノール(CAS登録番号:202817−06−9)を用いて、実施例7→実施例8と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.27, 3.63, 6.20。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(2−メチル−2−プロパニル)−1,2−オキサゾール−3−イル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.53(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.27, 1.69, 4.26, 6.10, 6.91-6.99, 7.64, 8.27。
2−(4−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール
アルゴン雰囲気下、減圧下で加熱乾燥した塩化セリウム(51g)をテトラヒドロフラン(316mL)に懸濁させ、室温で1時間撹拌した後、−70℃に冷却した。メチルリチウム(3.0Mジエチルエーテル溶液、185mL)を滴下し、−70℃で30分撹拌した後、1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(40g)(CAS登録番号:16184−89−7)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)と氷水(500mL)の混合液中へ注いだ後、混合物の色が薄黄色になるまで1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た(51g)。
TLC:Rf 0.59(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.77, 2.42, 7.44-7.47, 7.52-7.55。
(2R)−2−(4−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパニル[(1S)−1−(1−ナフチル)エチル]カルバメート(15a)および(2S)−2−(4−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパニル[(1S)−1−(1−ナフチル)エチル]カルバメート(15b)
実施例14で製造した化合物(43g)のジクロロメタン(237mL)溶液に氷冷下でジメチルアミノピリジン(23.2g)と4−ニトロフェニルクロロホルメート(35.1g)を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応溶液を再び氷冷し、(1S)−1−(1−ナフチル)エチルアミン(33.2mL)(CAS登録番号:10420−89−0)を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応混合物にtert−ブチルメチルエーテル(500mL)を加え、析出物を濾過濾別し、ヘキサン/酢酸エチル(1/1)で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、約半量まで減圧濃縮した後、1N水酸化ナトリウム水溶液(150mL×4回)、1N塩酸(200mL)、水(150mL)、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→80:20)で精製することにより、標題化合物のジアステレオマー混合物を得た(70g)。ジアステレオマー混合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:tert−ブチルメチルエーテル=80:20)で分離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物15a(28g)および15b(33g)を得た。
15a
TLC:Rf 0.39(ヘキサン:ジイソプロピルエーテル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.63, 2.07, 5.35, 5.50-5.60, 7.32-7.35, 7.42-7.58, 7.78-7.90, 8.02-8.07。
15b
TLC:Rf 0.58(ヘキサン:ジイソプロピルエーテル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.69, 2.17, 5.25, 5.49-5.58, 7.22-7.25, 7.43-7.58, 7.80-7.95。
(2R)−2−(4−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール
実施例15aで製造した化合物(44g)の1,4−ジオキサン(475mL)溶液に水酸化リチウム1水和物(40g)の水(237mL)溶液を加え、55℃で1時間撹拌した。反応混合物を10℃に冷却した後、2N塩酸(520mL)を加えてpH=2とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→80:20)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た(27g)。
TLC:Rf 0.59(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.78, 2.42, 7.43-7.56。
2−メチル−2−プロパニル{4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}カルバメート
実施例16で製造した化合物(27g)、tert−ブチルカルバメート(15g)、酢酸パラジウム(II)(2.2g)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(8.6g)、炭酸セシウム(49g)、1,4−ジオキサン(200mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水(250mL)と酢酸エチル(250mL)を加えてセライト(商品名)で濾過した。濾液に水(250mL)を加えて二層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→50:50)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た(26g)。
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.52, 1.77, 2.56, 6.57, 7.37-7.40, 7.48-7.51。
(2R)−2−(4−アミノフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール
実施例17で製造した化合物(26g)のジクロロメタン(170mL)溶液にトリフルオロ酢酸(85mL)を加えて室温で1.5時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をtert−ブチルメチルエーテル−ヘキサン(1:1、30mL)に60℃で溶解させ、5℃まで冷却し、析出した固体を濾別した。濾液を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た(9.8g)。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=3:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.74, 2.38, 3.77, 6.67-6.70, 7.33-7.36。
(2R)−2−(4−アミノフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール塩酸塩
実施例18で製造した化合物(9.8g)のtert−ブチルメチルエーテル(96mL)溶液を氷水浴で冷却した後、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(15mL)を加えて撹拌した。生じた析出物を濾取し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた固体にアセトニトリル(200mL)を加え、80℃で撹拌し、溶解後、室温まで冷却し終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリル、酢酸エチルで順次洗浄した後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物(7.8g)を得た。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=3:2);
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.64, 3.57, 6.61, 7.19-7.22, 7.58-7.61。
4−{(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2−プロパニル}アニリン
実施例19で製造した化合物(7.8g)をメタノール(10mL)と酢酸エチル(50mL)に溶解し、撹拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を数回に分けて加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン(130mL)溶液を加え、氷水浴で冷却した後、イミダゾール(11g)とクロロトリメチルシラン(20mL)を加え、30℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)中に注ぎ、水層を分離して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを7以上にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た(9.4g)。
TLC:Rf 0.54(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.12, 1.77, 3.69, 6.64-6.67, 7.29-7.32。
2,6−ジクロロ−4−{(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2−プロパニル}アニリン
実施例20で製造した化合物(9.4g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液にN−クロロスクシンイミド(9.1g)を加えて室温で15時間撹拌した後、40℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)中に注ぎ、ヘキサン−酢酸エチル(1:1、100mL×3回)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→50:50)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た(9.0g)。
