PT1284952E - Chalconas substituídas como agentes terapêuticos - Google Patents

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PT1284952E PT01914064T PT01914064T PT1284952E PT 1284952 E PT1284952 E PT 1284952E PT 01914064 T PT01914064 T PT 01914064T PT 01914064 T PT01914064 T PT 01914064T PT 1284952 E PT1284952 E PT 1284952E
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Gerard Andrew Potter
Paul Crispin Butler
Elugba Wanogho
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Cancer Rec Tech Ltd
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Description

ΡΕ1284952 1 DESCRIÇÃO &quot;CHALCONAS SUBSTITUÍDAS COMO AGENTES TERAPÊUTICOS&quot;
DOMÍNIO TÉCNICO
Esta invenção diz respeito a chalconas substituídas, especificamente a 1-(4-metoxifenil)-3-(3,5-dimeto-xifenil)prop-l-en-3-onas substituídas, que têm aplicação terapêutica, por exemplo, como agentes antiproliferativos e anti-inflamatórios potentes. A invenção presente também diz respeito a composições farmacêuticas que contenham esses compostos, e à utilização desses compostos, tanto in vitro como in vivo, tanto para diagnóstico como para tratamento de, por exemplo, estados proliferativos, tais como cancro, e estados inflamatórios.
ANTECEDENTES A chalcona, também conhecida como benzilideno-acetofenona, banzalacetafenona e fenilestirilcetona, é a 1,3-difenil-2-propen-l-ona, e tem a seguinte estrutura:
O 2 ΡΕ1284952
Foram preparadas diversas chalconas substituídas, com um ou mais substituintes no grupo fenilo do estirilo, (à esquerda) no grupo fenilo acílico (à direita), e ou nos átomos de carbono da ligação dupla.
Foi descrito que uma série de chalconas substituídas tendo um grupo 3,4,5-trimetoxifenilo (como grupo fenilo acílico), possuem uma actividade anti tumoral excelente (Hiromitsu, 1996; Ducki et al.r 1998; Akihiko, 1986). Estes compostos têm a seguinte fórmula geral: '0
De forma surpreendente e inesperada, descobriu-se agora que as chalconas substituídas que têm um grupo 3,5-dimetoxifenilo (a título de grupo fenilo acílico), apresentam uma actividade potente contra o cancro e/ou anti inflamatória.
Um desses compostos, ilustrado adiante (Número de Registo no Chemical Abstracts 169803-62-7), havia sido descrito (Berryman et al., 1995, 1997), mas apenas a título de intermediário utilizado na preparação de compostos de 5H-furan-2-ona, que foram descritos como possuindo utilidade como antagonistas de endotelina. O composto ilustrado adiante havia sido preparado especificamente a 3 ΡΕ1284952 partir de 3,5-dimetoxiacetofenona e de 4-metoxibenzaldeído (Exemplo 122, página 146, em Berryman et al., 1995), subsequentemente derivatizado (Exemplos 123 e 124, páginas 147 e 148), e depois utilizado como reagente para se preparar um conjunto de compostos de 5H-furan-2-ona (Exemplos 125-135, páginas 148-158).
O
II O Mm
Kharazmi et al. (publicação de PCT número WO 99/00114, publicada a 7 de Janeiro de 1999), descreve um grande número de chalconas que alega serem úteis para o tratamento, entre outros, de estados inflamatórios e de neoplasias. Veja-se, por exemplo, o Exemplo 1 (páginas 71-94) nesse documento; a numeração dos anéis, ilustrada adiante, encontra-se ilustrada na página 132 desse documento. Nenhum dos compostos descrito nesse documento possui um anel B que seja 3,5-dimetoxifenilo.
O
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
Um aspecto da invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula: 4 ΡΕ1284952
em que: X seja -H, -OH, -0C(=0)R&gt;, -0S(=0)20H, ou -0P(=0)2(OH)2; Y seja -H ou um grupo alquilo C1-4; Z seja -H ou -0CH3; R1 seja -H, um grupo alquilo C1-4, ou um grupo fluoroalquilo C1-4; R seja -H, um grupo alquilo C1-4, ou um grupo fluoroalquilo Ci_4; e R3 seja -H, um grupo alquilo Ci-6,&quot; um grupo heterociclilo C3-2o, ou um grupo arilo Cs-2o; e os seus sais, ésteres e formas protegidas aceitáveis do ponto de vista farmacêutico; com a limitação de que X, Y, Z, R1 e R2 não sejam todos -H.
Numa forma de realizaçao preferida, X seja -H. 5 ΡΕ1284952
Numa forma de realizaçao preferida, -0C(=0)R3, -0S(=0)20H, ou -0P(=0)2(0H)2.
Numa forma de realização preferida,
Numa forma de realização preferida -CH3 ou -ch2ch3.
Numa forma de realização preferida, Numa forma de realização preferida, ou -ch2ch3.
Numa forma de realização preferida,
Numa forma de realização preferida,
Numa forma de realização preferida, independentemente -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -cf2cf3.
Numa forma de realização preferida, R2 sejam -H.
Numa forma de realização preferida, -CH2CH3, -C(CH3)3, ou φ. X seja -OH, X seja -OH. , Y seja -H, Y seja -H. Y seja -CH3 Z seja -H. Z seja -OCH3. R1 e R2 sejam -CH2CF3, ou tanto R1 como R3 seja -CH3, 6 ΡΕ1284952
Outro aspecto da invenção presente diz respeito a uma composição que inclua um compostos tal como se descreveu neste documento (sem a limitação) e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Outro aspecto da invenção presente diz respeito a um método de tratar um estado proliferativo num paciente, o qual inclua administrar-se ao paciente referido uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto tal como se descreveu neste documento (sem a limitação) . Numa forma de realização preferida, o estado proliferativo é o cancro.
Outro aspecto da invenção presente diz respeito a um composto tal como se descreveu neste documento (sem a limitação), para utilização num método de tratamento do corpo de um ser humano ou de um animal.
Outro aspecto da invenção presente diz respeito à utilização de um composto tal como se descreveu neste documento (sem a limitação), para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um estado proliferativo. Numa forma de realização preferida, o estado proliferativo é o cancro.
Outro aspecto da invenção presente diz respeito a um método de tratar profilaticamente um estado prolife-rativo num paciente, o qual inclua administrar-se ao paciente referido uma quantidade eficaz do ponto de vista 7 ΡΕ1284952 terapêutico de um composto tal como se descreveu neste documento (sem a limitação). Numa forma de realização preferida, o estado proliferativo é o cancro.
Outro aspecto da invenção presente diz respeito a um método de tratar um estado inflamatório num paciente, o qual inclua administrar-se ao paciente referido uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto tal como se descreveu neste documento (sem a limitação). Numa forma de realização preferida, o estado inflamatório é a artrite reumatóide, a febre reumática, a osteoartrite, a doença inflamatória dos intestinos, a psoríase, ou a asma brônquica.
Outro aspecto da invenção presente diz respeito à utilização de um composto tal como se descreveu neste documento (sem a limitação), para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um estado inflamatório. Numa forma de realização preferida, o estado inflamatório é a artrite reumatóide, a febre reumática, a osteoartrite, a doença inflamatória dos intestinos, a psoríase, ou a asma brônquica.
Outro aspecto da invenção presente diz respeito um composto tal como se descreveu neste documento (sem a limitação), em que X seja -H, para utilização num método de diagnóstico no corpo de um ser humano ou de um animal. Numa forma de realização preferida, o diagnóstico diz respeito à presença de células tumorais que expressem o enzima CYP1B1. ΡΕ1284952
Outro aspecto da invenção presente diz respeito à utilização de um composto tal como se descreveu neste documento (sem a limitação), em que X seja -H, para a presença de células tumorais que expressem o enzima CYP1B1.
Outro aspecto da invenção presente diz respeito a um método de diagnóstico num paciente, se células tumorais que expressem o enzima CYP1B1, incluindo: (a) administrar-se ao paciente o composto tal como se descreveu neste documento (sem a limitação), em que X seja -H ; (b) determinar-se a quantidade do metabolito hidroxilado correspondente, em que X seja -OH, o qual é subsequentemente produzido, e (c) correlacionar-se a quantidade com a presença, ou a ausência, de células tumorais no paciente.
Tal como será entendido por um especialista da técnica, as características e as formas de realização preferidas de um aspecto da invenção presente também dirão respeito a outros aspectos da invenção.
DESCRIÇÃO SUMÁRIA DOS DESENHOS A Figura 1 é um gráfico representando as conta- 9 ΡΕ1284952 gens por minuto (cpm) em relação à concentração de Composto II (DMU-120), no ensaio anti proliferação de esplenócitos descrito no Exemplo 10.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Compostos
Uma aspecto da invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula seguinte:
em que: X seja -H, -OH, -OC(=0)R&gt;, -0S(=0)20H, ou -0P(=0)2(OH)2; Y seja -H ou um grupo alquilo C1-4; Z seja -H ou -0CH3; R1 seja -H, um grupo alquilo C1-4, ou um grupo fluoroalquilo C4_4; R2 seja -H, um grupo alquilo C1-4, ou um grupo fluoroalquilo C4_4; e 10 ΡΕ1284952 R3 seja -H, um grupo alquilo Ci_6; um grupo heterociclilo C3-20, ou um grupo arilo C5-20; e os seus sais, ésteres e formas protegidas aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Na medida em que a invenção presente diz respeito a compostos, por si próprios, estes compostos são tal como são definidos neste documento, com a limitação de que X, Y, Z, R1 e R2 não sejam todos -H. No entanto, esta limitação não se aplica à invenção presente nos seus outros aspectos, por exemplo, em quanto diga respeito a composições farmacêuticas que contenham os compostos, aos compostos para utilização em medicina, à utilização dos compostos para a preparação de medicamentos, e outros semelhantes.
