DE60211935T2

DE60211935T2 - Alkandiol derivate zur behandlung von knochenkrankheiten

Info

Publication number: DE60211935T2
Application number: DE60211935T
Authority: DE
Inventors: Stuart Hamilton Inst. of Medical Sci Aberdeen RALSTON; Robert Institute of Medical Sciences Iain Aberdeen GREIG; Robert Jurgen Inst. of Medical Scien Aberdeen VAN'T HOF; John Kenneth York ARMOUR
Original assignee: University of Aberdeen
Current assignee: University of Aberdeen
Priority date: 2001-10-31
Filing date: 2002-10-31
Publication date: 2007-01-11
Anticipated expiration: 2022-11-01
Also published as: GB0126157D0; ATE327748T1; WO2003037321A1; EP1441716A1; US20040254151A1; DE60211935D1; JP2005511556A; EP1441716B1; KR20050042044A; CA2465399A1; US7745424B2

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der therapeutischen Verbindungen zur Behandlung von Knochenleiden, und im speziellen bestimmte Alkandiolderivate, die unter anderem das Überleben, die Bildung und/oder die Aktivität von Osteoklasten hemmen; und/oder Knochenresorption hemmen. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen, und die Verwendung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen in vitro zur Hemmung des Überlebens, der Bildung und/oder der Aktivität von Osteoklasten. Die Verbindungen sind für die Behandlung von durch Osteoklasten vermittelten oder durch Knochenresorption gekennzeichneten Leiden, wie z.B. Osteoporose, rheumatoider Arthritis, mit Krebs in Zusammenhang stehenden Knochenerkrankungen oder der Paget-Krankheit und dergleichen, und/oder Leiden, die mit Entzündungen oder der Aktivierung des Immunsystems in Zusammenhang stehen, zweckdienlich.
HINTERGRUND
In dieser Beschreibung, einschließlich den beiliegenden Ansprüchen, bedeutet das Wort "umfassen" und Abwandlungen wie "umfasst" und "umfassend", sofern nicht durch den Zusammenhang anders bedingt, dass eine angegebene ganze Zahl oder ein angegebener Schritt oder eine angegebene Gruppe von ganzen Zahlen oder Schritten eingeschlossen sind, nicht aber, dass andere ganze Zahlen oder Schritte oder Gruppen von ganzen Zahlen oder Schritten ausgeschlossen sind.
Es gilt anzumerken, dass die Singularformen "ein", "eine", "eines" und "der", "die", "das" in dieser Beschreibung auch den Plural umfassen, sofern nicht der Zusammenhang klar anderes bedingt. Somit umfasst beispielsweise der Verweise auf "einen pharmazeutischen Träger" auch Gemische zweier oder mehrerer solcher Träger und dergleichen.
Bereiche sind hierin oft durch von "etwa" einem bestimmten Wert und/oder bis zu "etwa" einem anderen bestimmen Wert angegeben. Wenn solch ein Bereich angegeben ist, dann umfasst eine Ausführungsform den Bereich von diesem bestimmten Wert und/oder bis zu diesem bestimmten Wert. Gleichermaßen versteht sich, dass, wenn Werte durch das vorhergehende Wort "etwa" als Näherungswerte angegeben sind, die jeweiligen Werte eine weitere Ausführungsform darstellen.
Funktionen von Knochen
Die Funktion eines Knochens besteht darin, Gelenken, Sehnen und Bändern eine mechanische Stütze zu bieten, lebenswichtige Organe vor Schäden zu schützen und bei der Aufrechterhaltung einer normalen Mineralhomöostase als Speicher für Calcium und Phosphat zu dienen. Erkrankungen eines Knochens beeinträchtigen diese Funktionen und führen zu klinischen Problemen, wie z.B. Knochenschmerzen, Knochenmissbildungen, Frakturen und Anomalitäten in der Calcium- und Phosphathomöostase.
Knochenarten
Ein normales Skelett enthält zwei Arten von Knochen: die Kortikalis oder Kompakta, welche den Großteil des Mittelstücks (Diaphyse) der langen Knochen, wie z.B. Femur und Tibia, ausmacht, und die Spongiosa, welche den Großteil der Wirbelkörper und die Enden der langen Knochen bildet.
Die Spongiosa weist eine größere Oberfläche auf als die Kortika, und deshalb kann sie rascher umgeformt werden. Das bedeutet, dass Leiden in Zusammenhang mit erhöhtem Knochenumsatz sich eher rascher und stärker auf die Spongiosa auswirken als auf die Kortikalis. Die Kortikalis ist in so genannten Haversschen Systemen angeordnet, die aus eine Reihe von konzentrischen Lamellen aus Kollagenfasern beste hen, die um einen zentralen Kanal herum angeordnet sind, der Blutgefäße enthält. Nährstoffe erreichen die zentralen Teile des Knochens über ein Verbindungssystem aus Cannaniculi, die zwischen tief in der Knochenmatrix verborgenen Osteozyten und Knochenbelegszellen auf der Knochenoberfläche verlaufen. Die Spongiosa weist eine ähnliche Struktur auf, aber hier verlaufen die Lamellen parallel zur Knochenoberfläche, nicht konzentrisch wie bei der Kortikalis.
Knochenzusammensetzung
Die organische Komponente von Knochenmatrix umfasst hauptsächlich Typ-I-Kollagen, ein fibrilläres Protein, das aus drei Proteinketten besteht, die zu einer Tripelhelix verdrillt sind. Kollagen vom Typ I wird von knochenbildenden Zellen (Osteoblasten) in organisierten parallelen Lagen (Lamellen) angeordnet, wonach die Kollagenketten über spezialisierte kovalente Bindungen vernetzt werden, die dazu beitragen, Knochen ihre Zugfestigkeit zu verleihen. Wenn Knochen schnell gebildet werden (z.B. bei der Paget-Krankheit oder bei Knochenmetastasen), werden die Lamellen ungeordnet angeordnet, was zu einem "Geflechtknochen" führt, der mechanisch schwach ist und leicht bricht. Knochenmatrix enthält auch geringe Mengen anderer Kollagene und verschiedene nichtkollagene Proteine und Glykoproteine. Einige davon, wie z.B. Osteocalcin, sind knochenspezifisch, während andere, wie z.B. Osteopontin und Fibronectin sowie verschiedene Peptidwachstumsfaktoren, auch in anderen Bindegeweben vorkommen. Die Funktion von Nichtkollagen-Knochenproteinen ist unklar, aber es wird angenommen, dass sie an der Vermittlung der Bindung von Knochenzellen an Knochenmatrix und an der Regulierung von Knochenzellaktivität während der Knochenumbildung beteiligt sind. Die organische Komponente von Knochen bilden ein Gerüst, auf dem eine Mineralisierung stattfindet. Während der Knochenbildung bilden Osteoblasten eine nichtcalcifizierte Knochenmatrix (Osteoid), welche die oben beschriebenen Komponenten und geringe Mengen anderer Proteine enthält, die aus extrazellulärer Flüssigkeit absorbiert werden. Nach einer Anlaufphase von 10 Tagen wird die Matrix mineralisiert, indem Hydroxyapatit- (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂-) Kristalle in den Zwischenräumen zwischen Kollagenfibrillen abgelagert werden. Die Mineralisierung verleiht Knochen die Eigenschaften mechanischer Festigkeit, welche die Zugfestigkeit ergänzt, sowie Elastizität aufgrund des Knochenkollagens.
Knochenzellfunktion und Knochenumbildung
Die mechanische Integrität des Skeletts wird durch den Vorgang des Knochenumbaus aufrecht erhalten, der lebenslang abläuft, sodass beschädigte Knochen durch neue Knochen ersetzt werden können. Der Umbau kann in vier Phasen unterteilt werden: Resorptions-, Umkehr-, Formations- und Ruhephase (siehe z.B. Raisz (1988); Mundy (1996)). Zu jedem beliebigen Zeitpunkt durchlaufen etwa 10 % eines Erwachsenenskeletts einen aktiven Umbau, während die restlichen 90 % ruhen.
Osteoklastenbildung und -differenzierung
Der Umbau beginnt damit, dass Knochenresorptionszellen (Osteoklasten) an die Stelle gezogen werden soll, die resorbiert werden soll. Dabei handelt es sich um mehrkernige Phagozyten, die reich am Enzym tartratresistente saure Phosphatase sind und durch Fusion von Vorläufern gebildet werden, die von den Zellen der Monozyten/Makrophagen-Reihe stammen. Neuere Arbeiten haben mehrere Moleküle identifiziert, die eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Osteoklastendifferenzierung spielen (siehe z.B. Ralston (1997)). Der Transkriptionsfaktor PU-1, der in frühen Osteoklastenvorläufern exprimiert wird, ist für die Anfangsstadien der Osteoklasten- und Monozytendifferenzierung erforderlich, während andere Transkriptionsfaktoren, einschließlich c-fos und NFkB, eine wesentliche Rolle bei der Stimulierung einer Differenzierung von festegelegten Vorläufern zu reifen Osteoklasten spielen. Die Osteoklastenbildung und -aktivierung hängt auch vom engen Kontakt zwischen Osteoklastenvorläufern und Knochenmarkstromazellen ab. Stromazellen sekretieren das Zytokin M-CSF (Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor), das für die Differenzierung von sowohl Osteoklasten als auch Makrophagen von einem herkömmlichen Vorläufer wesentlich ist. Stromazellen exprimieren an der Zelloberfläche außerdem ein Molekül mit der Bezeichnung RANK-Ligand (RANKL), das mit einem anderen Zelloberflächenrezeptor, der auf Osteoklastenvorläufern vorhanden ist, mit der Bezeichnung RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B) wechselwirkt, um eine Differenzierung von Osteoklastenvorläufern zu reifen Osteoklasten zu fördern. Die RANK-RANKL-Wechselwirkung wird von einem anderen Molekül mit der Bezeichnung Osteoprotegerin (OPG) blockiert, bei dem es sich um einen "Köderliganden" für RANK handelt und der als möglicher Inhibitor der Osteoklastenbildung wirkt (siehe z.B. King et al. (1999); Yasuda et al. (1998)). Eine neuere Arbeit schlägt vor, dass viele der Faktoren, die Osteoklastenbildung und Knochenresorption fördern, dies durch die Regelung der Expression dieser Moleküle tun.
Reife Osteoklasten bilden einen dichten Verschluss auf der Knochenoberfläche und resorbieren Knochen durch Sekretion von Salzsäure und proteolytischen Enzymen durch die "wellige Zelloberfläche" in einen Raum zwischen den Osteoklasten (Howshipsche Lakune). Die Bildung dieser welligen Zelloberfläche hängt stark von der Gegenwart von c-src, einem zellmembrangebundenen Signalprotein, ab. Die von Osteoklasten sekretierte Salzsäure löst Hydroxyapatit und erlaubt es proteolytischen Enzymen (hauptsächlich Kathepsin K und Matrixmetalloproteinasen), Kollagen und andere Matrixproteine abzubauen. Moleküle, die als wichtig bei der Regelung der Osteoklastenaktivität identifiziert wurden, umfassen: Carbonatanhydrase II (Ca-II), das die Bildung von Wasserstoffionen innerhalb von Osteoklasten katalysiert; TCIRG1, das für eine Untereinheit der Osteoklasten-Protonenpumpe kodiert, und Kathepsin K, das Kollagen und andere Nichtkollagenproteine abbaut. Ein Mangel an diesen Proteinen führt zu Osteopetrose, einer Krankheit, die mit erhöhter Knochendichte und Osteoklastendysfunktion in Zusammenhang steht. Nach Beendigung der Resorption durchlaufen Osteoklasten einen programmierten Zelltod (Apoptose), und zwar in der so genannten Umkehrphase, die den Beginn der Knochenbildung einleitet. Vor kurzem wurde entdeckt, dass viele der Arzneimittel, die klinisch zur Hemmung der Knochenresorption eingesetzt werden, wie z.B. Bisphosphonate und Östrogen, dies durch Förderung der Osteoklastenapoptose tun (Siehe z.B. Hughes et al. (1997)).
Osteoblastenbildung und -differenzierung
Die Knochenbildung beginnt damit, dass Osteoblastenvorläufer, die von mesenchymalen Stammzellen im Knochenmark herrühren, an die Knochenoberfläche gezogen werden. Obwohl diese Zellen das Potential besitzen, zu vielen Zelltypen zu differenzieren, einschließlich Adipozyten, Myozyten und Chondrozyten, ist nun bekannt, dass der wichtigste Auslöser der Osteoblastendifferenzierung die Expression eines Regulatormoleküls mit der Bezeichnung Cbfa1 in Präosteoblasten ist (siehe z.B. Rodan et al. (1997)). Cbfa1 ist ein Transkriptionsfaktor, der eine koordinierte Expression von Genen aktiviert, die für den Osteoblastenphänotyp charakteristisch sind, wie z.B. Osteocalcin, Typ-I-Kollagen und alkalische Phosphatase. Im Gegensatz dazu fördert die Transkription des Faktors PRARg die Zellen in Richtung Adipozytendifferenzierung. Im Moment wird davon ausgegangen, dass Osteoporose in manchen Fällen auftritt, weil ein Ungleichgewicht zwischen der Geschwindigkeit der Osteoblasten- und Adipozytendifferenzierung in Knochen besteht. Reife Osteoblasten sind plumpe würfelartige Zellen, die für die Produktion von Knochenmatrix verantwortlich sind. Sie sind reich am Enzym alkalische Phosphatase und am Protein Osteocalcin, die klinisch als Serummarker für Osteoblastenaktivität eingesetzt werden. Osteoblasten bilden Knochenmatrix, die anfangs unmineralisiert ist (Osteoid), nach etwa 10 Tagen wird diese aber calcifiziert, um reife Knochen zu bilden. Während der Knochenbildung werden einige Osteoblasten innerhalb der Matrix eingefangen und differenzieren zu Osteozyten, während andere zu flacheren "Knochenbelegzellen" differenzieren, welche die Knochenoberfläche bedecken. Osteozyten sind durch ein Netz aus zytoplasmatischen Prozessen, die durch Cannaliculi in der Knochenmatrix verlaufen, miteinander und mit Knochenbelegzellen auf der Knochenoberfläche verbunden. Osteozyten scheinen als Sensoren für mechanische Beanspruchung im Skelett zu wirken und setzen Signalmoleküle, wie z.B. Prostaglandine, und Stickstoffoxid (NO) frei, welche die Funktion von benachbarten Knochenzellen modulieren.
Regulierung des Knochenumbaus
Der Knochenumbau ist ein gut organisierter Vorgang, aber die Mechanismen, die bestimmen, wo und wann ein Umbau stattfindet, sind noch nicht weit erforscht. Mechanische Stimuli und Bereich mit Mikroschäden sind wahrscheinlich wichtig für die Bestimmung der Stellen, an denen im normalen Skelett ein Umbau stattfindet. Ein erhöhter Knochenumbau kann aus lokaler oder systemischer Freisetzung von Entzündungszytokinen, wie z.B. Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor, bei Entzündungserkrankungen resultieren. Calciotrope Hormone, wie z.B. das Parathormon (PTH) und 1,25-Dihydroxyvitamin D, wirken zusammen, um den Knochenumbau auf systemischer Basis zu erhöhen, sodass Skelettcalcium für die Aufrechterhaltung der Plasmacalciumhomöostase mobilisiert werden kann. Der Knochenumbau wird auch durch andere Hormone, wie z.B. das Thyroidhormon und das Wachstumshormon, verstärkt, durch Östrogen, Androgene und Calcitonin jedoch unterdrückt.
Häufige Knochenerkrankungen
Osteoporose ist eine häufige Erkrankung, die durch verringerte Knochendichte, Beeinträchtigung von Knochengewebe und erhöhtes Frakturrisiko gekennzeichnet ist. Viele Faktoren tragen zur Pathogenese von Osteoporose bei, einschließlich falscher Ernährung, Bewegungsmangel, Rauchen und übermäßiger Alkoholkonsum. Osteoporose kann auch in Zusammenhang mit Entzündungserkrankungen, wie z.B. rheumatoider Arthritis, endokrinen Erkrankungen, wie z.B. Thyreotoxikose, und bei Behandlungen mit bestimmten Arzneimitteln, wie z.B. Glukokortikoiden, auftreten. Einer der wichtigsten Faktoren der Pathogenese von Osteoporose ist aber Heredität.
Die Paget-Krankheit von Knochen ist ein häufiges Leiden mit unbekannter Ursache, gekennzeichnet durch erhöhten Knochenumsatz und desorganisierten Knochenumbau, wobei Bereiche mit erhöhte Osteoklasten- und Osteoblastenaktivität auftreten. Obwohl an der Paget-Krankheit leidende Knochen oft dichter sind als normale, führt die anomale Architektur dazu, dass der Knochen mechanisch schwach ist, was zu Knochenmissbildungen und erhöhter Anfälligkeit für pathologische Frakturen führt.
Multiples Myleom ist ein Plasmazellenkrebs. Im Gegensatz zu den meisten anderen hämatologischen Malignitäten zirkulieren die Tumorzellen nicht im Blut, sondern sammeln sich im Knochenmark, wo sie hohe Zytokinwerte verursachen, die eine Knochenresorption durch Osteoklasten aktivieren (z.B. Interleukin-6). Die Erkrankung macht etwa 20 % aller hämatologischen Krebserkrankungen aus und tritt hauptsächlich bei älteren Menschen auf.
Knochenresorptionsinhibitoren
Mehrerer häufige Erkrankungen, wie z.B. Osteoporose und rheumatoide Arthritis, sind durch Knochenverlust aufgrund von übermäßiger Knochenresorption durch Osteoklasten gekennzeichnet. Die derzeit am häufigsten zur Unterdrückung von Osteoklastenaktivität eingesetzten Arzneimittelarten sind Bisphosphonate (BPs) und nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs).
Bisphosphonate (auch als Diphosphonate bekannt) stellen eine wichtige Arzneimittelklasse dar, die bei der Behandlung von Knochenerkrankungen, einschließlich übermäßiger Knochendestruktion oder -resorption, eingesetzt wird, beispielsweise bei der Paget-Erkrankung, tumorassoziierter Osteolyse und postmenopausaler Osteoporose. Bisphosphonate sind Strukturanaloge von natürlich vorkommendem Pyrophosphat. Während Pyrophosphat aus zwei Phosphatgruppen besteht, die über ein Sauerstoffatom verbunden sind (P-O-P), weisen Bisphosphonate zwei Phosphatgruppen auf, die durch ein Kohlenstoffatom verbunden sind (P-C-P). Dadurch sind Bisphosphonate sehr stabil und resistent gegen Abbau. Außerdem weisen Bisphosphonate, wie auch Pyrophosphat, sehr hohe Affinität zu Calcium auf und zielen deshalb in vivo auf Knochenmineralien ab. An das Kohlenstoffatom, das die beiden Phosphatgruppen verbindet, sind zwei Seitenketten gebunden, deren Struktur verändert werden kann. Dies ermöglicht eine Vielzahl von Bisphosphonatverbindungen mit unterschiedlichen Antiresorptionswirksamkeiten. Die Knochenresorption wird durch hochspezialisierte, mehrkernige Osteoklastenzellen vermittelt. Bisphosphonat-Arzneimittel hemmen die Aktivität und Das Überleben dieser Zellen spezifisch. Zuerst werden die Bisphosphonate, nach einer intravenösen oder oralen Verabreichung, rasch aus dem Kreislauf entfernt und binden an Knochenmineralien. Da die Mineralien dann durch Osteoklasten resorbiert und gelöst werden, wird angenommen, dass das Arzneimittel von den Knochenmineralien freigesetzt und von Osteoklasten aufgenommen wird. Eine intrazelluläre Akkumulation der Arzneimittel hemmt die Fähigkeit der Zellen, Knochen zu resorbieren (wahrscheinlich durch Beeinträchtigung der Signaltransduktionswege oder des zellulären Metabolismus), und löst Osteoklastenapoptose aus.
Der Einsatz von NSAIDs zur Behandlung von Entzündungserkrankungen ist weit verbreitet, aber oft lösen sie schwere gastrointestinale (GI-) Nebenwirkungen aus. Von Nicox SA (Sophia Antipolis, Frankreich) entwickelte NSAIDs, die eine Stickstoffoxid- (NO-) Donatorgruppe enthalten (NO-NSAID), weisen entzündungshemmende Eigenschaften auf, ohne GI-Nebenwirkungen zu verursachen. Ein Beispiel für solch eine Verbindung ist HCT 1026, bei dem es sich um ein nitrosyliertes Derivat des NSAID Flurbiprofen handelt (siehe z.B. Armour et al. (2001)).
Es besteht ein anerkannter Bedarf an mehreren und besseren Behandlungsmöglichkeiten für diese und andere mit Knochen in Zusammenhang stehende Erkrankungen, die beispielsweise einen oder mehrere der folgenden Vorteile mit sich bringen:

(a) bessere Aktivität;
(b) bessere Wirksamkeit;
(c) bessere Spezifität;
(d) geringere Toxizität (z.B. Zytotoxizität);
(e) Ergänzung der Aktivität von andere Behandlungen (z.B. chemotherapeutischen Mitteln);
(f) geringere Intensität ungewünschter Nebenwirkungen;
(g) weniger ungewünschte Nebenwirkungen;
(h) einfachere Verabreichungsverfahren (z.B. Weg, Zeit, Compliance);
(i) Verringerung der erforderlichen Dosierungsmengen;
(j) Verringerung der erforderlichen Verabreichungsfrequenz;
(k) leichtere Synthese, Reinigung, Handhabung, Lagerung usw.;
(l) geringer Synthese-, Reinigungs-, Handhabungs-, Lagerungskosten usw.

Somit besteht ein Ziel der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung von aktiven Verbindungen, die einen oder mehrere der obigen Vorteile aufweisen.
Die WO 94/12463 (HCT Health Care Trading Ltd.) betrifft Salpetersäureester- (-ONO₂) Verbindungen und einen Vorschlag für ihre Verwendung als entzündungshemmende und/oder plättchenaggregationshemmende Wirkstoffe. Die Verbindung (XII) darin (siehe Seite 12, auch als HCT-1026 bekannt) wies die folgende Struktur auf:
Del Soldato et al., Trends in Pharm. Sci. 20(8), 319–323 (1999), beschreiben bestimmte NO-NSAIDs, einschließlich NCX4215 und NCX4016 (sieh 1 darin) als entzündungshemmende und antithrombotische Wirkstoffe.
Burgaud et al., Drugs of the Future 24(8), 858–861 (1999), beschreiben Verfahren zur Synthese von Flurbiprofennitroxybutylester (HCT1026).
Burgaud et al., Current Pharm. Design 8(3), 201–213 (2002), behandeln Untersuchungen von NO-NSAIDs, einschließlich NCX-4016 (siehe oben), NCX-701, HCT-1026 (siehe oben), NXC 2216 und NCX 1015. "NO-Flurbiprofen [HCT1026] mit einem aliphatischen Spacer" weist anscheinend Potential als Therapeutikum für Osteoporose auf (siehe Seite 208, linke Spalte).
Armour et al., Arthritis and Rheumatism 44(9), 2185–2192 (Sept. 2001), beschreiben Untersuchungen von Flurbiprofennitroxybutylester (NCT1026), der Knochenresorption hemmt und Knochenverlust verhindert.
Van't Hof et al., Calcified Tissue International 64, Suppl. Nr. 1, S59 (1999), beschreiben Untersuchungen an Flurbiprofen und NO-Flurbiprofen (HCT-1026, einem NO-NSAID), die als Osteoklasteninhibitoren wirken.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur In-vitro-Hemmung des Überlebens, der Bildung und der Aktivität von Osteoklasten, umfassend das Kontaktieren eines Osteoklasten mit einer wirksamen Menge einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist.
Außerdem wird hierin ein Verfahren zur In-vitro- oder In-vivo-Hemmung von Knochenresorption beschrieben, umfassend das Kontaktieren von Zellen in der Mikroumgebung von Knochen mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist.
Außerdem wird hierin ein Verfahren zur Behandlung eines Leidens beschrieben, das durch Osteoklasten vermittelt und/oder durch Knochenresorption gekennzeichnet ist, wie hierin beschrieben ist, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, an ein Indivi duum, das an dieser Krankheit leidet, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Außerdem wird hierin ein Verfahren zur Behandlung eines Leidens beschrieben, das mit Entzündungen oder Aktivierung des Immunsystems in Zusammenhang steht, wie hierin beschrieben ist, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, an ein Individuum, das an dieser Krankheit leidet, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Leidens, das durch Osteoklasten vermittelt und/oder durch Knochenresorption gekennzeichnet ist, wie hierin beschrieben ist.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Leidens, das durch Osteoklasten vermittelt wird, wie hierin beschrieben ist.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Leidens, das durch Knochenresorption gekennzeichnet ist, wie hierin beschrieben ist.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose, rheumatoider Arthritis, einer mit Krebs in Zusammenhang stehenden Knochenerkrankung oder der Paget-Krankheit.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Leidens, das mit Entzündungen oder Aktivierung des Immunsystems in Zusammenhang steht, wie hierin beschrieben ist.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Leidens, das durch Osteoklasten vermittelt und/oder durch Knochenresorption gekennzeichnet ist, wie hierin beschrieben ist, im menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Leidens, das durch Osteoklasten vermittelt ist, wie hierin beschrieben ist, im menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Leidens, das durch Knochenresorption gekennzeichnet ist, wie hierin beschrieben ist, im menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Osteoporose, rheumatoider Arthritis, einer mit Krebs in Zusammenhang stehenden Knochenerkrankung oder der Paget-Krankheit im menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Leidens, das mit Entzündungen oder Aktivierung des Immunsystems in Zusammenhang steht, im menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft aktive Verbindungen, insbesondere bestimmte Alkandiolderivate (z.B. Ester von Alkandiolen), wie sie hierin beschrieben sind.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner umfasst.
Außerdem wird hierin ein Set beschrieben, das (a) eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, die vorzugsweise als pharmazeutische Zusammensetzung und in einem geeigneten Behälter und/oder mit einer geeigneten Verpackung bereitgestellt ist; und (b) Gebrauchsanweisungen, beispielsweise schriftliche Anleitungen darüber, wie die aktive Verbindung zu verabreichen ist, umfasst.
Außerdem werden hierin Verbindungen beschrieben, die durch ein Syntheseverfahren, wie es hierin beschrieben ist, oder ein Verfahren, das ein Syntheseverfahren, wie es hierin beschrieben ist, umfasst, erhältlich sind.
Außerdem werden hierin Verbindungen beschrieben, die durch ein Syntheseverfahren, wie es hierin beschrieben ist, oder ein Verfahren, das ein Syntheseverfahren, wie es hierin beschrieben ist, umfasst, erhalten wurden.
Außerdem werden hierin neue Zwischenprodukte beschrieben, die zur Verwendung in den hierin beschriebenen Syntheseverfahren geeignet sind.
Außerdem wird hierin die Verwendung von solchen neuen Zwischenprodukten in den hierin beschriebenen Syntheseverfahren beschrieben.
Wie für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung offensichtlich ist, beziehen sich Merkmale und bevorzugte Ausführungsformen eines Aspekts der Erfindung auch auf andere Aspekte der Erfindung.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Diagramm, das die Lebensfähigkeit von Makrophagen als Funktion der Konzentration einer Verbindung zeigt, und zwar gemessen durch den MTT- und den Alamar-Blau-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest und ausgedrückt als % einer Kontrolle, nachdem sie 72 Stunden lang ABD-0028 (4T) ("28") und ABD-0042 (4BPA) ("42") ausgesetzt worden waren.
2 ist ein Balkendiagramm, das die Anzahl an Osteoklasten in einem Maus-Co-Kultursystem zeigt, ausgedrückt als % eines Kontrollwerts, nachdem diese drei Tage lang einer Verbindung ausgesetzt worden waren, und zwar für mehrere Beispiele von Biphenlycarboxy- (BP), Trityl- (T) und Ibuprofenyl- (I) Verbindungen: ABD-0057 (3BP), ABD-0056 (4BP), ABD-0055 (5BP), ABD-0054 (6BP, ABD-0028 (4T), ABD-0037 (3I), ABD-0036 (4I), ABD-0038 (5I) und ABD-0039 (6I). Alle Verbindungen wurden in einer Konzentration von 100 μM getestet. Die einzelnen Werte stellen das Mittel aus 3 Versuchen dar, die jeweils 5 Datenpunkte aufwiesen.
3 ist ein Diagramm, das die Wirkungen von Verbindungen auf Osteoklasten und das J774-Überleben in sowohl einem Maus-Co-Kultursystem (A) als auch im MTT-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest (B) zeigt, und zwar für mehrere Beispiele von Biphenylcarboxy- (BP), Trityl- (T) und Ibuprofenyl- (I) und einige andere Verbindungen. Für die Co-Kultur (A) zeigt das Diagramm die Anzahl an Osteoklasten als % eines Kontrollwerts. Für die Makrophagen (B) zeigt das Diagramm die Lebensfähigkeit, gemessen durch den MTT-Test und ausgedrückt als % einer Kontrolle. Alle Verbindungen wurden in einer Konzentration von 100 μM gemessen.
4 ist ein Diagramm, das die Makrophagenlebensfähigkeit zeigt, gemessen durch den MTT-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest und ausgedrückt als % einer Kontrolle, nachdem diese 24 Stunden lang einer Verbindung ausgesetzt worden waren, und zwar für mehrere Beispiele von Biphenylcarboxy- (BP) Verbindungen: ABD-0053 (BuBP), ABD-0057 (3BP), ABD-0056 (4BP), ABD-0055 (5BP), ABD-0054 (6BP). Sofern nicht anders angegeben liegt die Fehlergrenze unter 20 %.
5 ist ein Diagramm, das die Makrophagenlebensfähigkeit zeigt, gemessen durch den MTT-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest und ausgedrückt als % einer Kontrolle, nachdem diese 24 Stunden lang einer Verbindung ausgesetzt worden waren, und zwar für mehrere Beispiele von Ibuprofenyl- (I) Verbindungen: ABD-0035 (Bul), ABD-0037 (3I), ABD-0036 (4I), ABD-0038 (5I), ABD-0039 (6I). Sofern nicht anders angegeben liegt die Fehlergrenze unter 20 %.
6 ist ein Diagramm, das die Makrophagenlebensfähigkeit zeigt, gemessen durch den MTT-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest und ausgedrückt als % einer Kontrolle, nachdem diese 24 Stunden lang einer Verbindung ausgesetzt worden waren, und zwar für mehrere Beispiele von Trityl- (T) Verbindungen: ABD-0028 (4T), ABD-0030 (5T), ABD-0031 (6T). Sofern nicht anders angegeben liegt die Fehlergrenze unter 20 %.
7 ist ein Diagramm, das die Makrophagenlebensfähigkeit zeigt, gemessen durch den MTT-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest und ausgedrückt als % einer Kontrolle, nachdem diese 24 Stunden lang einer Verbindung ausgesetzt worden waren, und zwar für mehrere Beispiele von Biphenylacetyl- (BPA) Verbindungen: ABD-0040 (BuBPA), ABD-0041 (3BPA), ABD-0042 (4BPA), ABD-0043 (5BPA), ABD-0044 (6BPA). Sofern nicht anders angegeben liegt die Fehlergrenze unter 20 %.