TLC:Rf 0.55(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.15, 1.75, 4.51, 7.33。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]ウレア
TLC:Rf 0.27(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 2.37, 4.26, 6.10, 6.90-6.97, 7.64, 8.24。
1−(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メタンアミン塩酸塩の代わりに、実施例10で製造したアミンもしくは相当するアミンを用い、実施例22と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
1H-NMR(CDCl3):δ 1.75, 2.77, 4.65, 5.76, 6.60, 7.49, 7.61, 7.91-7.95, 8.78。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.61, 6.92, 7.08, 7.62, 8.46, 9.25。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}ウレア
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.40, 6.93, 7.08, 7.64, 7.87-7.99, 8.35, 8.68。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[2−(トリフルオロメチル)−5−ピリミジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.23(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.42, 6.94, 7.12, 7.64, 8.46, 8.95。
1−[(5−クロロ−2−ピリジニル)メチル]−3−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}ウレア
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.36, 6.93, 7.06, 7.39, 7.64, 7.94, 8.37, 8.55。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 4.25, 4.93-5.02, 6.93-6.98, 7.64, 7.74, 8.11, 8.19。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ウレア
TLC:Rf 0.60(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 4.38, 6.94, 7.02, 7.50-7.53, 7.65, 7.69-7.72, 8.26。
1−ベンジル−3−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}ウレア
LC保持時間(分)、LC条件3:0.90;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 4.29, 6.89, 6.95, 7.20-7.35, 7.64, 8.14。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−(4−メトキシベンジル)ウレア
LC保持時間(分)、LC条件3:0.90;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 3.72, 4.21, 6.79, 6.87-6.92, 7.20-7.23, 7.63, 8.07。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−(4−メチルベンジル)ウレア
LC保持時間(分)、LC条件3:0.95;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 2.27, 4.24, 6.82, 6.94, 7.14-7.20, 7.64, 8.10。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−[4−(2−メチル−2−プロパニル)ベンジル]ウレア
LC保持時間(分)、LC条件3:1.05;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.27, 1.70, 4.25, 6.84, 6.92, 7.21-7.24, 7.34-7.36, 7.64, 8.09。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−(4−フェノキシベンジル)ウレア
LC保持時間(分)、LC条件3:1.03;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 4.28, 6.87-6.91, 6.96-7.00, 7.09-7.15, 7.31-7.41, 7.64, 8.14。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]ウレア
LC保持時間(分)、LC条件3:0.94;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 4.28, 6.88-6.94, 7.13-7.16, 7.20, 7.33-7.36, 7.64, 8.16。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]ウレア
LC保持時間(分)、LC条件3:0.73;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 3.07-3.11, 3.72-3.75, 4.19, 6.77, 6.92-6.95, 7.17-7.20, 7.64, 8.07。
1−(4−シアノベンジル)−3−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}ウレア
LC保持時間(分)、LC条件3:0.87;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 4.37, 6.93, 7.02, 7.47-7.50, 7.65, 7.80-7.82, 8.28。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル]ウレア
LC保持時間(分)、LC条件3:1.03;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 4.27, 6.86-7.05, 7.19-7.23, 7.30-7.33, 7.64, 8.13。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.71, 4.55, 6.95, 7.20, 7.66, 7.98, 8.41。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.68, 4.68, 6.93, 7.24, 7.63, 8.61。
2,6−ジクロロ−4−{(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2−プロパニル}アニリン
実施例15aで製造した化合物の代わりに実施例15bで製造した化合物を用い、実施例16→実施例17→実施例18→実施例19→実施例20→実施例21と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.56(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.15, 1.75, 4.51, 7.33。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]ウレア
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 2.37, 4.25, 6.10, 6.91-7.00, 7.64, 8.24。
実施例21で製造した化合物の代わりに、実施例24で製造した化合物を用い、1−(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メタンアミン塩酸塩の代わりに、実施例10で製造したアミンもしくは相当するアミンを用い、実施例22と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.60, 6.92, 7.08, 7.62, 8.46, 9.25。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}ウレア
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.40, 6.93, 7.08, 7.64, 7.89, 7.97, 8.35, 8.67。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[2−(トリフルオロメチル)−5−ピリミジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.21(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.41, 6.93, 7.12, 7.65, 8.46, 8.95。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.16(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.76, 2.67, 4.65, 5.73, 6.60, 7.49, 7.61, 7.91-7.95, 8.79。
1−[(5−クロロ−2−ピリジニル)メチル]−3−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}ウレア
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 4.36, 6.93, 7.06, 7.38, 7.64, 7.94, 8.37, 8.55。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.37(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.70, 4.25, 4.93-5.02, 6.93-6.98, 7.64, 7.74, 8.11, 8.19。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ウレア
TLC:Rf 0.60(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 4.38, 6.93, 7.02, 7.50-7.53, 7.65, 7.69-7.72, 8.25。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.71, 4.55, 6.95, 7.19, 7.66, 7.98, 8.40。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.68, 4.68, 6.92, 7.24, 7.63, 8.60。