Note-se que os compostos da invenção presente apresentam todos eles uma forma &quot;E&quot; (entgegen) ou &quot;trans&quot;, isto é, em que os grupos 4-metoxi-fenilo opcionalmente substituído (os grupos do fenilo do estirilo), e os grupos 3,5-dimetoxibenzoílo (o grupo fenilo acílico) se encontrem posicionados em &quot;trans&quot; um em relação ao outro, na ligação dupla carbono-carbono do esqueleto de prop-l-eno. A expressão &quot;alquilo Ci_4&quot;, tal como utilizada neste documento, diz respeito a grupos alquilo alifáticos 11 ΡΕ1284952 saturados monovalentes contendo entre 1 e 4 átomos de carbono. 0 termo &quot;alifáticos&quot;, tal como utilizado neste documento, diz respeito a grupos que sejam lineares ou ramificados, mas não cíclicos. Incluem-se nos exemplos de grupos alquilo Ci_4 saturados e lineares, metilo, etilo, n-propilo e n-butilo. Incluem-se nos exemplos de grupos alquilo Ci_4 saturados e ramificados, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo e terc-butilo. Numa forma de realização preferida, o grupo alquilo Ci_4 é metilo ou etilo. A expressão &quot;f luoroalquilo Ci_4&quot;, tal como se utiliza neste documento, diz respeito a um grupo alquilo Ci-4 no qual pelo menos um átomos de hidrogénio tenha sido substituído por um átomo de flúor. Todos os átomos de hidrogénio podem ser substituídos por átomos de flúor, caso em que se pode designar convenientemente o grupo como um grupo &quot;perfluoroalquilo Ci_4&quot;. Incluem-se nos exemplos de grupos &quot;f luoroalquilo Ci_4&quot;, sem que a estes eles se limitem, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, e -C(CF3)3. Numa forma de realização preferida, o grupo fluoroalquilo Ci-4 é -CF3, -CH2CF3, ou -CF2CF3. 0 termo &quot;alquilo Ci_6&quot;, tal como se utiliza neste documento, diz respeito a grupos alquilo monovalentes contendo 1 a 6 átomos de carbono, que podem ser alifáticos ou alicíclicos, ou a uma combinação destes. 0 termo &quot;alifático&quot;, tal como se utiliza neste documento, designa grupos que sejam lineares ou ramificados, mas não cíclicos, o termo &quot;alicíclico&quot;, tal como se utiliza neste documento, 12 ΡΕ1284952 designa grupos que tenham um anel, ou dois ou mais anéis (por exemplo espiro, fundidos, em ponte), mas que não sejam aromáticos.
Incluem-se nos exemplos dos grupos alquilo IO 1 \—l 0 saturados lineares, sem que a estes eles se limitem, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo e n-pentilo (amilo). Incluem-se nos exemplos dos grupos alquilo Cl-6 saturados ramificados, sem que a estes eles se limitem, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, e neo-pentilo.
Incluem-se nos exemplos dos grupos alquilo Ci_6 alicíclicos (carbocíclicos), também referidos como grupos &quot;cicloalquilo C3-6&quot;, sem que a estes eles se limitem, ciclo-propilo, ciclo-butilo ciclo-pentilo e ciclo-hexilo, bem como grupos que incluam aqueles grupos, tais como, sem que a estes eles se limitem, ciclopropilmetilo e ciclo-hexilmetilo. A expressão &quot;heterocíclico C3-20&quot;, tal como se utiliza neste documento, diz respeito a uma espécie monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio de um átomo do anel de um composto alicíclico (isto é, cíclico não aromático), contendo o composto referido um anel, ou dois ou mais anéis (por exemplo espiro, fundidos, em ponte), com entre 3 e 20 átomos anelares, dos quais entre 1 e 10 sejam heteroátomos, incluindo, mas sem que se limitem 13 ΡΕ1284952 a, azoto, oxigénio e enxofre. De preferência, cada anel conterá entre 3 e 7 átomos, dos quais entre 1 e 4 sejam heteroátomos anelares. &quot;C3-20&quot; significa os átomos anelares, quer sejam átomos de carbono, quer se trate de heteroátomos .
Incluem-se nos exemplos de grupos &quot;heterocíclico C3-20&quot; contendo um heteroátomo anelar que seja azoto, sem que a estes eles se limitem, os derivados de pirrolidina, pirrolina, pirrolinina, piperidina, di-hidropiridina, e tetra-hidropiridina.
Incluem-se nos exemplos de grupos &quot;heterocíclico C3-20&quot; contendo um heteroátomo anelar que seja oxigénio, sem que a estes eles se limitem, os derivados de oxolano (tetra-hidrofurano) , oxole (di-hidrofurano) , oxano (tetra-hidropirano), di-hidropirano, e de pirano.
Incluem-se nos exemplos de grupos &quot;heterocíclico C3-20&quot; contendo um heteroátomo anelar que seja enxofre, sem que a estes eles se limitem, os derivados tiolano e de tetra-hidrotiopirano.
Incluem-se nos exemplos de grupos &quot;heterocíclico C3-20&quot; contendo dois heteroátomos anelares que sejam azoto, sem que a estes eles se limitem, os derivados de imidazoli-dina, imidazolina, e de piperazina.
Incluem-se nos exemplos de grupos &quot;heterocíclico 14 ΡΕ1284952 C3-20&quot; contendo um átomo anelar que seja azoto e um átomo anelar que seja oxigénio, os derivados de tetra-hidro-oxa-zole, di-hidro-oxazole, tetra-hidroisoxazole, di-hidro-isoxazole, morfolina, tetra-hidro-oxazina, e de di-hidro-oxazina.
Incluem-se nos exemplos de grupos &quot;heterocíclico C3-20&quot; contendo um átomo anelar que seja enxofre e um átomo anelar que seja oxigénio, oxatiolano e oxatiano. A expressão &quot;arilo C5_2o&quot;f tal como se utiliza neste documento, diz respeito a uma espécie monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio de um átomo do anel de um composto aromático, tendo o composto referido um anel, ou dois ou mais anéis fundidos, e contendo entre 5 e 20 átomos anelares. Os átomos anelares podem ser todos eles átomos de carbono, tal como nos &quot;grupos carboarilo&quot;, ou podem incluir um ou mais heteroátomos (incluindo mas não se limitando a oxigénio, azoto e enxofre), tal como nos &quot;grupos heteroarilo&quot;. Neste último caso, pode designar-se convenientemente o grupo como um grupo &quot; heteroarilo C5-2CW em que &quot;C5-20&quot; denota átomos anelares, quer sejam átomos de carbono, quer sejam heteroátomos. De preferência, cada anel conterá entre 3 e 7 átomos anelares, dos quais 0 a 4 sejam heteroátomos.
Incluem-se nos exemplos dos grupos arilo C5-20 que não contêm heteroátomos (isto é, grupos carboarilo) , sem que a estes eles se limitem, fenilo e naftilo. 15 ΡΕ1284952
Incluem-se nos exemplos de grupos heteroarilo C5-20, sem que a estes eles se limitem, os grupos pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, piranilo, pironilo, benzopironilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, oxatiazolilo, e oxatiazinilo.
Os grupos alquilo C1-6, heterociclilo C3-20/ e arilo C5-20 acima podem eles próprios ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Incluem-se nos exemplos de tais substituintes, sem que a estes eles se limitem, alquilo C1-6, heterociclilo C3-20, e arilo C5-20, bem como grupos halo, hidroxilo e ácido carboxílico.
Por exemplo, a expressão &quot;alquil (Ci_6) arilo C5_2o&quot;f tal como utilizada neste documento, descreve determinados grupos arilo C5-20 que sofreram uma substituição com um grupo alquilo C1-6. Incluem-se nos exemplos destes grupos, sem que a estes eles se limitem, toluílo, xililo, mesitilo e cumenilo.
Por exemplo, a expressão &quot;aril (C5-20) alquilo Ci_6&quot;, tal como se utiliza neste documento, descreve determinados grupos alquilo C1-6 que sofreram uma substituição com um grupo arilo C5-20· Incluem-se nos exemplos de tais grupo, sem que a estes eles se limitem, benzilo, toluílmetilo, e fenetilo. 16 ΡΕ1284952
Numa forma de realização preferida, X é -H, e Y, Z, R1, e R2 são tal como se definiram acima, tais compostos podem ser designados neste documento, de forma conveniente, como &quot;compostos não hidroxilados&quot;.
Numa forma de realização preferida, X é -OH, -0C(=0)R3, -0S(=0)20H, ou -0P (=0) 2 (OH) 2, e Y, Z, R1, R2, e R3 são tal como forma definidos acima.
Numa forma de realização preferida, X é -OH, e Y, Z, R1, R2 , e R3 são tais como se definiram acima. Esses compostos podem ser designados neste documento, de forma conveniente, como &quot;compostos hidroxilados&quot;.
Numa forma de realização preferida, X é -0C(=0)R3, -0S(=0)20H, ou -0P(=0)2(0H)2, e Y, Z, R1, R2, e R3 são tais como se definiram acima, esses compostos podem ser designados neste documento, de forma conveniente, como &quot;compostos esterifiçados&quot;.
Numa forma de realização preferida, Y é -H,-CH3, ou -CH2CH3, e X e Z são tal como se definiram acima. Numa forma de realização preferida, Y é -H, e X e Z são tal como se definiram acima.
Numa forma de realização preferida, Z é -H, e X e Y são tal como se definiram acima. 17 ΡΕ1284952
Numa forma de realização preferida, R1 e R2 são independentemente -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, ou -CF2CF3.
Numa forma de realização preferida, R1 e R2 sao independentemente -H, -CH3 ou -CH2CH3.
Numa forma de realização preferida, R1 e R2 são independentemente -H, -CF3, -CH2CF3, ou -CF2CF3.
Numa forma de realização preferida, tanto R1 como R2 são -H.
Numa forma de realização preferida, apenas um de entre R1 e R2 é -H.
Numa forma de realização preferida, nem R1 nem R2 são -H.
Numa forma de realização preferida, um de entre R1 e R2 é -H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, ou -CF2CF3.