8 ist ein Diagramm, das die Makrophagenlebensfähigkeit zeigt, gemessen durch den MTT-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest und ausgedrückt als % einer Kontrolle, nachdem diese 24 Stunden lang einer Verbindung ausgesetzt worden waren, und zwar für mehrere Beispiele von Butandiolverbindungen: ABD-0042 (4BPA), ABD-0028 (4T), ABD-0056 (4BP), ABD-0036 (4I).
9 ist ein Diagramm, das die Makrophagenlebensfähigkeit zeigt, gemessen durch den Alamar-Blau-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest und ausgedrückt als einer Kontrolle, nachdem diese 72 Stunden lang einer Verbindung ausgesetzt worden waren, und zwar für mehrere Beispiele von Butandiolverbindungen: ABD-0042 (4BPA), ABD-0028 (4T), ABD-0056 (4BP), ABD-0036 (4I).
10 ist ein Diagramm, das die Makrophagenlebensfähigkeit zeigt, gemessen durch den Alamar-Blau-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest und ausgedrückt als % einer Kontrolle, nachdem diese 72 Stunden lang einer Verbindung ausgesetzt worden waren, und zwar für ABD-0098 (" 2NO2"), ABD-0100 ("4F"), ABD-0099 ("2F"), ABD-0089 ("Xyl") und ABD-0102 ("4Br").
11 ist ein Diagramm, das die Makrophagenlebensfähigkeit zeigt, gemessen durch den Alamar-Blau-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest und ausgedrückt als % einer Kontrolle, nachdem diese 72 Stunden lang einer Verbindung ausgesetzt worden waren, und zwar für ABD-0072 ("OH"), ABD-0089 ("Dimethyl"), ABD-0070 ("Methyl"), ABD-0094 ("Ethyl") und ABD-0097 ("Methoxy").
12 ist ein Diagramm, das die Makrophagenlebensfähigkeit zeigt, gemessen durch den Alamar-Blau-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest und ausgedrückt als % einer Kontrolle, nachdem diese 72 Stunden lang einer Verbindung ausgesetzt worden waren, und zwar für ABD-0085 (10F) und ABD-0077 (5F).
13 ist ein Diagramm, das die Wirkungen von Verbindungen im Kaninchen-Osteoklastenkultursystem als Funktion der Konzentration einer Verbindung zeigt, wobei die Anzahl an Kaninchen-Osteoklasten als % eines Kontrollwerts dargestellt ist, nachdem diese drei Tage lang einer Verbindung ausgesetzt worden waren, und zwar für mehrere Beispiele von Biphenylcarboxy- (BP) Derivaten: ABD-0053 (BuBP), ABD-0057 (3BP), ABD-0056 (4BP), ABD-0055 (5BP), ABD-00547 (6BP).
14 ist ein Diagramm, das die Wirkungen von Verbindungen im Kaninchen-Osteoklastenkultursystem als Funktion der Konzentration einer Verbindung zeigt, wobei die Resorptionslakunenfläche als % eines Kontrollwerts dargestellt ist, nachdem diese drei Tage lang einer Verbindung ausgesetzt worden waren, und zwar für mehrere Beispiele von Biphenylcarboxy- (BP) Derivaten: ABD-0053 (BuBP), ABD-0057 (3BP), ABD-0056 (4BP), ABD-0055 (5BP), ABD-00547 (6BP). Die einzelnen Werte stellen das Mittel aus 3 Versuchen dar, die jeweils 5 Datenpunkte aufwiesen.
15 ist ein Diagramm, das die Wirkungen von Verbindungen im Maus-Co-Kultursystem als Funktion der Konzentration einer Verbindung zeigt, wobei die Anzahl an Maus-Osteoklasten als % eines Kontrollwerts dargestellt ist, und zwar für ABD-0056 (4BP). Die Verbindung wird am Tag 2 zugesetzt, und nach Tag 4 wird das gesamte Medium aufgefrischt, um die Verbindung zu entfernen. Der Versuch wird am Tag 10 beendet, und die Anzahl an Osteoklasten wird durch TRAcP-Färbung bestimmt. Die einzelnen Werte stellen das Mittel aus 3 Versuchen dar, die jeweils 5 Datenpunkte aufwiesen.
16 ist ein Diagramm, das die Wirkungen von Verbindungen im Maus-Co-Kultursystem als Funktion der Konzentration einer Verbindung zeigt, wobei die Resorptionslakunenfläche als % eines Kontrollwerts dargestellt ist, und zwar für ABD-0056 (4BP). Die Verbindung wird am Tag 2 zugesetzt, und nach Tag 4 wird das gesamte Medium aufgefrischt, um die Verbindung zu entfernen. Der Versuch wird am Tag 10 beendet, und die Resorptionsmenge wird durch Reflexionsmikroskopie gemessen. Die einzelnen Werte stellen das Mittel aus 3 Versuchen dar, die jeweils 5 Datenpunkte aufwiesen.
17 ist ein Diagramm, das die Wirkungen von Verbindungen im Maus-Co-Kultursystem als Funktion der Konzentration einer Verbindung zeigt, wobei die Anzahl an Maus-Osteoklasten als % eines Kontrollwerts dargestellt ist, nachdem diese drei Tage lang einer am Tag 7 zugesetzten Verbindung ausgesetzt worden waren, und zwar für mehrere Beispiele für Biphenylcarboxy- (BP) Derivaten: ABD-0053 (BuBP), ABD-0057 (3BP), ABD-0056 (4BP), ABD-0055 (5BP), ABD-0054 (6BP).
18 ist ein Diagramm, das die Wirkungen von Verbindungen im Maus-Co-Kultursystem als Funktion der Konzentration einer Verbindung zeigt, wobei die Resorptionslakunenfläche als % eines Kontrollwerts dargestellt ist, nachdem diese drei Tage lang einer am Tag 7 zugesetzten Verbindung ausgesetzt worden waren, und zwar für mehrere Beispiele für Biphenylcarboxy- (BP) Derivaten: ABD-0053 (BuBP), ABD-0057 (3BP), ABD-0056 (4BP), ABD-0055 (5BP), ABD-0054 (6BP). Die einzelnen Werte stellen das Mittel aus 3 Versuchen dar, die jeweils 5 Datenpunkte aufwiesen.
19 ist ein Diagramm, das die Osteoklastenanzahl und die Resorptionslakunenfläche des Maus-Co-Kultursystems zeigt, wobei ABD-0056 (4BP) am Tag 7 zugesetzt wurde und die Inkubation bis Tag 10 fortgesetzt wurde (reife Osteoklasten).
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Ein Aspekt der Erfindung betrifft Verbindungen, die als Alkandiolderivate beschrieben werden können, sowie deren überraschende und unerwartete Osteoklastenhemm- und Resorptionshemmwirkung.
Alkandiolderivate
Allgemein gesagt können die Verbindungen als Derivate der oben beschriebenen Alkandiole (d.h. Alkandiolderivate) beschrieben werden, welche die folgende Formel aufweisen:
worin:
A eine C_2-10-Alkylengruppe ist;
R¹ unabhängig eine erste Hydroxyschutzgruppe ist; und
R² unabhängig -H oder eine zweite Hydroxyschutzgruppe ist;
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Amide, Ester, Ether, chemisch geschützte Formen oder Prodrugs davon.
In einer Ausführungsform ist R² nicht -H, und die Verbindung ist zweifach geschützt.
In einer Ausführungsform ist R² nicht -H, und R¹ und R² sind gleich.
In einer Ausführungsform ist R² nicht -H, und R¹ und R² sind unterschiedlich.
In einer Ausführungsform ist R² -H, und die Verbindung ist einfach geschützt und weist die folgende Formel auf:
Alkandiole
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Alkandiolderivate beschrieben werden. In diesem Zusammenhang weisen die Alkandiole die folgende Formel auf: HO-A-OH (3)worin A eine C_2-10-Alkylengruppe und gegebenenfalls substituiert ist.
Die Alkylengruppe A
Die Alkylengruppe A ist eine C_2-10-Alkylengruppe und gegebenenfalls substituiert.
Der Begriff "C_2-10-Alkylen" steht hierin für eine zweizähnige Gruppierung, die durch Entfernen von zwei Wasserstoffatomen, entweder beide vom gleichen Kohlenstoffatom oder jeweils eines von zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen, aus einer Kohlenwasserstoffverbindung mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die aliphatisch oder alizyklisch oder eine Kombination davon sein kann, die gesättigt, partiell ungesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann. Der Präfix (d.h. "C_2-10") steht für die Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Gruppierung.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe unsubstituiert.
In einer Ausführungsform sind die beiden Wasserstoffatome von unterschiedlichen Kohlenstoffatomen entfernt.
In einer Ausführungsform sind die beiden Wasserstoffatome von unterschiedlichen Kohlenstoffatomen entfernt, und diese Kohlenstoffatome sind nicht benachbart.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine C_3-10-Alkylengruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine C_4-10-Alkylengruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine C_2-8-Alkylengruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine C_3-8-Alkylengruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine C_4-8-Alkylengruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine C_2-7-Alkylengruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine C_3-7-Alkylengruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine C_4-7-Alkylengruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine C_2-6-Alkylengruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine C_3-6-Alkylengruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine C_4-6-Alkylengruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine C₃-Alkylengruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine C₄-Alkylengruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine C₅-Alkylengruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine C₆-Alkylengruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine aliphatische Gruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine verzweigte Gruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine lineare Gruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine partiell ungesättigte aliphatische Gruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine vollständig ungesättigte aliphatische Gruppe.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine partiell ungesättigte verzweigte Gruppe. Beispiele für solche Gruppe umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die folgenden:
-C(Me)=CH-, -CH=C(Me)-, -C(Me)=C(Me)-,
-C(Et)=CH-, -CH=C(Et)-, -C(Et)=C(Et)-,
-C(Me)=CH-CH₂-, -CH=C(Me)-CH₂-, -CH=CH-CH(Me)-,
-C(Et)=CH-CH₂-, -CH=C(Et)-CH₂-, -CH=CH-CH(Et)-,
-C(Me)=CH-CH₂CH₂-, -CH=C(Me)-CH₂CH₂-, -CH=CH-CH(Me)CH₂-,
-C(Et)=CH-CH₂CH₂-, -CH=C(Et)-CH₂CH₂- und -CH=CH-CH(Et)CH₂-.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine vollständig gesättigte verzweigte Gruppe. Beispiele für solche Gruppe umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die folgenden:
-CH(Me)-, -CH(Et)-,
-CH(Me)CH₂-, -CH(Et)CH₂-, -CH₂CH(Me)-, -CH₂CH(Et)-,
-CH(Me)CH₂CH₂-, -CH₂CH(Me)CH₂-, -CH₂CH₂CH(Me)-,
-CH(Et)CH₂CH₂-, -CH₂CH(Et)CH₂-, -CH₂CH₂CH(Et)-,
-CH(Me)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(Me)CH₂CH₂-,
-CH(Et)CH₂CH₂CH₂- und -CH₂CH(Et)CH₂CH₂-.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine partiell ungesättigte lineare Gruppe. Beispiele für solche Gruppe umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die folgenden:
-CH=CH- (Vinylen),
-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-,
-CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-,
-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-CH₂-, -CH=CH-CH₂-CH=CH-,
-CH=CH-CH=CH-CH₂-CH₂- und -CH=CH-CH₂-CH₂-CH=CH-.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe eine vollständig gesättigte lineare Gruppe. Beispiele für solche Gruppe umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Gruppen der Formel -(CH₂), worin n eine ganze Zahl von 2 bis 10 ist, wie z.B. -(CH₂)₂- (Ethylen), -(CH₂)₃- (Propylen), -(CH₂)₄- (Butylen), -(CH₂)₅- (Pentylen), -(CH₂)₆- (Hexylen), -(CH₂)₇- (Heptylen), -(CH₂)₈- (Octylen), -(CH₂)₉- (Nonylen) und -(CH₂)₁₀- (Decylen).
In einer Ausführungsform ist die Alkylgruppe -(CH₂)_n-, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 10 ist.
In einer Ausführungsform ist die Alkylgruppe -(CH₂)_n-, worin n eine ganze Zahl von 4 bis 10 ist.
In einer Ausführungsform ist die Alkylgruppe -(CH₂)_n-, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist.
In einer Ausführungsform ist die Alkylgruppe -(CH₂)_n-, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist.
In einer Ausführungsform ist die Alkylgruppe -(CH₂)_n-, worin n eine ganze Zahl von 4 bis 8 ist.
In einer Ausführungsform ist die Alkylgruppe -(CH₂)_n-, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist.
In einer Ausführungsform ist die Alkylgruppe -(CH₂)_n-, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist.
In einer Ausführungsform ist die Alkylgruppe -(CH₂)_n-, worin n eine ganze Zahl von 4 bis 7 ist.
In einer Ausführungsform ist die Alkylgruppe -(CH₂)_n-, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist.
In einer Ausführungsform ist die Alkylgruppe -(CH₂)_n-, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist.
In einer Ausführungsform ist die Alkylgruppe -(CH₂)_n-, worin n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist.
In einer Ausführungsform ist die Alkylgruppe -(CH₂)₃-.
In einer Ausführungsform ist die Alkylgruppe -(CH₂)₄-.
In einer Ausführungsform ist die Alkylgruppe -(CH₂)₅-.
In einer Ausführungsform ist die Alkylgruppe -(CH₂)₆-.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Alkylengruppe -(CH₂)₄-:
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe beispielsweise mit einem oder mehreren aus folgenden ausgewählten Substituenten substituiert: Halogen, Hydroxy, Ether (z.B. C_1-7-Alkoxy), Amino und Amido.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe beispielsweise mit einem oder mehreren aus folgenden ausgewählten Substituenten substituiert: -F, -Cl, -Br und -I.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppen beispielsweise mit einer oder mehreren Gruppen -F substituiert.
In einer Ausführungsform ist die Alkylengruppe:
Die Hydroxygruppen -OH des Alkandiols
Die Hydroxygruppen -OH des Alkandiols können primär, sekundär oder tertiär sein.
In einer Ausführungsform sind die Hydroxygruppen primär oder sekundär.
In einer Ausführungsform ist zumindest eine der Hydroxygruppen eine primäre Hydroxygruppe.
In einer Ausführungsform sind alle Hydroxygruppen primäre Hydroxygruppen.
In einer Ausführungsform sind die Hydroxygruppen nicht geminal.
In einer Ausführungsform sind die Hydroxygruppen nicht geminal und nicht benachbart.
Bevorzugte Alkandiole
In einer Ausführungsform weist das Alkandiol die Formel HO-(CH₂)_n-OH auf, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 10 ist.
In einer Ausführungsform ist das Alkandiol 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol oder 1,6-Hexandiol.
In einer Ausführungsform ist das Alkandiol 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol oder 1,6-Hexandiol.
In einer Ausführungsform ist das Alkandiol 1,4-Butandiol oder 1,6-Hexandiol.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Alkandiol 1,4-Butandiol:
Hydroxyschutzgruppen
Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, sei erwähnt, dass angenommen wird, dass die Hydroxyschutzgruppe (oder wenn zwei solche Gruppen vorhanden sind, eine davon oder beide) der resultierenden Verbindung zusätzlich eine oder mehrere vorteilhafte Eigenschaften (z.B. Löslichkeit, Lipophilie, Targeting) verleiht.
Die Verbindung ist beispielsweise ausreichend im relevanten Medium (z.B. Wasser, Kulturmedium, in vivo) löslich, sodass etwa ihre vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften genutzt werden können. In einer Ausführungsform wird somit die Hydroxyschutzgruppe (oder wenn zwei solche Gruppen vorhanden sind, eine davon oder beide) so ausgewählt, dass die resultierende Verbindung annehmbare Löslichkeitseigenschaften aufweist.
Gleichermaßen ist die Verbindung vorzugsweise auch in der Lage, Zellmembranen zu überwinden, und genauer gesagt die Membranen von Zellen, die behandelt werden sollen. Somit ist die Hydroxyschutzgruppe (oder wenn zwei solche Gruppen vorhanden sind, eine davon oder beide) in einer Ausführungsform so gewählt, dass sie eine hydrophobe Gruppe ist oder umfasst, sodass die resultierende Verbindung besser in der Lage ist, Zellmembranen zu überwinden.
Außerdem ist die Verbindung in einer Ausführungsform auf Knochen und/oder die Umgebung von Knochen ausgerichtet. somit ist die Hydroxyschutzgruppe (oder wenn zwei solche Gruppen vorhanden sind, eine davon oder beide) in einer Ausführungsform so gewählt, dass sie eine auf Knochen ausgerichtete Gruppe ist oder umfasst.
Der Begriff "auf Knochen ausgerichtete Gruppe" bezieht sich hierin auf eine chemische Gruppierung, die eine Affinität für Knochen und/oder die Knochenumgebung aufweist und, wenn sie an eine Verbindung gebunden ist, als Targeting-Gruppierung wirkt und so die Zufuhr dieser Verbindung zum Knochen und/oder zur Knochenumgebung unterstützt. Beispiele für solche Knochen-Targeting-Gruppen umfassen Phosphonsäuregruppen uns Salze, Ester und Amide davon, wie sie nachstehend erläutert werden.
Ester als Hydroxyschutzgruppen
In einer Ausführungsform ist die Hydroxyschutzgruppe (oder wenn zwei solche Gruppen vorhanden sind, eine davon oder beide) eine Acylgruppe (d.h. R^A-(C(=O)-), und die geschützte Hydroxygruppe ist eine Estergruppe (d.h. R^A-C(=O)-O-). Genauer gesagt ist die Hydroxygruppe als Estergruppe geschützt.
In einer Ausführungsform ist R² nicht -H, und die einzelnen Hydroxyschutzgruppen sind Acylgruppen (R^A1-C(=O)- bzw. R^A2-C(=O)-), die gleich oder unterschiedlich sein können, und die Verbindung weist die folgende Formel auf (hierin auch als "Diester" des Alkandiols bezeichnet):
In einer Ausführungsform ist R² nicht -H, und R^A1 und R^A2 sind gleich.
In einer Ausführungsform ist R² -H, die Hydroxyschutzgruppe ist eine Acylgruppe (d.h. R^A1-C(=O)-), und die Verbindung weist die folgende Formel auf (hierin auch als "Monoester" des Alkandiols bezeichnet):
Acylgruppen R^A1-C(=O)- und R^A2-C(=O)-
In einer Ausführungsform ist R^A1 unabhängig eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe und ist gegebenenfalls substituiert; und R^A2, falls vorhanden, ist unabhängig eine C_5-20-Arylgruppe und gegebenenfalls substituiert.
Wie oben erläutert können eine oder beide der Gruppierungen R^A1 und R^A2 so gewählt werden, dass die resultierende Verbindung (a) bessere Löslichkeit aufweist, (b) besser Zellmembranen überwinden kann, (c) eine Knochen-Targeting-Gruppierung ist oder umfasst, oder eine Kombination davon.
R^A1 als gegebenenfalls substituiertes Aryl
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) unabhängig eine gegebenenfalls substituierte C_5-20-Arylgruppe.
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) unabhängig ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furanyl, Thiofuranyl, Indolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Naphthyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiofuranyl, Fluorenyl, Acridinyl oder Carbazolyl.
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) unabhängig eine gegebenenfalls substituierte C_5-6-Arylgruppe.
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) unabhängig ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl, Furanyl, Thiofuranyl, Indolyl, Pyrrolyl oder Imidazolyl.
R^A1 als gegebenenfalls substituiertes Phenyl
R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) ist unabhängig eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe der folgenden Formel:
worin die R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent sind und p eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
In einer Ausführungsform ist p eine ganze Zahl von 0 bis 4.
In einer Ausführungsform ist p eine ganze Zahl von 0 bis 3.
In einer Ausführungsform ist p eine ganze Zahl von 0 bis 2.
In einer Ausführungsform ist p = 0 oder 1.
R^A1 als gegebenenfalls substituiertes Biphenyl
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) unabhängig eine gegebenenfalls substituierte Biphenylgruppe der folgenden Formel:
worin die R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent sind, q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und r eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
In einer Ausführungsform ist q eine ganze Zahl von 0 bis 3.
In einer Ausführungsform ist q eine ganze Zahl von 0 bis 2.
In einer Ausführungsform ist q = 0 oder 1.
In einer Ausführungsform ist q = 0.
In einer Ausführungsform ist r eine ganze Zahl von 0 bis 4.
In einer Ausführungsform ist r eine ganze Zahl von 0 bis 3.
In einer Ausführungsform ist r eine ganze Zahl von 0 bis 2.
In einer Ausführungsform ist r = 0 oder 1.
In einer Ausführungsform ist r = 0.
In einer Ausführungsform ist q = 0 und R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine gegebenenfalls substituierte Biphenylgruppe der folgenden Formel:
R^A1 als gegebenenfalls substituiertes Biphenyl-4-yl
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine gegebenenfalls substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine gegebenenfalls substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine gegebenenfalls substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
R^A1 als 4'-substituiertes Biphenyl-4-yl
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
worin s eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
In einer Ausführungsform ist s eine ganze Zahl von 0 bis 3.
In einer Ausführungsform ist s eine ganze Zahl von 0 bis 2.
In einer Ausführungsform ist s = 0 oder 1.
In einer Ausführungsform ist s = 0.
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
R^A1 als 3'-substituiertes Biphenyl-4-yl
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
R^A1 als 3',4'-disubstituiertes Biphenyl-4-yl
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
worin t eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
In einer Ausführungsform ist t eine ganze Zahl von 0 bis 2.
In einer Ausführungsform ist t = 0 oder 1.
In einer Ausführungsform ist t = 0.
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
R^A1 als 2'-substituiertes Biphenyl-4-yl
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
R^A1 als 2',4'-substituiertes Biphenyl-4-yl
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
R^A1 als unsubstituiertes Biphenyl-4-yl
In einer Ausführungsform ist R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) eine unsubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
Einige Beispiele für bevorzugte Alkandiolderivate, worin R^A2 -H ist, sind nachstehend angeführt.
Einige Beispiele für bevorzugte Alkandiolderivate, worin R^A2 -H ist und das Alkandiol 1,4-Butandiol ist, sind nachstehend angeführt.
Phenylsubstituenten R^P
Beispiele für Phenylsubstituenten R^P umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die nachstehend unter der Überschrift "Substituenten" beschriebenen.
Beispiele für einige bevorzugte Phenylsubstituenten R^P umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die folgenden:
C_1-7-Alkyl (gegebenenfalls substituiert) (einschließlich z.B. unsubstituiertes C_1-7-Alkyl, C_1-7-Halogenalkyl, C_1-7-Hydroxyalkyl, C_1-7-Carboxyalkyl, C_1-7-Aminoalkyl, C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl);
C_3-20-Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert);
eine C_5-20-Arylgruppe (gegebenenfalls substituiert) (einschließlich z.B. C_5-20-Carboaryl, C_5-20-Heteroaryl, C_1-7-Alkyl-C_5-20-Aryl und C_5-20-Halogenaryl);
Halogen;
Hydroxy;
Ether (z.B. C_1-7-Alkoxy);
Acyl (z.B. C_1-7-Alkylacyl, C_5-20-Arylacyl);
Carboxy;
Ester;
Acyloxy;
Oxycarboyloxy;
Amido;
Acylamido;
Thioamido;
Tetrazolyl;
Amino;
Nitro;
Cyano;
Sulfhydryl;
Thioether (z.B. C_1-7-Alkylthio);
Sulfonsäure;
Sulfonat; und
Sulfonamido.
In einer Ausführungsform sind die Phenylsubstituenten R^P ausgewählt aus:
C_1-7-Alkyl (gegebenenfalls substituiert);
C_3-20-Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert);
C_5-20-Arylgruppen (gegebenenfalls substituiert);
Halogen;
Hydroxy;
Ether (z.B. C_1-7-Alkoxy);
Acyl (z.B. C_1-7-Alkylacyl, C_5-20-Arylacyl);
Carboxy;
Ester;
Acyloxy;
Amido;
Acylamido;
Amino;
Nitro;
Cyano; und
Sulfonat.
In einer Ausführungsform sind die Phenylsubstituenten R^P ausgewählt aus:
-Me, -Et, -iPr, -nPr, -tBu;
-Ph;
-F, -Cl, -Br, -I;
-OH;
-OMe, -OEt, -O(iPr), -O(nPr), -O(tBu), -OPh, -OBn;
-C(=O)OH;
-C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(tBu), -C(=O)OPh;
-OC(C=O)Me, -OC(C=O)Et, -OC(C=O)(tBu), -OC(C=O)Ph;
-OC(C=O)OMe, -OC(C=O)OEt, -OC(C=O)O(tBu), -OC(C=O)OPh;
-C(=O)NH₂, -C(=O)NHMe, -C(=O)NMe₂, -C(=O)NHPh;
-NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)Ph;
-NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt, -NEt₂;
-NO₂;
-CN; und
-S(=O)₂OMe, -S(=O)₂OEt, -S(=O)₂OPh.
In einer Ausführungsform sind die Phenylsubstituenten R^P ausgewählt aus:
-Me, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -NH₂, -NMe₂, -NO₂ und -CN.
In einer Ausführungsform sind die Phenylsubstituenten R^P ausgewählt aus:
-Me, -F, -Cl, -OH, -OMe, -NH₂, -NMe₂, -NO₂ und -CN.
In einer Ausführungsform sind die Phenylsubstituenten R^P ausgewählt aus:
-F, -Cl, -Br, -I, -NO₂ und -OH.
In einer Ausführungsform sind die Phenylsubstituenten R^P ausgewählt aus:
-F, -Cl, -Br und -I, -NO₂.
In einer Ausführungsform sind die Phenylsubstituenten R^P ausgewählt aus:
-F, -Cl, -Br, -I.
In einer Ausführungsform sind die Phenylsubstituenten R^P ausgewählt aus:
-F und -Br.
In einer Ausführungsform sind die Phenylsubstituenten R^P -F.
Beispiele für bevorzugte fluorsubstituierte Phenyl-R^A1-Gruppen
Einige Beispiele für substituierte Phenylgruppen, die als R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) geeignet sind, umfassen die folgenden:
Eine besonders bevorzugte Phenylgruppe, die als R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) geeignet ist, ist:
Beispiele für bevorzugte substituierte Biphenyl-4-yl-R^A1-Gruppen
Einige Beispiele für substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppen, die als R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) geeignet sind, umfassen die folgenden:
Beispiele für bevorzugte fluorsubstituierte Biphenyl-4-yl-R^A1-Gruppen
Einige Beispiele für substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppen, die als R^A1 (und gegebenenfalls auch R^A2) geeignet sind, umfassen die folgenden:
R^A als gegebenenfalls substituiertes Aryl-Alkyl
In einer Ausführungsform ist R^A1 alleine, R^A2 alleine oder R^A1 und R^A2 jeweils eine gegebenenfalls substituierte C_5-20-Aryl-C_1-7-alkylgruppe.
In einer Ausführungsform ist R^A1 alleine, R^A2 alleine oder R^A1 und R^A2 jeweils eine gegebenenfalls substituierte C_5-6-Aryl-C_1-7-alkylgruppe.
In einer Ausführungsform ist R^A1 alleine, R^A2 alleine oder R^A1 und R^A2 jeweils eine gegebenenfalls substituierte C_5-6-Aryl-C_1-3-alkylgruppe.
Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die folgenden:
Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl umfassendes R^A
Hierin beschrieben (nicht jedoch beansprucht) sind weitere Verbindungen, worin:
in einer Ausführungsform R^A1 alleine, R^A2 alleine oder R^A1 und R^A2 jeweils eine gegebenenfalls substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe ist oder umfasst;
in einer Ausführungsform R^A1 alleine, R^A2 alleine oder R^A1 und R^A2 jeweils eine gegebenenfalls substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe oder gegebenenfalls substituierte C_3-7-Cycloalkyl-C_1-7-alkylgruppe ist.
Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die folgenden:
Eine Phosphonsäuregruppe umfassendes R^A2: Knochen-Targeting-Gruppierungen
Hierin beschrieben (nicht jedoch beansprucht) sind weitere Verbindungen, worin:
in einer Ausführungsform R^A2 unabhängig eine Phosphonsäuregruppe ist oder umfasst;
in einer Ausführungsform R^A2 unabhängig eine Phosphonsäuregruppe, die aus Phosphonsäure und Salzen (z.B. Phosphonaten) und Estern (z.B. Phosphonatestern) davon ausgewählt ist, ist oder umfasst.
Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, sei erwähnt, dass angenommen wird, dass solche Gruppen als Knochen-Targeting-Gruppierungen wirken und die Zufuhr der Verbindung zur Knochenumgebung verbessern.
Beispiele für solche Substituenten sind nachstehend dargestellt. Für die Phosphonatester sind die Gruppen R¹ und R² unabhängig C_1-7-Alkyl, C_3-20-Heterocyclyl oder C_5-20-Aryl, vorzugsweise C_1-7-Alkyl.
Wenn die Gruppe ein Phosphonat mit einer Ladung von (–1) oder (–2) ist, ist sie mit einer geeigneten Anzahl an Kationen mit geeigneter Ladung assoziiert. Beispiele für geeignete Kationen sind nachstehend angeführt.
Somit ist oder umfasst R^A2 in einer Ausführungsform eine substituierte C_1-7-Alkylgruppe, die von einer Bisphosphonatverbindung herrührt.
Beispiele für Bisphosphonatverbindungen, die derzeit zur Behandlung von Osteoporose, der Paget-Krankheit und mit Krebs in Zusammenhang stehenden Knochenerkrankungen eingesetzt werden, umfassen die folgenden:
Beispiele für Bisphosphonatverbindungen, die derzeit in der Entwicklung sind, umfassen die folgenden:
In einer Ausführungsform ist oder umfasst R^A2 unabhängig eine C_1-7-Alkylgruppe, die mit einer oder mehreren unabhängig aus Phosphonsäure und Salzen (z.B. Phosphonaten) und Estern (z.B. Phosphonatestern) davon ausgewählten Gruppen substituiert ist.
In einer Ausführungsform ist oder umfasst R^A2 unabhängig eine C_1-7-Alkylgruppe, die mit einer unabhängig aus Phosphonsäure sowie Salzen (z.B. Phosphonaten) und Estern (z.B. Phosphonatestern) davon ausgewählten Gruppe substituiert ist.
In einer Ausführungsform ist oder umfasst R^A2 unabhängig eine C_1-7-Alkylgruppe, die mit zwei unabhängig aus Phosphonsäure uns Salzen (z.B. Phosphonaten) und Estern (z.B. Phosphonatestern) davon ausgewählten Gruppe substituiert ist.
In einer Ausführungsform ist oder umfasst R^A2 unabhängig eine C_1-7-Alkylgruppe, die mit einer Bisphosphonsäuregruppe oder einem Salz oder Ester davon substituiert ist.
Die C_1-7-Alkylgruppe ist gegebenenfalls zusätzlich mit einer oder mehreren anderen Gruppen substituiert.
In einer Ausführungsform ist oder umfasst R^A2 unabhängig eine C_1-7-Alkylgruppe, die eine Bisphosphonsäuregruppe der folgenden Formel oder ein Salz oder einen Ester davon umfasst:
In einer Ausführungsform ist oder umfasst R^A2 unabhängig eine C_1-7-Alkylgruppe, die Gruppen der folgenden Formeln oder ein Salz oder einen Ester davon umfasst:
In einer Ausführungsform ist R^A2 unabhängig eine Gruppe der folgenden Formel oder ein Salz oder Ester davon:
In einer Ausführungsform ist R^A2 unabhängig eine Gruppe der folgenden Formel oder ein Salz oder Ester davon, worin R^BP ein Bisphosphonatsubstituent ist, wie z.B. -H, -OH, -Cl und C_1-7-Alkyl (einschließlich z.B. unsubstituiertes C_1-7-Alkyl, C_1-7-Halogenalkyl, C_1-7-Hydroxyalkyl, C_1-7-Alkoxyalkyl, C_1-7-Carboxyalkyl, C_1-7-Aminoalkyl, C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl).