(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル[(1S)−1−(1−ナフチル)エチル]カルバメート(27a)および(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル[(1S)−1−(1−ナフチル)エチル]カルバメート(27b)
1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(4.0g)(CAS登録番号:76911−73−4)のジクロロメタン(80mL)溶液に、氷冷下、4−ジメチルアミノピリジン(2.3g)と4−ニトロフェニルクロロホルメート(3.3mL)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液を再び氷浴で冷却し、(1S)−1−(1−ナフチル)エタンアミン(4mL)(CAS登録番号:10420−89−0)を加えて室温で30分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を1N水酸化ナトリウム水溶液で二回、1N塩酸で一回、飽和食塩水で一回、順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:tert−ブチルメチルエーテル=90:10)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物27a(1.91g)および27b(2.44g)を得た。
27a
TLC:Rf 0.57(ヘキサン:tert−ブチルメチルエーテル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.65, 5.30, 5.64, 6.04, 7.34, 7.47-7.57, 7.82, 7.89, 8.07。
27b
TLC:Rf 0.69(ヘキサン:tert−ブチルメチルエーテル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.72, 5.29, 5.60, 6.03, 7.28, 7.41-7.51, 7.80, 7.86, 7.94。
(1R)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
実施例27aで製造した化合物(2.37g)の1,4−ジオキサン(40mL)と水(20mL)の混合溶液に、水酸化リチウム1水和物(2.20g)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷浴下、2N塩酸(40mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.34g)を得た。
TLC:Rf 0.65(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.57, 4.97-5.05, 7.35-7.38,7.54-7.57。
2−メチル−2−プロパニル{4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}カルバメート
実施例28で製造した化合物(1.34g)の1,4−ジオキサン(30mL)溶液に、tert−ブチルカルバメート(800mg)、酢酸パラジウム(II)(118mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(456mg)、炭酸セシウム(2.57g)を加えて3時間加熱還流した。反応混合物をセライト(商品名)で濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.32g)を得た。
TLC:Rf 0.48(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.52, 2.58, 4.98, 6.56, 7.40。
(1R)−1−(4−アミノ−3,5−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
実施例29で製造した化合物(1.32g)のジクロロメタン(20mL)溶液に、氷浴下、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にトルエン(10mL)を加え、減圧濃縮させた。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、N−クロロスクシンイミド(684mg)を加えた。反応混合物を40℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルとヘキサン混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=85:15)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(310mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 4.58, 4.83-4.91, 7.31。
2,6−ジクロロ−4−{(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アニリン
実施例30で製造した化合物(310mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、クロロトリメチルシラン(583μL)とイミダゾール(405mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(396mg)を得た。
TLC:Rf 0.75(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.13, 4.56, 4.75, 7.26。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.21(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 4.58, 5.07, 7.57, 7.64, 8.11, 8.80。
1−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メタンアミン塩酸塩の代わりに、相当するアミンを用い、実施例32と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ウレア
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.68, 5.27, 7.13, 7.25, 7.57, 8.62。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]ウレア
TLC:Rf 0.23(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.36, 4.24, 5.27, 6.09, 6.95, 7.17, 7.57, 8.27。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[2−(トリフルオロメチル)−5−ピリミジニル]メチル}ウレア
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.41, 5.27, 7.10-7.14, 7.58, 8.47, 8.94。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア
1H-NMR (CD3OD):δ 4.72, 5.06, 7.55, 9.08。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.29(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 4.51, 5.08, 7.57, 7.78, 8.00, 8.69。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.36(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.24, 4.92-5.01, 5.27, 6.92-6.97, 7.11, 7.58, 7.73, 8.10, 8.19。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ウレア
TLC:Rf 0.55(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.38, 5.24-5.33, 7.02, 7.13, 7.50-7.53, 7.59, 7.69-7.72, 8.27。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.53, 5.27, 7.12, 7.18, 7.58, 7.95, 8.40。
2,6−ジクロロ−4−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アニリン
実施例27aで製造した化合物の代わりに、実施例27bで製造した化合物を用い、実施例28→実施例29→実施例30→実施例31と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.75(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.13, 4.56, 4.75, 7.26。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 4.58, 5.08, 7.57, 7.64, 8.11, 8.80。
実施例31で製造した化合物の代わりに、実施例34で製造した化合物を用い、1−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メタンアミン塩酸塩の代わりに、相当するアミンを用い、実施例32と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ウレア
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.68, 5.28, 7.14, 7.26, 7.58, 8.63。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]ウレア
TLC:Rf 0.23(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.36, 4.24, 5.27, 6.09, 6.95, 7.17, 7.57, 8.27。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[2−(トリフルオロメチル)−5−ピリミジニル]メチル}ウレア