Numa forma de realização preferida, R3 é -CH3 (de forma a que -C(=0)R3 seja -C(=0)CH3, acetilo) ; -CH2CH3 (de forma a que -C(=0)R3 seja -C (=0) CH2CH3, propionilo) ; -C(CH3)3 (de forma a que -C(=0)R3 seja -C (=0) C (CH3) 3, pivaloilo) ou -φ (de forma a que -C(=0)R3 seja -0(=0)φ, benzoilo). 18 ΡΕ1284952
Numa forma de realizaçao preferida: X é -H, -OH, -0C(=0)R3, -0S(=0)20H, ou -0P(=0)2(OH)2; Y é -H, -CH3 ou -CH2CH3; Z é -H ou -0CH3; R1 é -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, ou -CF2CF3; R2 é -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, ou -CF2CF3; e R3 é -H,-CH3,-CH2CH3, -C(CH3)3, ou φ.
Numa forma de realização, o composto tem a estrutura seguinte, e é designado neste documento como Composto II (também referido como DMU-120, (E)-1-(4-metoxifenil)-3- (3,5-dimetoxifenil)-prop-l-en-3-ona):
II
Numa forma de realizaçao, o composto tem a estrutura seguinte, e é designado neste documento como Composto 19 ΡΕ1284952 III (também referido como DMU-153), (E)-1-(3-hidroxi-4- metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-prop-l-en-3-ona):
Numa forma de realização, o composto tem a estrutura seguinte, e é designado neste documento como Composto II (também referido como DMU-162, (E)-1-(2,4-dimetoxife-nil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-prop-l-en-3-ona):
OMe
IV
Numa forma de realização, o composto tem a estrutura seguinte, e é designado neste documento como Composto V (também referido como DMU-436), (E)-2-(4-metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-prop-l-en-3-ona):
v o composto tem a
Numa forma de realizaçao 20 ΡΕ1284952 estrutura seguinte, e é designado neste documento como Composto VI (também referido como DMU-428), (E)-1-(4-meto-xifenil)-2-metil-3-(3,5-dimetoxifenil)-prop-l-en-3-ona):
VI
Numa forma de realização, o composto tem a estrutura seguinte, e é designado neste documento como Composto VII (também referido como DMU-170), (E)-1-(3-acetoxi-4-metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-prop-l-en-3-ona):
Numa forma de realização, o composto tem a estrutura seguinte ((E)-1-(3-metil-4-metoxifenil)-3-(3,5-dimeto-xifenil)-prop-l-en-3-ona):
OMe
Vií 21 ΡΕ1284952
Numa forma de realização, o composto tem a estrutura seguinte, ((E)-1-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-3-(3,5-di-metoxifenil)-prop-l-en-3-ona):
\X
Numa forma de realização, o composto tem a estrutura seguinte ((E)-1-(2,4-dimetoxifenil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-prop-l-en-3-ona):
Numa forma de realização, o composto tem a estrutura seguinte ((E)-1-(2,9-dimetoxi-3-metil-fenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-prop-l-en-3-ona):
tura
Numa forma de realizaçao, o composto tem a estru seguinte ((E)-1-(2,4-dimetoxi-3-metil-4-hidroxi-fe 22 ΡΕ1284952 nil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-prop-l-en-3-ona):
Isómeros, Sais, Hidratos, Formas Protegidas e Pró-fármacos
Um determinado composto pode existir sob uma ou mais formas especificas, geométricas, ópticas, enantio-méricas, diastereoméricas, epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionais, ou anoméricas, incluindo mas sem que se limite a, formas cis e trans; formas E- e Z-; formas c-, t-, e r-; formas endo- e exo-; formas R-, S-, e meso-; formas D- e L-; formas ( + ) e (-) ; formas ceto e enol; formas sin- e anti-; formas sinclinais e anticlinais; formas a- e β-; formas axiais e equatoriais; conformações em barco, cadeira, torsa, em envelope e em semi-cadeira; e combinações de todas estas, doravante designadas neste documento como &quot;isómeros&quot; (ou como &quot;formas isoméricas&quot;). Note-se que estão especificamente excluidos do termo &quot;isómeros&quot;, tal como se está a utilizar neste documento, os isómeros estruturais (ou constitutivos) (isto é, os isómeros que diferem entre si no que toca às ligações entre átomos, e não apenas nas posições espaciais relativas dos átomos) . Por exemplo, não se deve interpretar uma referência a um grupo metoxilo, -OCH3, como sendo uma refe- 23 ΡΕ1284952 rência ao seu isómero estrutural, o grupo hidroximetilo, -CH2OH. No entanto, uma referência a uma classe de estruturas pode bem incluir formas estruturalmente isoméricas que estejam incluídas nessa classe (por exemplo, em alquilo Ci_6 inclui-se tanto o n-propilo como o iso-propilo; em butilo incluem-se n-, iso-, sec-, e terc-butilo; em metoxifenilo inclui-se orto-, meta-, e para-metoxifenilo). A não ser quando se especificar algo em contrário, uma referência feita a um determinado composto inclui todas as formas isoméricas referidas, incluindo as suas misturas racémicas, e outras. Os métodos para a preparação (por exemplo síntese quiral), e para a separação) (por exemplo cristalização fraccionada e métodos cromatográ- f icos) , de tais formas isoméricas, ou são conhecidos na técnica ou são fáceis de obter adaptando os métodos descritos neste documento, de uma maneira conhecida.
Tal como se anotou acima, os compostos da invenção presente são todos eles sob a forma &quot;E&quot; (entgegen) ou &quot;trans&quot;, isto é, o grupo 4-metoxi-fenilo (opcionalmente substituído) - (grupo fenilo do estirilo) - e o grupo 3,5-dimetoxibenzoilo (grupo fenilo acílico), estão posicionados em &quot;trans&quot; relativamente um ao outro, sobre a ligação dupla carbono-carbono do esqueleto de prop-l-eno.
Pode ser vantajoso ou conveniente preparar-se, purificar-se e/ou manipular-se um sal que corresponda ao composto activo, por exemplo um sal aceitável do ponto de 24 ΡΕ1284952 vista farmacêutico. Exemplos de sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico são descritos em Berge et al., 1977.
Por exemplo, se o composto for aniónico, ou se contiver um grupo funcional que possa ser aniónico (por exemplo, -COOH pode ser -C00“; -0S03H pode ser -0S03“; -0P(=0)(0H)2 pode ser -0P (=0) (OH) 0' ou -0P (=0) (0&quot;) 2) , então pode formar-se um sal, com um catião adequado. Incluem-se nos exemplos de catiões inorgânicos adequados, sem que a estes eles se limitem, os catiões de metais alcalinos tais como Na+ e K+, os catiões de metais alcalino-terrosos, tais como Ca2+ e Mg2+, e outros catiões tais como Al++. Incluem-se no exemplos de catiões orgânicos adequados, sem que a estes eles se limitem, ião amónio (isto é, NH4+) e iões amónio substituídos (por exemplo NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . São exemplos de alguns iões amónio substituídos adequados, os derivados de: etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina. Um exemplo de um ião amónio quaternário habitual é N(CH3)4+.
Se um composto for catiónico, ou tiver um grupo funcional que possa ser catiónico (por exemplo, -NH2 pode ser -NH3+) , então pode formar-se um sal com um anião adequado, incluem-se nos exemplos de aniões inorgânicos adequados, sem que a estes eles se limitem, os derivados dos seguintes ácidos inorgânicos: clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico e fosforoso. Incluem-se nos exemplos de aniões orgânicos aceitáveis sem que eles se limitem a estes, os 25 ΡΕ1284952 aniões dos seguintes ácidos orgânicos: acético, trifluo-roacético, propiónico, isobutirico, succinico, glicólico, subérico, sebácico, esteárico, caprílico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, clorobenzóico, metil-benzóico, dinitrobenzóico, ftálico, salicílico, sulfa-nílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, benzenossulfónico, toluenossulfónico, metanossulfónico, etanodissulfónico, oxálico, isetiónico, e valérico.
Pode ser conveniente ou desejável preparar-se, purificar-se e/ou manipular-se um hidrato correspondente ao composto activo, por exemplo, tal como o mono-hidrato, o di-hidrato, o tri-hidrato, etc..
Pode ser conveniente ou desejável preparar-se, purificar-se e/ou manipular-se o composto activo sob uma forma quimicamente protegida. A expressão &quot;forma quimicamente protegida&quot;, tal como se utiliza neste documento, diz respeito a um composto no qual um ou mais grupos funcionais reactivos são protegidos contra reacções químicas indesejáveis, isto é, estão sob a forma de grupos protegidos ou protectores (também conhecidos como grupos mascarados ou de máscara, ou grupos bloqueados ou bloqueantes).
Por exemplo, pode-se proteger um grupo hidroxilo sob a forma de um éter (-0R) ou de um éster (-0C(=0)R), por 26 ΡΕ1284952 exemplo, sob a forma de: um éter t-butílico; um éter benzí-lico, benzidrilico (difenilmetílico) , ou tritílico (trife-nilmetílico); um éter trimetilsilílico t-butildimetilsilí-lico; ou um éster acetílico (-0C(=0)CH3, —OAc).
Por exemplo, pode-se proteger um grupo aldeído ou cetona sob a forma de um acetal ou de um cetal, respecti-vamente, em que o grupo carbonilo (&gt;C=0) esteja transformado num diéter ( &gt;C(0R&gt;2) , por reacção com, por exemplo, um álcool primário. 0 grupo cetona ou aldeído é facilmente regenerado por hidrólise utilizando um grande excesso de água na presença de um ácido. Por exemplo, o grupo cetona dos compostos presentes pode estar protegido sob a forma de uma Base de Schiff, por condensação com uma amina adequada, ou sob a forma de uma oxima, por reacção com hidroxilamina.
Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manipular o composto activo sob a forma de um seu pró-fármaco. 0 termo &quot;pró-fármaco&quot;, tal como se utiliza neste documento, diz respeito a um composto que, quando é metabolizado, se transforma no composto pretendido. 0 pró-fármaco é tipicamente inactivo, ou menos activo do que o composto activo, mas pode ter melhores propriedades metabólicas, ou proporcionar vantagens na sua manipulação e gestão. Por exemplo, alguns pró-fármacos são ésteres do composto activo; durante o metabolismo, o grupo éster sofre clivagem para das o fármaco activo. Para além disto, alguns pró-fármacos são activados enzimaticamente para se 27 ΡΕ1284952 transformarem no composto activo, ou num composto que, após uma outra reacção química, permita obter o composto activo. Por exemplo, o pró-fármaco pode ser um derivado de um açúcar ou outro conjugado glicosídico, ou pode ser um derivado de um éster de um aminoácido. Síntese
Podem preparar-se os compostos da invenção presente, por exemplo, por condensação aldólica dos compostos de carbonilo correspondentes A e B, tal como se ilustra adiante no esquema 1.