In einer Ausführungsform ist R^A2 unabhängig eine Gruppe der folgenden Formel oder ein Salz oder Ester davon:
In einer Ausführungsform ist R^A2 unabhängig eine Gruppe der folgenden Formel oder ein Salz oder Ester davon:
Eine Ca²⁺-Bindungsgruppe umfassendes R^A2: Knochen-Targeting-Gruppierungen
Hierin beschrieben (nicht jedoch beansprucht) sind weitere Verbindungen, worin:
in einer Ausführungsform R^A2 unabhängig eine Ca²⁺-Bindungsgruppe ist oder umfasst.
Der Begriff "Ca²⁺-Bindungsgruppe" bezieht sich hierin auf eine Gruppierung, die ein oder mehrere Ca²⁺-Ionen bindet (z.B. komplexiert). Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, sei erwähnt, dass angenommen wird, dass solche Gruppen als Knochen-Targeting-Gruppierungen wirken und die Zufuhr der Verbindung zur Knochenumgebung verbessern.
Beispiele für Ca²⁺-Bindungsgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf von Tetracyclin abgeleitete.
Kombinationsderivate von Alkandiolen
In einer Ausführungsform sind R¹ und R² beide nicht -H; R¹ und R² unterschiedlich; und R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander eine oben beschriebene Gruppe (die nicht -H ist). Solche Verbindungen können der Einfachheit halber als "asymmetrische" Verbindungen bezeichnet werden.
In einer Ausführungsform sind R¹ und R² beide nicht -H; R¹ und R² unterschiedlich; R¹ eine Gruppe der Formel -C(=O)R^A1, worin R^A1 eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe ist, wie sie oben beschrieben ist; und R² Gruppe der Formel -C(=O)R^A2, worin R^A2 wie oben beschrieben ist (z.B. eine C_5-20-Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist).
Andere Derivate von Alkandiolen
Ein einer Ausführungsform sind die Verbindungen wie hierin beschrieben, mit der Ausnahme, dass die Gruppe -OR² durch eine andere Gruppe ersetzt ist.
Somit betrifft ein Aspekt der vorliegenden Erfindung Verbindungen der folgenden Formel:
worin R¹ und A wie oben beschrieben sind und J Wasserstoff ist, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Amide, Ester, Ether, chemisch geschützte Formen oder Prodrugs davon.
In einer Ausführungsform weist die Verbindung die folgende Formel auf:
worin R^A1, A und J wie oben beschrieben sind.
Hierin beschrieben (nicht jedoch beansprucht) sind weitere Verbindungen, worin:
in einer Ausführungsform J aus Halogen, Nitrooxy (-ONO₂) und C_1-7-Alkoxy ausgewählt ist;
in einer Ausführungsform J aus -F, -Cl, -Br, -I, -ONO₂, -OMe und -OEt ausgewählt ist;
in einer Ausführungsform J aus -F, -Cl, -Br und -I ausgewählt ist;
in einer Ausführungsform J -ONO₂ ist;
in einer Ausführungsform J aus -OMe und -OEt ausgewählt ist;
in einer Ausführungsform J aus Gruppen ausgewählt ist, die eine Phosphonsäuregruppe sind oder umfassen (wie oben beschrieben);
in einer Ausführungsform J aus Gruppen ausgewählt ist, die eine Ca²⁺-Bindungsgruppe sind oder umfassen (wie oben beschrieben).
Beispiele für spezifische Ausführungsformen
Einige Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen die folgenden Verbindungen.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist:
Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist:
Weitere (nicht beanspruchte) Verbindungen
Weitere, nicht beanspruchte Verbindungen umfassen die folgenden:
Chemische Begriffe
Der Begriff "Carbo", "Carbyl", "Hydrocarbo" und "Hydrocarbyl" beziehen sich hierin auf Verbindungen und/oder Gruppen, die nur Kohlenstoff- und Wasserstoffatome aufweisen (siehe jedoch "carbozyklisch" weiter unten).
Der Begriff "Hetero" bezieht sich hierin auf Verbindungen und/oder Gruppen, die zumindest ein Heteroatom aufweisen, beispielsweise mehrwertige Heteroatome (die auch als Ring-Heteroatome geeignet sind), wie z.B. Bor, Silicium, Stickstoff, Phosphor, Sauerstoff, Schwefel und Selen (wobei Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel häufiger sind), und einwertige Heteroatome, wie z.B. Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff "gesättigt" bezieht sich hierin auf Verbindungen und/oder Gruppen, die keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen aufweisen.
Der Begriff "ungesättigt" bezieht sich hierin auf Verbindungen und/oder Gruppen, die zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweisen.
Der Begriff "aliphatisch" bezieht sich hierin auf Verbindungen und/oder Gruppen, die linear oder verzweigt, nicht jedoch zyklisch sind (auch als "azyklische" oder "offenkettige" Gruppen bekannt).
Der Begriff "Ring" bezieht sich hierin auf eine geschlossenen Ring aus 3 bis 10 kovalent verbundenen Atomen, noch bevorzugter 3 bis 8 kovalent verbundenen, noch bevorzugter 5 bis 6 kovalent verbundenen, Atomen besteht. Ein Ring kann ein alizyklischer Ring oder ein aromatischer Ring sein. Der Begriff "alizyklischer Ring" bezieht sich hierin auf einen Ring, der kein aromatischer Ring ist.
Der Begriff "carbozyklischer Ring" bezieht sich hierin auf einen Ring, worin alle Ringatome Kohlenstoffatome sind.
Der Begriff "heterozyklischer Ring" bezieht sich hierin auf einen Ring, worin zumindest eines der Ringatome ein mehrwertiges Ringatom, wie z.B. Stickstoff, Phosphor, Silicium, Sauerstoff oder Schwefel, häufiger jedoch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ist. Vorzugsweise weist der heterozyklische Ring 1 bis 4 Heteroatome auf.
Der Begriff "zyklische Verbindung" bezieht sich hierin auf eine Verbindung, die zumindest einen Ring aufweist. Der Begriff "Cyclyl" bezieht sich hierin auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Ringatom einer zyklischen Verbindung erhalten wird.
Wenn eine zyklische Verbindung zwei oder mehr Ringe aufweist, können diese kondensiert (wie z.B. bei Naphthalin), verbrückt (wie z.B. bei Norbornan), Spiroverbindungen (wie z.B. bei Spiro[3.3]heptan) oder eine Kombination davon sein. Zyklische Verbindungen mit einem Ring können als "monozyklisch" oder "einkernig" bezeichnet werden, während zyklische Verbindungen mit zwei oder mehr Ringen als "polyzyklisch" oder "mehrkernig" bezeichnet werden können.
Der Begriff "carbozyklische Verbindung" bezieht sich hierin auf eine zyklische Verbindung, die nur (einen) carbozyklische(n) Ring(e) aufweist.
Der Begriff "heterozyklische Verbindung" bezieht sich hierin auf eine zyklische Verbindung, die zumindest einen heterozyklischen Ring aufweist.
Der Begriff "aromatische Verbindung" bezieht sich hierin auf eine zyklische Verbindung, die zumindest einen aromatischen Ring aufweist.
Der Begriff "carboaromatische Verbindung" bezieht sich hierin auf eine zyklische Verbindung, die nur (einen) carboaromatische(n) Ring(e) aufweist.
Der Begriff "heteroaromatische Verbindung" bezieht sich hierin auf eine zyklische Verbindung, die zumindest einen heteroaromatischen Ring aufweist.
Der Begriff "einzähnige Substituenten" bezieht sich hierin auf Substituenten, die eine Stelle zur kovalenten Bindung aufweisen.
Der Begriff "einwertige einzähnige Substituenten" bezieht sich hierin auf Substituenten, die Stelle zur kovalenten Bindung aufweisen, und zwar über eine Einfachbindung. Beispiele für solche Substituenten umfassen Halogen, Hydroxy und Alkyl.
Der Begriff "mehrwertige einzähnige Substituenten" bezieht sich hierin auf Substituenten, die Stelle zur kovalenten Bindung aufweisen, und zwar über eine Doppel- oder Dreifachbindung. Beispiele für solche Substituenten umfassen Oxo, Imino, Alkyliden und Alkylidin.
Der Begriff "zweizähnige Substituenten" bezieht sich hierin auf Substituenten, die zwei Stellen zur kovalenten Bindungen aufeisen und die als Verbindungsgruppe zwischen zwei anderen Gruppierungen dienen. Beispiele für solche Substituenten umfassen Alkylen und Arylen.
Substituenten
Der Begriff "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich hierin auf eine Ausgangsgruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann.
Sofern nicht anders angegeben bezieht sich der Begriff "substituiert" hierin auf eine Stammverbindung, die einen oder mehrere Substituenten aufweist. Der Begriff "Substituent" wird hierin im herkömmlichen Sinne verwendet und bezieht sich auf eine chemische Gruppierung, die kovalent an eine Ausgangsgruppe gebunden ist, an diese gebunden ist oder, falls geeignet, mit dieser fusioniert ist. Verschiedenste Substituenten sind allgemein bekannt, und Verfahren zu ihrer Herstellung und Einführung in verschiedene Ausgangsgruppen sind ebenfalls allgemein bekannt.
Die Substituenten werden nachstehend genauer beschrieben.
Alkyl: Der Begriff "Alkyl" bezieht sich hierin auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von den Kohlenstoffatomen einer Kohlenwasserstoffverbindung mit (sofern nicht anders angegeben) 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die aliphatisch oder alizyklisch und gesättigt, partiell ungesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann, erhalten wird. Somit umfasst der Begriff "Alkyl" die Unterklassen Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl usw., die nachstehend erläutert werden.
In diesem Zusammenhang bezeichnen die Präfixe (z.B. C_1-4, C_1-7, C_1-20, C_2-7, C_3-7, usw.) die Anzahl an Kohlenstoffatomen oder einen Bereich für die Anzahl an Kohlenstoffatomen. Der Begriff "C_1-4-Alkyl" bezieht sich beispielsweise hierin auf eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkylgruppen umfassen C_1-4-Alkyl ("Niederalkyl"), C_1-7-Alkyl und C_1-20-Alkyl.
Beispiele für (unsubstituierte) gesättigte Alkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methyl (C₁), Ethyl (C₂), Propyl (C₃), Butyl (C₄), Pentyl (C₅), Hexyl (C₆), Heptyl (C₇), Octyl (C₈), Nonyl (C₉), Decyl (C₁₀), n-Undecyl (C₁₁), Dodecyl (C₁₂), Tridecyl (C₁₃), Tetradecyl (C₁₄), Pentadecyl (C₁₅) und Eicosyl (C₂₀).
Beispiele für (unsubstituierte) gesättigte lineare Alkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methyl (C₁), Ethyl (C₂), n-Propyl (C₃), n-Butyl (C₄), n-Pentyl (Amyl) (C₅), n-Hexyl (C₆) und n-Heptyl (C₇).
Beispiele für (unsubstituierte) gesättigte verzweigte Alkylgruppen umfassen Isopropyl (C₃), Isobutyl (C₄), s-Butyl (C₄), t-Butyl (C₄), Isopentyl (C₅) und Neopentyl (C₅).
Cycloalkyl: Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich hierin auf eine Alkylgruppe, die auch eine Cyclylgruppe ist; d.h. eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem alizyklischen Ringatom einer zyklischen Kohlenwasserstoff- (carbozyklischen) Verbindung erhalten wird, wobei die Gruppierung (sofern nicht anders angegeben) 3 bis 20 Ringatome aufweist. Vorzugsweise weist jeder Ring 3 bis 7 Ringatome auf.
Beispiele für (unsubstituierte) gesättigte Cycloalkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die von folgenden abgeleiteten: Cyclopropan (C₃), Cyclobutan (C₄), Cyclopentan (C₅), Cyclohexan (C₆), Cycloheptan (C₇), Norbornan (C₇), Norpinan (C₇), Adamantan (C₁₀) und Decalin (Decahydronaphthalin) (C₁₀).
Beispiele für (unsubstituierte) gesättigte Cycloalkylgruppen, die hierin auch als "Alkylcycloalkylgruppen" bezeichnet werden, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Methylcyclobutyl, Dimethylcyclobutyl, Methylcyclopentyl, Dimethylcyclopentyl, Methylcyclohexyl und Dimethylcylohexyl.
Beispiele für (substituierte) ungesättigte zyklische Alkenylgruppen, die hierin auch als "Alkylcycloalkenylgruppen" bezeichnet werden, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methylcyclopropenyl, Dimethylcyclopropenyl, Methylcyclobutenyl, Dimethylcyclobutenyl, Methylcyclopentenyl, Dimethylcyclopentenyl, Methylcyclohexenyl und Dimethylcyclohexenyl.
Beispiele für (substituierte) Cycloalkylgruppen mit einem oder mehreren an die Ausgangs-Cycloalkylgruppen kondensierten Ringen, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die von folgenden abgeleiteten: Inden (C₉), Indan (z.B. 2,3-Dihydro-1H-inden) (C₉), Tetralin (1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin) (C₁₀), Fluoren (C₁₃), Phenalen (C₁₃). 2H-Inden-2-yl ist beispielsweise eine C₅-Cycloalkylgruppe mit einem daran kondensierten Substituenten (Phenyl).
Alkenyl: Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich hierin auf eine Alkylgruppe mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. Beispiele für Alkenylgruppen umfassen C_2-4-Alkenyl, C_2-7-Alkenyl und C_2-20-Alkenyl.
Beispiele für (unsubstituierte) ungesättigte Alkenylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Ethenyl (Vinyl, -CH=CH₂), 1-Propenyl (-CH=CH-CH₃), 2-Propenyl (Allyl, -CH-CH=CH₂), Isopropenyl (-C(CH₃)=CH₂), Butenyl (C₄), Pentenyl (C₅) und Hexenyl (C₆).
Beispiele für (unsubstituierte) ungesättigte, zyklische Alkenylgruppen, die hierin auch als "Cycloalkenylgruppen" bezeichnet werden, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Cyclopropenyl (C₃), Cyclobutenyl (C₄), Cyclopentenyl (C₅) und Cyclohexenyl (C₆).
Alkinyl: Der Begriff "Alkinyl" bezieht sich hierin auf eine Alkylgruppe mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen. Beispiele für Alkinylgruppen umfassen C_2-4-Alkinyl, C_2-7-Alkinyl und C_2-20-Alkinyl.
Beispiele für (unsubstituierte) ungesättigte Alkinylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Ethinyl (-C≡CH) und 2-Propinyl (Propargyl, -CH₂-C≡CH).
Alkyliden: Der Begriff "Alkyliden" bezieht sich hierin auf eine zweiwertige, einzähnige Gruppierung, die durch Entfernen von zwei Wasserstoffatomen von einem Kohlenstoffatom einer Kohlenwasserstoffverbindung mit (sofern nicht anders angegeben) 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die aliphatisch oder alizyklisch oder eine Kombination davon und gesättigt, partiell ungesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann, erhalten wird.
Beispiele für Alkylidengruppen umfassen C_1-4-Alkyliden, C_1-7-Alkyliden und C_1-2-Alkyliden.
Beispiele für Alkylidengruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methyliden (=CH₂), Ethyliden (=CH-CH₃), Vinyliden (=C=CH₂) und Isopropyliden (=C(CH₃)₂).
Alkylidin: Der Begriff "Alkylidin" bezieht sich hierin auf eine dreiwertige, einzähnige Gruppierung, die durch Entfernen von drei Wasserstoffatomen von einem Kohlenstoffatomen einer Kohlenwasserstoffverbindung mit (sofern nicht anders angegeben) 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die aliphatisch oder alizyklisch oder eine Kombination davon und gesättigt, partiell ungesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann, erhal ten wird. Beispiele für Alkylidingruppen umfassen C_1-4-Alkylidin, C_1-7-Alkylidin und C_1-20-Alkylidin.
Beispiele für Alkylidingruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methylidin (≡CH) und Ethylidin (-C-CH₃).
Carbocyclyl: Der Begriff "Carbocyclyl" bezieht sich hierin auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Ringatom einer carbozyklischen Verbindung erhalten wird, wobei die Gruppierung (sofern nicht anders angegeben) 3 bis 20 Ringatome aufweist. Vorzugsweise weist jeder Ring 3 bis 7 Ringatome auf.
In diesem Zusammenhang bezeichnen die Präfixe (z.B. C_3-20, C_3-7, C_5-6 usw.) die Anzahl an Ringatomen oder einen Bereich für die Anzahl an Ringatomen. Der Begriff "C_5-6-Carbocyclyl bezieht sich hierin beispielsweise auf eine Carbocyclylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen. Beispiele für Carbocyclylgruppen umfassen C_3-20-Carbocyclyl, C_3-10-Carbocyclyl, C_5-10-Carbocyclyl, C_3-7-Carbocyclyl und C_5-7-Carbocyclyl.
Beispiele für carbozyklische Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die oben als Cycloalkylgruppen beschriebenen und die nachstehend als Carboarylgruppen beschriebenen.
Heterocyclyl: Der Begriff "Heterocyclyl" bezieht sich hierin auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Ringatom einer heterozyklischen Verbindung erhalten wird, wobei die Gruppierung (sofern nicht anders angegeben) 3 bis 20 Ringatome aufweist, wovon 1 bis 10 Ringheteroatome sind. Vorzugsweise weist jeder Ring 3 bis 7 Ringatome auf, wovon 1 bis 4 Ringheteroatome sind.
In diesem Zusammenhang bezeichnen die Präfixe (z.B. C_3-20, C_3-7, C_5-6 usw.) die Anzahl an Ringatomen oder einen Bereich für die Anzahl an Ringatomen, egal ob es sich um Kohlenstoffatome oder Heteroatome handelt. Der Begriff "C_5-6-Heterocyclyl bezieht sich hierin beispielsweise auf eine Heterocyclylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen. Beispiele für Heterocyclylgruppen umfassen C_3-20-Heterocyclyl, C_3-7-Heterocyclyl und C_5-7-Heterocyclyl.
Beispiele für (nichtaromatische) monozyklische Heterocyclylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die folgenden:
N₁: Aziridin (C₃), Azetidin (C₄), Pyrrolidin (Tetrahydropyrrol) (C₅), Pyrrolin (z.B. 3-Pyrrolin, 2,5-Dihydropyrrol) (C₅), 2H-Pyrrol oder 3H-Pyrrol (Isopyrrol, Isoazol) (C₅), Piperidin (C₆), Dihydropyridin (C₆), Tetrahydropyridin (C₆), Azepin (C₇);
O₁: Oxiran (C₃), Oxetan (C₄), Oxolan (Tetrahyrofuran) (C₅), Oxol (Dihydrofuran) (C₅), Oxan (Tetrahydropyran) (C₆), Dihydropyran (C₆), Pyran (C₆), Oxepin (C₇);
S₁: Thiiran (C₃), Thietan (C₄), Thiolan (Tetrahydrothiophen) (C₅), Thian (Tetrahydrothiopyran) (C₆), Thiepan (C₇);
O₂: Dioxolan (C₅), Dioxan (C₆) und Dioxepan (C₇);
O₃: Trioxan (C₆);
N₂: Imidazolidin (C₅), Pyrazolidin (Diazolidin) (C₅), Imidazolin (C₅), Pyrazolin (Dihydropyrazol) (C₅), Piperazin (C6);
N₁O₁: Tetrahydrooxazol (C₅), Dihydrooxazol (C₅), Tetrahydroisoxazol (C₅), Dihydroisoxazol (C₅), Morpholin (C₆), Tetrahydrooxazin (C₆), Dihydrooxazin (C₆), Oxazin (C₆);
N₁S₁: Thiazolin (C₅), Thiazolidin (C₅), Thiomorpholin (C₆);
N₂O₁: Oxadiazin (C₆);
O₁S₁: Oxathiol (C₅) und Oxathian (Thioxan) (C₆); und
N₁O₁S₁: Oxathiazin (C₆).
Beispiele für substituierte (nichtaromatische) monozyklische Heterocyclylgruppen umfassen Saccharide in zyklischer Form, beispielsweise Furanosen (C₅), wie z.B. Arabinofuranose, Lyxofuranose, Ribofuranose und Xylofuranose, und Pyranosen (C₆), wie z.B. Allopyranose, Altropyranose, Glucopyranose, Mannopyranose, Gulopyranose, Idopyranose, Galactopyranose und Talopyranose.
Beispiele für Heterocyclylgruppen, die auch Heteroarylgruppen sind, sind nachstehend unter Arylgruppen beschrieben.
Aryl: Der Begriff "Aryl" bezieht sich hierin auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem aromatischen Ringatom einer aromatischen Verbindung erhalten wird, wobei die Gruppierung (sofern nicht anders angegeben) 3 bis 20 Ringatome aufweist. Vorzugsweise weist jeder Ring 5 bis 7 Ringatome auf.
In diesem Zusammenhang bezeichnen die Präfixe (z.B. C_3-20, C_5-7, C_5-6 usw.) die Anzahl an Ringatomen oder einen Bereich für die Anzahl an Ringatomen, egal ob es sich um Kohlenstoffatome oder Heteroatome handelt. Der Begriff "C_5-6-Aryl" bezieht sich hierin beispielsweise auf eine Arylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen. Beispiele für Aryllgruppen umfassen C_3-20-Aryl, C_3-12-Aryl, C_5-12-Aryl, C_5-7-Aryl und C_5-6-Aryl.
Die Ringatome können alle Kohlenstoffatome sein, wie beispielsweise in "Carboarylgruppen" (z.B. C_5-20-Carboaryl).
Beispiele für Carboarylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die von Benzol (d.h. Phenyl) (C₆), Naphthalin (C₁₀), Azulen (C₁₀), Anthracen (C₁₄), Phenanthren (C₁₄), Naphthacen (C₁₈) und Pyren (C₁₆) abgeleiteten.
Beispiele für Arylgruppen, die kondensierte Ringe umfassen, von denen zumindest einer ein aromatischer Ring ist, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf von Inden (C₉), Isoinden (C₉) und Fluoren (C₁₃) abgeleitete Gruppen.
Alternativ dazu können die Ringatome ein oder mehrere Heteroatome umfassen, wie beispielsweise in "Heteroarylgruppen" (z.B. C_5-20-Heteroaryl).
Beispiele für monozyklische Heteroarylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die von folgenden abgeleiteten:
N₁: Pyrrol (Azol) (C₅), Pyridin (Azin) (C₆);
O₁: Furan (Oxol) (C₅);
S₁: Thiophen (Thiol) (C₅);
N₁O₁: Oxazol (C₅), Isoxazol (C₅), Isoxazin (C₆);
N₂O₁: Oxadiazol (C₅);
N₁S₁: Thiazol (C₅), Isothiazol (C₅);
N₂: Imidazol (1,3-Diazol) (C₅), Pyrazol (1,2-Diazol) (C₅), Pyridazin (1,2-Diazin) (C₆), Pyrimidin (1,3-Diazin) (C₆) (z.B. Cytosin, Thymin, Uracil), Pyrazin (1,4-Diazin) (C₆);
N₃: Triazol (C₅), Triazin (C₆); und
N₄: Tetrazol (C₅).
Beispiele für heterozyklische Gruppen (von denen einige auch Heteroarylgruppen sind), die kondensierte Ringe aufweisen, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf:
heterozyklische C₉-Gruppen (mit 2 kondensierten Ringen), die von Benzofuran (O₁), Isobenzofuran (O₁), Indol (N₁), Isoindol (N₁), Purin (N₄) (z.B. Adenin, Guanin), Benzimidazol (N₂), Benzoxazol (N₁O₁), Benzisoxazol (N₁O₁), Benzodioxol (O₂), Benzofuran (N₂O₁), Benzotriazol (N₃), Benzothiofuran (S₁), Benzothiazol (N₁S₁), Benzothiadiazol (N₂S) abgeleitet sind;
heterozyklische C₁₀-Gruppen (mit 2 kondensierten Ringen), die von Benzodioxan (O₂), Chinolin (N₁), Isochinolin (N₁), Benzoxazin (N₁O₁), Benzodiazin (N₂), Pyridopyridin (N₂), Chinoxalin (N₂), Chinazolin (N₂), Phthalazin (N₂), Pteridin (N₄) abgeleitet sind;
heterozyklische C₁₃-Gruppen (mit 3 kondensierten Ringen), die von Carbazol (N₁), Dibenzofuran (O₁), Dibenzothiophen (S₁) abgeleitet sind; und
heterozyklische C₁₄-Gruppen (mit 3 kondensierten Ringen), die von Acridin (N₁), Xanthen (O₁), Phenoxathiin (O₁S₁), Phenazin (N₂), Phenoxazin (N₁O₁), Phenothiazin (N₁S₁), Thianthren (S₂), Phenanthridin (N₁), Phenanthrolin (N₂), Phenazin (N₂) abgeleitet sind.
Heterozyklische Gruppen (einschließlich Heteroarylgruppen), die ein Stickstoffringatom in Form einer Gruppe -NH- aufweisen, können N-substituiert sein, d.h. als -NR- vorliegen. Beispielsweise kann Pyrrol N-Methyl-substituiert sein, um N-Methylpyrrol zu ergeben. Beispiele für N-Substituenten umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf C_1-7-Alkyl, C_3-20-Heterocyclyl, C_5-20-Aryl und Acrylgruppen.
Heterozyklische Gruppen (einschließlich Heteroarylgruppen), die ein Stickstoffringatom in Form von -N= aufweisen, können in Form eines N-Oxids substituiert sein, d.h. als -N(→O)= (auch als -N⁺(→O^–)= bezeichnet) vorliegen. Beispielsweise kann Chinolin substituiert sein, um Chinolin-N-oxid zu erhalten; Pyridin, um Pypridin-N-oxid zu erhalten; Benzofurazan, um Benzofurazan-N-oxid (auch als Benzofuroxan bekannt) zu erhalten.
Zyklische Gruppen können außerdem eine oder mehrere Oxogruppen (=O) an Ringkohlenstoffatomen aufweisen. Monozyklische Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die von folgenden abgeleiteten:
C₅: Cyclopentanon, Cyclopentenon, Cyclopentadienon;
C₆: Cyclohexanon, Cyclohexenon, Cyclohexadienon;
O₁: Furanon (C₅), Pyron (C₆);
N₁: Pyrrolidon (Pyrrolidinon) (C₅), Piperidinon (Pipderidon) (C₆), Piperidindion (C₆);
N₂: Imidazolidon (Imidazolidinon) (C₅), Pyrazolon (Pyrazolinon) (C₅), Piperazinon (C₆), Piperazindion (C₆), Pyridazinon (C₆), Pyrimidinon (C₆) (z.B. Cytosin), Pyrimidindion (C₆) (z.B. Thymin, Uracil), Barbitursäure (C₆);
N₁S₁: Thiazolon (C₅), Isothiazolon (C₅);
N₁O₁: Oxazolinon (C₅).
Polyzyklische Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die von folgenden abgeleiteten:
C₉: Indendion;
C₁₀: Tetralon, Decalon;
N₁: Oxindol (C₉);
O₁: Benzopyron (z.B. Cumarin, Isocumarin, Chromon) (C₁₀);
N₁O₁: Benzoxazolinon (C₉), Benzoxazolinon (C₁₀);
N₂: Chinazolindion (C₁₀);
N₄: Purinon (C₉) (z.B. Guanin).
Weitere Beispiele für zyklische Gruppen, die eine oder mehrere Oxogruppen (=O) an Ringkohlenstoffatomen aufweisen, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die von folgenden abgeleiteten:
zyklische Anhydride (-C(=O)-O-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, nicht jedoch beschränkt auf Maleinsäureanhydrid (C₅), Bernsteinsäureanhydrid (C₅) und Glutarsäureanhydrid (C₆);
zyklische Carbonate (-O-C(=O)-O- in einem Ring), wie z.B. Ethylencarbonat (C₅) und 1,2-Propylencarbonat (C₅);
Imide (-C(=O)-NR-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, nicht jedoch beschränkt auf Succinimid (C₅), Maleinimid (C₅), Phthalimid und Glutarimid (C₆);
Lactone (zyklische Ester, -O-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, nicht jedoch beschränkt auf β-Propiolacton, γ-Butyrolacton, δ-Valerolacton (2-Piperidon) und ε-Caprolacton;
Lactame (zyklische Amide, -NR-C(=O)- in einem ring), einschließlich, nicht jedoch beschränkt auf β-Propiolactam (C₄), γ-Butyrolactam (2-Pyrrolidon) (C₅), δ-Valerolactam (C₆) und ε-Caprolactam (C₇);
zyklische Carbamate (-O-C(=O)-NR- in einem Ring), wie z.B. 2-Oxazolidon (C₅);
zyklische Harnstoffe (-NR-C(=O)-NR- in einem Ring), wie z.B. 2-Imidazolidon (C₅) und Pyrimidin-2,4-dion (z.B. Thymin, Uracil) (C₆).
Die oben genannten Alkyl-, Alkyliden-, Alkylidin-, Heterocyclyl- und Arylgruppen, egal ob alleine oder als Teil eines anderen Substituenten, können selbst gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, die aus ihnen selbst und den nachstehend angeführten weiteren Substituenten ausgewählt sind.

Wasserstoff: -H. Es gilt anzumerken, dass, wenn der Substituent an einer bestimmten Position Wasserstoff ist, die Verbindung am besten als an dieser Position "unsubstituiert" bezeichnet wird.
Halogen: -F, -Cl, -Br und -I.
Hydroxy: -OH.
Ether: -OR, worin R ein Ethersubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe (auch als C_1-7-Alkoxygruppe bezeichnet, wie nachstehend erläutert), eine C_3-20-Heterocyclylgruppe (auch als C_3-20-Heterocyclylgruppe bezeichnet) oder eine C_5-20-Arylgruppe (auch als C_5-20-Aryloxygruppe bezeichnet), vorzugsweise ein C_1-7-Alkylgruppe.
C_1-7-Alkoxy: -OR, worin R eine C_1-7-Alkylgruppe ist. Beispiele für C_1-7-Alkoxygruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -OMe (Methoxy), -OEt (Ethoxy), -O(nPr) (n-Propoxy), -O(iPr) (Isopropoxy), -O(nBu) (n-Butoxy), -O(sBu) (s-Butoxy), -O(iBu) (Isobutoxy) und -O(tBu) (t-Butoxy).
Acetal: -CH(OR¹)(OR²), worin R¹ und R² unabhängig voneinander Acetalsubstituenten sind, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, oder R¹ und R² im Falle einer "zyklischen" Acetalgruppe gemeinsam mit den zwei Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, und den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 4 bis 8 Ringatomen bilden. Beispiele für Acetalgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -CH(OMe)₂, -CH(OEt)₂ und -CH(OMe)(OEt).
Halbacetal: -CH(OH)(OR¹), worin R¹ ein Halbacetalsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Halbacetalgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -CH(OH)(OMe) und -CH(OH)(OEt).
Ketal: -CR(OR¹)(OR²), worin R¹ und R² wie für die Acetale definiert sind und R ein anderer Ketalsubstituent ist als Wasserstoff, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Ketalgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -C(Me)(OMe)₂, -C(Me)(OEt)₂, -C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)₂, -C(Et)(OEt)₂ und -C(Et)(OMe)(OEt).