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.41, 5.27, 7.10-7.14, 7.58, 8.47, 8.94。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.48(ヘキサン:酢酸エチル=3:2);
1H-NMR (CD3OD):δ 4.72, 5.07, 7.56, 9.09。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.29(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 4.51, 5.08, 7.57, 7.79, 8.00, 8.69。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.24, 4.92-5.01, 5.27, 6.90-6.97, 7.11, 7.58, 7.73, 8.10, 8.20。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ウレア
TLC:Rf 0.55(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.38, 5.24-5.31, 7.02, 7.13, 7.50-7.53, 7.59, 7.69-7.72, 8.27。
1−{2,6−ジクロロ−4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3−{[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.53, 5.27, 7.12, 7.18, 7.58, 7.96, 8.39。
4−アセチル−3−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート
1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(2.05g)(CAS登録番号:68301−59−7)をジクロロメタン(20mL)に懸濁させ、氷冷下、トリエチルアミン(2.04mL)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.46mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90/10→70/30)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(3.90g)を得た。
TLC:Rf 0.69(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.67, 7.13-7.21, 8.02。
3−フルオロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニルトリフルオロメタンスルホナート
実施例37で製造した化合物(3.90g)のテトラヒドロフラン(13.6mL)溶液に(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(3.88g)とテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、40μL)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した後、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(2.9g)加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を氷冷後、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、7mL)を加え、室温で5分間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90/10→60/40)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.06g)を得た。
TLC:Rf 0.26(ヘキサン:酢酸エチル=6:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.90-1.92, 2.81, 7.07-7.11, 7.15-7.18, 7.82。
2−メチル−2−プロパニル[3−フルオロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]カルバメート
実施例38で製造した化合物(1.49g)の1,4−ジオキサン(22.4mL)溶液にtert−ブチルカルバメート(735mg)、酢酸パラジウム(II)(93mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(363mg)、炭酸セシウム(2.04g)を加えた後,アルゴン雰囲気下、110℃で1.5時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾過濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95/5→75/25)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.12g)を得た。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.52, 1.83, 3.10, 6.57, 6.97-7.00, 7.38-7.47。
2−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール
実施例39で製造した化合物(1.12g)のジクロロメタン(22mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、室温で14時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80/20→60/40)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(540mg)を得た。
TLC:Rf 0.25(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.79, 3.14, 3.86, 6.35-6.41, 6.44-6.48, 7.23-7.29。
2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−2−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール
実施例40で製造した化合物(290mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、N−クロロスクシンイミド(347mg)を加えて80℃で17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルとヘキサン混合溶媒(1:1)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90/10)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(219mg)を得た。
TLC:Rf 0.49(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.84, 2.82, 4.67, 7.46。
2,6−ジクロロ−3−フルオロ−4−{1,1,1−トリフルオロ−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2−プロパニル}アニリン
実施例41で製造した化合物(250mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、クロロトリメチルシラン(419μL)とイミダゾール(291mg)を加えて55℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95/5)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(310mg)を得た。
TLC:Rf 0.65(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.19, 1.89, 4.63, 7.45。
1−[2,6−ジクロロ−3−フルオロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.84, 4.59, 7.64, 7.85, 8.12, 8.81。
実施例4で製造した化合物の代わりに実施例42で製造した化合物を用い、1−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メタンアミン塩酸塩の代わりに、相当するアミンを用い、実施例5と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1−[2,6−ジクロロ−3−フルオロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.29(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.83, 4.72, 7.83, 9.10。
1−[(5−クロロ−2−ピリジニル)メチル]−3−[2,6−ジクロロ−3−フルオロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]ウレア
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.84, 4.49, 7.45, 7.82-7.86, 8.49。
1−[2,6−ジクロロ−3−フルオロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.64(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.83, 4.63, 7.84。
4−アセチル−2−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート
1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(1.0g)(CAS登録番号:403−14−5)のジクロロメタン(20mL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(995μL)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90/10)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.8g)を得た。
TLC:Rf 0.57(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.63, 7.46, 7.80-7.88。