Esquema 1
Por exemplo, pode-se preparar o composto III agitando uma solução de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldeído e de 3,5-dimetoxiacetofenona em metanol (como solvente), com a adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (como catalisador básico) , durante 18 horas à temperatura 28 ΡΕ1284952 ambiente. Acidifica-se a mistura com ácido clorídrico para se obter o produto que é depois separado por filtraçao. ilustra-se a reacção adiante no esquema 2.
Esquema 2 São descritos nos exemplos adiante, métodos adicionais para se prepararem os compostos da invenção presente, por exemplo, em que R1 e/ou R sejam diferentes de hidroqénio.
Podem preparar-se os compostos em que X seja -0C(=0)R3, -0S(=0)20H, ou -0P(=0)2(0H)2 a partir dos seus análogos hidroxilados (em que X é -OH), por reacção com um ácido orgânico (isto é, R3C00H) ou com um ácido inorgânico (isto é, ácido sulfúrico, H2S04; ácido fosfórico, H3P04) ·
Os grupos -0S(=0)20H e -0P(=0)2(OH)2 podem estar presentes como tais, sob a sua forma de ácidos livres, ou podem estar presentes sob a forma dos seus sais ou ésteres, 29 ΡΕ1284952 tal como se descreveu acima. Por exemplo, o grupo -0S(=0)20H pode encontrar-se presente como -0S(=0)20~ M+, em que M+ seja um catião aceitável. De forma semelhante, o grupo -0P(=0)2(OH)2 pode encontrar-se presente sob a forma de -0P (=0) 2 (OH) CT M+ ou de -0P (=0) 2 (0“) 2 (M+) 2, em que M+ seja um catião aceitável. Foram descritos acima exemplos de catiões aceitáveis. Numa forma de realização, o grupo -0P(=0)2(OH)2 encontra-se presente sob a forma do seu sal dissódico, -0P (=0) 2 (0“) 2 (Na+) 2 · São descritos outros sais e ésteres em Pettit et al., 1995.
Compostos Activos e Pró-fármacos de Compostos
Activos
Tal como se demonstra nos exemplos adiante, os compostos da invenção presente são agentes antiproli-ferativos altamente potentes, e/ou são pró-fármacos de agentes antiproliferativos altamente potentes.
Os compostos da invenção presente que exibem uma actividade intrínseca baixa ou moderada podem actuar como pró-fármacos, e serem metabolicamente activados para gerarem compostos mais potentes da invenção presente. Isto é especialmente útil na terapia do cancro, em que a activação metabólica pode ser conseguida por um enzima que se encontra expresso nos tumores. Por exemplo, demonstrou-se que o enzima CYP1B1 do citocroma P-450 se encontra espe-cificamente expresso em células tumorais, mas não se encontra nos tecidos normais correspondentes. Descobriu-se que 30 ΡΕ1284952 este enzima se encontra expresso numa série de tumores, tais como nos cancros cerebrais, da mama, do cólon, do estômago, dos ovários e da próstata (Murray et al., 1997).
Por exemplo, o composto III é um agente muito potente contra o cancro, com actividade contra uma série de linhas de células de tumores humanos. O composto II tem uma actividade intrínseca pequena, mas é metabolizado pelo CYP1B1, por uma reacção de hidroxilação aromática, para gerar o agente anti cancro potente, composto III. Desta forma, o composto II pode actuar na qualidade de um pró-fármaco não tóxico que é activado pelo CYP1B1 para gerar o agente anti cancro potente que é o composto com a fórmula III, tal como se ilustra no Esquema 3, adiante.
Esquema 3
Neste tipo de casos, o pró-fármaco é útil como agente anti cancro selectivo com uma toxicidade intrínseca muito pequena. Para além disso, os pró-fármacos com 31 ΡΕ1284952 citotoxicidade intrínseca pequena, que apenas são activados quando entram na células tumorais que contêm o enzima CYP1B1, são não só úteis para tratar o cancro, mas também como profiláticos, na prevenção do cancro (isto é, como agentes de prevenção do cancro).
Para além disto, o metabolito hidroxilado, composto III, exibe uma fluorescência muito superior à do pró-fármaco, o composto II, se pode explorar-se esta propriedade no diagnóstico do cancro, detectando e/ou medindo a formação do metabolito hidroxilado.
Também se descreve neste documento um método de diagnóstico num paciente, na presença de células tumorais que expressem o enzima CYP1B1, o qual inclui: (a) administrar-se ao paciente um pró-fármaco não hidroxilado tal como se descreve neste documento, em que X seja -H (por exemplo o composto II); (b) determinar-se a quantidade do metabolito hidroxilado correspondente, em que X é -OH (por exemplo o composto III) que é subsequentemente produzida; e, (c) correlacionar-se esta quantidade com a presença, ou a ausência, de células tumorais no paciente. 32 ΡΕ1284952
Utilização dos Compostos A invenção presente proporciona compostos acti-vos, especificamente, 1-(4-metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxife-nil)-prop-l-en-3-onas substituídas activas, que regulam a proliferação celular, bem como métodos de regular a proliferação celular, os quais incluem levar-se um célula ao contacto com uma quantidade eficaz de um composto activo, quer in vitro, quer in vivo. 0 termo &quot;activo&quot;, tal como se utiliza neste documento, refere-se a compostos que são capazes de regular a proliferação celular, e inclui especificamente tanto os compostos com actividade intrínseca (fármacos), bem como os pró-fármacos desses compostos, pró-fármacos esses que podem eles próprios exibir um actividade intrínseca pequena, ou não a possuírem.
Um indivíduo com conhecimentos médios da técnica é facilmente capaz de determinar se um composto candidato é activo, isto é, se regula a proliferação celular de uma determinada linha de células. Por exemplo, descreve-se nos exemplos adiante um teste que pode ser usado vantajosamente para avaliar a regulação da proliferação proporcionada por um determinado composto.
Por exemplo, pode-se cultivar in vitro uma amostra de células (por exemplo de um tumor), e levar ao contacto com as células um composto candidato, observando- 33 ΡΕ1284952 se o efeito do composto sobre as células referidas. Como exemplos do &quot;efeito&quot;, pode determinar-se o estado morfológico das células (por exemplo, vivas ou mortas), ou os teores de expressão dos genes associados com a regulação do ciclo celular. Quando se determina que o composto candidato exerce uma influência sobre as células, pode utilizar-se esta informação como um marcador prognóstico ou diagnóstico da eficiência do composto em métodos de se tratar o paciente que tenha o tumor, ou sobre um tumor do mesmo tipo celular.
Assim, num aspecto, a invenção presente proporciona agentes antiproliferativos. A expressão &quot;agente antiproliferativo&quot;, tal como se utiliza neste documento, , diz respeito a um composto que trata um estado proli-ferativo (isto é, um composto que é útil no tratamento de um estado proliferativo).
As expressões &quot;proliferação celular&quot;, &quot;estado proliferativo&quot;, &quot;patologia proliferativa&quot;, e &quot;doença proliferativa&quot;, são utilizadas de forma inter cambiável neste documento, e dizem respeito a uma proliferação celular não pretendida ou não controlada, de células excessivas ou anormais, que é indesejável, tal como no crescimento neoplásico ou hiperplásico, quer in vitro, quer in vivo. Incluem-se nos exemplos dos estados prolifera-tivos, sem que eles se limitem a estes, a proliferação celular pré maligna e maligna, incluindo mas sem que se limite a, neoplasmas e tumores malignos, cancros, 34 ΡΕ1284952 leucémias, psoríase, doenças dos ossos, patologias fibroproliferativas (por exemplo, dos tecidos conjuntivos), e a aterosclerose. Pode-se tratar qualquer tipo de célula, incluindo mas sem que se limite a células do pulmão, do cólon, da mama, dos ovários, da próstata, do fígado, do pâncreas, cerebrais, e da pele.
Os compostos antiproliferativos da invenção presente têm aplicação no tratamento do cancro, e portanto a invenção presente proporciona também agentes contra o cancro. As expressões &quot;agente anti cancro&quot;, ou &quot;agente contra o cancro&quot;, tal como utilizadas neste documento, dizem respeito a um composto que trata um cancro (isto é, um composto que é útil no tratamento de um cancro) . 0 efeito anti cancro pode dever-se a um ou mais mecanismos, incluindo mas sem que se limite, a regulação da proliferação celular, a inibição da angiogénese (formação de novos vasos sanguíneos), a inibição das metástases (o alastramento do tumor a partir da sua origem) , a inibição da invasão (alastramento das células tumorais para estruturas normais na sua vizinhança), ou a promoção da apoptose (morte programada de células). A invenção presente também proporciona compostos activos, especificamente, 1-(4-metoxifenil)-3-(3,5-dimeto-xifenil)-prop-l-en-3-onas substituídas activas, que são úteis no tratamento de estados de inflamação. Por exemplo, esses compostos têm efeitos de regulação em baixa do crescimento dos esplenócitos. Incluem-se nos exemplos dos 35 ΡΕ1284952 estados de inflamação, sem que se limitem a estes, a artrite reumatóide, a febre reumática, a osteoartrite, a doença inflamatória dos intestinos, a psoríase, e a asma brônquica. A invenção proporciona também compostos activos para utilização num método de tratamento do corpo humano ou de um animal. Um tal método pode incluir administrar-se a um tal sujeito uma dose eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto activo, de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica. 0 termo &quot;tratamento&quot;, tal como se utiliza neste documento no contexto de se tratar um estado, diz respeito em geral ao tratamento e à terapia, quer de um ser humano quer de um animal (por exemplo nas suas aplicações veterinárias), em que se consegue um determinado efeito terapêutico, por exemplo, a inibição da progressão do estado, e inclui a diminuição da taxa de progressão, a paragem da taxa de progressão, a melhoria do estado, e a cura do estado. Também se inclui o tratamento como medida profilática. A expressão &quot;quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico&quot;, tal como se utiliza neste documento, refere a quantidade de um composto activo, ou de um material, composição ou forma de dosagem que incluam um composto activo, que é eficaz para originar um efeito terapêutico pretendido, adentro de um rácio de benefício/risco considerado razoável. 36 ΡΕ1284952 A invenção proporciona também a utilização de um composto activo para o fabrico de um medicamento, por exemplo, para o tratamento de um estado proliferativo ou de um estado inflamatório, tal como se descreveu acima. A invenção proporciona também um método de tratamento do corpo de um ser humanos ou de um animal, método esse que inclui administrar-se ao sujeito que necessita do tratamento, uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto activo, de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica.