Halbketal: -CR(OH)(OR¹), worin R¹ wie für die Halbacetale definiert ist und R ein anderer Halbketalsubstituent ist als Wasserstoff, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Halbacetalgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt) und -C(Et)(OH)(OEt).
Oxo (Keto, -on): =O.
Thion (Thioketon): =S.
Imino (Imin): =NR, worin R ein Iminosubstituent ist, wie beispielsweise Wasserstoff, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine 3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Estergruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf =NH, =NMe, =NEt und NPh.
Formyl (Carbaldehyd, Carboxyaldehyd): -C(=O)H.
Acyl (Keto): -C(=O)R, worin R ein Acylsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe (auch als C_1-7-Alkylacyl oder C_1-7-Alkanoyl bezeichnet), eine C_3-20-Heterocyclylgruppe (auch als C_3-20-Heterocyclylacyl bezeichnet) oder eine C_5-20-Arylgruppe (auch als C_5-20-Arylacyl bezeichnet, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Acylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -C(OH)CH₃ (Acetyl), -C(=O)CH₂CH₃ (Propionyl), -C(=O)C(CH₃)₃ (t-Butyryl) und -(C=O)Ph (Benzoyl, Phenon).
Carboxy (Carbonsäure): -C(=O)OH.
Thiocarboxy (Thiocarbonsäure): -C(=S)SH.
Thiolocarboxy (Thiolocarbonsäure): -C(=O)SH.
Thionocarboxy (Thionocarbonsäure): -C(=S)OH.
Imidsäure: -C(=NH)OH.
Hydroxamsäure: -C(=NOH)OH.
Ester (Carboxylat, Carbonsäureester, Oxycarbonyl): -C(=O)OR, worin R ein Estersubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Estergruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃ und -C(=O)OPh.
Acyloxy (inverser Ester): -OC(=O)R, worin R ein Acyloxysubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Acyloxygruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -OC(=O)CH₃ (Acetoxy), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph und -OC(=O)CH₂Ph.
Oxycarboyloxy: -OC(=O)OR, worin R ein Estersubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Estergruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -OC(=O)OCH₃, -OC(=O)OCH₂CH₃, -OC(=O)OC(CH₃)₃ und -OC(=O)OPh.
Amido (Carbamoyl, Carbamyl, Aminocarbonyl, Carboxamid): -C(=O)NR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie sie für die Aminogruppe definiert sind. Beispiele für Amidogruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -C(=O)NHCH₂CH₃ und -C(=O)N(CH₂CH₃)₂, sowie Amidogruppen, worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterozyklische Struktur bilden, wie beispielsweise in Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl und Piperazinocarbonyl.
Acylamido (Acylamino): -NR¹C(=O)R², worin R¹ ein Amidsubstituent ist, beispielsweise Wasserstoff, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C_1-7-Alkylgruppe, und R² ein Acylsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Acylamidgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)CH₂CH₃ und -NHC(=O)Ph. R¹ und R² können zusammen eine zyklische Struktur bilden, wie beispielsweise in Succinimidyl, Maleinimidyl und Phthalimidyl:
Thioamido (Thiocarbamyl): -C(=S)NR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie sie für die Aminogruppen definiert sind. Beispiele für Amidogruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -C(=S)NH₂, -C(=S)NHCH₃, -C(=S)N(CH₃)₂ und -C(=S)NHCH₂CH₃.
Ureido: -N(R¹)CONR²R³, worin R² und R² unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie sie für die Aminogruppen definiert sind, und R¹ ein Ureidosubstituent ist, beispielsweise Wasserstoff, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Ureidogruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -NHCONH₂, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe₂, -NHCONEt₂, -NMeCONH₂, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe₂ und -NMeCONEt₂.
Guanidino: -NH-C(=NH)_NH2.
Tetrazolyl: fünfgliedriger aromatischer Ring mit vier Stickstoffatomen und einem Kohlenstoffatom:
Amino: -NR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, beispielsweise Wasserstoff, eine C_1-7-Alkylgruppe (auch als C_1-7-Alkylamino oder Di-C_1-7-alkylamino bezeichnet), eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise H oder eine C_1-7-Alkylgruppe, oder, im Falle einer "zyklischen" Aminogruppe, R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden. Aminogruppen können primär (-NH₂), sekundär (-NHR¹) oder tertiär (-NHR¹R²) sein, und in kationischer Form könne sie quaternär (-⁺NR¹R²R³) sein. Beispiele für Aminogruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -NH₂, -NHCH₃, -NHC(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂ und -NHPh. Beispiele für zyklische Aminogruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Aziridino, Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino und Thiomorpholino.
Amidin (Amidino): -C(=NR)NR₂, worin die R jeweils ein Amidinsubstituent sind, beispielsweise Wasserstoff, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise H oder eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Amidingruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -C(=NH)_NH2, -C(=NH)NMe₂ und -C(=NMe)NMe₂.
Nitro: -NO₂.
Nitroso: -NO.
Azido: -N₃.
Cyano (Nitril, Carbonitril): -CN.
Isocyano: -NC.
Cyanato: -OCN.
Isocyanato: -NCO.
Thiocyano (Thiocyanato): -SCN.
Isothiocyano (Isothiocyanato): -NCS.
Sulfhydryl (Thiol, Mercapto): -SH.
Thioether (Sulfid): -SR, worin R ein Thioethersubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe (auch als C_1-7-Alkylthiogruppe bezeichnet), eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für C_1-7-Alkylthiogruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -SCH₃ und -SCH₂CH₃.
Disulfid: -SS-R, worin R ein Disulfidsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe (hierin auch als C_1-7-Alkyldisulfid bezeichnet). Beispiele für C_1-7-Alkyldisulfidgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -SSCH₃ und -SSCH₂CH₃.
Sulfonsäure (Sulfo): -S(=O)₂OH, -SO₃H.
Sulfonat (Sulfonsäureester): -S(=O)₂OR, worin R ein Sulfonatsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-alkylgruppe. Beispiele für Sulfonatgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -S(=O)₂OCH₃ und -S(=O)₂OCH₂CH₃.
Sulfinsäure (Sulfinsäureester): -S(=O)OR, worin R ein Sulfinatsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfinatgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -S(=O)OCH₃ und -S(=O)OCH₂CH₃.
Sulfat: -OS(=O)₂OR, worin R ein Sulfatsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfatgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -OS(=O)₂OCH₃ und -SO(=O)₂OCH₂CH₃.
Sulfon (Sulfonyl): -S(=O)₂R, worin R ein Sulfonsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, wie z.B. eine fluorierte oder perfluorierte C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfongruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -S(=O)₂CH₃ (Methansulfonyl, Mesyl), -S(=O)₂CF₃ (Triflyl), -S(=O)₂CH₂CH₃ (Esyl), -S(=O)₂C₄F₉ (Nonaflyl), -S(=O)₂CH₂CF₃ (Tresyl), -S(=O)₂Ph (Phenylsulfonyl, Besyl), 4-Methylphenylsulfonyl (Tosyl), 4-Chlorphenylsulfonyl (Closyl), 4-Bromphenylsulfonyl (Brosyl), 4-Nitrophenyl (Nosyl), 2-Naphthalinsulfonat (Napsyl) und 5-Dimethylaminonaphthalin-1-ylsulfonat (Dansyl).
Sulfin (Sulfinyl, Sulfoxid): -S(=O)R, worin R ein Sulfinsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfingruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -S(=O)CH₃ und -S(=O)CH₂CH₃.
Sulfonyloxy:- OS(=O)₂R, worin R ein Sulfonyloxysubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfonyloxygruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -OS(=O)₂CH₃ (Mesylat) und -OS(=O)₂CH₂CH₃ (Esylat).
Sulfinyloxy: -OS(=O)R, worin R ein Sulfinyloxysubstituent ist, beispielsweise ein C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfinyloxygruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -OS(=O)CH₃ und -OS(=O)CH₂CH₃.
Sulfamino: -NR¹S(=O)₂OH, worin R¹ ein Aminosubstituent ist, wie er für Aminogruppen definiert ist. Beispiele für Sulfaminogruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -NHS(=O)₂OH und -N(CH₃)S(=O)₂OH.
Sulfonamino: -NR¹S(=O)₂R, worin R¹ ein Aminosubstituent ist, wie er für Aminogruppen definiert ist, und R ein Sulfonaminosubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfonaminogruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -NHS(=O)₂CH₃ und -N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅.
Sulfinamino: -NR¹S(=O)R, worin R¹ ein Aminosubstituent ist, wie er für Aminogruppen definiert ist, und R ein Sulfinaminosubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfinaminogruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -NHS(=O)CH₃ und -N(CH₃)S(=O)C₆H₅.
Sulfamyl: -S(=O)NR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie sie für Aminogruppen definiert sind. Beispiele für Sulfamylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -S(=O)NH₂, -S(=O)NH(CH₃), -S(=O)N(CH₃)₂, -S(=O)NH(CH₂CH₃), -S(=O)N(CH₂CH₃)₂ und -S(=O)NHPh.
Sulfonamido: -S(O)₂NR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie sie für Aminogruppen definiert sind. Beispiele für Sulfonamidogruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NH(CH₃), -S(=O)₂N(CH₃)₂, -S(=O)₂NH(CH₂CH₃), -S(=O)₂N(CH₂CH₃)₂ und -S(=O)₂NHPh.
Phosphino (Phosphin): -PR₂, worin P ein Phosphinosubstituent ist, beispielsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe. Beispiele für Phosphinogruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -PH₂, -P(CH₃)₂, -P(CH₂CH₃)₂, -P(t-Bu)₂ und -P(Ph)₂.
Phospho: -P(=O)₂.
Phosphinyl (Phosphinoxid): -P(=O)R₂, worin R ein Phosphinylsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe. Beispiele für Phosphinylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -P(=O)(CH₃)₂, -P(=O)(CH₂CH₃)₂, -P(=O)(t-Bu)₂ und -P(=O)(Ph)₂.
Phosphonsäure (Phosphono): -P(=O)(OH)₂.
Phosphonat (Phosphonoester): -P(=O)(OR)₂, worin R ein Phosphonatsubstituent ist, beispielsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise -H, eine -C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe. Beispiele für Phosphonatgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -P(=O)OCH₃)₂, -P(=O)(OCH₂CH₃)₂, -P(=O)(O-t-Bu)₂ und -P(=O)(OPh)₂.
Phosphorsäure: -OP(=O)(OH)₂.
Phosphat (Phosphonooxyester): -OP(=O)(OR)₂, worin R ein Phosphatsubstituent ist, beispielsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe. Beispiele für Phosphatgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -OP(=O)(OCH₃)₂, -OP(=O)(OCH₂CH₃)₂, -OP(=O)(O-t-Bu)₂ und -OP(=O)(OPh)₂.
Phosphorige Säure: -OP(OH)₂.
Phosphit: -OP(OR)₂, worin R ein Phosphitsubstituent ist, beispielsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise -H, eine -C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe. Beispiele für Phosphitgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -OP(OCH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)₂, -OP(O-t-Bu)₂ und -OP(OPh)₂.
Phosphoramidit: -OP(OR¹)-NR² ₂, worin R¹ und R² Phosphoramiditsubstituenten sind, beispielsweise -H, eine (gegebenenfalls substituierte) C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe. Beispiele für Phosphitgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂ und -OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂.
Phosphoramidat: -OP(=O)(OR¹)-NR² ₂, worin R¹ und R² Phosphoramidatsubstituenten sind, beispielsweise -H, eine (gegebenenfalls substituierte) C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe. Beispiele für Phosphitgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(=O)(OCH₂CH₃)N(i-Pr)₂ und -OP(=O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂.
In vielen Fällen können Substituenten selbst substituiert sein. Eine C_1-7-Alkylgruppe kann beispielsweise mit etwa Hydroxy (auch als C_1-7-Hydroxyalkylgruppe bezeich net), C_1-7-Alkoxy (auch als C_1-7-Alkoxyalkylgruppe bezeichnet), Amino (auch als C_1-7-Aminoalkylgruppe bezeichnet), Halogen (auch als C_1-7-Halogenalkylgruppe bezeichnet), Carboxy (auch als C_1-7-Carboxyalkylgruppe bezeichnet) und C_5-20-Aryl (auch als C_5-20-Aryl-C_1-7-alkylgruppe bezeichnet), substituiert sein.
Gleichermaßen kann eine C_5-20-Arylgruppe mit beispielsweise Hydroxy (auch als C_5-20-Hydroxyarylgruppe bezeichnet), Halogen (auch als C_5-20-Halogenarylgruppe bezeichnet), Amino (auch als C_5-20-Aminoarylgruppe bezeichnet, wie z.B. in Anilin), C_1-7-Alkyl (auch als C_1-7-Alkyl-C_5-20-arylgruppe bezeichnet, wie z.B. in Toluol) und C_1-7-Alkoxy (auch als C_1-7-Alkoxy-C_5-20-arylgruppe bezeichnet, wie z.B. in Anisol) substituiert sein.
Diese und andere spezifische Beispiele für solche substituierten Substituenten werden nachstehend beschrieben.
C_1-7-Halogenalkylgruppe: Der Begriff "C_1-7-Halogenalkylgruppe" bezieht sich hierin auf eine C_1-7-Alkylgruppe, in der zumindest ein Wasserstoffatom (z.B. 1, 2, 3) durch ein Halogenatom (z.B. F, Cl, Br, I) ersetzt wurde. Wenn mehr als ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt ist, können die Halogenatome unabhängig voneinander gleich oder unterschiedlich sein. Alle Wasserstoffatome können durch Halogenatome ersetzt sein, wobei in diesem Fall die Gruppe am besten als "C_1-7-Perhalogenalkylgruppe" bezeichnet wird. Beispiele für C_1-7-Halogenalkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CCl₃, -CBr₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂ und -CH₂CF₃.
C_1-7-Halogenalkoxy: -OR, worin R eine C_1-7-Halogenalkylgruppe ist. Beispiele für C_1-7-Halogenalkoxygruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCH₂CH₂F, -OCH₂CHF₂ und -OCH₂CF₃.
C_1-7-Hydroxyalkyl: Der Begriff "C_1-7-Hydroxyalkylgruppe" bezieht sich hierin auf eine C_1-7-Alkylgruppe, in der zumindest ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe ersetzt wurde. Beispiele für C_1-7-Hydroxyalkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -CH₂OH, -CH₂CH₂OH und -CH(OH)CH₂OH.
C_1-7-Carboxyalkyl: Der Begriff "C_1-7-Carboxyalkylgruppe" bezieht sich hierin auf eine C_1-7-Alkylgruppe, in der zumindest ein Wasserstoffatom durch eine Carboxygruppe ersetzt wurde. Beispiele für C_1-7-Carboxyalkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -CH₂COOH und -CH₂CH₂COOH.
C_1-7-Aminoalkyl: Der Begriff "C_1-7-Aminoalkylgruppe" bezieht sich hierin auf eine C_1-7-Alkylgruppe, in der zumindest ein Wasserstoff durch eine Aminogruppe ersetzt wurde. Beispiele für C_1-7-Aminoalkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂ und -CH₂CH₂N(CH₃)₂.
C_1-7-Aminoalkylamino: Der Begriff "C_1-7-Aminoalkylamino" bezieht sich hierin auf eine Aminogruppe, -NR¹R², in der einer der Substituenten R¹ oder R² selbst eine C_1-7-Aminoalkylgruppe ist (-C_1-7-Alkyl-NR¹R²). Das C_1-7-Aminoalkylamino kann beispielsweise durch die Formel -NR¹-C_1-7-Alkyl-NR¹R² dargestellt sein. Beispiele für Amino-C_1-7-alkylaminogruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Gruppen der Formel -NR¹(CH₂)_nNR¹R², worin n = 1 bis 6 ist, beispielsweise -NHCH₂NH₂, -NH(CH₂)₂NH₂, -NH(CH₂)₃NH₂, -NH(CH₂)₄NH₂, -NH(CH₂)₅NH₂, -NH(CH₂)₆NH₂, -NHCH₂NH(Me), -NH(CH₂)₂NH(Me), -NH(CH₂)₃NH(Me), -NH(CH₂)₄NH(Me), -NH(CH₂)₅NH(Me), -NH(CH₂)₆NH(Me), -NHCH₂NH(Et), -NH(CH₂)₂NH(Et), -NH(CH₂)₃NH(Et), -NH(CH₂)₄NH(Et), -NH(CH₂)₅NH(Et) und -NH(CH₂)₆NH(Et).
C_3-7-Cycloalkyl-C_1-7-alkyl: Der Begriff "C_3-7-Cycloalkyl-C_1-7-alkyl" bezieht sich hierin auf bestimmte C_1-7-Alkylgruppen, die mit einer C_3-7-Cycloalkylgruppe substituiert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl.
C_3-7-Cycloalkenyl-C_1-7-alkyl: Der Begriff "C_3-7-Cycloalkenyl-C_1-7-alkyl" bezieht sich hierin auf bestimmte C_1-7-Alkylgruppen, die mit einer C_3-7-Cycloalkenylgruppe substitu iert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Cyclopropenylmethyl und Cyclohexenylmethyl.
C_1-7-Alkyl-C_5-20-aryl: Der Begriff "C_1-7-Alkyl-C_5-20-aryl" bezieht sich hierin auf bestimmte C_5-20-Arylgruppen, die mit einer C_1-7-Alkylgruppe substituiert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Tolyl (wie in Toluol), Xylyl (wie in Xylen), Mesityl (wie in Mesitylen), Styryl (wie in Styrol) und Cumenyl (wie in Cumol).
C_1-7-Alkyl-C_5-20-alkyl: Der Begriff "C_1-7-Alkyl-C_5-20-alkyl" bezieht sich hierin auf bestimmte C_1-7-Alkylgruppen, die mit einer C_5-20-Arylgruppe substituiert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Benzyl (Phenylmethyl), Tolylmethyl, Phenylethyl, Triphenylmethyl (Trityl) und Cinnamyl (3-Phenyl-2-propenyl, C₆H₅-CH=CH-CH₂-).
C_5-20-Aryl-C_1-7-alkoxy: Der Begriff "C_5-20-Aryl-C_1-7-alkoxy" bezieht sich hierin auf bestimmte C_1-7-Alkoxygruppen, die mit einer C_5-20-Arylgruppe substituiert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Benzyloxy, Tolylmethoxy und Phenylethoxy.
C_5-20-Halogenaryl: Der Begriff "C_5-20-Halogenaryl" bezieht sich hierin auf bestimmte C_5-20-Arylgruppen, die mit einer oder mehreren Halogengruppen substituiert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Halogenphenyl (z.B. Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl oder Iodphenyl, egal ob o-, m- oder p-substituiert), Dihalogenphenyl, Trihalogenphenyl, Tetrahalogenphenyl und Pentahalogenphenyl.

Auch andere Formen sind umfasst
Sofern nicht anders angegeben umfassen die oben genannten Stoffe auch die allgemein bekannten ionischen, Salz-, Solvat- und geschützten Formen dieser Substituenten. Ein Verweis auf Carbonsäure (-COOH) umfasst auch die anionische (Carbo xylat-) Form (-COO^–), ein Salz oder Solvat davon sowie herkömmliche geschützte Formen. Gleichermaßen umfasst ein Verweis auf eine Aminogruppe auch die protonierte Form (-N⁺HR¹R²), ein Salz oder Solvat der Aminogruppe, beispielsweise ein Hydrochloridsalz sowie herkömmliche geschützte Formen einer Aminogruppe. Gleichermaßen umfasst ein Verweis auf eine Hydroxylgruppe außerdem die anionische Form (-O^–), ein Salz oder Solvat davon sowie herkömmliche geschützte Formen einer Hydroxylgruppe.
Isomere, Salze, Solvate, geschützte Formen und Prodrugs
Bestimmte Verbindungen können in einer oder mehreren bestimmten geometrischen, optischen, enantomeren, diastereomeren, epimeren, stereoisomeren, tautomeren, konformationellen oder anomeren Formen vorliegen, einschließlich, nicht jedoch beschränkt auf cis- und trans-Formen; E- und Z-Formen; c-, t- und r-Formen; endo- und exo-Formen; R-, S- und meso-Formen, D- und L-Formen; d- und I-Formen; (+)- und (–)-Formen; Keto-, Enol- und Enolatformen; syn- und anti-Formen; synklinale und antiklinale Formen; α- und β-formen; axiale und äquatoriale Formen; Boot-, Sessel-, Twist-, Briefumschlag- und Halbsesselformen; und Kombinationen davon, die hierin im Folgenden kollektiv als "Isomere" (oder "isomere Formen") bezeichnet werden.
Es gilt anzumerken, dass – mit der nachstehend in Bezug auf tautomere Formen erläuterten Ausnahme – Struktur- (oder Konstitutions-) Isomere (d.h. Isomere, die sich in den Verbindungen zwischen Atomen und nicht einfach durch die Position von Atomen im Raum unterscheiden) aus dem Begriff "Isomere" ausgenommen sind. Ein Verweis auf eine Methoxygruppe -OCH₃ ist beispielsweise nicht als Verweis auf ihr Stukturisomer, eine Hydroxymethylgruppe -CH₂OH, zu verstehen. Gleichermaßen ist ein Verweis auf o-Chlorphenyl nicht als Verweis auf sein Strukturisomer, m-Chlorphenyl, zu verstehen. Ein Verweis auf eine Klasse von Strukturen kann aber schon Strukturisomerformen umfassen, die innerhalb dieser Klasse liegen (C_1-7-Alkyl um fasst beispielsweise n-Propyl und Isopropyl; Butyl umfasst n-, Iso-, s- und t-Butyl; Methoxyphenyl umfasst o-, m- und p-Methoxyphenyl).
Die oben genannte Ausnahme betrifft nicht tautomere Formen, beispielsweise Keto-, Enol- und Enolatformen, wie beispielsweise in den folgenden tautomeren Paaren: Keto/Enol (nachstehend dargestellt), Imin/Enamin, Amid/Iminoalkohol, Amidin/Amidin, Nitroso/Oxim, Thioketon/Enthiol, N-Nitroso/Hydroxyazo und Nitro/aci-Nitro.
Es gilt anzumerken, dass der Begriff "Isomer" spezifisch auch Verbindungen mit einer oder mehreren isotopischen Substitutionen umfasst. H kann beispielsweise als beliebiges Isotop vorliegen, einschließlich ¹H, ²H (D) und ³H (T); C kann als beliebiges Isotop vorliegen, einschließlich ¹²C, ¹³C und ¹⁴C; O kann als beliebiges Isotop vorliegen, einschließlich ¹⁶O und ¹⁸O; und dergleichen.
Sofern nicht anders angegeben umfasst ein Verweis auf eine bestimmte Verbindung alle solchen isomeren Formen, einschließlich (vollständig oder partiell) racemischer Formen und Gemischen davon. Verfahren zur Herstellung (z.B. asymmetrischen Synthese) und Trennung (z.B. fraktionierte Kristallisation und chromatographische Mittel) solcher isomeren Formen sind entweder auf dem Gebiet der Erfindung bekannt oder können leicht durch Anpassung der hierin gelehrten Verfahren oder bekannter Verfahren auf bekannte Weise erhalten werden.
Sofern nicht anders angegeben umfasst ein Verweis auf eine bestimmte Verbindung auch ionische, Salz-, Solvat- und geschützte Formen davon, wie dies beispielsweise nachstehend erläutert ist.
Es kann bequem oder wünschenswert sein, ein entsprechendes Salz der aktiven Verbindung, z.B. ein pharmazeutisch annehmbares Salz, herzustellen, zu reinigen und/oder zu handhaben. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind in Berge et al., Pharmaceutically Acceptable Salts, J. Pharm. Sci. 66, 1–19 (1977), erläutert.
Wenn die Verbindung beispielsweise anionisch ist oder eine funktionelle Gruppe aufweist, die anionisch sein kann (-COOH kann beispielsweise -COO^– sein), dann kann ein Salz mit einem geeigneten Kation gebildet werden. Beispiele für geeignete anorganische Kationen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Alkalimetallionen, wie z.B. Na⁺ und K⁺, Erdalkalikationen, wie z.B. Ca⁺ und Mg²⁺, und andere Kationen, wie z.B. Al⁺³. Beispiele für geeignete organische Kationen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Ammoniumionen (z.B. NH₄ ⁺) und substituierte Ammoniumionen (z.B. NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺). Beispiele für geeignete substituierte Ammoniumionen sind die von Folgenden abgeleiteten: Ethylamin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Triethylamin, Butylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin, Benzylamin, Phenylbenzylamin, Cholin, Meglumin und Tromethamin, sowie Aminosäuren, wie z.B. Lysin und Arginin. Ein Beispiel für ein herkömmliches quaternäres Ammoniumion ist N(CH₃)₄ ⁺.
Wenn die Verbindung kationisch ist oder eine funktionelle Gruppe aufweist, die kationisch sein kann (-NH₂ kann z.B. -NH₃ ⁺ sein), dann kann ein Salz mit einem geeigneten Anion gebildet werden. Beispiele für geeignete anorganische Anionen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die von folgenden anorganischen Säuren abgeleiteten: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, schwefeliger Säure, Salpetersäure, salpetriger Säure, Phosphorsäure und phosphoriger Säure.
Beispiele für geeignete organische Anionen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die von folgenden organischen Säuren abgeleiteten: 2-Acetoxybenzoesäure, Essigsäure, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zimtsäure, Citronensäure, Edetinsäure, Ethandisulfonsäure, Ethansulfonsäure, Fu marsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glykolsäure, Hydroxymaleinsäure, Hydroxynaphthalincarbonsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Lactobionsäure, Laurinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, Ölsäure, Oxalsäure, Palmitinsäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phenylessigsäure, Phenylsulfonsäure, Propionsäure, Brenztraubensäure, Salicylsäure, Sterinsäure, Bernsteinsäure, Sulfanilsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und Valeriansäure. Beispiele für geeignete polymere organische Anionen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die von folgenden polymeren Säuren abgeleiteten: Gerbsäure, Carboxymethylcellulose.
Es kann bequem oder wünschenswert sein, ein entsprechendes Solvat der aktiven Verbindung herzustellen, zu reinigen oder zu handhaben. Der Begriff "Solvat" wird hierin im herkömmlichen Sinne verwendet und bezieht sich auf einen Komplex aus einem gelösten Stoff (z.B. aktive Verbindung, Salz einer aktiven Verbindung) und einem Lösungsmittel. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, wird das Solvat am besten als Hydrat bezeichnet, beispielsweise als Monohydrat, Dihydrat, Trihydrat usw.
Es kann bequem oder wünschenswert sein, die aktive Verbindung in chemisch geschützter Form herzustellen, zu reinigen oder zu handhaben. Der Begriff "chemisch geschützte Form" wird hierin im herkömmlichen Sinne verwendet und bezieht sich auf eine Verbindung, in der eine oder mehrere reaktive funktionelle Gruppen vor unerwünschten chemischen Reaktionen unter spezifischen Bedingungen (z.B. pH, Temperatur, Strahlung, Lösungsmittel und dergleichen) geschützt sind. In der Praxis werden allgemein bekannte chemische Verfahren eingesetzt, um eine funktionelle Gruppe umkehrbar unreaktiv zu machen, die ansonsten unter spezifischen Bedingungen reaktiv wäre. In einer chemisch geschützten Form liegen eine oder mehrere reaktive funktionelle Gruppen in Form einer geschützten Gruppe oder Schutzgruppe vor (auch als maskierte Gruppe oder Maskierungsgruppe oder als blockierte Gruppe oder Blockierungsgruppe bekannt). Durch Schützen einer reaktiven funktionellen Gruppe können Reaktionen durchgeführt, an der andere ungeschützte reaktive funktionelle Gruppen beteiligt sind, ohne dass die geschützte Gruppe beeinträchtigt wird; die Schutzgruppe kann entfernt werden, normalerweise in einem nachfolgenden Schritt, ohne dass der Rest des Moleküls wesentlich beeinträchtigt wird. Siehe beispielsweise T. Green und P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Aufl., John Wiley and Sons (1999).
Verschiedenste solcher "Schutz-", "Blockierungs" oder "Maskierungsverfahren" sind verbreitet und in der organischen Synthese allgemein bekannt. Eine Verbindung, die zwei nichtäquivalente reaktive funktionelle Gruppen aufweist, von denen beide unter spezifischen Bedingungen reaktiv wären, kann beispielsweise derivatisiert werden, um eine der funktionellen Gruppen zu "schützen" und so unter den spezifischen Bedingungen reaktiv zu machen; so geschützt kann die Verbindung als Reaktant verwendet werden, der effektiv nur eine reaktive funktionelle Gruppe aufweist. Nachdem die gewünschte Reaktion (an der die andere funktionelle Gruppe beteiligt ist) abgeschlossen ist, kann die Schutzgruppe der geschützten Gruppe entfernt werden, um ihre ursprüngliche Funktionalität wiederherzustellen.
Eine Hydroxygruppe kann beispielsweise als Ether (-OR) oder als Ester (-OC(=O)R) geschützt werden, beispielsweise als t-Butylether; Benzyl, Benzhydryl (Diphenylmethyl) oder Trityl- (Triphenylmethyl-) ether; Trimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilylether; oder Acetylester (-OC(=O)CH₃, -OAc).
Eine Aldehyd- oder Ketongruppe kann beispielsweise als Acetal (R-CH(OR)₂) bzw. Ketal (R₂C(OR)₂) geschützt werden, worin die Carbonylgruppe (>C=O) in einen Diether (>C(OR)₂) übergeführt ist, beispielsweise durch Umsetzung mit einem primären Alkohol. Die Aldehyd- oder Ketongruppe kann leicht durch Hydrolyse unter Einsatz eines großen Wasserüberschusses in Gegenwart einer Säure regeneriert werden.
Eine Aminogruppe kann beispielsweise als Amid (-NRCO-R) oder Urethan (-NRCO-OR) geschützt werden, beispielsweise als Methylamid (-NHCO-CH₃); Benzyloxyamid (-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz); t-Butoxyamid (-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc); 2-Biphenyl-2-propoxyamid (-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Bpoc), 9-Fluorenylmethoxyamid (-NH-Fmoc), 6-Nitroveratryloxyamid (-NH-Nvoc), 2-Trimethylsilylethyloxyamid (-NH-Teoc), 2,2,2-Trichlorethyloxyamid (-NH-Troc), Allyloxyamid (-NH-Alloc), 2-(Phe nylsulfonyl)ethyloxyamid (-NH-Psec); oder, in geeigneten Fällen (z.B. zyklischen Aminen), als Nitroxidrest (>N-O).
Eine Carbonsäuregruppe kann beispielsweise als Ester geschützt werden, beispielsweise als C_1-7-Alkylester (z.B. Methylester; t-Butylester), C_1-7-Halogenalkylester (z.B. C_1-7-Trihalogenalkylester); Tri-C_1-7-alkylsilyl-C_1-7-alkylester; oder C_5-20-Aryl-C_1-7-alkylester (z.B. Benzylester; Nitrobenzylester); oder als Amid, z.B. als Methylamid.
Eine Thiolgruppe kann beispielsweise als Thioether (-SR) geschützt werden, beispielsweise als Benzylthioether; Acetamidomethylether (-S-CH₂NHC(=O)CH₃).