2−フルオロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニルトリフルオロメタンスルホナート
実施例44で製造した化合物(1.8g)と(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(2.8mL)のテトラヒドロフラン(54mL)溶液に、氷浴下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、310μL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、7.5mL)を加えて10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90/10)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(855mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.79, 2.52, 7.35-7.45, 7.56。
2−メチル−2−プロパニル[2−フルオロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]カルバメート
実施例45で製造した化合物(855mg)の1,4−ジオキサン(12mL)溶液に、tert−ブチルカルバメート(421mg)、酢酸パラジウム(II)(54mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(208mg)、炭酸セシウム(1.17g)を加えてマイクロ波照射下(Biotage社製、Initiator60)、110℃で1時間反応させた。反応混合物をセライト(商品名)で濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80/20)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(160mg)を得た。
TLC:Rf 0.85(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.53, 1.75, 2.36, 6.74, 7.27-7.39, 8.11。
2−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール
実施例46で製造した化合物(160mg)のジクロロメタン(4mL)溶液に、氷浴下、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にトルエン(2mL)を加えて減圧濃縮させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70/30)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(53 mg)を得た。
TLC:Rf 0.65(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CD3OD):δ 1.67, 6.95, 7.20, 7.28。
2−クロロ−6−フルオロ−4−{1,1,1−トリフルオロ−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2−プロパニル}アニリン
実施例47で製造した化合物(53mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、N−クロロスクシンイミド(32mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルとヘキサン混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、クロロトリメチルシラン(116μL)とイミダゾール(80mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95/5)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(53mg)を得た。
TLC:Rf 0.84(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.15, 1.75, 4.13, 7.13, 7.20。
1−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.18(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.70, 4.59, 7.38, 7.53, 7.62, 8.12, 8.82。
2−シクロヘキシル−N−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]アセトアミド
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.02-1.40, 1.65-1.91, 2.31, 7.67。
シクロヘキシルアセチルクロリドの代わりに、相当する酸クロリドを用い、実施例50と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
N−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.70, 3.68, 6.97, 7.12-7.18, 7.35-7.40, 7.67, 10.11。
N−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド
LC保持時間(分)、LC条件1:0.97;
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.70, 2.62-2.67, 2.89-2.94, 6.96, 7.07-7.12, 7.27-7.32, 7.66, 9.87。
N−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
TLC:Rf 0.70(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.71, 3.86, 7.60-7.67。
N−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
TLC:Rf 0.18(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.05, 1.70, 2.22, 6.97, 7.67, 9.74。
N−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.68, 2.70, 3.01, 6.94, 7.48, 7.62-7.65, 9.89。
N−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
LC保持時間(分)、LC条件2: 1.03;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69, 2.72, 3.02, 6.94, 7.50-7.65, 9.87。
N−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
LC保持時間(分)、LC条件2:1.03;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 2.67-2.71, 3.06-3.11, 6.95, 7.42, 7.54-7.70, 9.94。
2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)エタノン(4.0g)(CAS登録番号:37074−40−1)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、氷冷下、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(8.3mL)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.9mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、22.5mL)を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→85:15)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(5.3g)を得た。
TLC:Rf 0.51(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.76, 2.43, 2.48, 7.23-7.26, 7.45, 7.54。
2−メチル−2−プロパニル[2−メチル−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]カルバメート
実施例51で製造した化合物(4.5g)の1,4−ジオキサン(80mL)溶液に、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(1.4g)、酢酸パラジウム(II)(360mg)、tert−ブチルカルバメート(2.4g)、炭酸セシウム(7.8g)を加え、1.5時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト(商品名)で濾過濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→80:20→60:40)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.7g)を得た。
TLC:Rf 0.49(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.53, 1.75, 2.28, 2.67, 6.32, 7.36-7.39, 7.85-7.89。
2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール
実施例52で製造した化合物(1.7g)のジクロロメタン(20mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(12mL)加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、以下の物性値を有する標題化合物(743mg)を得た。
TLC:Rf 0.54(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.73, 2.18, 2.27, 3.66, 6.67, 7.20-7.26。
2−メチル−4−{1,1,1−トリフルオロ−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2−プロパニル}アニリン
実施例53で製造した化合物(743mg)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液にイミダゾール(1.15g)とクロロトリメチルシラン(1.93mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、以下の物性値を有する標題化合物(990mg)を得た。