Os compostos activos podem também ser utilizados integrando um teste in vitro, por exemplo, para se determinar se um candidato a hospedeiro tem probabilidade de beneficiar de um tratamento com o composto em questão.
Os compostos activos também podem ser utilizados como padrões, por exemplo, num teste, para identificar outros compostos activos, outros agentes antiprolifera-tivos, outros agentes anti inflamatórios, etc.
Administração 0 composto activo ou a composição farmacêutica que contém o composto activo, podem ser administrados a um sujeito por uma qualquer via de administração que seja conveniente, tanto sistemicamente/perifericamente, como no local de actuação pretendida, incluindo mas sem que se 37 ΡΕ1284952 limite a, administração por via oral (por exemplo por ingestão); tópica (incluindo transdérmica, intranasal, ocular, bucal, e sublingual); pulmonar (por exemplo por terapia de inalação recorrendo, por exemplo, a um aerossol) ; rectal ; vaginal ; parentérica, por exemplo, por injecção, incluindo injecção subcutânea, intradérmica, intramuscular, endovenosa, intra-arterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnóide, e intraesternal. 0 sujeito pode ser um eucariota, um animal, um animal vertebrado, um mamífero, um roedor (por exemplo uma cobaia, um hamster, um rato, um ratinho), um murino (por exemplo, um ratinho), um símio (por exemplo, um chimpanzé), ou um ser humano.
Formulações
Embora seja possível administrar o ingrediente activo por si só, é preferível apresentá-lo sob a forma de uma composição farmacêutica (por exemplo uma formulação) incluindo pelo menos um ingrediente activo, tal como se definiu acima, em conjunto com um ou mais veiculos, excipientes, cargas, tampões, adjuvantes, estabilizadores, ou outros materiais conhecidos dos especialistas da técnica e aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e opcionalmente quaisquer outros agentes terapêuticos. 38 ΡΕ1284952 A expressão &quot;aceitáveis do ponto de vista farmacêutico&quot;, tal como é utilizada neste documento, refere-se a compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que sejam, em resultado de uma opinião médica cuidadosa, adequados para utilização em contacto com os tecidos de um sujeito (por exemplo um ser humano) , sem excessiva toxicidade, irritação, reacção alérgica, ou outro problema ou complicação, em consonância com um rácio beneficio/risco que seja razoável. Cada veiculo, excipi-ente, etc., tem também que ser &quot;aceitável&quot; no sentido de ser compatível com os restantes ingredientes da formulação.
Podem apresentar-se convenientemente as formulações como unidades de dosagem, e podem preparar-se por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Inclui-se nesses métodos o passo de se levar a uma associação o ingrediente activo com o veículo que constitui um ou mais dos ingredientes acessórios.
Em geral, as formulações são preparadas fomentando a associação íntima e uniforme do ingrediente activo com veículos líquidos ou veículos sólidos em pequenas partículas, ou de ambos os tipos, e depois, se necessário, enformando o produto.
As formulações podem assumir a forma de líquidos, soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, drageias, grânulos, pós, cápsulas, hóstias, pílulas, ampolas, supositórios, pessários, unguentos, géis, pastas, cremes, nebuli- 39 ΡΕ1284952 zados, espumas, loções, óleos, bolus, electuários, ou aerossóis.
As formulações adequadas para administração por via oral (por exemplo, por ingestão), podem ser apresentadas sob a forma de unidades discretas tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos, contendo cada uma delas uma quantidade previamente determinada do ingrediente activo; sob a forma de um pó ou de grânulos; sob a forma de uma solução ou de uma suspensão num liquido aquoso ou não aquoso; ou sob a forma de uma emulsão liquida de óleo em água; ou sob a forma de um bolus; ou sob a forma de um electuário; ou sob a forma de uma pasta.
Pode fabricar-se um comprimido por compressão ou por moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Podem preparar-se comprimidos em resultado de compressão, comprimindo, numa máquina adequada, o ingrediente activo sob uma forma que flua livremente, tal como um pó ou em grânulos, misturado opcionalmente com um ligan-te (por exemplo povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, um diluente inerte, um conservante, um desintegrante (por exemplo, amidoglicolato de sódio, povidona com ligações cruzadas, carboximetilcelulose sódica com ligações cruzadas), um agente tensioactivo ou dispersante. Podem fabricar-se os comprimidos moldados moldando numa máquina adequada uma mistura do composto em pó molhada com um diluente liquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou riscados, e podem ser 40 ΡΕ1284952 formulados de modo a proporcionarem uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo neles contido utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose em diversas proporções para se obter o perfil de libertação pretendido. Os comprimidos podem ser opcionalmente providos com um revestimento entérico, para proporcionar uma libertação em locais do aparelho alimentar, diferentes do estômago.
Podem formular-se as formulações adequadas para administração por via tópica (por exemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal, e sublingual), sob a forma de um unguento, um creme, uma suspensão, uma loção, um pó, uma solução, uma pasta, um gel, um nebulizado, um aerossol, ou um óleo.
Em alternativa, uma formulação pode incluir um pacho ou um penso tal como um penso rápido ou uma ligadura, impregnados com o ingrediente activo e opcionalmente com um ou mais excipientes ou diluentes.
Incluem-se nas formulações adequadas para administração por via tópica na boca, drageias que incluem o ingrediente activo numa base saborizada, habitualmente sacarose, com goma arábica ou de tragacanto; pastilhas que incluem o ingrediente activo numa base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e goma arábica; e elixires para lavagem bucal que incluem o ingrediente activo num veiculo liquido adequado. 41 ΡΕ1284952
Incluem-se também nas formulações adequadas para via tópica para administração sobre os olhos, gotas oftálmicas em que o ingrediente activo se encontra dissolvido ou suspenso num veículo adequado, em especial um solvente aquoso para o ingrediente activo.
Incluem-se nas formulações adequadas para administração por via nasal, em que o veículo é um sólido, um pó grosso apresentando uma dimensão de partícula, por exemplo, na gama de entre cerca de 20 e cerca de 500 mícron, que seja administrado da mesma forma que se administra o rapé, isto é, por uma inalação rápida através da passagem nasal, a partir de um contentor mantido a uma pequena distância do nariz. Incluem-se nas formulações líquidas adequadas para administração sob a forma de, por exemplo, uma nebulização nasal, gotas nasais, ou por administração de um aerossol usando um nebulizador, soluções aquosas ou oleosas do activo.
Incluem-se nas formulações adequadas para administração tópica sobre a pele, unguentos, cremes, e emulsões. Quando formulado num unguento, o ingrediente activo pode ser opcionalmente empregue com uma base de unguento que seja parafínica ou miscível com a água. Em alternativa, podem formular-se os ingredientes activos num creme, com uma base de creme de óleo em água. Se tal se pretender, a fase aquosa da base do creme pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30%, em peso, de um álcool poli-hídrico, isto é de um álcool com dois ou mais grupos 42 ΡΕ1284952 hidroxilo, tal como propilenoglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietilenoglicol, bem como misturas destes. As formulações para aplicação tópica podem desejavelmente incluir um composto que aumente a absorção ou a penetração do ingrediente activo através da pele, ou de outras áreas afectadas. Incluem-se nos exemplos de tais potenciadores da penetração dérmica, o sulfóxido de dime-tilo e análogos com ele relacionados.
Quando formulada sob a forma de uma emulsão tópica, a fase oleosa pode conter opcionalmente apenas um emulsionante (também designado um emulgente), ou pode incluir uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo, ou tanto com uma gordura como com um óleo. De preferência, inclui-se um emulsionante hidrofílico em conjunto com um emulsionante lipofílico que actua como estabilizante. Também é preferido incluir-se tanto um óleo como uma gordura. Em conjunto, o(s) emulsionante(s) com ou sem estabilizante(s) constituem a assim designada cera emulsionante, e a cera em conjunto com o óleo/gordura constituem a assim designada base do unguento emulsionante, que forma a fase oleosa dispersa que constitui a fase oleosa dispersa das formulações de creme.
Incluem-se nos emulgentes e estalilizadores de emulsão, o Tween 60, o Span 80, o álcool cetoestearilico, o álcool miristilico, o monoestearato de glicerilo e o laurilsulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequados para a formulação é baseada em se atingirem as 43 ΡΕ1284952 propriedades cosméticas pretendidas, uma vez que é de esperar que a solubilidade do composto activo na maior parte dos óleos a ser utilizada nas formulações de emulsões farmacêuticas seja muito baixa. Assim, o creme deverá de preferência ser não oleoso, não produzir nódoas, e ser um produto lavável, possuindo uma consistência adequada para permitir que não derrame a partir das bisnagas ou outros contentores. Podem utilizar-se ésteres alquilicos de cadeia linear ou ramificada, mono- ou di-básicos, tais como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propile-noglicol com ácidos gordos de coco, miristato de isopro-pilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo, ou uma mistura de ésteres ramificados conhecida como Crodamol CAP, sendo os três últimos os ésteres preferidos. Podem utilizar-se estes por si sós ou em combinação, consoante as propriedades pretendidas. Em alternativa, podem utilizar-se lipidos de elevado ponto de fusão tais como parafina branca mole e/ou parafina liquida, ou outros óleos minerais.
Podem apresentar-se as formulações adequadas para administração por via rectal, sob a forma de supositórios com uma base adequada, contendo por exemplo manteiga de cacau ou um salicilato.