Es kann bequem oder wünschenswert sein, die aktive Verbindung in Form eines Prodrugs herzustellen, zu reinigen oder zu handhaben. Der Begriff "Prodrug" bezieht sich hierin auf eine Verbindung, die bei einer Metabolisierung (z.B. in vivo) die gewünschte aktive Verbindung ergibt. Typischerweise ist das Prodrug inaktiv oder weniger aktiv als die aktive Verbindung, es kann aber vorteilhafte Handhabungs-, Verabreichung- oder Metabolismuseigenschaften aufweisen.
Einige Prodrugs sind beispielsweise Ester der aktiven Verbindung (z.B. ein physiologisch annehmbarer metabolisch labiler Ester). Während des Metabolismus wird die Estergruppe (-C(=O)OR) gespalten, um den Wirkstoff zu erhalten. solche Ester können durch Veresterung von beispielsweise beliebigen der Carbonsäuregruppen (-C(=O)OH) in der Ausgangsverbindung mit, wenn passend, vorherigem Schutz der anderen reaktiven Gruppen in der Ausgangsverbindung, und gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppen, falls erforderlich, hergestellt werden.
Beispiele für solche metabolisch labilen Ester umfassen jede der Formel -C(=O)OR, worin R Folgendes ist:
C_1-7-Alkyl
(z.B. -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);
C_1-7-Aminoalkyl
(z.B. Aminoethyl; 2-(N,N-Diethylamino)ethyl; 2-(4-Morpholino)ethyl); und
Acyloxy-C_1-7-alkyl
(z.B. Acyloxymethyl;
Acyloxyethyl;
Pivaloyloxymethyl;
Acetoxymethyl;
1-Acetoxyethyl;
1-(1-Methoxy-1-methyl)ethylcarbonyloxyethyl;
1-(Benzoyloxy)ethyl; Isopropoxycarbonyloxymethyl;
1-Isopropoxycarbonyloxyethyl; Cyclohexylcarbonyloxymethyl;
1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl;
Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl;
1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl;
(4-Tetrahydropyranyloxy)carbonyloxymethyl;
1-(4-Tetrahydropyranyloxy)carbonyloxyethyl;
(4-Tetrahydropyranyl)carbonyloxymethyl; und
1-(4-Tetrahydropyranyl)carbonyloxyethyl).
Manche Prodrugs werden außerdem enzymatisch aktiviert, um die aktive Verbindung oder eine Verbindung, die bei weiterer chemischer Umsetzung die aktive Verbindung ergibt (wie z.B. in ADEPT, GDEPT, LIDEPT usw.), zu erhalten. Das Prodrug kann beispielsweise ein Zuckerderivat oder ein anderes Glykosidkonjugat oder ein Aminosäureesterderivat sein.
Kurzzeichen
Der Einfachheit halber sind viele chemische Gruppierungen mithilfe von allgemein bekannten Abkürzungen dargestellt, einschließlich, nicht jedoch beschränkt auf Methyl (Me), Ethyl (Et), n-Propyl (nPr), Isopropyl (iPr), n-Butyl (nBu), s-Butyl (sBu), Isobutyl (iBu), t-Butyl (tBu), n-Hexyl (nHex), Cyclohexyl (cHex), Phenyl (Ph), Biphenyl (biPh), Benzyl (Bn), Naphthyl (naph), Methoxy (MeO), Ethoxy (EtO), Benzoyl (Bz) und Acetyl (Ac).
Auch viele chemische Verbindungen sind der Einfachheit halber mithilfe von allgemein bekannten Abkürzungen dargestellt, einschließlich, nicht jedoch beschränkt auf Methanol (MeOH), Ethanol (MeOH), Isopropanol (i-PrOH), Methylethylketon (MEK), Ether oder Diethylether (Et₂O), Essigsäure (AcOH), Dichlormethan (Methylenchlorid, DCM), Acetonitril (ACN), Trifluoressigsäure (TFA), Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF) und Dimethylsulfoxid (DMSO).
Synthese von Alkandiolderivaten
Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete Verbindungen können mithilfe von bekannten Verfahren synthetisiert werden. Geeignete Reagenzien und Zwischenprodukte sind im Handel erhältlich. Außerdem werden hierin mehrere Verfahren zur chemischen Synthese von geeigneten Verbindungen (z.B. Alkandiolestern) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung beschrieben. Diese Verfahren können auf bekannte Weise modifiziert und/oder angepasst werden, um die Synthese von weiteren Verbindungen zu erleichtern, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind.
Beispiele für einige geeignete Verfahren zur Synthese von Alkandiolmonoestern sind nachstehend beschrieben.
Bei einem Verfahren werden Ester von Alkandiolen durch Umsetzung des Alkandiols mit Acylhalogenid (z.B. Acylchlorid), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z.B. Pyridin) hergestellt. Das Alkandiol kann beispielsweise zuerst in Pyridin gelöst werden, wonach das Acylhalogenid zugesetzt wird. Wenn ein Alkandiolüberschuss verwendet wird, überwiegt das einfach geschützte Produkt; wenn Acylhalogenidüberschuss verwendet wird, überwiegt das zweifach geschützte Produkt. Ein Beispiel für solch ein Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt.
Schema 1
Bei einem anderen Verfahren werden Ester von Alkandiolen durch Umsetzung des Alkandiols mit Carbonsäure in Gegenwart einer starken Säure (z.B. H₂SO₄) hergestellt. Beispielsweise kann eine kleine (katalytische) Menge einer starken Säure eingesetzt werden. Wenn überschüssiges Alkandiol eingesetzt wird, überwiegt das einfach geschützte Produkt; wenn überschüssige Carbonsäure eingesetzt wird, überwiegt das zweifach geschützte Produkt. Ein Beispiel für solch ein Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt.
Schema 2
Bei einem anderen Verfahren werden Ester von Alkandiolen durch Umsetzung des Alkandiols mit einem Überschuss an Acylsäureanhydrid in Gegenwart einer Base (z.B. Pyridin) hergestellt. Wenn überschüssiges Alkandiol eingesetzt wird, überwiegt das einfach geschützte Produkt; wenn überschüssiges Acylsäureanhydrid eingesetzt wird, überwiegt das zweifach geschützte Produkt. Ein Beispiel für solch ein Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt.
Schema 3
Bei einem anderen Verfahren werden gemischte Ester von Alkandiolen durch Umsetzung eines Monoesters mit einem Überschuss an Acylsäureanhydrid in Gegenwart einer Base (z.B. Pyridin) hergestellt. Ein Beispiel für solch ein Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt.
Schema 4
Geeignete Carbonsäuren können beispielsweise durch Umsetzung mit Aluminiumtrichlorid (AlCl₃) und Acetylchlorid (CH₃COCl) hergestellt werden, um das entsprechende Methylketon zu erhalten, das dann mit NaOBr (gebildet durch Umsetzung von Br₂ mit NaOH) umgesetzt wird, um die entsprechende Carbonsäure zu erhalten. Ein Beispiel für solch ein Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt.
Schema 5
Geeignete Carbonsäuren können auch hergestellt werden, indem ein Grignard-Reagens gebildet wird, das dann mit einem Borat, z.B. B(OMe)₃, umgesetzt wird, um ein Boran zu bilden, das dann in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. PdCl₂, mit einer geeigneten Halogenidverbindung umgesetzt wird, um die gewünschte Carbonsäure zu erhalten. Ein Beispiel für solch ein Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt.
Schema 6
Geeignete Acylhalogenide können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure mit Sulfonylhalogenid, z.B. Sulfonylchlorid (SOCl₂), hergestellt werden. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt.
Schema 7
1,4-Butanol-mono(fluorbiphenyl-4-carbonsäure)ester können durch ein analoges Verfahren synthetisiert werden, wobei im Handel erhältlich Borsäure (z.B. eine fluorierte Phenylborsäure) und eine Iodbenzoesäure verwendet werden.
Im Handel erhältliche fluorierte Phenylborsäuren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf 2,3-Difluor-; 2,4-Difluor-; 2,5-Difluor-; 2,6-Difluor-; 3,4-Difluor; 3,5-Difluor-; 2,3,6-Trifluor-; und 2,4,6-Trifluorphenylborsäure (Sigma-Aldrich); sowie 2-Fluor-4-iod-; 4-Fluor-3-methyl-; und 3,5-Dibromphenylborsäure (Lancaster). Ein Beispiel für solch ein Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt. Bei einem Verfahren werden Iodbenzoesäure (1,75 mmol), 3,4-Difluorphenylborsäure (3,5 mmol) und K₂CO₃ (2,6 mmol) in Toluol (17 ml) gerührt. Pd(PPh₃)₄ (0,05 mmol) wird zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 85 °C gerührt. Nachdem es abgekühlt ist, wird das Gemisch mit Ethylacetat (17 ml) verdünnt und mit gesättigtem Na₂CO₃ (20 ml), 10 Citronensäure (20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigtem NaCl (20 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und das Produkt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Bei einem anderen Verfahren wird eine Suspension von Pd(PPh₃)₄ (0,05 mmol) in Dimethoxyethanol (20 ml) hergestellt. Iodbenzoesäure (2 mmol) wird zugesetzt, und das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt. 3,4-Difluorphenylborsäure (3 mmol) in Ethanol (2 ml) wird zugesetzt, gefolgt von 2 M Na₂CO₃ (4 mmol). Das Gemisch wird 18 Stunden lang rückflusserhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit gesättigtem NaCl (20 ml) gewaschen, und das Produkt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Siehe beispielsweise Miyaura et al. (1995).
Schema 8
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit einer Phosphonsäuregruppe umfassen beispielsweise die nachstehend beschriebenen.
Bei einem Verfahren wird Ethylidenbisphosphonat (CH₂=C(P(=O)(OR)₂)₂ aus Paraformaldehyd, Diethylamin und einem Tetraalkylmethylenbisphosphonat (H₂C(P(=O)(OR)₂)₂) hergestellt, wobei beispielsweise das Verfahren gemäß Degenhardt und Burdsall (1986) eingesetzt wird. Das Ethylidenbisphosphonat wird dann in Gegenwart von Triethylamin mit beispielsweise ABD-0056 (4BP) in Methylenchlorid umgesetzt, wobei beispielsweise das Verfahren gemäß Herczegh et al. (2002) eingesetzt wird. Die Phosphatestergruppen, z.B. Ethylgruppen, werden mit beispielsweise Trimethylsilylbromid entfernt oder an Ort und Stelle belassen. Ein Beispiel für solch ein Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt.
Schema 9
Bei einem anderen Verfahren wird beispielsweise ABD-0056 mit Triethylorthoformiat und Diethylphosphit (HP(=O)(OEt)₂) erhitzt, beispielsweise mithilfe des Verfahrens gemäß Herczegh et al. (2002). Wieder werden die Phosphatestergruppen, z.B. Ethylgruppen, entfernt, beispielsweise mit Trimethylsilylbromid, oder an Ort und Stelle belassen. Ein Beispiel für solch ein Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt.
Schema 10
Bei einem anderen Verfahren wird 4-Brombutanol (beispielsweise durch das hierin beschriebene Verfahren 9 hergestellt) in Essigsäureanhydrid/Pyridin acetyliert. Das resultierende 4-Acetoxybutylbromid wird dann mit Triethylphosphit erhitzt, um Diethyl-4-acetoxybutylphosphonat zu erhalten, beispielsweise mithilfe des Verfahrens gemäß Eberhard und Westheimer (1965). Eine Hydrolyse mit Schwefelsäure entfernt die Acetyl- und Ethylgruppen, wodurch 4-Hydroxybutylphosphonat erhalten wird. Dieses wird dann unter Verwendung von N-Methylmorpholin und Isobutylchlorformiat in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid an Biphenyl-4-carbonsäure gebunden. Ein Beispiel für solch ein Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt.
Schema 11
In einem anderen Verfahren wird 1,4-Dibrombutan mit Triethylphosphit erhitzt, um Diethyl-4-brombutylphosphonat zu erhalten, beispielsweise mithilfe des Verfahrens gemäß Eberhard und Westheimer (1965). Das resultierende Bromid wird dann in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit beispielsweise Biphenyl-4-carbonsäure in Dimethylformamid erhitzt. Wieder werden die Phosphatestergruppen, z.B. Ethylgrup pen, entfernt, z.B. mit Trimethylsilylbromid, oder an Ort und Stelle belassen. Ein Beispiel für solch ein Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt.
Schema 12
Bei einem anderen Verfahren wird ABD-0086 (4BP-Br) beispielsweise vorsichtig mit Triisopropylphosphit rückflusserhitzt, um das phosphonylierte Produkt zu erhalten. Restliches Triisopropylphosphit wird durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, um ein klares Öl zu erhalten. Die Isopropylgruppen werden unter Verwendung von Trimethylsilylbromid in Dichlormethan entfernt oder an Ort und Stelle belassen. Ein Beispiel für solch ein Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt.
Schema 13
Bei einem anderen Verfahren werden Acrylsäuremethylester (Methylacrylat) und Methylendiphosphonsäuretetraethylester vermischt, und eine gesättigte Natriumethanolatlösung wird zugetropft. Das Gemisch wird erhitzt (z.B. 2 Stunden lang auf 90 °C), und das Produkt wird durch Destillation unter reduziertem Druck erhalten. Die Estergruppen werden durch Hydrolyse in konz. HCl entfernt. Siehe beispielsweise Blum et al. (1978). Ein Beispiel für solch ein Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt.
Schema 14
Die Produkte können beispielsweise durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Verwendung von Alkandiolderivaten
Die vorliegende Erfindung stellt aktive Verbindungen bereit, im Speziellen aktive Alkandiolderivate (z.B. Ester von Alkandiolen), wie sie hierin beschrieben sind, die Osteoklasten hemmen, also beispielsweise das Wachstum, die Bildung und/oder die Aktivität von Osteoklasten hemmen, und/oder Knochenresorption hemmen. Die Verbindungen können deshalb als "Osteoklasteninhibitoren" und/oder "Knochenresorptionsinhibitoren" bezeichnet werden.
Der Begriff "aktiv" bezieht sich hierin auf Verbindungen, die in der Lage sind, das Überleben, die Bildung und/oder die Aktivität von Osteoklasten zu hemmen und/oder Knochenresorption zu hemmen, und im Speziellen umfasst er sowohl Verbindungen mit Eigenaktivität (Arzneimittel) sowie Prodrugs solcher Verbindungen, wobei die Prodrugs selbst wenig oder keine eigene Aktivität aufweisen können.
Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung können leicht bestimmen, ob eine Kandidatenverbindung das Überleben, die Bildung und/oder die Aktivität von Osteoklasten hemmt und/oder Knochenresorption hemmt. Geeignete Verfahren, die gut zur Beurteilung der Hemmwirkung einer bestimmten Verbindung geeignet sind, werden in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch bei der Behandlung von durch Osteoklasten vermittelten ("als Osteoklasteninhibitoren") und/oder durch Knochenresorption gekennzeichneten (als "Knochenresorptionsinhibitoren") Leiden zweckdienlich. Beispiele für solche Leiden umfassen, nicht jedoch beschränkt auf die folgenden:
Erkrankungen des Skeletts, einschließlich, nicht jedoch beschränkt auf pathologisch niedrige Knochenmineraldichte, wie z.B. Osteoporose (einschließlich z.B. Steroidosteoporose); Osteopetrose; Osteoarthritis; ektope Knochenbildung; Paget-Krankeit von Knochen (Osteitis deformans); und rheumatoide Arthritis.
Neoplasie von Knochen, sowohl als Primärtumor als auch als Metastasen, einschließlich, nicht jedoch beschränkt auf Osteosarkoma und Osteoma (Zheng et al., J. Cell Biochem. 70, 121 (1998)) und mit Krebs in Zusammenhang stehende Knochenerkrankungen (z.B. multiples Myelom).
Beispiele für bevorzugt Leiden umfassen Osteoporose, rheumatoide Arthritis, mit Krebs im Zusammenhang stehende Erkrankungen und die Paget-Krankheit.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen auch Makrophagenhemmwirkung auf und sind somit für die Behandlung von Leiden zweckdienlich, die mit Ent zündungen oder einer Aktivierung des Immunsystems zusammenhängen. Beispiele für solche Leiden umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die folgenden:
Erkrankungen mit einer Entzündungs- oder Autoimmunkomponente, einschließlich Allergosen, wie z.B. Atopie, Rhinitis allergica, atopische Ekzemen, Anaphylaxie, allergische bronchopulmonale Aspergillose und Hypersensitivitätspneumonitis (Taubenzüchterkrankheit, Farmerlunge, Befeuchterlunge, Malzarbeiterlunge); Allergien, einschließlich Flohallergiedermatitis bei Säugetieren, beispielsweise Haustieren wie Hunden und Katzen, Kontaktallergenen, einschließlich Mückenbiss- oder andere Insektenstichallergien, Giftefeu, Gifteiche, Giftsumach oder andere Hautallergene; Autoimmunkrankheiten, einschließlich, nicht jedoch beschränkt auf Typ-I-Diabetes, Morbus Crohn, multipler Sklerose, Arthritis, rheumatoider Arthritis (Ogata et al., J. Pathol. 182, 106 (1997); Gong et al., J. Exp. Med. 186, 131 (1997)), systemischen Lupus erythemadotes, Autoimmunthyreoiditis, Autoimmunlebererkrankungen, wie z.B. Hepatitis und primäre biliäre Leberzirrhose, Hyperthyreose (Basedow-Krankheit; Thyreotoxikose), insulinresistenten Diabetes, Autoimmun-Nebennierenrindeninsuffizienz (Addison-Krankheit), Autoimmunoophoritis, Autoimmunorchitis, autoimmunhämolytischer Anämie, paroxysmaler Kältehämoglobinurie, Behcet-Krankheit, Autoimmunthrombozytopenie, Autoimmunneutropenie, perniziöser Anämie, Blackfan-Diamond-Anämie, Autoimmunkoagulopathien, Myasthenia gravis, experimenteller allergischer Enzephalomyelitis, Autoimmunpolyneuritis, Pemphigus und anderer blasenbildender Erkrankungen, rheumatischer Karditis, Goodpasture-Syndrom, Postkardiotomiesyndrom, Sjögren-Syndrom, Polymyositis, Dermatomyositis und Sclerodermia; Krankheitszustände, die aus unangemessenen Entzündungen, egal ob lokal oder systemisch, resultieren, beispielsweise Reizkolon oder entzündliche Darmerkrankungen (Mazzucchelli et al., J. Pathol. 178, 201 (1996)), Hauterkrankungen, wie z.B. Psoriasis und Knötchenflechte, verzögerte Hypersensibilität, chronische Lungenentzündung, z.B. pulmonale Alveolitis und Lungengranulom, Zahnfleischentzündung oder andere Parodontalerkrankungen, und Knochenentzündungen in Zusammenhang mit Läsionen endodontischen Ursprungs (Volejnikova et al., Am. J. Patho. 150, 1711 (1997)), hypersensibilitätsbedingte Lungenerkrankungen, wie z.B. Hypersensibilitätspneumonitis (Sugiyama et al., Eur. Respir. J. 8, 1084 (1995)) und Entzündun gen in Zusammenhang mit einer Histaminfreisetzung durch basophile Zellen (Dvorak et al., J. Allergy Clin. Immunol. 98, 355 (1996)), wie z.B. Heuschnupfen, Histaminfreisetzung durch Mastzellen (Galli et al., Ciba Foundation Symposium 147, 53 (1989)) oder Mastzelltumoren, verschiedene Arten von Typ-1-Hypersensibilitätsreaktionen (Anaphylaxie, Hautallergie, Nesselsucht, Rhinitis allergica und allergische Gastroenteritis); Colitis ulcerosa.
Somit betrifft ein Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Hemmung des Überlebens, der Bildung und der Aktivität von Osteoklasten in vitro, umfassend das Kontaktieren eines Osteoklasten mit einer wirksamen Menge einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist.
Außerdem ist hierin ein Verfahren zur Hemmung von Knochenresorption in vitro oder in vivo beschrieben, umfassend das Kontaktieren von Zellen in der Mikroumgebung von Knochen mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist.
Der Begriff "Zellen in der Mikroumgebung von Knochen" bezieht sich hierin auf Zellen, wie z.B. Osteoblasten, Osteoklasten, Osteozyten und Knochenmarkstromazellen, die sich in nächster Nähe zum Knochen befinden (z.B. innerhalb von einhundert Mikrometer von der Knochenoberfläche).
Außerdem wird hierin ein Verfahren zur Behandlung eines Leidens beschrieben, das durch Osteoklasten vermittelt und/oder durch Knochenresorption gekennzeichnet ist, wie hierin beschrieben ist, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, an ein Individuum mit diesem Leiden, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Außerdem wird hierin ein Verfahren zur Behandlung eines Leidens beschrieben, das mit Entzündungen oder Aktivierung des Immunsystems in Zusammenhang steht, wie hierin beschrieben ist, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, an ein Individuum mit diesem Leiden, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem in einem Behandlungsverfahren des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Leidens, das durch Osteoklasten vermittelt und/oder durch Knochenresorption gekennzeichnet ist, wie hierin beschrieben ist, im menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Leidens, das durch Osteoklasten vermittelt ist, wie hierin beschrieben ist, im menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Leidens, das durch Knochenresorption gekennzeichnet ist, wie hierin beschrieben ist, im menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Osteoporose, rheumatoider Arthritis, mit Krebs in Zusammenhang stehenden Knochenerkrankungen oder der Paget-Krankheit im menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Leidens, das mit Entzündungen oder Aktivierung des Immunsystems in Zusammenhang steht, wie hierin beschrieben ist, im menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Leidens, das durch Osteoklasten vermittelt und/oder durch Knochenresorption gekennzeichnet ist, wie hierin beschrieben ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Leidens, das durch Osteoklasten vermittelt ist, wie hierin beschrieben ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Leidens, das durch Knochenresorption gekennzeichnet ist, wie hierin beschrieben ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose, rheumatoider Arthritis, mit Krebs in Zusammenhang stehenden Knochenerkrankungen oder der Paget-Krankheit.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Leidens, das mit Entzündungen oder Aktivierung des Immunsystems in Zusammenhang steht, wie hierin beschrieben ist.
Der Begriff "Behandlung" bezieht sich hierin im Kontext der Behandlung eines Leidens allgemein auf eine Behandlung oder eine Therapie, egal ob an einem Menschen oder einem Tier (z.B. bei Veterinäranwendungen), bei der eine gewisse erwünschte therapeutische Wirkung erzielt wird, beispielsweise die Hemmung des Fortschreitens des Leidens, und umfasst eine Verringerung der Fortschreitgeschwindigkeit, einen Stopp des Fortschreitens, eine Linderung des Leidens und eine Heilung des Leidens. Auch Behandlungen als prophylaktische Maßnahmen (z.B. Prophylaxe) sind eingeschlossen.
Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich hierin auf jene Menge einer aktiven Verbindung oder eines Materials, einer Zusammensetzung oder einer Dosierungsform, die eine aktive Verbindung umfasst, die zur Erzielung einer gewissen therapeutischen Wirkung effektiv ist, und zwar bei einem vernünftigen Risiko-Nutzen-Verhältnis, wenn es gemäß einem gewünschten Behandlungsschema verabreicht wird.
Der Begriff "Behandlung" umfasst auch Kombinationsbehandlungen und -therapien, bei denen zwei oder mehrere Behandlungen oder Therapien kombiniert werden, beispielsweise nacheinander oder gleichzeitig. Beispiele für Behandlungen und Therapien umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Chemotherapie (Verabreichung von Wirkstoffen, einschließlich z.B. Arzneimittel, Antikörpern (wie z.B. bei Immuntherapien), Prodrugs (wie z.B. bei einer photodynamischen Therapie, GDEPT, ADEPT usw.); Operationen; Strahlungstherapie; und Gentherapie.
Aktive Verbindungen können auch als Zellkulturadditive eingesetzt werden, um Osteoklasten zu hemmen und so beispielsweise das Überleben, die Bildung und/oder die Aktivität von Osteoklasten zu hemmen.
Aktive Verbindungen können auch als Teil eines In-vitro-Tests eingesetzt werden, beispielsweise um die Wahrscheinlichkeit zu bestimmen, mit der ein Kandidatenwirt von einer Behandlung mit der betreffenden Verbindung profitiert.
Aktive Verbindungen könne auch als Standard eingesetzt werden, beispielsweise in einem Test, um andere aktive Verbindungen, andere Osteoklasteninhibitoren usw. zu identifizieren.
Sets
Weiters wird hierin ein Set beschrieben, das (a) eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, oder eine Zusammensetzung, die eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, umfasst, z.B. vorzugsweise in einem geeigneten Behälter und/oder mit einer geeigneten Verpackung; und (b) Gebrauchsanweisungen, z.B. schriftliche Anleitungen zur Verabreichung der aktiven Verbindung oder Zusammensetzung, umfasst.
Die schriftlichen Anleitungen können auch eine Liste der Indikationen umfassen, bei denen der Wirkstoffbestandteil eine geeignete Behandlung darstellt.
Verabreichungswege
Die aktive Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung, welche die aktive Verbindung umfasst, kann einem Individuum auf einem beliebigen herkömmlichen Verabreichungsweg verabreicht werden, egal oben beschrieben systemisch/peripher oder topisch (d.h. an der gewünschten Wirkungsstelle).
Verabreichungswege umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf den oralen (z.B. durch Einnahme); bukkalen; sublingualen; transdermalen (einschließlich z.B. durch Auflagen, Heftpflaster); transmukosalen (einschließlich z.B. durch Auflagen, Heftpflaster usw.); intranasalen (z.B. durch einen Nasenspray); Okularen (z.B. durch Augentropfen); pulmonalen (z.B. durch Inhalations- oder Einblasetherapie unter Verwendung z.B. eines Aerosols, beispielsweise durch den Mund oder die Nase); rektalen (z.B. durch ein Zäpfchen oder einen Einlauf); vaginalen (z.B. durch ein Pessar); parenteralen, z.B. durch Injektion, einschließlich subkutaner, intradermaler, intramuskulärer, intravenöser, intraarterieller, intrakardialer, intrathekaler, intraspinaler, intrakapsulärer, subkapsulärer, intraorbitaler, intraperitonealer, intratrachealer, subkutikulärer, intraartikulärer, subarachnoidaler und intrasternaler; die Implantation eines Depots oder Reservoire, z.B. subkutan oder intramuskulär.
Das Individuum
Das Individuum kann ein Chordat, ein Wirbeltier, ein Säugetier, ein Vogel, ein Reptil (z.B. Schlangen, Echsen, Krokodile), eine Amphibie (z.B. Frösche, Kröten), ein Knochenfisch (z.B. Lachse, Scholle, Lungenfisch), ein Knorpelfisch (z.B. Haie, Rochen) oder ein Kieferloser (z.B. Lamprete, Inger) sein.
Das Individuum kann zu den Säugetieren, Plazentatieren, Beuteltieren (z.B. Känguru, Wombat), Monotremata (z.B. Schnabeltier), Nagetieren (z.B. Meerschweinchen, Hamster, Ratte, Maus), Muridae (z.B. Maus), Lagomorpha (z.B. Kaninchen), Aves (z.B. Vogel), Canidae (z.B. Hund), Felidae (z.B. Katze), Equidae (z.B. Pferd), Suidae (z.B. Schwein), Ovis (z.B. Schaf), Bovinae (z.B. Rind), Primaten, Simiae (z.B. echter Affe, Menschenaffe), echten Affen (z.B. Krallenaffe, Pavian), Menschenaffen (z.B. Gorilla, Schimpanse, Orang-Utan, Gibbon) oder Menschen gehören.
Weiters kann das Individuum in verschiedenen Entwicklungsformen vorliegen, z.B. als Fötus.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Individuum ein Mensch.
Formulierungen
Obwohl es möglich ist, die aktive Verbindung alleine zu verabreichen, wird sie vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung (z.B. Zusammensetzung, Präparat, Medikament) bereitgestellt, die zumindest eine aktive Verbindung, wie sie oben definiert ist, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Bestandteilen, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, umfasst, einschließlich, nicht jedoch beschränkt auf pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünner, Exzipienten, Hilfsstoffe, Füllstoffe, Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Gleitmittel, Stabilisatoren, Löslichmacher, Tenside (z.B. Netzmittel), Maskierungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßungsmittel. Die Formulierung kann außerdem noch andere Wirkstoffe umfassen, wie beispielsweise andere therapeutische oder prophylaktische Mittel.
Somit stellt die Erfindung weiters pharmazeutische Zusammensetzungen, wie sie oben definiert sind, und Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, welches das Vermischen zumindest einer aktiven Verbindung, wie sie oben definiert ist, mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Bestandteilen, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, z.B. Trägern, Verdünnern, Exzipienten usw., bereit. Bei einer Formulierung als separate Einheiten (z.B. Tabletten usw.) enthält jede Einheit eine vorbestimmte Menge (Dosierung) der aktiven Verbindung.
Der Begriff "pharmazeutisch annehmbar" bezieht sich hierin auf Verbindungen, Bestandteile, Materialien, Zusammensetzungen, Dosierungsformen usw., die nach einer medizinisch vernünftigen Beurteilung in Kontakt mit Geweben des betreffenden Individuums (z.B. eines Menschen) gebracht werden können, ohne übermäßige Toxizität, Strahlung, allergische Reaktionen oder andere Probleme oder Komplikationen zu verursachen, also gemäß einem vernünftigen Risiko-Nutzen-Verhältnis. Jeder Träger, Verdünner, Exzipient usw. muss auch in dem Sinne "annehmbar" sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich ist.
Geeignete Träger, Verdünner, Exzipienten usw. finden sich in pharmazeutischen Standardtexten, beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Aufl., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA (1990) und Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Aufl. (1994).
Die Formulierungen können durch beliebige Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Pharmazie allgemein bekannt sind. Solche Verfahren umfassen den Schritt des Zusammenbringens der aktiven Verbindung mit einem Träger, der ein oder mehrere Hilfsbestandteile darstellt. Im Allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichmäßiges und inniges Zusammenbringen der aktiven Verbindung mit Trä gern (z.B. flüssigen Trägern, feinverteilten festen Trägern usw.) und, falls erforderlich, nachfolgendes Formen des Produkts hergestellt.
Die Formulierung kann so hergestellt werden, dass sie eine rasche oder langsame Freisetzung; eine sofortige, verzögerte, zeitgesteuerte oder anhaltende Freisetzung; oder eine Kombination daraus bereitstellt.
Geeignet ist eine Bereitstellung von Formulierungen in Form von Flüssigkeiten, Lösungen (z.B. wässrig, nichtwässrig), Suspensionen (z.B. wässrig, nichtwässrig), Emulsionen (z.B. Öl-in-Wasser, Wasser-in-Öl), Elixieren, Sirups, Latwergen, Mundwassern, Tropfen, Tabletten (einschließlich z.B. beschichteter Tabletten), Granulaten, Pulvern, Lutschtabletten, Pastillen, Gelatinekapseln (einschließlich z.B. Hart- und Weichgelatinekapseln), Stärkekapseln, Pillen, Ampullen, Boli, Zäpfchen, Pessaren, Tinkturen, Gelen, Pasten, Salben, Cremes, Lotionen, Ölen, Schäumen, Sprays, Nebel oder Aerosolen.
Formulierungen können auch als Auflage, Heftpflaster, Verband, Kompresse oder dergleichen bereitgestellt werden, die mit einer oder mehreren aktiven Verbindungen und gegebenenfalls einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Bestandteilen, einschließlich beispielsweise Penetrations-, Permeations- und Adsorptionsverstärkern, imprägniert sind. Geeignet ist auch eine Bereitstellung von Formulierungen in Form eines Depots oder Reservoire.