TLC:Rf 0.55(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.11, 1.76, 2.17, 3.64, 6.62-6.65, 7.18。
2−クロロ―6−メチル−4−{1,1,1−トリフルオロ−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2−プロパニル}アニリン
実施例54で製造した化合物(960mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、N−クロロスクシンイミド(439mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→98:2)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(619mg)を得た。
TLC:Rf 0.47(ヘキサン:酢酸エチル=8:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.14, 1.75, 2.22, 4.07, 7.11, 7.30。
1−[2−クロロ−6−メチル−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.47(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.78, 2.43, 2.56, 4.80, 5.57, 6.21, 7.43, 7.57, 8.93。
1−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メタンアミン塩酸塩の代わりに、相当するアミンを用い、実施例56と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
1−[2−クロロ−6−メチル−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.76, 2.38, 2.59, 4.62, 5.55, 6.20, 7.39, 7.47, 7.55, 7.91, 8.75。
1−[2−クロロ−6−メチル−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.36(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.76, 2.37, 2.53, 4.54, 4.89, 5.97, 7.40, 7.56, 7.66, 7.86-7.88, 8.64。
1−[2−クロロ−6−メチル−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)メチル]ウレア
TLC:Rf 0.49(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.76, 2.36, 2.50, 4.52, 5,45, 7.30, 7.38, 7.53, 7.65, 8.45。
2,2,2−トリフルオロ−1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エタノール
3−メチル−4−ニトロベンズアルデヒド(2.5g)(CAS登録番号:18515−67−8)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、氷冷下、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(6.7mL)とテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.76mL)を加え、室温で30分間撹拌した。氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、18mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→82:18→50:50)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.0g)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.64, 2.89, 5.06-5.14, 7.46-7.49, 7.99-8.02。
1−(4−アミノ−3−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
実施例57で製造した化合物(1.95g)のエタノール(90mL)溶液に、5%パラジウム/炭素(50%含水品、325mg)を加え、水素雰囲気下1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト(商品名)で濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→67:33→0:100)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.50g)を得た。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.18, 2.37, 3.72, 4.83-4.92, 6.68, 7.11-7.15。
4−(1−{[ジメチル(2−メチル−2−プロパニル)シリル]オキシ}−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−メチルアニリン
実施例58で製造した化合物(1.50g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、イミダゾール(2.50g)とクロロ(ジメチル)(2−メチル−2−プロパニル)シラン(4.94g)を加え、室温で2.5時間撹拌した後、50℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→90:10)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(507mg)を得た。
TLC:Rf 0.63(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.11, 0.89, 2.17, 3.66, 4.75-4.81, 6.63-6.66, 7.09。
1−[2−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.46(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.22, 4.51, 4.95-5.05, 6.66, 7.18, 7.24, 7.30, 7.58, 7.83, 8.02, 8.21, 8.92。
2−クロロ−4−(1−{[ジメチル(2−メチル−2−プロパニル)シリル]オキシ}−2,2,2−トリフルオロエチル)−6−メチルアニリン
実施例59で製造した化合物(470mg)のアセトニトリル(20mL)溶液に、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(290mg)を加え、室温で40分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→90:10)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(435mg)を得た。
TLC:Rf 0.58(ヘキサン:酢酸エチル=8:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.12, 0.91, 2.23, 4.11, 4.73-4.80, 7.04, 7.24。
1−[2−クロロ−6−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.44(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.23, 4.47, 5.11-5.20, 6.92, 7.03, 7.30, 7.41, 7.57, 8.13, 8.23, 8.89。
実施例59で製造した化合物の代わりに、実施例61で製造した化合物を用い、1−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メタンアミン塩酸塩の代わりに、相当するアミンを用い、実施例60と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
1−[2−クロロ−6−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.48(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.22, 4.59, 5.10-5.19, 6.90-6.97, 7.29, 7.40, 8.18, 9.24。
1−[2−クロロ−6−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.56(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.21, 4.40, 5.11-5.20, 6.92, 6.98, 7.30, 7.41, 7.87-7.97, 8.04, 8.67。
1−[2−クロロ−6−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)メチル]ウレア
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.22, 4.36, 5.11-5.19, 6.90-6.97, 7.30-7.40, 7.93, 8.07, 8.55。
2−[4−(ジベンジルアミノ)フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−2−ブタノール
N,N−ジベンジル−4−ブロモアニリン(300mg)(CAS登録番号:65145−14−4)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(1.64Mヘキサン溶液、0.78mL)を滴下した。反応混合物を−78℃で10分間撹拌した後、4,4,4−トリフルオロ−2−ブタノン(214mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=85:15)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(100mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.67, 2.51-2.67, 4.65,6.68-6.73, 7.22-7.38。
2−(4−アミノフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブタノール
実施例63で製造した化合物(100mg)のメタノール(2mL)と酢酸エチル(2mL)の混合溶媒に5%パラジウム/炭素(50%含水品、10mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)で濾過し、濾液を濃縮することで標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.15(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.60, 2.56-2.70, 6.83-6.86, 7.31-7.34。
4−{4,4,4−トリフルオロ−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2−ブタニル}アニリン
実施例64で製造した化合物(54mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、クロロトリメチルシラン(120μL)とイミダゾール(83mg)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=85:15)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(31mg)を得た。
TLC:Rf 0.61(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.04, 1.74, 2.38-2.60, 3.65, 6.63-6.66,7.18-7.21。
2,6−ジクロロ−4−{4,4,4−トリフルオロ−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2−ブタニル}アニリン
実施例65で製造した化合物(31mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、N−クロロスクシンイミド(31mg)を加え、40℃で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(21mg)を得た。
TLC:Rf 0.80(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR(CDCl3):0.09, 1.71, 2.37-2.56, 4.42, 7.22。
1−[2,6−ジクロロ−4−(4,4,4−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−ブタニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.69, 2.42, 2.56-2.68, 4.62, 5.81, 6.62, 7.47, 7.49, 7.91, 8.76。
1−ニトロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−メトキシ−2−プロパニル)ベンゼン
実施例1で製造した化合物(1.49g)のN,N−ジメチルホルムアミド(13mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(60%in oil、278mg)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、ヨウ化メチル(987mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20)によって精製することにより、以下の物性を有する標題化合物(1.55g)を得た。
TLC:Rf 0.69(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.83, 3.29, 7.70-7.73,8.25-8.28。
4−(1,1,1−トリフルオロ−2−メトキシ−2−プロパニル)アニリン
実施例68で製造した化合物(1.55g)のメタノール(21mL)溶液に5%パラジウム/炭素(50%含水品,155mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)で濾過後、濾液を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.35g)を得た。
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.72, 3.19, 3.75, 6.67-6.70,7.27-7.29。
2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−メトキシ−2−プロパニル)アニリン
実施例69で製造した化合物(1.35g)のアセトニトリル(25mL)溶液に、氷冷下、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(1.21g)を加え、室温で1時間撹拌後、45℃で3時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20)によって精製することにより、以下の物性を有する標題化合物(1.74g)を得た。
TLC:Rf 0.62(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.70, 3.22, 4.56, 7.31。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−メトキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.32(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.78, 3.19, 4.46, 7.15, 7.54-7.62, 8.23, 8.48, 8.88。
{[1,1−ジフルオロ−2−(4−ニトロフェニル)−2−プロパニル]オキシ}(トリメチル)シラン
1−(4−ニトロフェニル)エタノン(CAS登録番号:100−19−6)(1.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液にフッ化セシウム(183mg)を加えた後、氷冷下、(ジフルオロメチル)(トリメチル)シラン(CAS登録番号:65864−64−4)(2.26g)を加えた。反応混合物を、氷冷下、1時間撹拌後、室温で2時間撹拌後、45℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100/0→95/5→65/35→40/60)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(454mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.17, 1.76, 5.58, 7.66-7.69, 8.21-8.26。
4−{1,1−ジフルオロ−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2−プロパニル}アニリン
実施例72で製造した化合物(237mg)のメタノール(4.1mL)溶液に、5%パラジウム/炭素(エヌイーケムキャット社製,含水品,KERタイプ)(20mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)で濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(203mg)を得た。
TLC:Rf 0.26(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.08, 1.65, 3.68, 5.51, 6.64-6.69, 7.22-7.25。
2,6−ジクロロ−4−{1,1−ジフルオロ−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2−プロパニル}アニリン
実施例73で得られた化合物(203mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.2mL)溶液に、N−クロロスクシンイミド(209mg)を加え、35℃で1時間撹拌後、45℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(5.2mL)溶液に、イミダゾール(106mg)、クロロトリメチルシラン(0.20mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100/0→95/5→90/10)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(238mg)を得た。
TLC:Rf 0.76(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.13, 1.63, 4.47, 5.47, 7.26。
1−[2,6−ジクロロ−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
実施例4で製造した化合物の代わりに、実施例74で製造した化合物を用い、実施例5と同様の操作を行って、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.50, 4.47, 6.02, 7.10, 7.57-7.59, 8.22-8.26, 8.39, 8.89。
1−(4−アミノ−3,5−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
1−(4−アミノフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(CAS登録番号:23516−79−2)(2.60g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、N−クロロスクシンイミド(3.70g)を加え、40℃で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95/5)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(3.20g)を得た。
TLC:Rf 0.55(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 5.26, 7.94。
1−(4−アミノ−3,5−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
実施例76で製造した化合物(1.00g)のメタノール(10mL)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(146mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(975mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 4.58, 4.83-4.91, 7.31。
4−(1−アジド−2,2,2−トリフルオロエチル)−2,6−ジクロロアニリン
実施例77で製造した化合物(314mg)のトルエン(10mL)溶液に、2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(CAS登録番号:41015−70−7)(0.22mL)とジフェニルホスホラジダート(CAS登録番号 26386−88−9)(0.33mL)を加え、45℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95/5)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(314mg)を得た。