Podem apresentar-se as formulações adequadas para administração vaginal sob a forma de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações nebulizadas contendo o ingrediente activo, e veículos tais como os que 44 ΡΕ1284952 são conhecidos na técnica como sendo apropriados. Incluem-se nas formulações que são adequadas para administração por via parentérica (por exemplo, por injecção, incluindo cutânea, subcutânea, intramuscular, endovenosa e intradér-mica), soluções para injecção aquosas e não aquosas isotónicas, isentas de pirogéneos, estéreis, que podem conter anti-oxidantes, tampões, conservantes, estabili-zantes, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do sujeito a que se destinam; e suspensões aquosas e não aquosas estéreis, que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes, e liposomas ou outros sistemas de micro partículas que foram concebidos para alvejar componentes do sangue, ou um ou mais órgãos, com o composto. Incluem-se nos exemplos de veículos isotónicos adequados para utilização nessas formulações, os meios de Cloreto de Sódio para Injecção, Solução de Ringer, ou Injecção de Ringer Lactada. A concentração de ingrediente activo na solução é tipicamente de entre cerca de 1 ng/mL e cerca de 10 μg/mL, por exemplo entre cerca de 10 ng/mL e cerca de 1 μg/mL. Podem apresentar-se as formulações em contentores selados, uni-dose ou multi-dose, por exemplo, ampolas e frascos, e podem armazenar-se num estado liofilizado, necessitando apenas a adição de veículo líquido estéril, por exemplo água para injecções, imediatamente antes da utilização. Podem preparar-se soluções para injecção anteriormente em relação à altura em que se devem injectar, a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis. As formulações podem assumir a forma de liposomas ou de outros sistemas de micro parti- 45 ΡΕ1284952 cuias que sejam concebidos para alvejar componentes do sangue, ou um ou mais órgãos, com o composto.
Dosagem
Entender-se-á que as dosagens adequadas dos compostos activos, e das composições que incluam os compostos activos, possam variar de paciente para paciente. A determinação da dosagem óptima envolverá em geral avaliar o grau de beneficio terapêutico em relação a qualquer risco ou quaisquer efeitos colaterais nocivos dos tratamentos da invenção presente. 0 teor de dosagem seleccionado dependerá de uma série de factores incluindo, mas sem que se limite a, a actividade do composto especifico, a via de administração, a altura da administração, a taxa de excreção do composto, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos, e/ou materiais utilizados em combinação, e da idade, sexo, peso, do estado, do estado de saúde geral, bem como da história médica anterior do doente. A quantidade de composto e a via de administração estarão em último caso à discrição do médico, embora em geral a dosagem se destine a conseguir concentrações regionais no local de actuação, que permitam obter o efeito pretendido.
Pode-se levar a cabo a administração in vivo numa só dose, continuamente ou intermitentemente, ao longo do decurso do tratamento. Os métodos de se determinar os modos e a dosagem de administração que tenham eficácia máxima são 46 ΡΕ1284952 bem conhecidos dos especialistas das técnica, e variarão com a formulação utilizada para terapia, com os objectivos da terapia, com as células alvo que se estão a tratar, e com o sujeito que se estiver a tratar. Podem levar-se a cabo administrações únicas ou múltiplas, sendo o teor e o calendário de doseamento seleccionados pelo médico assistente.
Em geral, uma dose adequada do princípio activo encontra-se na gama de entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg por quilograma de massa corporal do sujeito e por dia. Quando o ingrediente activo é um sal, um éster, um pró-fármaco, ou outro semelhante, a quantidade administrada é calculada com base no composto de que provém, e portanto a quantidade utilizada de facto é proporcionalmente incrementada.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes são incluídos apenas para ilustrar a invenção presente, e não se pretende que limitem o âmbito da invenção, tal como se descreve neste documento. A não ser quando se especificar algo em contrário, todos os reagentes foram adquiridos na Sigma-Aldrich, Dorset, UK.
Exemplo 1 (E)-1-(4-Metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop- 47 ΡΕ1284952 l-en-3-ona (Composto II, DMU-120)
O
Adicionou- se a uma solução agitada de 4- me toxibenz a Ide ido (0,709 &lt;3, 5,21 mmol) e 3,5- dimetoxiacetofenona (0,939 g, 5,21 mmo 1 ) em metanol (20 mL) , uma solução a 50% (peso/volume) de NaOH em água (4 mL). Agitou-se a mistura durante 1 h à temperatura ambiente. Acidificou-se a mistura (HC1 conc.) e separou-se o precipitado resultante por filtração. Uma recristalização a partir de metanol permitiu obter o produto sob a forma de cristais pequenos amarelo claro (1,05 g, 68%).
Pf 87-88°; RMN de XH δ (CDC13) 3,85 (6H, s, OCH3), 3,86 (3H, s, OCH3), 6,65 (1H, s), 6,95 (2H, d), 7,15 (2H, s), 7,35 (1H, d), 7,60 (2H, d), 7,75 (1H, d); RMN de 13C δ (CDC13) 55,42, 55,62, 104,78, 106,25, 114,41, 119,75, 127,56, 130,26, 140,51, 144,84, 160,83, 161,69, 190,18; MS (intensidade relativa) m/z 299 ([M+H]+, 100%); IV vmax (KBr) /cirT1 1650 (C=0) .
Exemplo 2 (E)-1-(3-Hidroxi-4-metoxifenil)-3-(3,5- 48 ΡΕ1284952 dimetoxifenil)prop-l-en-3-ona (Composto III, DMU-153)
Adicionou-se a uma solução agitada de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldeído (0,76 g, 5 mmol) e de 3,5-dimetoxiacetofenona (0,90 g, 5 mmol) em metanol (10 mL) , uma solução aquosa de NaOH (4 mL, a 50% em peso/volume) , e agitou-se a mistura durante 18 h à temperatura ambiente. Acidificou-se a mistura (HC1 conc., 6 mL) e separou-se o precipitado resultante por filtração. Dissolveu-se o sólido em bruto em clorofórmio, lavou-se com água (2 x 50 mL) , e secou-se sobre sulfato de amónio anidro. Por evaporação e recristalização a partir de metanol obteve-se o produto sob a forma de um sólido amarelo claro (0,75 g, 48%).
Pf 129 °C ; IR vmax (KBr)/cm-1 1660 (C=0) . RMN de 1H δ (CDC13) 3,86 (6H, s, OCH3) , 3,93 (3H, s, OCH3) , 5,73 (1H, S, OH), 6,66 (1H, C+ II 2,3 Hz, H- -4'), 6, 65 (1H, d, J = 8, 35 Hz, H-5), 7,13 (3H, m, ArH), 7,27 (1H, d, J= 2,1 Hz, H- 2) , 7,33 (1H, d, J = 15, 6 Hz, CH) , 7,73 (1H, d, J = 15,6 Hz, CHCO); RMN de 13C δ (CDC13) 55,67 , 56,07, 105,03, 106 ,28, 110,62, 113,09, 120,31, 122,80, 128,56, 140,50, 144 , 97, 145, 96, 148,91, 160,91, 190,15; MS (intensidade relativa) m/z 315 ([M+H]+, 100%);
Anal. Calculado 49 ΡΕ1284952 (Ci8Hi8O5*0,5 H20) : C, 66, 86 ; H, 5,92. Determinado C, 66,83; H, 5,91.
Exemplo 3 (E)-1-(2,4-dimetoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-prop-l-en-3-ona (Composto IV, DMU-162)
Agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora uma mistura de 2,4-dimetoxibenzaldeido (1,89 g, 0,011 mol), 3,5-dimetoxiacetofenona (2,05 g, 0,011 mol) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% em peso/volume (9,1 mL, 0,11 mol) em metanol (20 mL) . Separou-se o sólido amarelo que se formou por filtração, e lavou-se sequencialmente com metanol frio e com éter, secando-se então num exsicador de vazio. Uma purificação por recristalização a partir de metanol permitiu obter 2,7 g (73%) do produto, sob a forma de cristais amarelos.
RMN de 3Η (CDCI3) co 0 (d, 1H) t 7,5 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,1 (d, 2H) , 6, 65 (m, 1H), 6, 5 (dd, 1H), 6,4 (d, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 3,75 (s, 6H) . RMN de 13C (CDC13) 190,6, 163,1, 160, 8, 160,4, 140,8, 140,5, 130, 8, 50 ΡΕ1284952 121,5, 120,3, 117,0, 107,5, 106,2, 105,0, 98,4, 56,6, 55,5 54,3. Espectro de Massa m/e (M + 1) 329.
Exemplo 4 (E)-2-(4-Metoxifenil)-4-(3,5-dimetoxifenil)but-2-en-4-ona (Composto V, DMU-436)
Mb O
QMe
Preparou-se o éter enólico de 3,5-dimetoxi-acetofenona com trimetilsililo por reacção de 3,5-dime-toxiacetofenona com sulfonato de trimetilsililo na presença de base de trimetilamina, em diclorometano como solvente. Preparou-se uma solução em diclorometano, contendo 4-metoxiacetofenona (0,3 g, 2 mmol), éter enólico de 3,5-di-metoxiacetofenona com trimetilsililo (2 mmol), e trietil-amina (0,55 mL, 4 mmol). Adicionou-se a esta solução anidrido trifluoroacético (0,28 mL, 2 mmol), e em seguida tetracloreto de titânio (0,38 g, 2 mmol), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 4 horas. Purificou-se produto por cromatografia em coluna (SÍO2, petróleo:éter (40:60 em volume) com uma eluição gradiente aumentando o teor em acetato de etilo, 0-25%) para se obter o produto sob a forma de um óleo incolor. Espectro de Massa 51 ΡΕ1284952 m/e (M+l) 313.