Die aktive Verbindung kann in einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Bestandteilen gelöst oder suspendiert oder damit vermischt sein. Die aktive Verbindung kann in einem Liposom oder anderem Mikropartikel bereitgestellt sein, das so aufgebaut ist, dass es die aktive Verbindung auf beispielsweise Blutkomponenten oder ein oder mehrere Organe ausrichtet.
Zur oralen Verabreichung (z.B. durch Ingestion) geeignete Formulierungen umfassen Flüssigkeiten, Lösungen (z.B. wässrige, nichtwässrige), Suspensionen (z.B. wässrige, nichtwässrige), Emulsionen (z.B. Öl-in-Wasser, Wasser-in-Öl), Elixiere, Sirupe, Latwergen, Tabletten, Granulaten, Pulver, Gelatinekapseln, Stärkekapseln, Pillen, Ampullen und Boli.
Zur bukkalen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen Mundwasser, Lutschtabletten und Pastillen sowie Auflagen, Pflaster, Depots und Reservoire. Lutschtabletten umfassen typischerweise die aktive Verbindung in einer Geschmacksstoffe enthaltenden Basis, üblicherweise Saccharose und Akazie oder Tragant. Pastillen umfassen typischerweise die aktive Verbindung in einer inerten Matrix, wie z.B. Gelatine und Glycerin, oder Saccharide und Akazie. Mundwasser umfassen die aktive Verbindung typischerweise in einem geeigneten flüssigen Träger.
Zur sublingualen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen Tabletten, Lutschtabletten, Pastillen, Kapseln und Pillen.
Zur oralen transmukosalen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen Flüssigkeiten, Lösungen (z.B. wässrig, nichtwässrig), Suspensionen (z.B. wässrig, nichtwässrig), Emulsionen (z.B. Öl-in-Wasser, Wasser-in-Öl), Mundwasser, Lutschtabletten und Pastillen sowie Auflagen, Heftpflaster, Depots und Reservoirs.
Zur nichtoralen transmukosalen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen Flüssigkeiten, Lösungen (z.B. wässrig, nichtwässrig), Suspensionen (z.B. wässrig, nichtwässrig), Emulsionen (z.B. Öl-in-Wasser, Wasser-in-Öl), Zäpfchen, Pessare, Gele, Pasten, Salben, Cremes, Lotionen und Öle sowie Auflagen, Heftpflaster, Depots und Reservoirs.
Zur transdermalen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen Gele, Pasten, Salben, Cremes, Lotionen und Öle sowie Auflagen, Heftpflaster, Verbände, Kompressen, Depots und Reservoirs.
Tabletten können durch herkömmliche Mittel, z.B. Pressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Pressen der aktiven Verbindung in rieselfähiger Form, z.B. als Pulver oder Granulat, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Bindemitteln (z.B. Povidon, Gelatine, Akazie, Sorbit, Traganth, Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen oder Verdünnern (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose, Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Silica); Auflösungsbeschleunigern (z.B. Natriumstärkeglykolat, vernetztes Povidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose); Tensiden oder Dispersions- oder Benetzungsmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat); Konservierungsstoffen (z.B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure); Geschmacksstoffen, Geschmacksverstärkern und Süßungsmitteln vermischt, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemischs aus der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünner befeuchtet wurde, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingeritzt werden und so formuliert sein, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung der aktiven Verbindung darin bereitstellen, beispielsweise unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose in unterschiedlichen Anteilen, um das gewünschte Freisetzungsprofil bereitzustellen. Tabletten können gegebenenfalls mit einer Beschichtung versehen werden, um beispielsweise die Freisetzung zu beeinflussen, z.B. mit einer darmlöslichen Beschichtung, um für eine Freisetzung in anderen Teilen der Eingeweide als im Magen zu sorgen.
Salben werden typischerweise aus der aktiven Verbindung und einer Paraffin- oder wassermischbaren Salbenbasis hergestellt.
Cremes werden typischerweise aus der aktiven Verbindung und einer Öl-in-Wasser-Cremebasis hergestellt. Falls erwünscht kann die wässrige Phase der Cremebasis beispielsweise zumindest etwa 30 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols, d.h. eines Alkohols mit zwei oder mehr Hydroxylgruppen, wie z.B. Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin und Polyethylenglykol sowie Gemische davon, umfassen. Die topischen Formulierungen umfassen wünschenswerterweise eine Verbindung, welche die Absorption oder Penetration der aktiven Verbindung durch die Haut oder andere betroffen Bereiche fördert. Beispiele für solche dermale Penetrationsverstärker umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga.
Emulsionen werden typischerweise aus der aktiven Verbindung und einer Ölphase hergestellt, die gegebenenfalls lediglich einen Emulgator (auch als Emulgens bekannt) oder ein Gemisch aus zumindest einem Emulgator und einem Fett oder Öl oder sowohl einem Fett als auch einem Öl umfassen kann. Vorzugsweise ist ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophiler Emulgator vorhanden, der als Stabilisator dient. Vorzugsweise sind auch sowohl ein Öl als auch ein Fett enthalten. Gemeinsam bilden der/die Emulgator(en), mit oder ohne Stabilisator(en), das so genannte Emulgierwachs, und das Wachs bildet zusammen mit dem Öl und/oder Fett die so genannte Emulgiersalbenbasis, welche die dispergierte Ölphase der Cremeformulierungen bildet.
Geeignete Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren umfassen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerinmonostearat und Natriumlaurylsulfat. Die Wahl der für die Formulierung geeigneten Öle oder Fette basiert auf den gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit der aktiven Verbindung in den meisten Ölen, die für pharmazeutische Emulsionsformulierungen geeignet sind, sehr gering sein kann. Deshalb sollte die Creme vorzugsweise nicht fettig sein, keine Flecken hinterlassen und ein abwaschbares Produkt mit geeigneter Konsistenz sein, damit es nicht aus Tuben oder anderen Behältern austritt. Unverzweigte oder verzweigte, einbasige oder zweibasige Alkylester, wie z.B. Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder eine Mischung aus verzweigten Estern, die als Crodamol CAP bekannt ist, können eingesetzt werden, wobei letztere drei bevorzugte Ester sind. Diese können alleine oder in Kombinationen eingesetzt werden, je nach den gewünschten Eigenschaften. Alternativ dazu können hochschmelzende Lipide, wie z.B. Rohvaseline und/oder Paraffinöl, oder andere Mineralöle verwendet werden.
Zur intranasalen Verabreichung geeignete Formulierungen, worin der Träger eine Flüssigkeit ist, umfassen beispielsweise Nasenspray-, Nasentropfen- oder Aerosolverabreichung durch einen Vernebler von wässrigen oder Öllösungen der aktiven Verbindung.
Zur intranasalen Verabreichung geeignete Formulierungen, worin der Träger ein Feststoff ist, umfassen beispielsweise solche, die als grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von etwa 20 bis etwa 500 μm bereitgestellt sind und durch die Nase eingezogen werden, d.h. durch rasches Einatmen des Pulvers aus einem Behälter, der nahe zur Nase gehalten wird, durch den Nasengang.
Zur pulmonalen Verabreichung (z.B. durch Inhalations- oder Einblasetherapie) geeignete Formulierungen umfassen solche, die als Aerosolspray aus einem Druckbehälter bereitgestellt sind, wobei ein geeignetes Treibmittel eingesetzt wird, wie z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder andere geeignete Gase.
Zur okularen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen Augentropfen, worin die aktive Verbindung in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel für die aktive Verbindung, gelöst oder suspendiert ist.
Zur rektalen Verabreichung geeignete Formulierungen können als Zäpfchen mit einer geeigneten Basis, die beispielsweise natürliche oder gehärtete Fette, Wachse, sonstige Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole, z.B. Kakaobutter, oder ein Salicylat umfassen; oder als Lösung oder Suspension zur Behandlung durch Einläufe bereitgestellt sein.
Zur vaginalen Verabreichung geeignete Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen bereitgestellt sein, die neben der aktiven Verbindung auch Träger umfassen, wie sie auf dem Gebiet der Erfindung als geeignet bekannt sind.
Zur parenteralen Verabreichung (z.B. durch Injektion) geeignete Formulierungen umfassen wässrige und nichtwässrige, isotonische, pyrogenfreie, sterile Flüssigkeiten (z.B. Lösungen, Suspensionen), in denen die Verbindung gelöst, suspendiert oder auf andere Weise bereitgestellt ist (z.B. in einem Liposom oder anderen Mikropartikel). Solche Flüssigkeit können außerdem noch andere pharmazeutisch annehmba re Bestandteile, wie z.B. Antioxidantien, Puffer, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Bakteriostatika, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel und gelöste Stoffe, enthalten, welche die Formulierung isotonisch mit dem Blut (oder einer anderen relevanten Körperflüssigkeit) des gewünschten Rezipienten machen. Beispiele für Exzipienten umfassen etwa Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen. Beispiele für zur Verwendung in solchen Formulierungen geeignete isotonische Träger umfassen Natriumchloridlösungen für Injektionszwecke, Ringer-Lösung, Ringerlaktat für Injektionszwecke. Typischerweise beträgt die Konzentration der aktiven Verbindung in der Flüssigkeit etwa 1 ng/ml bis etwa 10 μg/ml, beispielsweise etwa 10 ng/ml bis etwa 1 μm/ml. Die Formulierungen können in versiegelten Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. Ampullen und Phiolen, bereitgestellt und in gefriergetrocknetem Zustand gelagert werden, sodass lediglich direkt vor der Verwendung der sterile flüssige Träger, z.B. Wasser für Injektionszwecke, zugesetzt werden muss. Solche direkt vor der Verwendung zubereiteten Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Dosierung
Für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung wird offensichtlich sein, dass die geeigneten Dosierungen der aktiven Verbindungen und der die aktiven Verbindungen umfassenden Zusammensetzungen von Patient zu Patient variieren können. Die Bestimmung der optimalen Dosis umfasst im Allgemeinen das Abwägen des therapeutischen Nutzens gegen mögliche Risiken oder nachteiligen Nebenwirkungen. Die gewählte Dosis hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich, nicht jedoch beschränkt auf der Aktivität der jeweiligen Verbindung, des Verabreichungswegs, der Verabreichungsdauer, der Ausscheidegeschwindigkeit der Verbindung, der Behandlungsdauer, in Kombination eingesetzter anderer Arzneimittel, Verbindungen und/oder Materialien, der Schwere des Leidens sowie der Spezies, des Geschlechts, des Alters, des Gewichts, der Verfassung, des allgemeinen Gesundheitszustands und der Krankengeschichte des Patienten. Die Menge der Verbindung und der Verabreichungsweg unterliegen letztendlich aber dem Ermessen des Arztes, Veterinärs oder Klinikers, obwohl die Dosis im Allgemeinen so gewählt wird, dass lokale Konzentrationen an der Wirkungsstelle erreicht werden, die zur gewünschten Wirkung führen, ohne beträchtliche schädliche oder nachteilige Nebenwirkungen auszulösen.
Die Verabreichung kann während des Behandlungsverlaufs in einer Dosis, kontinuierlich oder periodisch (z.B. unterteilte Dosen in geeigneten Abständen), erfolgen. Verfahren zur Bestimmung der wirksamsten Verabreichungsmittel und -dosierungen sind Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt und variieren je nach Formulierung, die für eine Therapie verwendet wird, Zweck der Therapie, zu behandelnden Zielelle(n) und zu behandelndem Individuum. Einfach- oder Mehrfachverabreichungen können mit dem Dosierungswert und -muster durchgeführt werden, das vom behandelnden Arzt, Veterinär oder Kliniker ausgewählt wurden.
Im Allgemeinen liegt eine geeignete Dosis der aktiven Verbindung im Bereich von etwa 100 μm bis etwa 250 μg (typischerweise etwa 100 μg bis etwa 25 mg) pro Kilogramm Körpergewicht des Individuums pro Tag. Wenn die aktive Verbindung ein Salz, ein Ester, ein Amid, ein Prodrug oder dergleichen ist, wird die zu verabreichende Menge ausgehend von der Ausgangsverbindung berechnet und das tatsächliche Gewicht proportional erhöht.
BEISPIELE
Die nachstehenden Beispiele und Bezugsbeispiele dienen lediglich der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung und sind nicht als Einschränkung des Schutzumfangs der Erfindung zu verstehen, der in den beiliegenden Ansprüchen definiert ist.
Die Beschaffenheit und Reinheit der Verbindungen wurde mithilfe von ¹³C- und ¹H-NMR im Vergleich mit in der Literatur beschriebenen Modellverbindungen (ABD-0006 und ABD-0009) (4A und 4B) bestimmt, und auch genaue Schmelz- oder Siedepunkte konnten erhalten werden. Die Beschaffenheit vieler Verbindungen wurde auch mithilfe von Gaschromatographie-Massenspektroskopie (GC-MS) ermittelt.
Allgemeine Verfahren
Verfahren 1: Veresterung unter Verwendung eines Säurechlorids und eines Alkohols
Der Alkohol (0,1 mol) wurde in trockenem Pyridin (50 ml) gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Das Säurechlorid (0,02 mol) wurde unter heftigem Rühren zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch in Wasser (200 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit 2 M HCl (3 × 100 ml), Wasser, gesättigtem NaHCO₃ und Wasser gewaschen. Dann wurde die Lösung über Na₂SO₄ getrocknet und zu einem Öl oder amorphem Feststoff eingedampft. Das Produkt wurde in Methylenchlorid (<5 ml) gelöst, an eine Säule (Silicagel 60, Merck) absorbiert und mithilfe eines Gemischs aus Petrolether und Ethylacetat (üblicherweise war ein 1:1-Gemisch zufriedenstellend) gereinigt. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl oder einen Feststoff.
Verfahren 2: Veresterung unter Verwendung einer Säure und eines Alkohols
Der Alkohol (0,2 mol) wurde in einem siedenden Wasserbad erhitzt. Die Säure (0,02 mol) wurde zugesetzt, gefolgt von 20 Tropfen konzentrierter H₂SO₄, und zwar unter heftigem Rühren. Das Rühren wurde 3 Stunden oder solange fortgesetzt, bis die gesamte Säure gelöst war. Die Lösung wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigtem NaHCO₃ und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Na₂SO₄ getrocknet und wie in Verfahren 1 beschrieben gereinigt.
Verfahren 3: Veresterung unter Verwendung eines Säureanhydrids und eines Alkohols
Pyridin (25 ml) und Essigsäureanhydrid (25 ml) wurden bei 0 °C gerührt. Der Alkohol (4 mmol) in Pyridin (10 ml) wurde zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden lang in einem siedenden Wasserbad gerührt.
Dann wurde das Gemisch in Wasser (200 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, 2 M HCl (2 × 100 ml), Wasser, gesättigtem NaHCO₃ (100 ml) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, eingedampft und durch Säulenchromatographie gereinigt (Petrolether:Ethylacetat, 3:1).
Verfahren 4: Herstellung von Biphenylcarboxylaten durch Friedel-Crafts-Acylierung
Das Biphenyl (0,03 mol) wurde unter Kühlung in einem Eisbad zu 1 M AlCl₃ in Nitrobenzol (40 ml, 0,04 mol) zugesetzt. Acetylchlorid (0,06 mol) wurde zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkle Lösung wurde in ein Gemisch aus zerstoßenem Eis (150 ml), Wasser (25 ml) und konz. HCl (50 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, und das Nitrobenzol wurde durch Wasserdampfdestillation entfernt, um einen dunklen, niedrigschmelzenden Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde dann aus wässrigem Methanol umkristallisiert.
Verfahren 5: Oxidation der Acetatgruppe zur freien Säure
NaOH (7 g) wurde in Wasser (25 ml) gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Brom (7,8 g) wurde zugetropft, um eine Lösung von NaOBr zu erhalten. Das Biphenylacetat aus Verfahren 4 (0,01 mol) wurde in Dioxan (35 ml) gelöst und in einem Wasserbad auf 50 °C erwärmt. Die NaOBr-Lösung wurde langsam zur gerührten Lösung des Biphenylacetats zugesetzt, und das Rühren wurde 20 Minuten lang bei 50 °C fortgesetzt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen, und eine Lösung von Natriummetabisulfit (Na₂S₂O₅) (8 g in 40 ml Wasser) wurde zugesetzt, gefolgt von Wasser (170 ml). 50 ml der Flüssigkeit wurden unter reduziertem Druck und Erhitzen abgedampft. Der Rückstand wurde mit konz. HCl (5 ml) angesäuert, und beim Abkühlen bildete sich ein weißer Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert.
Verfahren 6: Herstellung von Biphenylen durch Suzuki-Kupplung
Das substituierte Benzylbromid (z.B. 4-Bromtoluol) (16 mmol) wurde in trockenem Ether (15 ml) gelöst und mit Magnesium (0,4 g, 16 mmol) umgesetzt, um das Grignard-Reagens zu bilden. Eventuell ist leichtes Erhitzen erforderlich, um die Reaktion zu starten. Trimethylborat (0,42 g, 4 mmol) wurde in Ether (5 ml) gelöst. Das Grignard-Reagens wurde unter heftigem Rühren zu dieser Lösung zugetropft. Dann wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang am Sieden gehalten, um das Arylboran zu erhalten. Eine Lösung, die NaOH (2 g), 4-Iodbenzoesäure (10 mmol) und PdCl₂ (0,1 mmol) in Wasser (70 ml) umfasste, wurde hergestellt und unter heftigem Rühren zum Arylboran zugesetzt. Nach dem Zusetzen wurde das Gemisch 1 Stunde lang am Sieden gehalten, abkühlen gelassen und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Dann wurde die wässrige Phase mit HCl angesäuert und mit Methylenchlorid, gefolgt von Diethylether extrahiert. Diese beiden Endfraktionen wurden mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Alle vier Fraktionen wurde vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet und zu einem amorphen Feststoff eingedampft. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat:Petrolether, 1:1) ergab das gewünschte Produkt als weißes Pulver.
Verfahren 7: Acetylierung
Der Alkohol (10 mmol) wurde in Pyridin (25 ml) gelöst, und Essigsäureanhydrid (10 ml) wurde zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, in Wasser (200 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, 2 M HCl (2 × 100 ml), Wasser, gesättigtem NaHCO₃ (100 ml) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, eingedampft und mittels Säulenchromatographie (Petrolether:Ethylacetat, 3:1) gereinigt.
Verfahren 8: Herstellung des Säurechlorids
Die Säure (10 mmol) wurde in Thionylchlorid (SOCl₂) (30 ml) gelöst und 3 Stunden lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde in Essigsäure (100 ml) gegossen und stehen gelassen, bis die Blasenbildung endete. Flüchtige Komponenten wurden im Vakuum entfernt, und das Gemisch wurden zur Kristallisation über Nacht stehen gelassen. Das gewünschte Säurechlorid wurde abfiltriert.
Verfahren 9: Herstellung von 4-Brombutanol
48%ige Bromwasserstoffsäure (200 ml) wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde zu am Rückfluss gehaltenen Tetrahydrofuran (400 ml) zugesetzt. Das Rückflusserhitzen wurde 4 Stunden lang fortgesetzt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen, überschüssiges HBr wurde mit NaHCO₃ neutralisiert und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 4-Brombutanol als Öl.
(Bezugs-)Beispiel 1 1,4-Butandioldi(essigsäure)ester (ABD-0006) (4A)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 3 aus Essigsäureanhydrid und 1,4-Butandiol hergestellt und durch Destillation unter reduziertem Druck gereinigt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 60 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 20,96, 25,3, 63,9 und 171,1. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 1,70 (4H, m), 2,02 (6H, m) und 4,10 (4H, m).
(Bezugs-)Beispiel 2 1,4-Butandioldi(butansäure)ester (ABD-0007) (4BU)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Buttersäure und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 85 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 13,6, 18,4, 25,4, 36,2, 63,7 und 173,7. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 0,92 (6H, t, J 7,3), 1,58–1,70 (8 H, m), 2,26 (4H, t, J 7,3) und 4,07 (4H, m).
Bezugs-)Beispiel 3 1,4-Butandioldi(cyclohexancarbonsäure)ester (ABD-0019) (4C)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus Cyclohexancarbonylchlorid und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten, das sich mit der Zeit verfestigte (Ausbeute 30 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,5, 25,8, 29,0, 43,2, 63,6 und 176,1.
Beispiel 4 1,4-Butandioldi(benzoesäure)ester (ABD-0009) (4B)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Benzoesäure und 1,4-Butandiol hergestellt, um einen weißen, kristallinen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 80 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,6, 64,5, 128,4, 129,6, 130,3, 133,0 und 166,6. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 1,95 (4H, m), 4,40 (4H, m), 7,43 (4H, t, J 7,3), 7,54 (2H, d, J 7,0) und 8,04 (4H, d, J 7,0).
(Bezugs-)Beispiel 5 1,4-Butandioldi(phenylessigsäure)ester (ABD-0014) (4P)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Phenylessigsäure und 1,4-Butandiol hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 50 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 19,8, 23,8, 36,3, 57,1, 59,5, 121,9, 123,4, 124,1, 128,9, 157,4 und 166,5. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 1,64 (4H, m), 3,61 (4H, s), 4,08 (4H, m) und 7,29 (10H, m).
(Bezugs-)Beispiel 6 1,6-Hexandioldi(phenylessigsäure)ester (ABD-0017) (6P)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Phenylessigsäure und 1,6-Hexandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 90 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,5, 28,4, 41,5, 64,7, 127,1, 128,6, 129,3, 134,2 und 171,6.
Beispiel 7 1,4-Butandioldi(pentafluorbenzoesäure)ester (ABD-0085) (10F)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus Pentafluorbenzoylchlorid und 1,4-Butandiol hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Säulenchromatographie ergab die Titelverbindung als erste Fraktion (Ausbeute 20 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,0 und 66,0.
Beispiel 8 1,4-Butandioldi(2,4-difluorbenzoesäure)ester (ABD-0111) (D2,4FB)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus 2,4-Difluorbenzoylchlorid und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten. Säulenchromatographie ergab die Titelverbindung als erste Fraktion (Ausbeute 20 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,4, 64,9, 105,2 (t, J 26,4), 111,6 (dd, J 21,5, 2,9) und 133,9 (d, J 10,7).
Beispiel 9 2,2,3,3-Tetrafluorbutan-1,4-dioldi(biphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0096) (DBP-4F)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus 2,2,3,3-Tetrafluorbutan-1,4-diol und Biphenylcarbonylchlorid hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 20 %). Reinigung durch Säulenchromatographie (Ethylacetat:Petrolether, 1:1) ergab die Titelverbindung als erste Fraktion. δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 127,3, 127,3, 128,4, 129,0, 130,6, 139,8, 146,5 und 165,4.
(Bezugs-)Beispiel 10 Biphenyl-4-carbonsäure-(4-acetoxy)butylester (ABD-0049) (4BP-Acetat)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 7 aus ABD-0056 hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 90 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 21,0, 25,4, 25,5, 64,0, 127,1, 127,3, 128,2, 129,0, 130,1, 140,0, 145,7, 166,5 und 171,2. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 1,8 (4H, s, 2 × CH₂), 2,0 (3H, s, COCH₃), 4,1 (2H, t, J 6,3), 4,4 (2H, t, J 6,3), 7,4 (3H, m), 7,6 (4H, 2 × d) und 8,1 (2H, d, J 8,8).
Beispiel 11 1,4-Butandiolmono(benzoesäure)ester (ABD-0008) (4MB)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus Benzoylchlorid und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein blasses Öl zu erhalten (Ausbeute 40 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,2, 29,1, 62,4, 64,8, 128,4, 129,6, 132,9, 133,0 und 164,1.
Beispiel 12 1,4-Butandiolmono(4-iodbenzoesäure)ester (ABD-0069) (4IB)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus 4-Iodbenzoylchlroid und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 90 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,2, 29,2, 62,3, 65,1, 100,7, 129,8, 131,0, 137,7 und 166,2.
Beispiel 13 1,4-Butandiolmono(pentafluorbenzoesäure)ester (ABD-0077) (4FB)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus Pentafluorbenzoylchlorid und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten. Säulenchromatographie ergab die Titelverbindung als zweite Fraktion (Ausbeute 55 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,0, 28,9, 62,2 und 66,7. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 1,46 (1H, s, OH), 1,72 (2H, m), 1,86 (2H, m), 3,73 (2H, t, J 6,4) und 4,42 (2H, t, J 6,4).
Beispiel 14 1,4-Butandiolmono(2,3,6-trifluorbenzoesäure)ester (ABD-0106) (2,3,6-FB)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus 2,3,6-Trifluorbenzoesäure und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten. Säulenchromatographie ergab die Titelverbindung als zweite Fraktion (Ausbeute 60 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,0, 29,0, 62,3, 66,2, 111,6 und 119,6.
Beispiel 15 1,4-Butandiolmono(3,4-difluorbenzoesäure)ester (ABD-0107) (3,4-FB)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus 2,3,6-Trifluorbenzoesäure und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten. Säulenchromatographie ergab die Titelverbindung als zweite Fraktion (Ausbeute 70 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,2, 29,1, 62,3, 65,4, 117,4 (d, J 17,6), 118,9 (d, J 18,6), 126,5 (d, J 3,9) und 127, 3.
Beispiel 16 1,4-Butandiolmono(2,3,4-trifluorobenzoesäure)ester (ABD-0108) (2,3,4-FB)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus 2,3,4-Trifluorbenzoesäure und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten. Säulenchromatographie ergab die Titelverbindung als zweite Fraktion (Ausbeute 85 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,1, 29,1, 62,3, 65,7, 112,3 und 126,1.
Beispiel 17 1,4-Butandiolmono(2,4,5-trifluorbenzoesäure)ester (ABD-0109) (2,4,5-FB)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus 2,4,5-Trifluorbenzoylchlorid und 1,4-Butandiol hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Säulenchromatographie ergab die Titelverbindung als zweite Fraktion (Ausbeute 65 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,1, 29,0, 62,1, 65,7, 107,1 und 120,0.
Beispiel 18 1,4-Butandiolmono(2,4-difluorbenzoesäure)ester (ABD-0110) (2,4-FB)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus 2,4-Difluorbenzoylchlorid und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten. Säulenchromatographie ergab die Titelverbindung als zweite Fraktion (Ausbeute 70 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,1, 29,2, 62,3, 65,3, 105,2 (t, J 26,4), 111,6 (dd, J 21,5, 2,9) und 133,9 (d, J 10,7).
Beispiel 19 1,3-Propandiolmono[2-(4-isobutylphenyl)propionsäure]ester (ABD-0037) (3I)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Ibuprofen und 1,3-Propandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 70 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 18,4, 22,4, 30,2, 31,7, 45,0, 45,2, 59,1, 61,7, 127,1, 129,4, 137,7, 140,7 und 175,3.
Beispiel 20 1,4-Butandiolmono[2-(4-isobutylphenyl)propionsäure]ester (ABD-0036) (4I)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Ibuprofen und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 75 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 18,4, 22,4, 25,0, 29,0, 30,2, 45,0, 62,2, 64,5, 127,2, 129,3, 137,8, 140,6 und 174,9.
Beispiel 21 1,5-Pentandiolmono[2-(4-isobutylphenyl)propionsäure]ester (ABD-0038) (5I)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Ibuprofen und 1,5-Pentandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 70 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 18,5, 22,1, 22,4, 28,3, 30,2, 32,2, 45,0, 45,2, 62,7, 64,6, 127,2, 129,3, 137,9, 140,5 und 174,9.
Beispiel 22 1,6-Hexandiolmono[2-(4-isobutylphenyl)propionsäure]ester (ABD-0039) (6I)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Ibuprofen und 1,6-Hexandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 75 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 18,5, 22,4, 25,3, 25,6, 28,5, 30,2, 32,5, 45,0, 45,2, 62,7, 64,6, 127,2, 129,3, 137,9, 140,5 und 174,9.
Beispiel 23 1,4-Butandiolmono(4-benzylbenzoesäure)ester (ABD-0034) (4PT)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus 4-Benzylbenzoesäure und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 45 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,1, 29,1, 39,7, 62,4, 64,8, 126,0, 128,9, 129,1, 131,7, 132,9, 130,1, 140,8, 143,4 und 172,8.
Beispiel 24 1,4-Butandiol(biphenyl-2-carbonsäure)ester (ABD-0059) (4BPX)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Biphenyl-2-carbonsäure und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 40 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 24,6, 28,9, 62,3, 64,9, 127,3, 128,1, 128,5, 129,9, 130,6, 130,7, 131,2, 131,9, 141,2, 141,7, 142,3, 143,2 und 169,2.
Beispiel 25 1,3-Propandiolmono(biphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0057) (3BP)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus Biphenyl-4-carbonylchlorid und 1,3-Propandiol hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 80 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 14,2, 30,9, 32,0, 127,1, 127,3, 128,2, 129,3, 130,1, 140,0, 145,8 und 166,9.
Beispiel 26 1,4-Butandiolmono(biphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0056) (4BP)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus Biphenyl-4-carbonylchlorid und 1,4-Butandiol hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 85 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,3, 29,3, 62,4, 64,8, 127,1, 127,3, 128,2, 129,0, 129,1, 130,1, 130,7, 140,0, 145,7 und 166,6. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 1,74–1,77 (2H, m), 1,86–1,89 (2H, m), 2,63 (1H, s, OH), 3,74 (2H, t, J 6,3), 4,38 (2H, t, J 6,3), 7,45 (3H, m), 7,63 (4H, m) und 8,10 (2H, d, J 8,5). m/z (gef. M, 270; C₁₇H₈O₃ erfordert 270).
Beispiel 27 1,5-Pentandiolmono(biphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0055) (5BP)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus Biphenyl-4-carbonylchlorid und 1,5-Pentandiol hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 80 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz) 22,4, 28,6, 32,4, 62,7, 65,0, 127,1, 127,3, 128,2, 129,0, 129,1, 130,1, 140,0, 145,6 und 166,7; m/z (gef. M, 284; C₁₈H₂₀O₃ erfordert 284).
Beispiel 28 1,6-Hexandiolmono(biphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0054) (6BP)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus Biphenyl-4-carbonylchlorid und 1,6-Hexandiol hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 85 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz) 25,5, 25,9, 28,8, 32,7, 62,9,65,0, 127,1, 127,3, 128,2, 129,0, 129,2, 130,1, 140,1, 145,7 und 166,7. m/z (gef. M, 298; C₁₉H₂₂O₃ erfordert 298).
Beispiel 29 2,2,3,3-Tetrafluorbutan-1,4-diolmono(biphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0095) (BP-4F)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus Biphenyl-4-carbonylchlorid und 2,2,3,3-Tetrafluorbutan-1,4-diol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 65 %). Reinigung durch Säulenchromatographie (Ethylacetat:Petrolether, 1:1) ergab die Titelverbindung als zweite Fraktion. δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 60,4 (t, J 26,4), 127,3, 127,3, 128,4, 129,0, 130,6, 139,8, 146,5 und 165,4.
Beispiel 30 1,4-Butandiolmono(4'-methylbiphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0070) (Me4BP)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus 4'-Methylbiphenyl-4-carbonsäure (hergestellt aus 4-Bromtoluol mithilfe des Verfahrens 6) und 1,4-Butandiol hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 20 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 21,2, 25,3, 29,3, 62,4, 64,8, 126,8, 127,1, 128,8, 129,7, 130,1, 137,1, 138,2, 145,6 und 166,7.