TLC:Rf 0.70(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 4.65, 4.75, 7.26。
1−[4−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)−2,6−ジクロロフェニル]−3−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}ウレア
LC保持時間(分)、LC条件3:0.72;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.41, 5.34-5.46, 7.18, 7.75, 7.88-7.97, 8.52, 8.68。
1−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メタンアミンの代わりに、実施例10で製造したアミンもしくは相当するアミンを用い、実施例79と同様の操作を行って、以下の物性値を示す本発明品を得た。
1−[4−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)−2,6−ジクロロフェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CD3OD):δ 4.61, 5.37-5.45, 7.63-7.66, 7.69, 8.11-8.14, 8.83。
1−[4−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)−2,6−ジクロロフェニル]−3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)メチル]ウレア
LC保持時間(分)、LC条件3:0.66;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.38, 5.42-5.50, 7.14, 7.39, 7.75, 7.94, 8.54-8.56。
1−[4−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)−2,6−ジクロロフェニル]−3−(4−フルオロベンジル)ウレア
LC保持時間(分)、LC条件3:0.74;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.26, 5.30-5.40, 6.98, 7.12-7.18, 7.30-7.35, 7.73, 8.29。
1−[4−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)−2,6−ジクロロフェニル]−3−{[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}ウレア
LC保持時間(分)、LC条件3:0.74;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.54, 5.28-5.40, 7.28, 7.74, 7.97, 8.55。
1−[4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル)フェニル]−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア
TLC:Rf 0.25(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.63, 4.49, 6.42, 6.86, 7.41, 7.57, 8.18, 8.90。
N−(2−ブロモ−4,6−ジクロロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アセタミド(特許文献1 実施例1g)
TLC:Rf 0.43(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CD3OD):δ 3.72, 7.02-7.08, 7.38-7.43, 7.58, 7.69。
ヒトKCNQ2/3の発現細胞(CHO−DHFR−細胞)を384穴プレート(コラーゲンコート、黒、クリアボトム)1穴あたり0.5×104個/50μLずつ播種し、MEM ALPHA培地(10vol%非働化(56℃、30min)済みFetal Bovine Serum及び100IU/mL Penicillin−100μg/mL Streptomycin−2mM L−Glutamine含有)を用いて、37℃にて5%CO2下で18〜24時間培養した。プレート内の培地を除去した後、ローディングバッファー(FluxOR Thallium Detection Kit(invitrogen、F10016、F10017)のマニュアルに記載された方法で調製)中でインキュベーション(室温、60分、遮光)した。FLIPR TETRA(Molecular Devices)で脱分極刺激(5mMカリウム及び0.5mMタリウム)によるKCNQ2/3チャネル開口作用(細胞内タリウム流入)を測定した。本発明化合物は脱分極刺激5分前に処置し、脱分極刺激で誘発される反応を180秒間経時的に測定した。本発明化合物のチャネル開口作用は、脱分極刺激前から180秒後までの蛍光強度変化量で評価し、本実験条件下におけるレチガビンの最大反応(10μM処置時)の蛍光強度変化の50%を満たす濃度(ECrtg50)を算出した。
ペントバルビタール(ソムノペンチル,シェーリング・プラウ アニマルヘルス社)を雌性Jcl:Wistarラット(日本クレア、使用時体重:170〜200g)に約40mg/kgを腹腔内投与することで麻酔を施し、放血致死させた。腹部を切開して膀胱を摘出し、直ちに混合ガス(95%O2,5%CO2)で飽和させた氷冷Krebs buffer(炭酸水素ナトリウム(終濃度:15mM)及び塩化カルシウム(終濃度:2.5mM)を添加したKrebs Ringer bicarbonate buffer(Sigma−Aldlich Co.))に浸した。
検量線溶液は、被験物質(10mM DMSO溶液)をアセトニトリルで希釈し、内標準物質(カンデサルタン)を含むアセトニトリルを添加して0.1、0.4及び2μMに調製した。
被験化合物(10mmol/L DMSO溶液、5μL)を50%アセトニトリル水溶液(195μL)で希釈し、0.25mmol/L溶液を作製した。
ヒト ether−a−go−go−related gene(hERG)を過剰発現したHEK293細胞を用いて、脱分極パルスに続く再分極パルスによって誘導されるhERG IKr電流の最大テール電流をパッチクランプ法で測定し、被験物質適用前の最大テール電流に対する被験物質適用10分後の変化率(抑制率)を算出した(バイオフィジカル・ジャーナル、74巻、230−241頁(1998年)参照)。その結果を表5に示す。表5から明らかであるように、表5に例示された化合物に代表される本発明化合物は、hERGチャネルの50%阻害活性が>10μMであり、薬物によるQT延長を誘発する可能性が低い、安全性に優れた化合物であることが分かった。
下部尿路部分閉塞モデルは、以下の方法により作製した。ペントバルビタール(ソムノペンチル、シェーリング・プラウ アニマルヘルス社)を雌性Jcl:Wistarラット(日本クレア、使用時体重:170〜200g)に約40mg/kgを腹腔内投与することで麻酔を施し、下腹部正中切開後、膀胱頂部を切開した。19Gのテルモ注射針(1.10×38mm、テルモ株式会社)を膀胱頸部下恥骨上にあて、左右尿管外側かつ尿道周囲の静脈血管の内側で尿道とともに絹製縫合糸を用いて縛った後、注射針を抜出した。次いで、7.5mg/mLアンピシリンナトリウム・クロキサシリンナトリウム水和物(ビクシリンS500、Meiji Seikaファルマ株式会社)含有生理食塩液で満たした膀胱内圧測定用カテーテルを背頸部から皮下に沿って膀胱付近まで導入後、頂部孔より膀胱内に挿入し、絹製縫合糸で結紮固定した。カテーテルの他端は、密栓して背部皮下で固定し、さらに、下腹部及び背頸部の手術創を絹製縫合糸で縫合した。手術後、感染を防ぐためベンジルペニシリンカリウム(ペニシリンGカリウム20万単位、Meiji Seikaファルマ株式会社)を1個体あたり2万単位皮下投与した。手術後、6から8日間飼育してからシストメトリーを行った。
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
製剤例1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
・1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア(100g);
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤)(20g);
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)(10g);
・微結晶セルロース(870g)。
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。
・1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア(200g);
・マンニトール(2kg);
・蒸留水(50L)。
Claims (6)
- 一般式(I)
- 一般式(I)で示される化合物が、(1)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレア、(2)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア、(3)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}ウレア、(4)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ウレア、(5)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]メチル}ウレア、(6)1−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}−3−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}ウレアまたは(7)1−[(5−クロロ−2−ピリジニル)メチル]−3−{2,6−ジクロロ−4−[(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−プロパニル]フェニル}ウレアである、請求項1記載の医薬組成物。
- KCNQ2〜5チャネル関連疾患の予防および/または治療剤である、請求項1または請求項2に記載の医薬組成物。
- KCNQ2〜5チャネル関連疾患が排尿障害である、請求項3記載の医薬組成物。
- 排尿障害が過活動膀胱である、請求項4記載の医薬組成物。
- 一般式(I)
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