Exemplo 5 (E)-1-(4-metoxifenil)-2-meti1-3-(3,5-dimeto-xifenil)prop-l-en-3-ona (Composto VI, DMU-428)
O&amp;te (a) Adicionou-se ao longo de 15 minutos 3,5-dimetoxibenzaldeido (1 g, 6 mmol), em tetra-hidrofurano seco (20 mL) , a brometo de etilmagnésio (7,23 mL (solução 1,0 M em tetra-hidrofurano), 7,2 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 mL) , a 0°C, sob azoto. Depois de se aquecer a mistura ao refluxo durante 18 horas, obteve-se uma solução cinzenta. Terminou-se então a reacção adicionando gelo e ácido clorídrico 1 M (20 mL) gota a gota, e extraiu-se a fase aquosa com éter (3 x 25 mL) , secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se em vazio. Uma purificação por cromatografia em coluna (SiCb, petróleo:éter (a 40:60 em volume) com uma eluição gradiente aumentando o acetato de etilo, 0-20%) permitiu obter 0,85 g (72%) do álcool, sob a forma de um óleo amarelo. 52 ΡΕ1284952 (b) Adicionou-se, a uma solução agitada de sulfóxido de dimetilo (0,694 mL, 9,8 mmol) em diclorometano seco (5 mL) , sob azoto e a -78°C, ao longo de 15 min, cloreto de oxalilo (0,424 mL, 4,9 mmol). Agitou-se a solução durante 15 min a -78°C até cessar a libertação de um gás, e depois adicionou-se-lhe uma solução do álcool (0,85 g, 4,3 mmol) em diclorometano (5 mL), ao longo de 15 min. Agitou-se a mistura a -78°C durante mais 30 min antes de se adicionar ao longo de 10 min, trietilamina (3,0 mL, 21,6 mmol), e agitou-se durante mais 5 min a -78°C e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e deixou-se durante mais 2 horas. Diluiu-se a mistura com diclorometano (20 mL) e lavou-se sequencialmente a fase orgânica com ácido clorídrico 1 M (2 x 15 mL) , com água (2 x 15 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, e evaporou-se em vazio. Uma purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, petróleo:éter (a 40:60 em volume) com uma eluição gradiente aumentando o acetato de etilo, 0-25%) permitiu obter 0,68 g (80%) da cetona, sob a forma de um sólido amarelo. (c) Aqueceu-se ao refluxo uma mistura da cetona, (1 g, 5,2 mmol), 4-metoxibenzaldeído (0,612 mL, 5,1 mmol), piperidina (1,14 mL, 11,5 mmol), e ácido acético glacial (0569 mL, 9,9 mmol) em etanol seco (100 mL) , e removeu-se água da mistura reaccional por extracção num Soxhlet sobre peneiros moleculares 4A, durante 50 horas. Separou-se o solvente em vazio e purificou-se o resíduo por cromato-grafia em coluna (SÍO2, petróleo:éter (a 40:60 em volume) com uma eluição gradiente aumentando o acetato de etilo, 0- 53 ΡΕ1284952 25%). Uma purificação ulterior por recristalização a partir de metanol permitiu obter 0,390 g (24%) do produto sob a forma de cristais amarelos claros. RMN de 3Η (CDC13) 7,4 (d, 2H), 7,2 (d, 1H ) , 6,9 (d, 2H) , 6, 8 (d, 2H), 6,6 (t, 1H), 3,9 (s, 3H), 3, 85 (s, 3H) , 2, 3 (s, 3H) . RMN de 13 C (CDCls) 188,9, 160,5, 144,0, 141, 6, 140,9, 134, 7, 132,9, , 130,5, 128,4, 115,3, 112,7, 108, 5, 106,0, 104,9, 102,5, 56,7, 54 , 4. Espectro de Massa m/e (M+l) 313.
Exemplo 6 (E)-1-(3-Acetoxi-4-metoxifenil)-3-(3,5-dimeto-xifenil)prop-l-en-3-ona. (Composto VII, DMU-170)
Adicionou-se, a uma solução agitada do Composto III (Composto III, DMU-153) (0,314 g, 1 mmol), em clorofórmio (20 mL), N-etil-di-isopropilamina (0,171 mL, 1 mmol) e cloreto de acetilo (0,711 mL, 10 mmol), e agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com água (20 mL) e separou-se a fase orgânica secando-se sobre sulfato de sódio anidro. Uma evaporação e 54 ΡΕ1284952 uma recristalização a partir de metanol permitiram obter o produto sob a forma de um sólido beije (0,30 g, 84%). RMN de XH δ (CDC13) 2,34 (3H, s, OCOCH3) , 3,86 (6H, s, OCH3), 3,88 (3H, s, OCH3) , 6,66 (1H, t, J = 2,3 Hz, H-4'), 6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-5), 7,12 (2H, d, J = 2,3 - 6 '), 7,30 (1H, d, J = 15,6 Hz, CH) , 7,38 (1H, d, J r H2), 7,46 (1H, dd, J = 2,2, 8,5 Hz, H-6) , 7,73 J = 15,6 Hz, CHCO) ;RMN de 13C δ (CDC13) 20,56, 55,61, 56,02, 104,96, 106,29, 112,38, 120,77, 122,06, 128,04, 128,39, 140,13, 140,34, 143,78, 153,17, 160,89, 168,75, 189,85; MS m/z 357 (M+l); IV (KBr)/cm-1 1780, 1650, 1590; Anal. Calculado (C2oH2o06) : C, 67,41 ; H, 5,66.
Determinado: C, 67,13; H, 5,69.
Exemplo 7
Actividade Contra o Cancro
Testou-se o composto III contra uma série de linhas de células de tumores humanos, e descobriu-se que ele é um agente muito potente contra a cancro. Ele apresenta em especial uma actividade anti cancro altamente potente contra tumores humanos tais como os tumores da mama, os tumores do cólon, e os tumores do pulmão. Os resultados estão resumidos na Tabela 1. TABELA 1 Actividade do Composto III Contra o Cancro (resultados expressos sob a forma de dose necessária para inibir 50% do 55 ΡΕ1284952 crescimento de células de tumor, ICso/μΜ) Células Tumorais Composto III (DMU-153) ICso/μΜ Mama MCF-7 0,00065 Cólon HCT-116 0,00008 Pulmão A-549 0,08
Testou-se o composto IV (DMU-428) contra as células tumorais de Mama MCF-7, verificando-se que é também um agente anti cancro muito potente. Os resultados estão resumidos na Tabela 2. TABELA 2 Actividade do Composto IV Contra o Cancro (resultados expressos sob a forma de dose necessária para inibir 50% do crescimento de células de tumor, ICso/μΜ) Células Tumorais Composto IV (DMU-153) ICso/μΜ Mama MCF-7 0,0001
As linhas de células tumorais foram a linha de células de tumor da mama MCF-7, a linha de células de tumor do cólon HCT-116, e a linha de células de tumor do pulmão A-549. Utilizou-se o ensaio MTT, o qual explora a capacidade das células vivas para metabolizar o sal de tetrazólio solúvel em água, brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il-2,5-difenil-tetrazólio (MTT), para dar um precipitado de formazan insolúvel em água (Carmichael et al., 1987). Pode então dissolver-se o precipitado roxo num solvente orgânico, e determinar a sua densidade óptica como medida 56 ΡΕ1284952 da sobrevivência celular. Testaram-se os compostos a par uns dos outros, para se obter uma comparação verdadeira.
Dissolveu-se o composto em estudo em DMSO para se obter uma solução 10 mM de reserva. Descobriu-se que a concentração final em DMSO (no max., 1%) apresentava efeitos desprezáveis sobre o resultado da determinação.
Semearam-se células em placas de 96 poços estéreis e com fundo chato, com uma densidade de semente inicial conhecida (a MCF-7 a 1,5 x 103, a HCT-116 a lxlO3, e a A-549 a 2xl03) . Plaquearam-se as células em meio RPMI 1640, suplementado com solução a 10% de Soro Fetal de Vitelo termicamente inactivada. Incubaram-se então as placas durante 24 h a 37°C, sob 5% CO2, para permitir a aderência celular. Adicionaram-se aos poços 20 μΐ; da diluição apropriada de fármaco (a partir da solução de reserva 10 mM, fazendo diluições em série, em meio), (de forma a se obter um volume final de 200 μΐϋ por poço) . Colocaram-se de novo as placas no incubador durante 96 h, e depois adicionou-se a cada poço 50 μ]^ de MTT. Passadas mais 4 h de incubação, aspiraram-se dos poços o meio e qualquer MTT não transformado, e dissolveu-se o formazan precipitado por adição de 100 μ]7 de DMSO, e agitação durante vários minutos. Registou-se então a absorvância a A45o usando um leitor de placas, e exprimiram-se os resultados sob a forma de % de sobrevivência em relação aos controlos que haviam sido tratados com DMSO. Destes dados, calculou-se a concentração à qual se observava 50% de citotoxicidade 57 ΡΕ1284952 (ICso) · O composto III exibe uma actividade muito potente contra a linha de células de cancro da mama MCF-7, com um IC50 de 0,00065 μΜ. A actividade contra a linha de células de tumor do cólon HCT-116 é ainda mais impressionante, evidenciando uma actividade extremamente potente de 0,00008 μΜ (0,08 nM) . A actividade contra a linha de células de cancro do pulmão A-549 apresenta também uma potência útil, a 0,08 μΜ, uma vez que esta linha de células provém de um carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC), que é refractária em relação aos agentes quimioterapêuticos mais habitualmente utilizados. 0 composto IV é ainda mais potente que o Composto III, contra a linha de células de cancro da mama MCF-7, apresentando um IC50 de 0, 0001 μΜ.
Exemplo 8
Os Compostos como Pró-fármacos O composto II é metabolizado pelo enzima CYP1B1 do citocroma P-450, por uma reacção de hidroxilação aromática, gerando-se o composto III, e portanto o composto II actua como um pró-fármaco que é activado pelo CYP1B1 para gerar um composto III que é um agente anti cancro altamente potente. 58 ΡΕ1284952
Fabricou-se uma preparação microsomal de tecido de tumor humano que expressava o enzima CYP1B1, essencialmente tal como descrito no método de Barrie et al.f 1989 . Levou-se a cabo a experiência a 37°C, sob luz amarela. Montou-se um conjunto de tubos de centrífuga de 1.5 mL, sob condições aeróbicas, num agitador orbital com banho-maria. Adicionou-se então a cada tubo 500 μΡ de tampão com pH 7,6 buffer (NaK2P04 0,1 M) , e em seguida NADPH (5 μι de uma solução 25 mM, de reserva). Adicionou-se então a preparação microsomal (80 μΡ), e fez-se uma incubação prévia dos tubos durante 5 min a 37°C. Adicionou-se então o substrato pró-fármaco, composto II, (10 μΡ de uma solução 5 mM, de reserva) e incubou-se durante lha 37°C. Passada 1 h, transferiram-se os tubos para um banho de arrefecimento de água/gelo (0°C). Centrifugaram-se então os tubos a 15.000 rpm, durante 30 min. Retirou-se uma amostra de sobrenadante (100 μΡ) que se analisou por HPLC. As condições de HPLC foram: coluna Spherisorb C18 (25 cm x 4.6 mm de d.i.), usada sem coluna de protecção. Caudal de eluente 1 mL/min. Eluente 75% de KH2PO4 0,1 Me 25% de acetonitrilo.