Beispiel 31 1,4-Butandiolmono(4'-hydroxybiphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0072) (HO4BP)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus 4'-Hydroxybiphenyl-4-carbonsäure (die zuerst als 4'-t-Butylchlordiphenylsilylether geschützt wurde) und 1,4-Butandiol hergestellt (die Silylschutzgruppe wurde während der Reaktion entfernt), um die Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten (Ausbeute 15 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,1, 29,0, 60,3, 64,6, 115,9, 126,0, 127,6, 128,2, 129,5, 144,7, 158,0 und 165,7.
Die geschützte Säure wurde wie folgt hergestellt: 4'-Hydroxybiphenyl-4-carbonsäure (4,2 g, 20 mmol) wurde in Pyridin (50 ml) gelöst. T-Butylchlordiphenylsilan (TBDPSiCl) (11 g, 40 mmol) wurde zugetropft, gefolgt von einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin (0,1 g). Die Lösung wurde über Nacht gerührt und dann in Wasser (200 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 M HCl (100 ml) gewaschen, was eine Säure fällte. Die Säure wurde abfiltriert, in Diethylether gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wurde mit Wasser gewaschen, und die beiden organischen Phasen wurden vereinigt und über Na₂SO₄ getrocknet. Abdampfen und Reinigung durch Säulenchromatographie (Petrolether:Ethylacetat, 2:1) ergab das silylierte Produkt als weißen Feststoff.
Beispiel 32 1,4-Butandiolmono(3',4'-dimethylbiphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0089) (Xy4BP)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus 3',4'-Dimethylbiphenyl-4-carbonsäure (hergestellt aus 4-Brom-o-xylol mithilfe des Verfahrens 6) und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 15 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 19,5, 20,0, 25,3, 29,2, 62,3, 64:8; 124,6, 126,8, 128,5, 128,6, 130,0, 130,2, 136,8, 137,2, 137,5, 145,8 und 166,8.
Beispiel 33 1,4-Butandiolmono(4'-ethylbiphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0094) (Et4BP)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus 4'-Ethylbiphenyl-4-carbonsäure (hergestellt aus 4-Bromethylbenzol mithilfe des Verfahrens 6) und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein weißes Pulver zu erhalten (Ausbeute 25 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 15,6, 25,3, 28,6, 29,3, 62,4, 64,8, 126,9, 127,2, 128,5, 128,8, 130,1, 137,3, 144,5, 145,6 und 166,7. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 1,27 (3H, t, J 7,6), 1,76 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,43 (1H, br s), 2,70 (2H, q, J 7,6), 3,74 (2H, t, J 6,4), 4,38 (2H, t, J 6,4), 7,29 (2H, d, J 8,2), 7,54 (2H, d, J 8,2), 7,64 (2H, d, J 8,2), 8,08 (2H, d, J 8,2).
Beispiel 34 1,4-Butandiolmono(4'-methoxybiphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0097) (4-OMeBP)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus 4'-Methoxybiphenyl-4-carbonsäure (hergestellt aus 4-Methoxybiphenyl mithilfe der Verfahren 4 und 5) und 1,4-Butandiol hergestellt. Reinigung durch Säulenchromatographie (Ethylacetat:Petrolether 1:1) ergab die Titelverbindung als weißes Pulver (Ausbeute 45 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,3, 29,3, 55,4, 62,3, 64,8, 114,4, 126,5, 128,4, 130,1, 132,4, 145,2, 159,8 und 166,7. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 1,60 (1H, s, OH), 1,76 (2H, m), 1,85 (2H, m), 3,73 (2H, t, J 6,4), 3,85 (3H, s, OMe), 4,37 (2H, t, J 6,4), 6,98 (2H, d, J 8,8), 7,56 (2H, d, J 8,8), 7,61 (2H, d, J 8,2) und 8,06 (2H, d, J 8,5).
Beispiel 35 1,4-Butandiolmono(2'-nitrobiphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0098) (2-NO₂BP)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus 2'-Nitrobiphenyl-4-carbonsäure (hergestellt aus 2-Nitrobiphenyl mithilfe der Verfahren 4 und 5) und 1,4-Butandiol hergestellt. Reinigung durch Säulenchromatographie (Ethylacetat:Petrolether, 1:1) ergab die Titelverbindung als blassgelbes Öl (Ausbeute 15 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 Hz): 25,3, 29,2, 62,4, 65,0, 124,4, 128,0, 128,9, 129,9, 130,1, 131,8, 132,7, 135,6, 142,2, 149,0 und 166,2. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 1,62 (1H, s, OH), 1,76 (2H, m), 1,85 (2H, m), 3,73 (2H, t, J 6,4), 4,38 (2H, t, J 6,4), 7,37 (2H, d, J 8,5), 7,41 (1H, dd, J 7,9, 1,5), 7,52 (1H, J 7,9, 1,5), 7,64 (1H, td, J 7,6, 1,2), 7,91 (1H, d, 8,2) und 8,10 (2H, d, J 8,5).
Beispiel 36 1,4-Butandiolmono(2'-fluorbiphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0099) (2-FBP)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus 2'-Fluorbiphenyl-4-carbonsäure (hergestellt aus 2-Fluorbiphenyl mithilfe der Verfahren 4 und 5) und 1,4-Butandiol hergestellt. Reinigung durch Säulenchromatographie (Ethylacetat:Petrolether, 1:1) ergab das Produkt als klares Öl (Ausbeute 25 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,3, 29,2, 62,4, 64,9, 116,3 (d, J 23,4), 124,5, (d, J 2,9), 128,0 (d, J 13,7), 129,0 (d, J 2,0), 129,4, 129,7, 129,8 (d, J 13,7), 130,6 (d, J 2,0), 140,4, 159,6 (d, J 249,0) und 166,6. δ_H (CDCl₃): 1,67 (1H, s, OH), 1,76 (2H, m), 1,88 (2H, m), 3,73 (2H, t, J 6,4), 4,38 (2H, t, J 6,4), 7,16 (1H, m), 7,24 (1H, dd J 8,8, 1,2), 7,33 (1H, m), 7,44 (1H, dt, J 7,6, 1,8) 7,61 (2H, dd, J 8,5, 1,8) und 8,10 (2H, d, J 8,5).
Beispiel 37 1,4-Butandiolmono(4'-fluorbiphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0100) (4-FBP)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus 4'-Fluorbiphenyl-4-carbonsäure (hergestellt aus 4-Fluorbiphenyl mithilfe der Verfahren 4 und 5) und 1,4-Butandiol hergestellt. Reinigung durch Säulenchromatographie (Ethylacetat:Petrolether, 1:1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (Ausbeute 50 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,3, 29,2, 62,4, 64,9, 115,9 (d, J 22,5), 126,9, 128,9 (d, J 8,8), 129,1, 130,2, 136,1 (d, J 2,9), 144,6, 163,0 (d, J 248,0) und 166,6. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 1,58 (1H, s, OH), 1,74 (2H, m), 1,86 (2H, m), 3,74 (2H, t, J 6,4), 4,38 (2H, t, J 6,4), 7,14 (2H, t, J 8,8), 7,56 (2H, d, J 8,8), 7,59 (2H, dd, J 8,2) und 8,08 (2H, d, J 8,5).
Beispiel 38 1,4-Butandiolmono(4'-brombiphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0102) (4-BrBP)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus 4'-Brombiphenyl-4-carbonsäure (hergestellt aus 4-Brombiphenyl mithilfe der Verfahren 4 und 5) und 1,4-Butandiol hergestellt. Reinigung durch Säulenchromatographie (Ethylacetat:Petrolether, 1:1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (Ausbeute 30 %). δ_C (DMSO, 62,9 MHz): 25,3, 29,3, 62,4, 64,9, 122,6, 126,9, 128,9, 129,4, 130,2, 132,1, 138,0, 144,4 und 166,4.
Beispiel 39 1,4-Butandiolmono(triphenylessigsäure)ester (ABD-0028) (4T)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus Triphenylacetylchlorid (hergestellt aus Triphenylessigsäure mithilfe des Verfahrens 8) und 1,4-Butandiol hergestellt, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten (Ausbeute 45 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 24,8, 29,0, 62,2, 65,5, 67,6, 126,9, 127,8, 130,3, 143,0 und 173,7.
Beispiel 40 1,5-Pentandiolmono(triphenylessigsäure)ester (ABD-0030) (5T)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus Triphenylacetylchlorid (hergestellt aus Triphenylessigsäure mithilfe des Verfahrens 8) und 1,5-Pentandiol hergestellt, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten (Ausbeute 35 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 22,1, 28,1, 32,1, 62,6, 65,6, 67,6, 126,9, 127,7, 130,3, 143,0 und 173,7.
Beispiel 41 1,6-Hexandiolmono(triphenylessigsäure)ester (ABD-0031) (6T)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Triphenylacetylchlorid (hergestellt aus Triphenylessigsäure mithilfe des Verfahrens 8) und 1,6-Hexandiol hergestellt, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten (Ausbeute 35 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,2, 25,6, 28,3, 32,5, 62,8, 65,6, 67,6, 126,9, 127,7, 130,3, 143,0 und 173,7.
Beispiel 42 1,3-Propandiolmono(biphenyl-4-ylessigsäure)ester (ABD-0041) (3BPA)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Biphenyl-4-ylessigsäure und 1,3-Propandiol hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 75 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 31,7, 41,1, 59,1, 62,0, 127,1, 127,4, 128,8, 129,7, 133,0, 140,2, 140,8 und 172,1.
Beispiel 43 1,4-Butandiolmono(biphenyl-4-ylessigsäure)ester (ABD-0042) (4BPA)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Biphenyl-4-ylessigsäure und 1,4-Butandiol hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 80 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,1, 29,1, 41,1, 62,3, 64,8, 127,1, 127,4, 128,8, 129,7, 133,1, 140,1, 140,8 und 171,8. m/z (gef. M, 284; C₁₈H₂₀O₃ erfordert 284).
Beispiel 44 1,5-Pentandiolmono(biphenyl-4-ylessigsäure)ester (ABD-0043) (5BPA)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Biphenyl-4-ylessigsäure und 1,5-Pentandiol hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 75 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 22,2, 28,4, 32,3, 41,1, 62,6, 65,0, 127,1, 127,3, 128,8, 129,7, 133,2, 140,1, 140,8 und 171,8.
Beispiel 45 1,6-Hexandiolmono(biphenyl-4-ylessigsäure)ester (ABD-0044) (6BPA)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Biphenyl-4-ylessigsäure und 1,6-Hexandiol hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 70 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,4, 25,7, 28,6, 32,6, 41,1, 62,8, 65,0, 127,1, 127,3, 128,8, 129,7, 133,2, 140,0, 140,8 und 171,8.
Beispiel 46 1,4-Butandiolmono(naphth-1-ylessigsäure)ester (ABD-0032) (4N)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Naphth-1-ylessigsäure und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 70 %). δ_C (CDCl₃): 25,0, 29,0, 39,3, 62,1, 64,8, 123,8, 125,6, 125,8, 126,4, 128,1, 128,1, 128,9, 130,7, 132,1, 133,8 und 171,8.
Beispiel 47 1,4-Butandiolmono(homoveratrinsäure)ester (ABD-0033) (4H)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Homoveratrinsäure und 1,4-Butandiol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 90 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,1, 29,0, 41,0, 55,9, 62,2, 64,7, 111,2, 112,4, 121,4, 126,5, 148,1, 148,9 und 172,0.
Beispiel 48 Butyl-[2-(4-isobutylphenyl)propionsäure]ester (ABD-0035) (Bul)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Ibuprofen und Butanol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 85 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 13,7, 18,5, 19,0, 22,4, 30,2, 30,6, 45,1, 45,2, 64,6, 127,2, 129,3, 137,9, 140,5 und 174,9.
Beispiel 49 Butyl(biphenyl-4-ylessigsäure)ester (ABD-0040) (BuBPA)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 2 aus Biphenylessigsäure und Butanol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 70 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 13,8, 19,1, 30,7, 41,1, 64,9, 127,1, 127,3, 128,8, 129,7, 133,3, 140,0, 140,9 und 171,7.
Beispiel 50 Butyl(biphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0053) (BuBP)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus Biphenyl-4-carbonylchlorid und Butanol hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 85 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz) 13,8, 19,3, 30,9, 64,9, 127,1, 127,3, 128,1, 129,0, 130,1, 140,1, 145,6 und 166,6; m/z (gef. M, 254; C₁₇H₁₈O₂ erfordert 254).
Beispiel 51 Pentyl(biphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0090) (PBP)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus Biphenyl-4-carbonylchlorid und Pentanol hergestellt, um ein klares Öl zu erhalten (Ausbeute 85 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 14,1, 22,4, 28,3, 28,5, 65,2, 127,1, 127,3, 128,1, 128,9, 129,3, 130,1, 140,1, 145,6 und 166,6.
(Bezugs-)Beispiel 52 4-Methoxybutyl(biphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0050) (4BP-OMe)
ABD-0056 (7 mmol) wurde in Aceton (20 ml) gelöst, das pulverförmige NaOH (1,5 g) enthielt. Dimethylsulfat (1,5 g, 12 mmol) wurde zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt, um eine Aufschlämmung zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, bis sie klar war. Dann wurde die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft, und die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie (Petrolether:Ethylacetat, 5:1) als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 50 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,6, 26,3, 58,7, 64,8, 72,2, 127,1, 127,3, 128,2, 129,0, 129,2, 130,1, 140,0, 145,6 und 166,6.
(Bezugs-)Beispiel 53 4-Brombutyl(biphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0086) (4BP-Br)
Die Titelverbindung wurde mithilfe des Verfahrens 1 aus Biphenyl-4-carbonylchlorid und 4-Brombutanol (hergestellt mithilfe des Verfahrens 9) hergestellt, um die Titelverbindung als blassbraunes Öl zu erhalten (Ausbeute 20 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 26,2, 29,3, 44,6, 64,2, 127,1, 127,3, 128,2, 129,0, 130,1, 140,0, 145,7 und 166,5.
(Bezugs-)Beispiel 54 4-Nitrooxybutyl(biphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0087) (4BP-NO₂)
Die Titelverbindung wurde aus ABD-0086 (5 mmol) hergestellt, indem es 24 Stunden lang mit AgNO₃ (25 mmol) in Acetonitril (50 ml) gerührt wurde. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft und durch Säulenchromatographie (Petrolether:Ethylacetat, 4:1) gereinigt, um die Titelverbindung als blassgelbes Öl zu erhalten (Ausbeute 55 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 23,8, 25,2, 64,0, 72,7, 127,1, 127,3, 128,2, 128,8, 129,0, 130,1, 139,9, 145,8 und 166,4.
(Bezugs-)Beispiel 55 4-Nitrooxybutyl-(2,2',4'-trinitrobiphenyl-4-carbonsäure)ester (ABD-0088) (4 × NO₂-BP)
ABD-0056 (10 mmol) wurde in Salpetersäure (50 ml) gerührt, und die Temperatur wurde über 5 Stunden langsam auf 80 °C erhöht. Dann wurde das Gemisch in Wasser (250 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigtem NaHCO₃ und Wasser gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Säulenchromatographie (Ethylacetat:Petrolether, 1:1) ergab die Titelverbindung als dickes, gelbes Öl (Ausbeute 20 %). δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 23,7, 25,1, 65,3, 72,4, 120,6, 126,2, 127,9, 130,7, 131,9, 132,4, 134,5, 136,5, 139,7, 146,7, 147,0, 148,0 und 163,7. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 1,95 (4H, m), 4,47 (2H, m), 4,54 (2H, m), 7,40 (1H, d, J 7,9), 7,54 (1H, d, J 8,5), 8,38 (1H, dd, J 7,9, 1,8), 8,55 (1H, dd, J 8,5, 2,4), 8,90 (1H, d, J 1,5) und 9,10 (1H, d, J 2,4).
Biologische Untersuchungen
Anfangs wurden die Kandidatenverbindungen mithilfe von Lebensfähigkeitstest auf Kulturen der Makrophagenzelllinie J774 gescreent, die bereit zuvor als Modellsystem für das Überleben von Osteoklasten verwendet wurden (siehe z.B. Luckman et al. (1998). Der Test basiert auf dem Überleben der J774-Makrophagenzelllinie; Makrophagen sind eng mit Osteoklasten verwandt und weisen ähnliche Esteraseaktivitätswerte auf.
MTT-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest
J774-Zellen wurden bei 10⁴ Zellen pro Well in 150 μl αMEM (α-modifiziertes Eagle-Medium) auf 96-Well-Plattten plattiert und über Nacht wachsen gelassen. Am nächs ten Tag wurden Verbindungen zu den Kulturen zugesetzt, und das Kultivieren wurde weitere 72 Stunden fortgesetzt. Am Ende der Kultivierung wurde das Überleben der Zellen mithilfe eines auf Tetrazoliumfarbstoff basierenden MTT-Tests bestimmt, wie bereits zuvor beschrieben wurde (siehe z.B. MacPherson et al. (1999)).
Das MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) weist orange Farbe auf und ist im Medium, das für die Zellkultur verwendet wird, löslich. Die mitochondriale Enzymsuccinat-Dehydrogenase wirkt auf das MTT in lebenden Zellen und bildet das unlösliche, purpurfarbene Formazan. Die gebildete Formazanmenge, gemessen durch UV-sichtbare Spektroskopie, ist proportional zur Anzahl an lebenden Zellen.
Kurz gesagt wurde MTT (5 mg/ml MTT in αMEM) zu jedem Well zugesetzt (1:10 Vol./Vol., 15 μl), und die Zellen wurden 4 Stunden lang inkubiert. Dann wurde das Medium vorsichtig mithilfe einer Nadel entfernt, ohne dass die Kristallschicht bewegt wurde. 100 μl angesäuertes Isopropanol (4 M HCl 1:100 Vol./Vol. in Isopropanol) wurden zu jedem Well zugesetzt, und die purpurnen Kristalle wurden auflösen gelassen. Das Absorptionsvermögen wurde in einem Plattenlesegerät bei 540 nm gemessen, wobei 690 nm als Referenz verwendet wurde. Die Kontrollen wiesen eine dunkelpurpurne Farbe auf, was auf eine hohe Anzahl an lebenden Zellen hinweist. Die Ergebnisse für die einzelnen Testverbindungen sind als % des mittleren Kontrollwerts angegeben.
Zusatz von Verbindungen: Alle untersuchten Verbindungen wurden als 100-mM-Lösungen in DMSO bereitgestellt. Diese Stammlösungen wurden dann in Kulturmedium 100fach verdünnt. Aus diesen 1-mM-Lösungen wurden geeignete Mengen (3–15 μl) direkt zu den Wells zugesetzt, um die gewünschte Endkonzentration der Verbindung zu erreichen.
Alamar-Blau-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest
J774-Zellen wurden bei 10⁴ Zellen pro Well in 150 μl αMEM (α-modifiziertes Eagle-Medium) auf 96-Well-Plattten plattiert und über Nacht wachsen gelassen. Am nächsten Tag wurden Verbindungen zu den Kulturen zugesetzt, und das Kultivieren wurde weitere 72 Stunden fortgesetzt. Am Ende der Kultivierung wurde das Überleben der Zellen mithilfe eines Alamar-Blau-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest bestimmt, wie bereits zuvor beschrieben wurde (siehe z.B. Nociari et al. (1998)).
Alamar-Blau ist ein gegenüber Oxidationsreduktionen empfindlicher Indikator. Der Farbstoff selbst liegt im oxidierten Zustand vor, in dem er blau und nichtfluoreszierend ist. Der Farbstoff kann Elektronen von reduzierenden Spezies, wie z.B. NADPH und FADH, aufnehmen, um eine reduzierte Farbstoffspezies zu bilden, die rot und fluoreszierend ist. Somit kann die Transformation von der oxidierten Form zur reduziertem Form auf fluorimetrische oder kolorimetrische Weise gemessen werden. Für Fluoreszenzmessungen werden typischerweise eine Anregung bei einer Wellenlänge von 530–560 nm und eine Emission bei 590 nm eingesetzt. Für kolorimetrische Messungen wird das Absorptionsvermögen bei 570 nm (reduzierte Form) und 600 nm (oxidierte Form) gemessen, und eine einfache Berechnung wird durchgeführt, um die relativen Mengen der beiden Spezies zu bestimmen.
Ein hohes Verhältnis zwischen den reduzierenden Spezies, NADPH und FADH, und den oxidierten Spezies, NADP und FAD, zeigt an, dass Zellen proliferieren und lebensfähig sind. Ein niedriges Verhältnis zeigt an, dass Zellen ruhen oder nicht lebensfähig sind.
Kurz gesagt wurde Alamar-Blau (Biosource International) unverdünnt zu den einzelnen Wells zugesetzt (1:10 Vol./Vol., 15 μm). Die Platte wurde 3–4 Stunden lang bei 37 °C inkubiert, und die Fluoreszenz wurde bei 570 nm gemessen, und zwar mit einer Bandbreite von 25 nm. Ein hoher Ablesewert zeigt Zellen mit normaler Lebensfähigkeit an, und ein niedriger Ablesewert zeigt Zellen an, die geschädigt waren und sich nicht länger normal vermehrten. Die Kontrollen ergaben hohe Floureszenzablesungen, was auf eine hohe Anzahl an lebenden, gesunden Zellen hinweist. Eine starke Testverbindung ergab einen niedrigen Fluoreszenzablesewert. Die mittleren Ergebnisse für die einzelnen Testverbindungen (n = 5) sind als % des mittleren Kontrollwerts angegeben.
Zusatz von Verbindungen: Alle untersuchten Verbindungen wurden als 100-mM-Lösungen in DMSO bereitgestellt. Diese Stammlösungen wurden dann im Kulturmedium (αMEM) 100fach verdünnt. Aus diesen 1-mM-Lösungen wurden geeignete Mengen (3–15 μl) direkt zu den Wells zugesetzt, um die gewünschte Endkonzentration der Verbindung zu erreichen.
Dieser Test bietet zahlreiche Vorteile gegenüber anderen Tests, einschließlich MTT-Tests: er ermöglicht einen höheren Durchsatz; er ist empfindlicher; er schädigt die Zellen nicht; er ist schneller; und er führt im Allgemeinen zu den gleichen Ergebnissen wie ein MTT-Test. Ein Vergleich ist in 1 zu sehen, bei der es sich um ein Diagramm handelt, das die Lebensfähigkeit von Makrophagen als Funktion der Konzentration einer Verbindung zeigt, und zwar gemessen durch den MTT- und den Alamar-Blau-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest und ausgedrückt als % der Kontrolle, nachdem sie 72 Stunden lang ABD-0028 und ABD-0042 ausgesetzt worden waren.
Weitere Untersuchungen
Einige Verbindungen wurden weiters in zwei Modellsystemen mit echten Osteoklasten bewertet: (a) dem Maus-Co-Kultursystem und (b) dem Kaninchen-Osteoklastenkultursystem.
Maus-Co-Kultursystem
Das erste Modellsystem, das Maus-Co-Kultursystem, untersucht die Bildung von Osteoklasten aus Vorläufern, die im Knochenmark vorhanden sind. Die Anzahl an Osteoklasten und die Menge der Dentinresorption wurden gemessen.
Die Bildung und Aktivität von Osteoklasten wurden unter Verwendung einer Anpassung (siehe z.B. van't Hof & Ralston (1997)) des Osteoblasten-Knochenmark-Co-Kulturtests untersucht, der ursprünglich von Takahashi et al. (1988) beschrieben wurde.
Co-Kulturverfahren: Eine Co-Kultur (siehe z.B. Van't Hof et al. (1997)) ist ein Verfahren zur Untersuchung der Bildung von Osteoklasten aus ihren Vorläufern. In diesem Test wurden Osteoblasten von der Calvaria von 2–3 Tage alten, neugeborenen Mäusen entnommen. Diese wurden auf Dentin plattiert und mit 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ stimuliert, um eine RANKL- und M-CSF-Expression zu stimulieren. Frühe Osteoklastenvorläufer waren im Knochenmark von erwachsenen Mäusen vorhanden. Die Knochenmarkssuspension wurde gereinigt, um die roten Blutkörperchen zu entfernen, und der Rückstand wurde auf die Osteoblastenschicht kultiviert. Die Stimulationsfaktoren ermöglichten dann eine Differenzierung der Osteoklastenvorläufer zu reifen Osteoklasten. Am Ende der Kultivierung wurden die Osteoklasten durch TRAcP-Färbung identifiziert, und die Resorptionsaktivität wurde auf die gleiche Weise gemessen wie für Kaninchen-Osteoklasten.
Obwohl es möglich ist, Osteoklasten aus Knochenmarkszellen alleine zu bilden, indem die Kulturen mit RANKL und M-CSF behandelt werden, wird das Co-Kultursystem immer noch als eines der verlässlichsten und reproduzierbarsten der derzeit zur Verfügung stehenden betrachtet. Es ist zweckdienlich für die Untersuchung der Wirkungen von Arzneimitteln auf sowohl Osteoklastenvorläuern als auch reife Osteoklasten.
Herstellung von Dentin: Das Dentin bestand aus Elefanten-Elfenbein, das aufgrund seiner gleichförmigen Oberfläche Knochen vorzuziehen ist, was eine leichte Sichtbarmachung der Resorptionslakunen vereinfacht. Es wurde mithilfe einer langsamen Buehler-Isomet-Säge mit einer Diamantentrennscheibe (Reihe 15 HC) in etwa 200 μm dicke Scheiben geschnitten. Diese Scheiben wurden mit der Hand poliert, und zwar in hohem Grade, bis eine Seite glänzte. Aus diesen Scheiben wurden dann mithilfe eines Papierlochers Kreise ausgestanzt, die in die Wells der 96-Well-Platte passten. Überschüssige Reste der Politur wurden durch Beschallung entfernt. Die Kreise wurden in 70 % Ethanol gelagert, und zwar solange wie erforderlich. Dann wurden die Kreise getrocknet und mit der glänzenden Seite nach oben in die Wells einer 96-Well-Platte gegeben. Auf das Dentin wurden Zellen gegeben. Nach Fertigstellung der Kultur wurden diese Dentinscheiben vorsichtig von der Platte genommen und unter dem Mikroskop untersucht.
Osteoblastenisolation: Kurz gesagt wurden Osteoblasten durch sequentiellen Collagenase-Verdau (Typ-I-Collagenase, Sigma) aus den Calvaria-Knochen von 2 Tage alten Mäusen isoliert und bei 37 °C in mit 10 % FCS (fötales Kälberserum) und Penicillin und Streptomycin ergänztem αMEM in 5 % CO₂ kultiviert.
Genauer gesagt wurden Osteoblasten aus einem Collagenaseverdau der Calvaria (Schädelknochen) von 2–3 Tage alten, neugeborenen MF1-Mäusen erhalten. In diesem Entwicklungsstadium sind diese weich und können leicht entnommen werden. Die Calvariae von 5–6 Mäusen wurden vorsichtig entnommen und in HBSS (Hanks ausgeglichene Kochsalzlösung) gewaschen. Dann wurden die Calvariae in ein 15 ml fassendes Röhrchen gegeben und bei 37 °C in 4 ml Collagenase (10 mg/ml) 10 Minuten lang geschüttelt. Dies entfernt überschüssiges, ungewünschtes Gewebe. Die Flüssigkeit wurde verworfen, und weitere 4 ml Collagenase (10 mg/ml) wurden zum Röhrchen zugesetzt. Dann wurden die Calvariae weitere 30 Minuten lang verdaut. Danach wurde der Überstand (F1) entfernt und zurückbehalten. Die Calvariae wurden mit 2 × 4 ml PBS gewaschen und dann zu F1 zugesetzt. 4 ml EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) (4 mM in PBS) wurde dann zugesetzt, um das Calcium zu komplexieren und eine weitere Extraktion von Osteoblasten zu ermöglichen. Das Ganze wurde 10 Minuten lang bei 37 °C geschüttelt. Der Überstand wurde entfernt und zurückbehalten (F2). Dann wurden die Calvariae erneut mit 2 × 4 ml HBSS gewaschen und zu F2 zugesetzt. Die letzten 4 ml Collagenase (10 mg/ml) wurden zum Röhrchen zugesetzt, und dieses wurde wieder 30 Minuten lang bei 37 °C geschüttelt. Währenddessen wurden F1 und F2 3 Minuten lang bei 300 g zentrifugiert, Bremse 3. Die Pellets wurden in 1 ml Medium (αMEM, ergänzt mit 10 % FCS (fötales Kälberserum) und Penicillin und Streptomycin) resuspendiert, vereinigt und zu 10 ml Medium in zwei 75-cm²-Kolben zugesetzt. Die Flüssigkeit vom letzten Collagenaseverdau wurde gesammelt (F3), die Calvariae wurden gewaschen, und die vereinigten flüssigen Extrakte wurde in der Zentrifuge behandelt. Das Pellet wurde in 1 ml Medium resuspendiert und in gleichen Teilen zu den Kolben mit F1 und F2 zugesetzt. Die Kolben wurden 4–6 Stunden lang bei 37 °C stehen gelassen, und dann wurde das Medium ausgetauscht, um nichthaftende Zellen zu entfernen. Diese Kolben können bis zu 4 Tage lang bei 37 °C, 5 % CO₂ stehen gelassen werden.
Osteoblastenplattierung: Das Medium wurde aus den Kolben entfernt, und die Zellen wurden mit PBS gewaschen. 2 ml Trypsin wurden zu den Zellen zugesetzt, und diese wurden 2 Minuten lang bei 37 °C inkubiert. Die Kolben erfordern üblicherweise leichtes Schütteln, damit sich die Zellen vollständig lösen. 4 ml Medium, ergänzt mit 10 % GCS, wurden zugesetzt, um die enzymatische Reaktion zu stoppen. Dann wurden die Zellen entfernt, und der Kolben wurde mit Medium ausgewaschen. Die Zellsuspension wurde bei 300 g 3 Minuten lang in den Zentrifugator gegeben, das Medium wurde entfernt, und das Pellet wurde in 1 ml Medium resuspendiert. Die Zellen wurden gezählt und dann in eine 96-Well-Platte gegeben, die Dentinscheiben enthielt, und zwar 8 × 10³ Zellen pro Well in 100 μl Medium mit einer 1000fachen Verdünnung von Stamm-1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Endkonz. 10 nM/Well), um die Expression von RANKL zu stimulieren, und über Nacht kultiviert.
Isolierung von Knochenmarkszellen: Kurz gesagt wurden Knochenmarkszellpopulationen, die Osteoklastenvorläufer enthielten, aus den langen Knochen von 3–5 Mona te alten Mäusen isoliert, und Erythrozyten wurden durch Ficoll-Hypaque-Dichtegradientenzentrifugation entfernt. Die erhaltenen Knochenmarkszellen wurden mit PBS (phosphatgepufferte Kochsalzlösung) gewaschen und in Kulturmedium resuspendiert.