Detectou-se o metabolito hidroxilado, composto III, por HPLC, e confirmou-se por comparação com o composto hidroxilado III autêntico, sintético. Mais especificamente, verificou-se a transformação do composto II, (E)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-l-en-3-ona, no metabolito hidroxilado, o composto III, (E)-1-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-l-en-3-ona. 59 ΡΕ1284952
Determinaram-se as actividades anti cancro do Composto II, e do composto III, metabolito hidroxilado que dele resulta por actividade de CYP1B1, recorrendo aos métodos que se descreveram acima. Resumem-se os resultados na Tabela 3. TABELA 3 Actividade Contra o Cancro, do Composto II e do seu Metabolito Hidroxilado por CYP1B1, Composto III (resultados expressos sob a forma de dose necessária para inibir 50% do crescimento de células de tumor, ICso/μΜ) Tumor Composto II Composto III Factor de (DMU-120) (DMU-153) Selectividade IC50/μΜ ICso/μΜ (Pró-fármaco / Metabolito) Mama MCF-7 0,69 0,00065 1100 Cólon HCT-116 1,2 0,00008 15000 Pulmão A-549 6,6 0,08 80
Exemplo 9
Actividade Anti-Inflamatória
Os compostos da invenção presente também evidenciam actuação de regulação em baixa de esplenócitos. Como os esplenócitos estão envolvidos na inflamação, estes compostos também são úteis como agentes anti-inflamatórios. 60 ΡΕ1284952
Examinaram-se os efeitos anti-inflamatórios do Composto II (DMU-120) (em triplicado) usando um teste de anti-proliferação de esplenócitos.
Desenvolveu-se o teste de anti-proliferação de esplenócitos para identificar compostos possuindo propriedades anti-inflamatórias úteis para o tratamento de doenças auto-inflamatórias tais como a artrite reumatóide. Veja-se, por exemplo, Yamashita et al., 1994. Este teste bem conhecido foi descrito em pormenor, por exemplo, em Mosmann, 1983. Neste teste, a proliferação de esplenócitos é estimulada pelo indutor de reacção inflamatória conco-navilina A (Con A) . Monitoriza-se a proliferação celular detectando a radiação (contagens por minuto, cpm), a partir de um marcador radioactivo (timidina tritiada) que é incorporado em células em proliferação.
Os resultados são resumidos nas Figura 1. Testou-se o composto sob a forma de uma sua solução em sulfóxido de dimetilo (DMSO) como solvente. Ilustra-se também o controlo, de solvente, para comparação. Ilustram-se também outros controlos. &quot;ConA&quot; denota o sinal (cpm) detectado para um controlo no qual a proliferação celular é estimulada por ConA, na ausência de composto em teste. &quot;Med&quot; denota o sinal (cpm) detectado para o meio de cultura de células por si só. &quot;Linha de Base&quot; denota o teor da radiação de base(cpm).
Consideram-se agentes terapêuticos úteis os compostos que exibem efeitos anti-inflamatórios a uma 61 ΡΕ1284952 concentração inferior a 10 μΜ. O Composto II evidencia claramente efeitos anti-inflamatórios sobre a proliferação de esplenócitos, a uma concentração inferior a 10 μΜ, e exibe portanto propriedades anti-inflamatórias úteis.
BIBLIOGRAFIA
Citaram-se acima uma série de patentes e de publicações, para descrever e revelar em mais pormenor a invenção e o estado da técnica que diz respeito à invenção. Listam-se em seguida as referências bibliográficas completas correspondentes.
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Lisboa, 15 de Setembro de 2006

Claims (37)

  1. ΡΕ1284952 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula:
    X GMe em que: X seja -H, -OH, -0C(=0)R&gt;, -0S(=0)20H -0P(=0)2(OH)2; Y seja -H ou um grupo alquilo C1-4; Z seja -H ou -0CH3; R1 seja -H, um grupo alquilo C1-4, ou um fluoroalquilo C4_4; R2 seja -H, um grupo alquilo C1-4, ou um fluoroalquilo C4_4; e R3 seja -H, um grupo alquilo C4-6; um heterociclilo C3_2o, ou um grupo arilo C5_2o; ou um seu sal, éster ou forma protegida acei do ponto de vista farmacêutico; ou grupo grupo grupo tável 2 ΡΕ1284952 com a limitação de que X, Y, Z, R1 e R2 nao sejam todos -H.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que X seja -H.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que X seja -OH, -0C(=0)R3, -0S(=0)20H, ou -0P (=0) 2 (OH) 2.
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que X seja -OH.
  5. 5 ΡΕ1284952
    5. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que Y seja -H, - ch3, ou CH2CH3.
  6. 6 . Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que Y seja -H.
  7. 7. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que Z seja -H.
  8. 8. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que Z seja -OCH3 *
  9. 9 ΡΕ1284952
    9. Um composto de acordo com qualquer das rei vindicações 1 a 8, em que R1 e R2 sejam independentemente -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, ou -CF2CF3. 3 ΡΕ1284952
  10. 10 ΡΕ1284952
    χ
    ο
    ϊ
    ΟΜβ XII
    10. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que R1 e R2 sejam -H.
  11. 11. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que R3 seja -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, ou φ.
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que tenha uma fórmula seleccionada de entre as seguintes: O
    ,OSVte Olfe fete O
    v
    ÒMe ΡΕ1284952
  13. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que tenha a fórmula seguinte:
    II
  14. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que tenha a fórmula seguinte: MeO
    &gt;\ .-h
    OMe IV
  15. 15. Uma composição que inclua um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  16. 16. A utilização de um composto com a fórmula seguinte, para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um estado proliferativo: ΡΕ1284952 6
    X OMé em que: X seja -H, -OH, -0C(=0)R&gt;, -0S(=0)20H, ou -0P(=0)2(OH)2; Y seja -H ou um grupo alquilo C4_4; Z seja -H ou -0CH3; grupo grupo grupo itável R1 seja -H, um grupo alquilo Ci_4, ou um fluoroalquilo C4_4; R2 seja -H, um grupo alquilo C4_4, ou um fluoroalquilo C4_4; e R3 seja -H, um grupo alquilo C4_6; um heterociclilo C3_2o, ou um grupo arilo C5_2o; ou um seu sal, éster ou forma protegida ace do ponto de vista farmacêutico.
  17. 17. A utilização de acordo com a reivindicação 7 ΡΕ1284952 16, em que X seja -H.
  18. 18 . 16, em que -OP(=0)2(OH)2. A utilização de acordo com a reivindicação X seja -OH, -0C(=0)R3, -0S(=0)20H, ou
  19. 19. A utilização de acordo com a reivindicação 16, em que X seja -OH.
  20. 20. A reivindicações 16 utilização de a 19, em que Y acordo com qualquer das seja -H, -CH3, ou CH2CH3.
  21. 21. A reivindicações 16 acordo com seja -H. utilização de a 19, em que Y qualquer das
  22. 22. A reivindicações 16 acordo com seja -H. utilização de a 21, em que Z qualquer das
  23. 23. A reivindicações 16 acordo com seja -OCH3. utilização de a 21, em que Z qualquer das utilização de acordo com qualquer das 6 a 23, em que R1 e R2 sejam -H, -ch3, -ch2ch3, -cf3, -CH2CF3, ou
  24. 24. A reivindicações 1 independentemente -cf2cf3.
  25. 25. A utilização de acordo com qualquer das ΡΕ1284952 reivindicações 16 a 23, em que R1 e R2 sejam -H.
  26. 26. A utilização de acordo com qualquer das reivindicações 16 a 25, em que R3 seja -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, ou φ.
  27. 27. A utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o composto tenha uma fórmula seleccionada de entre as seguintes:
  28. 28. A utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o composto tenha a fórmula seguinte: 0 1 li O Me
  29. 29. A utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o composto tenha a fórmula seguinte:
    OMe in 11 ΡΕ1284952
  30. 30. A utilização de um composto tal como descrito em qualquer das reivindicações 16 a 29, para a manufactura de um medicamento para utilização no tratamento profilático de um estado proliferativo.
  31. 31. A utilização tal como em qualquer das reivindicações 16 a 30, em que o estado proliferativo seja o cancro.
  32. 32. A utilização de um composto tal como descrito em qualquer das reivindicações 16 a 29, para a manufactura de um medicamento para utilização no tratamento de um estado inflamatório.
  33. 33. A utilização tal como na reivindicação 32, em que o estado inflamatório seja a artrite reumatóide, a febre reumática, a osteoartrite, a doença inflamatória dos intestinos, a psoríase, ou a asma brônquica.
  34. 34. Um composto, tal como descrito em qualquer das reivindicações 16 a 29, para utilização num método de tratamento do corpo humano ou de um animal.
  35. 35. Um composto, tal como descrito em qualquer das reivindicações 16 a 29, em que X seja -H, para utilização num método de diagnóstico no corpo humano ou de um animal. 12 ΡΕ1284952
  36. 36. Um composto tal como na reivindicação 35, em que o diagnóstico se refira à presença de células de tumor que expressem o enzima CYP1B1.
  37. 37. Um método de detectar a presença de células que expressem o enzima CYP1B1, in vitro, incluindo: (a) fazer-se contactar uma amostra de células com um composto tal como se descreveu em qualquer das reivindicações 16 a 29, em que X seja -H; (b) determinar-se a quantidade do metabolito hi-drolisado correspondente, em que X é -OH, o qual é subsequentemente produzido; e (c) correlacionar-se a quantidade, com a presença ou a ausência de células tumorais. Lisboa, 15 de Setembro de 2006
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