Genauer gesagt wurden die Oberschenkelknochen und Schienbeine von 2–3 erwachsenen MF1-Mäusen (3–6 Monate alt) entnommen, und das umliegende Gewebe wurde entfernt. Dann wurden die Knochen aufgeschnitten, um an das Knochenmark zu gelangen. Das Mark wurde mithilfe einer 25G-Nadel und HBSS + 10 % FCS herausgespült. Eine Einzelzellsuspension wird erhalten, indem die Zellsuspension wiederholt durch Nadeln mit abnehmender Größe (19G zu Beginn, 25G am Ende) gepresst wurde. 5 ml Ficoll wurden zu einem 15 ml fassenden Röhrchen zugesetzt, und die Zellsuspension wurde vorsichtig darauf gegeben, wobei darauf geachtet wurde, dass sich die Phasen so wenig wie möglich vermischten. Die Dichtezentrifugation wurde bei 600 g, 25 min, Bremsen abgeschaltet, durchgeführt. Dies reichte aus, damit sich die roten Blutkörperchen am Boden des Röhrchens sammelten, die Fette auf der Flüssigkeit blieben und die gewünschten Knochenmarkszellen sich an der Grenzfläche sammelten. Die trübe Phase an der Grenzfläche wurde mit einer Pipette entnommen, in ein frisches 15-ml-Röhrchen gegeben und mit HBSS auf 12 ml aufgefüllt. Die Zellsuspension wurde 3 Minuten lang bei 300 g zentrifugiert. Das Pellet wurde entnommen und in 1 ml Medium resuspendiert. Die Knochenmarkszellen wurden gezählt und dann zur 96-Well-Platte zugesetzt, die Osteoblasten mit 2 × 10⁵ Zellen/Well in 50 μl Medium enthielten.
Untersuchung von Oteoblastenvorläufern: Bei der Untersuchung der Wirkung eines Arzneimittels auf Osteoklastenvorläufer wurde folgender Zeitplan eingesetzt:
Tag 0 – Ausplattierung der Osteoblasten
Tag 1 – Ausplattierung der Knochenmarkszellen
Tag 2 – Zusatz einer Testverbindung
Tag 4 – 100 % Mediumerneuerung + 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ (Endkonz. 10 nm/Well)
Tag 6 – Zusatz von IL1 (10 u/ml) und 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ (Endkonz. 10 nm/Well
Tag 10 – Fixierung von Zellen.
Untersuchung von reifen Osteoklasten: Bei der Untersuchung der Wirkung eines Arzneimittels auf reife Osteoklasten wurde folgender Zeitplan eingesetzt:
Tag 0 – Ausplattierung von Osteoblasten
Tag 1 – Ausplattierung von Knochenmarkszellen
Tag 6 – 50 % Mediumerneuerung + 10 nM IL1 und 1,25-Dihydroxyvitamin D₃
Tag 7 – Zusatz von Arzneimitteln und Fixierung von Tag-7-Kontrollscheiben
Tag 10 – Fixierung von Zellen.
Am Ende der Untersuchung wurden die Zellen 10 Minuten lang in 4 % Formaldehyd fixiert und in PBS gewaschen. Fixierte Zellen wurden entweder gefärbt und in 70 Ethanol gehalten oder in Wasser oder PBS gekühlt gelagert. 50 % Mediumerneuerung umfasste den Zusatz von 150 μl frischem Medium mit einer 500fachen Verdünnung von 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ und einer 250fachen Verdünnung von IL1 (Interleukin 1). Das Ganze wurde 15 Minuten lang stehen gelassen, und dann wurden vorsichtig 150 μl Medium entfernt. Die Mediumerneuerung muss sehr vorsichtig durchgeführt werden, da die konfluente Phase der Osteoblasten leicht gestört und abgelöst werden kann. Dies würde zum vollkommenen Fehlen von Osteoklasten führen. Üblicherweise traten die ersten Osteoklasten und Resorptionslakunen am Tag 6 auf. Eine vernünftige Anzahl an Osteoklasten war zwischen Tag 7 und 10 zu erkennen.
Am Ende der Kultivierung wurden die Osteoklasten durch Färben auf tartratresistente saure Phosphatase (TRAcP) identifiziert, und die Resorptionslakunenfläche wurde durch Reflexionsmikroskopie quantifiziert, wie dies in der Literatur bereits beschrieben wurde (siehe van't Hof & Ralston (1997)).

TRAcP-Färbung: Osteoklasten exprimieren stark das Enzym tartratresistente saure Phosphatase (TRAcP) und können deshalb leicht durch Färbung auf dieses Enzym sichtbar gemacht werden, beispielsweise mithilfe des folgenden Verfahrens. Zwei Färbelösungen (1) und (2) wurden wie folgt frisch hergestellt:

Lösung 1:	300 μl Naphthol-AS-BI-Phosphat-Stammlösung
	1,5 ml Veronal-Puffer
	1,8 ml Acetat-Puffer
	1,8 ml Acetat-Puffer mit 100 mM Tartrat.
Lösung 2:	240 μl Pararosanilin
	240 μl NaNO₂ (4 % Stammlösung).

Naphthol-AS-BI-Phosphat-Stammlösung: 10 mg/ml Naphthol-AS-BI-Phosphat in Dimethylformamid.
Veronal-Puffer: 1,17 g wasserfreies Natriumacetat; 2,94 g Veronal (Natriumbarbiturat); gelöst in 100 ml destilliertem Wasser.
Acetatpuffer 0,1 M, pH 5,2: Lösung (a): 0,82 g Natriumacetat, wasserfrei, gelöst in 100 ml destilliertem Wasser; Lösung (b): 0,6 ml Eisessigsäure, mit destilliertem Wasser auf 100 ml ergänzt; pH der Lösung (a) eingestellt mit Lösung (b) auf pH 5,2.
Pararosanilin: 1 g Pararosanilin in 20 ml destilliertem Wasser. 5 ml konz. Salzsäure wurden zugesetzt, die Lösung wurde vorsichtig unter Rühren in einem Wasserbad erhitzt. Dann wurde die Lösung abkühlen gelassen und filtriert.
Lösungen (1) und (2) wurden vermischt und filtriert, um die Färbelösung zu erhalten. Das PBS wurde aus den Wells entfernt, und zumindest 50 μl Färbelösung wurden zugesetzt. Die Zellen wurden etwa 45 min lang oder solange, bis die Dentinscheiben eine ausreichende rote Färbung aufwiesen, bei 37 °C inkubiert. Um zu bestimmen, was ausreichte, war es erforderlich, die Dentinscheiben zu entnehmen und unter einem Lichtmikroskop zu überprüfen, ob die Osteoklasten passend gefärbt waren. Die Färbelösung wurde dann entfernt und durch 70 % Ethanol ersetzt. Die Dentinscheiben wurden in einem Kühlschrank gelagert.
Osteoklastenzählung: Diese wurde mithilfe eines Lichtmikroskops durchgeführt, um die Anzahl an TRAcP-positiven, mehrkernigen Zellen auf den einzelnen Dentinscheiben zu bestimmen. Die Scheiben wurden vorsichtig aus der 96-Well-Platte entnommen, wobei darauf geachtet wurde, dass die Zellschicht nicht zerstört wurde, und auf einen Objektträger gegeben. Einige Tropfen 70 % Ethanol wurden auf die einzelnen Objektträger gegeben, gefolgt von einem Deckglas. Durch das Dentin hindurch wurde die Anzahl an mehrkernigen, rot gefärbten Zell bestimmt. Üblicherweise lag eine große Anzahl an kleinen, roten, mehrkernigen Zellen vor. Bei diesen handelte es sich um Osteoklastenvorläufer, und sie wurden nicht gezählt. Die Anzahl an Osteoklasten auf den Kontrollscheiben kann von 300 bis zu 1000 betragen. Für jede untersuchte Verbindung oder Konzentration wurde das Mittel der Werte der 5 Scheiben genommen und als % des Mittelwerts der Kontrollen angegeben. Offensichtlich abweichende Werte wurden ignoriert. Der häufigste Grund dafür war, dass, wenn keinerlei Zellen vorhanden waren, dies darauf hinwies, dass sich die Osteoblastenschicht während der Handhabung abgelöst hatte.
Quantifizierung des Resorptionsbereichs: Nachdem die Osteoklasten gefärbt und gezählt worden waren, musste die Dentinscheibe gründlich gereinigt werden. Die Scheiben wurden auf einer geeigneten Oberfläche gerieben, wobei sich ein Stück blaue Rolle als ideal für diese Zweck herausstellte. Um die Scheiben gründlich zu reinigen kann es notwendig sein, sie einige Sekunden lang in verdünnter HClO zu waschen, um die Zelltrümmer loszulösen. Die Resorptionslakunen können entweder durch Färben mit Farbstoffen, wie z.B. Toluidin-Blau oder Coomassie-Blau, durch Rasterelektronenmikroskopie oder durch Reflexionsmikroskopie sichtbar gemacht werden. Hier wurde Reflexionsmikroskopie eingesetzt, da diese leicht durchzuführen ist, die Scheiben durch gründlich gereinigt, nicht aber gefärbt werden müssen und das erhaltene Bild relativ leicht mithilfe einer Bildanalyse quantifiziert werden konnte. Da die Scheiben bei Reflexionsmikroskopie vollkommen flach sein müssen, wurden sie unter einem Druck eines 0,5 kg schweren Metallgewichts auf die Objektträger geklebt. Diese können dann leicht gelagert werden. Ein Zeiss-Reflexionsmikroskop wurde verwendet, das mit einer Linse mit 2,5facher Vergrößerung, einem Weitfeld-C-Mount-Adapter und einer SW-Großchip-Digitalkamera ausgestattet war. Mithilfe die ses Aufbaus konnte eine gesamte Knochenscheibe mit ausreichender Auflösung in nur einem Bild aufgenommen werden, um die Resorptionslakunen zu identifizieren und zu messen. Das Bildanalyse-Sofwarepaket wurde mithilfe des Bildanalyse-Toolkits Aphelion ActiveX von ADCIS (ADCIS SA, Hérouville-Saint-Clair, Frankreich) entwickelt. Die Dentinscheiben weisen eine helle glänzende Oberfläche auf, auf der dunkle Resorptionslakunen verstreut waren. Die Software berechnete die Resorptionsflächen für jede Scheibe. Bei der Bestimmung der Wirkungen der Verbindungen in Co-Kulturen war es notwendig, sowohl die Werte, die für die Scheiben erhalten wurden, die zum Zeitpunkt des Zusatzes der Arzneimittel entfernt wurden (z.B. Tag 7), sowie die der Kontrollen am Ende der Untersuchung (z.B. Tag 10) zu verwenden.
Kaninchen-Osteoklasten-Kultursystem
Das zweite Modellsystem war das Kaninchen-Osteoklasten-Kultursystem, bei dem reife, funktionelle Osteoklasten aus langen Knochen von Kaninchen entnommen und auf Dentinscheiben kultiviert wurden.
Osteoklastenisolation: Osteoklasten wurden aus den langen Knochen von 2–10 Tage alten Kaninchen entnommen, wie schon in der Literatur beschrieben wurde (siehe z.B. Coxon et al. (2000)). Den Kaninchen wurden alle 4 Gliedmaßen abgenommen, und diese wurden in eiskaltes PBS gegeben. Weichgewebe und Knorpel wurden entfernt, und die Knochen wurden in frisches PBS transferiert. Weichgewebe und Knorpel wurden entfernt, und die Knochen wurden in frisches PBS transferiert. Dann wurden die Knochen mithilfe eines Skalpells in αMEM (ohne FCS) in kleine Stücke geschnitten. Das gesamte Medium und alle Fragmente wurden in ein 50 ml fassendes Röhrchen gegeben, 3 × 10 Sekunden lang gewirbelt und dann 1 Minute lang stehen gelassen. Der Überstand wurde entfernt und mit Medium und FCS auf 50 ml/Kaninchen ergänzt, um eine Endkonzentration von 10 % FCS zu erhalten.
Osteoklastenplattierung: Die Zellen wurden auf Dentinscheiben in einer 96-Well-Platte ausplattiert, und zwar mit 100 μl/Well (Medium: MEM, ergänzt mit 10 % FCS und Penicillin und Streptomycin, und dann 4 Stunden lang stehen gelassen, damit sie sich an das Dentin heften konnten. Nach diesem Zeitraum wurde das Medium entfernt, und mit ihm die nicht gebundenen Zellen. Dann wurde frisches Medium zugesetzt. Die verbleibende Population war stark mit Osteoklasten angereichert.
Kultivierung: An diesem Punkt wurden die zu untersuchenden Verbindungen zugesetzt, und die Zellen wurden 48 Stunden lang bei 37 °C in 5 % CO₂ kultiviert. Am Ende der Kultivierung wurden die Osteoklasten identifiziert, indem sie auf tartratresistente saure Phosphatase (TRAcP) gefärbt wurden. Eine gute Anzahl an Osteoklasten in den Kontrollen waren 100–200.
Die Ergebnisse wurden als % der mittleren Anzahl an Osteoklasten in den Kontrollen angegeben. Die Resorptionslakunenfläche wurde wie in der Literatur bereits beschrieben (siehe z.B. van't Hof & Ralston (1997) durch Reflexionsmikrokospie quantifiziert, und wieder wurden die Ergebnisse als % der Kontrollwerte angegeben.
Biologische Daten
1,4-Butandiol wurde auf seine Fähigkeit getestet, die Bildung und Aktivität von Osteoklasten im Maus-Co-Kultursystem zu hemmen; es konnte keine Wirkung auf die Osteoklasten detektiert werden.
Eine Reihe von Monoestern von Alkandiolen wurde vorbereitet, und die IC₅₀-Werte für Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstests für viele davon sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die stärksten Verbindungen, ABD-0056 (4BP) und ABD-0085 (10F) sind nahezu um eine ganze Größenordnung aktiver als alle anderen untersuchten Verbindungen.
Einige Verbindungen wurden auch mithilfe des Maus-Co-Kultursystems und der Kaninchen-Osteoklasten bewertet.
Bei einer Konzentration von 100 μM zeigte sich, dass alle Biphenylcarboxy- (BP-), Trityl- (T-) und Ibuprofenyl- (I-) Verbindungen, die getestet wurden, starke Inhibitoren der Bildung und Aktivität von Osteoklasten im Maus-Co-Kultursystem sind, wie in 2 zu sehen ist.
3 zeigt, dass bei 100 μM das überleben von Makrophagen-J774-Zellen mit dem von echten Osteoklasten vergleichbar ist. Alle Verbindungen, die in Makrophagen wirksam waren, waren auch im Maus-Co-Kultursystem wirksam, und keine der Verbindungen war nur in einem System wirksam. Nur eine Verbindung, ABD-0057 (3BP) wies einen deutlichen Unterschied in der Reaktion zwischen den beiden Systemen auf.
Manche Verbindungen wurden auch in verschiedenen Konzentrationen bewertet, und zwar mithilfe des MTT- und des Alamar-Blau-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstests.
Die Ergebnisse für die Biphenylcarboxyverbindungen ABD-0053 (BuBP), ABD-0057 (3BP), ABD-0056 (4BP), ABD-0055 (5BP) und ABD-0054 (6BP) in MTT-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest sind in 4 zu sehen.
Verbindung ABD-0056 (4bBP) ist die aktivste der BP-Verbindungen, mit einer IC₅₀ von 3,5 μM. Dieser Wert ist deutlich niedriger als der aller anderen BP-Derivate, sogar als der aller anderen bisher gefundenen Derivate (außer ABD-0085 (10F)). Die nächstaktivste BP-Verbindung ist ABD-0054 (6BP). Die Butanolverbindung ABD-0053 (BuBP) (der eine endständige Hydroxylgruppe fehlt) wies sehr geringe Aktivität auf, was darauf hinweist, dass die Biphenylcarboxy- (BP-) Gruppe selbst nicht toxisch ist. Die Biphenylcarbonsäure war nicht aktiv.
Die Ergebnisse für die Ibuprofenyl- (I-) Verbindungen ABD-0035 (Bul), ABD-0037 (3I), ABD-0036 (4I), ABD-0038 (5I) und ABD-0039 (6I) im MTT-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest sind in 5 zu sehen.
Wiederum war das Butandiolderivat, die Verbindung ABD-0036 (4I), die aktivste, aber der Unterschied war weniger signifikant. Es gilt anzumerken, dass Ibuprofen selbst eine signifikante Wirkung auf die Proliferation und das Überleben der Makrophagen haben könnte.
Die Ergebnisse für verschiedene Tritylverbindungen ABD-0028 (4T), ABD-0030 (5T) und ABD-0031 (6T) im MTT-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest sind in 6 zu sehen.
Es zeigte sich, dass alle Tritylverbindungen die Makrophagenfunktion in hohem Grad hemmten, was auf hohe Toxizität der Triphenylacetylgruppe hinweist. Das Butandiolderivat, die Verbindung ABD-0028 (4T), ist stärker als die Verbindung ABD-0030 (5T) und die Verbindung ABD-0031 (6T).
Die Ergebnisse für verschiedene Biphenyacetyl- (BPA-) Verbindungen, ABD-0040 (BuBPA), ABD-0041 (3BPA), ABD-0042 (4BPA), ABD-0043 (5BPA) und ABD-0044 (6BPA) im MTT-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest sind in 7 zu sehen.
Wiederum ist das Butandiolderivat, die Verbindung ABD-0042 (4BPA), sehr aktiv, wie auch das Hexandiolderivat, die Verbindung ABD-0044 (6BPA). Da BPA (4-Biphenylessigsäure; auch als Felbinac bekannt) wie Ibuprofen ein COX-Inhibitor ist, könnten einige der Wirkungen auf die Unterdrückung der Prostaglandinsynthese zurückzuführen sein.
Die Ergebnisse für verschiedene Butandiolderivate, ABD-0042 (4BPA), ABD-0028 (4T), ABD-0056 (4BP), ABD-0036 (4I) im MTT-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest sind auch in 8 zu sehen.
Die Ergebnisse für verschiedene Butandiolderivate, ABD-0042 (4BPA), ABD-0028 (4T), ABD-0056 (4BP), ABD-0036 (4I), im Alamar-Blau-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest sind auch in 9 zu sehen.
Die Ergebnisse für verschiedene substituierte Biphenyl- (BP-) Verbindungen, ABD-0098 ("2NO2"), ABD-0100 ("4F"), ABD-0099 ("2F"), ABD-0089 ("Xyl") und ABD-0102 ("4Br"), im Alamar-Blau-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest sind in 10 zu sehen.
Die Ergebnisse für verschiedene substituierte Biphenyl- (BP-) Verbindungen, ABD-0072 ("OH"), ABD-0089 ("Dimethyl"), ABD-0070 ("Methyl"), ABD-0094 ("Ethyl") und ABD-0097 ("Methoxy"), im Alamar-Blau-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest sind in 11 zu sehen.
Die Ergebnisse für zwei fluorsubstituierte Phenylverbindungen, ABD-0085 ("10F") und ABD-0077 ("5F"), im Alamar-Blau-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest sind in 12 zu sehen.
Verschiedene Butandiolderivate (ABD-0053 (BuBP), ABD-0057 (3BP), ABD-0056 (4BP), ABD-0055 (5BP), ABD-0054 (6BP)) wurden außerdem unter Verwendung des Maus-Co-Kultursystems und des Kaninchen-Osteoklasten-Kultursystems bewertet, und die Osteoklastenanzahl und Resorptionslakunenfläche wurden als Funktion der Verbindungskonzentration aufgetragen.
Die Ergebnisse für die Osteoklastenanzahl im Kaninchen-Osteoklasten-Kultursystems sind in 13 zu sehen.
Die Ergebnisse für die Resorptionslakunenfläche im Kaninchen-Osteoklasten-Kultursystem sind in 14 zu sehen.
Es war möglich, die Wirkungen von Verbindungen auf die Osteoklastenvorläufer zu untersuchen, indem die Testverbindungen im Tag-2-Stadium des Co-Kulturverfahrens zugesetzt wurden. Die Testverbindungen wurden zugesetzt und 2 Tage lang in Kontakt mit der Zellkultur belassen. Dann wurde ein 100%iger Mediumaustausch durchgeführt, um die gesamte Testverbindung zu entfernen. Dies muss sehr vorsichtig gemacht werden, ohne dass die Zellschicht berührt oder zerstört wird. Wenn eine Verbindung darin verbleiben würde, dann würde das die Ergebnisse beeinträchtigen, indem möglicherweise Osteoklasten oder ihre Vorläufer abgetötet würden und somit keine genauen Angaben über die Toxizität, die spezifisch gegen Vorläufer gerichtet ist, erhalten würden.
Die Ergebnisse für die Osteoklastenanzahl im Maus-Co-Kultursystem, bei dem die Verbindung am Tag 2 zugesetzt und am Tag 4 entfernt wurde und die Inkubation bis Tag 10 fortgesetzt wurde (Osteoklastenvorläufer), sind in 15 zu sehen.
Die Ergebnisse für die Resorptionslakunenfläche im Maus-Co-Kultursystem, bei dem die Verbindung am Tag 2 zugesetzt und am Tag 4 entfernt wurde und die Inkubation bis Tag 10 fortgesetzt wurde (Osteoklastenvorläufer), sind in 16 zu sehen.
15 zeigt, dass ABD-0056 (4BP), effektiver gegen die Bildung von Osteoklastenvorläufern wirkt als gegen die von reifen Osteoklasten. Als mögliche Behandlung für Störungen im Zusammenhang mit überschüssiger Knochenentfernung weist das darauf hin, dass ABD-0056 (4BP) ein sehr starkes Arzneimittel ist, das zu einer starken Hemmung der Bildung von Osteoklasten in der Lage ist, und dass es einen hohen Toxizitätsgrad gegen jene aufweist, die sich doch bilden. Das gleiche Muster zeigte sich in Untersuchungen des Grads der osteoklasteninduzierten Resorption, wie in 16 zu sehen ist. Bei allen getesteten Konzentrationen war praktisch keine Resorption erkennbar.
Die Ergebnisse für die Osteoklastenanzahl im Maus-Co-Kultursystem, bei dem die Testverbindung am Tag 7 zugesetzt wurde und die Inkubation bis Tag 10 fortgesetzt wurde (reife Osteoklasten) sind in 17 zu sehen.
Die Ergebnisse für die Resorptionslakunenfläche im Maus-Co-Kultursystem, bei dem die Testverbindung am Tag 7 zugesetzt wurde und die Inkubation bis Tag 10 fortgesetzt wurde (reife Osteoklasten) sind in 18 zu sehen.
Die Verbindung ABD-0056 (4BP) und ABD-0054 (6BP) verringerte die Anzahl an Kaninchen-Osteoklasten und die Resorptionsaktivität deutlich. Außerdem wies ABD-0056 (4BP) bei Konzentrationen bis zu zur 10 μM eine signifikante Wirkung auf. Die Verbindungen ABD-0056 (4BP) und ABD-0054 (6BP) hemmten außerdem die Bildung von Osteoklasten im Maus-Co-Kultursystem signifikant.
Die Wirkungen auf die Resorptionslakunenfläche waren im Maus-Co-Kultursystem ausgeprägter als im Kaninchen-Osteoklastensystem. Im Kaninchen-System sind reife, resorbierende Osteoklasten von Anfang an vorhanden und können Knochen für einige Zeit resorbieren, bis die Verbindung beginnt, auf die Zellen zu wirken. Das Co-Kultursystem hängt jedoch von der tatsächlichen Bildung von Osteoklasten aus nicht resorbierenden Vorläufern ab.
Die Ergebnisse für die Osteoklastenanzahl und Resorptionslakunenfläche im Maus-Co-Kultursystem, bei dem die Testverbindung (ABD-0056) (4BP) am Tag 7 zugesetzt wurde und die Inkubation bis Tag 10 fortgesetzt wurde (reife Osteoklasten), sind in 19 zu sehen.
Die Ergebnisse zeigen, dass der 1,4-Butandiolester von Biphenylcarbonsäure (Verbindung ABD-0056 (4BP)) ein starker Inhibitor des Überlebens, der Bildung und der Aktivität von Osteoklasten ist und 10-mal stärker ist als andere Verbindungen dieser Klasse (außer ABD-0085 (10F)).
In einer vergleichbaren Untersuchung des Überlebens von J774 (siehe z.B. Luckman et al. (1998)) wiesen die Bisphosphonate Alendronat und Pamidronat IC50-Werte auf, die 10- bzw. 8-mal höher waren.
Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, wird davon ausgegangen, dass die Biphenylcarbonsäure die Lipophilie verleiht, die für die Verbindung erforderlich ist, um die Zellmembran zu passieren.
Weitere Ester von 1,4-Butandiol wurden hergestellt und getestet, genauer gesagt Derivate von Naphth-1-ylacetyl (Verbindung ABD-0032 (4N)), Homoveratryl (Verbindung ABD-0033 (4H)), 2-Biphenylcarboxy (Verbindung ABD-0059 (4BPX)) und 4-Phenyltoluyl (Verbindung ABD-0034 (4PT)). Diese Verbindungen wiesen bei einer Konzentration von 100 μM geringe Aktivität auf.
Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, wird davon ausgegangen, dass die Aktivität der Verbindungen mit der Gesamtform des Moleküls zusammenhängt. Die I-, BP- und BPA-Derivate können als weitgehend linear angesehen werden, während die BPX- und N-Derivate aus der lineare Ebene herausgebogen sind. Dass die H- und PT-Derivate inaktiv sind, lässt vermuten, dass das molekulare Target nur eine Verbindung mit einer bestimmten Größe sein kann und dass die Nomoveratratverbindung zu klein oder nicht lipophil genug ist und die Phenyltoluatverbindung zu lang oder zu flexibel ist.
Es wird davon ausgegangen, dass eine bevorzugte Klasse von Verbindungen im Allgemeinen eine starre, zylindrische Form aufweist und auf der Biphenylstruktur basiert. Eine Unterklasse solcher Verbindungen sind jene mit einem weiteren 4'-Substituenten auf der Biphenylgruppe. Eine weitere Unterklasse solcher Verbindungen sind jene mit weitere 2'- und 4'-Substituenten auf der Biphenylgruppe. Eine weitere Unterklasse solcher Verbindungen sind jene mit weiteren 2-, 2'- und 4'-Substituenten auf der Biphenylgruppe.
LITERATURVERZEICHNIS
In der obigen Beschreibung wurde eine Reihe von Patenten und Publikationen zitiert, um die Erfindung und das Gebiet, dem die Erfindung angehört, umfassender zu beschreiben und zu offenbaren. Die genauen Literaturverweise sind nachstehend angeführt.

Armour, K. J., et al., Inhibition of bone resorption in vitro and prevention of ovariectomy-induced bone loss in vivo by flurbiprofen nitroxybutylester (HCT1026), Arthritis Rheum. 44(9), 2185–2192 (2001).
Blum, H., et al., Diphosphonoalkane Carboxylic Acids, Process of Preparation and Methods of Use, US-Patent Nr. 4.077.997 (1978).
Coxon, F. P., Helfrich, M. H., Van't Hof, R., Sebti, S., Ralston, S. H., Hamilton, A., und Rogers, M. J., Protein geranylgeranylation is required for osteoclast formation, function, and survival: inhibition by bisphosphonates and GGTI-298, J. Bone Miner. Res. 15, 1467–1476 (2000).
Degenhardt und Burdsall, Synthesis of Ethenylidenebis(phosphonic acid) and its Tetraalkyl Esters, J. Org. Chem. 51, 3488–3490 (1986).
Eberhard und Westheimer, Hydrolysis of Phostonates, J. Amer. Chem. Soc. 87, 252–260 (1965).
Herczegh et al., Osteoadsorptive Bisphosphonate Derivatives of Fluoroquinolone Antibacterials, J. Med. Chem. 45, 2338–2341 (2002).
Hughes, D. E., Boyce, B. F., Apoptosis in bone physiology and disease, Molecular Pathology 50, 132–137 (1997).
Kong, Y. Y., Yoshida, H., Sarosi, I., Tan, H. L., Timms, E., Capparelli, C., et al., OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymphnode organogenesis, Nature 397, 315–323 (1999).
Luckman, S. P., Coxon, F. P., Ebetino, F. H., Russell, R. G., und Rogers, M. J., Heterocycle-containing bisphosphonates cause apoptosis and inhibit bone resorption by preventing protein prenylation: evidence from structure-activity relationships in J774 macrophages, J. Bone Miner. Res. 13, 1668–1678 (1998).
Luckman, S. P.; Coxon, F. P.; Ebetino, F. H.; Russell, R. G.; Rogers, M. J., Heterocycle-containing bisphosphonates cause apoptosis and inhibit bone resorption by preventing protein prenylation: evidence from structure-activity relationships in J774 macrophages, J. Bone Miner. Res. 13, 1668–1678 (1998).
MacPherson, H; Noble, B. S.; Ralston, S. H., Expression and functional role of nitric oxide synthase isoforms in human osteoblast-like cells, Bone 24, 179–185 (1999).
Miyaura, N. and Suzuki, A., Palladium-catalysed cross-coupling reactions of organoboron compounds, Chem. Rev. 95(7), 2457–2483 (1995).
Mundy, G. R., Bone Remodelling and its disorders (2. Aufl.), London: Martin Dunitz (1996).
Nociari, M. N., et al., A Novel one-step, highly sensitive fluorimetric assay to evaluate cell-mediated cytotoxicity, Journal of Immunological Methods 213, 157–167 (1998).
Raisz, L. G., Local and systemic factors in the pathogenesis of osteoporosis, N. Engl. J. Med. 318, 818–828 (1988).
Ralston, S. H., Science, Medicine and the Future: Osteoporosis, Br. Med. J. 315, 469–472 (1997).
Rodan, G. A., Harada, S., The missing bone, Cell 89, 677–680 (1997).
Takahashi, N.; Akatsu, T.; Udagawa, N.; Sasaki, T.; Yamaguchi, A.; Moseley, J. M.; Martin, T. J.; Suda, T., 1988, Osteoblastic cells are involved in osteoclast formation, Endocrinology 123, 2600–2602 (1988).
van't Hof, R. J., und Ralston, S. H., Cytokine-induced nitric oxide inhibits bone resorption by inducing apoptosis of osteoclast progenitors and suppressing osteoclast activity, J. Bone Miner. Res. 12, 1797–804 (1997).
Yasuda, H., Shima, N., Nakagawa, N., Mochizuki, S. I., Yano, K., Fujise, N., et al., Identity of osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF) and osteoprotegerin (OPG): a mechanism by which OPG/OCIF inhibits osteoclastogenesis in vitro, Endocrinology 139, 1329–1337 (1998).

Claims

Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Leidens, das durch Osteoklasten vermittelt und/oder durch Knochenresorption gekennzeichnet ist, worin die Verbindung aus Verbindunen der folgenden Formeln:
worin A eine C_2-10-Alkylengruppe ist; R^A1 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-C_1-3-Alkylgruppe ist; R^A2 unabhängig voneinander eine C_5-20-Arylgruppe und gegebenenfalls substituiert ist; und J Wasserstoff ist; sowie aus pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus Verbindungen der folgenden Formel:
A eine C_2-10-Alkylengruppe ist; R^A1 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-C_1-3-Alkylgruppe ist; und R^A2 unabhängig voneinander eine C_5-20-Arylgruppe und gegebenenfalls substituiert ist; sowie aus pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 2, worin R^A1 und R^A2 gleich sind.
Verwendung nach Anspruch 2, worin R^A1 und R^A2 unterschiedlich sind.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus Verbindungen der folgenden Formel:
worin A eine C_2-10-Alkylengruppe ist; R^A1 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-C_1-3-Alkylgruppe ist; sowie aus pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus Verbindungen der folgenden Formel:
worin A eine C_2-10-Alkylengruppe ist; R^A1 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-C_1-3-Alkylgruppe ist; J Wasserstoff ist; sowie aus pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin A eine C_3-8-Alkylengruppe ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin A eine C_4-6-Alkylengruppe ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin A eine vollständig gesättigte aliphatische Gruppe ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin A eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n- ist, worin n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin A eine Gruppe der Formel -(CH₂)₄- ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin A eine Gruppe der Formel -(CH₂)₅- ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin A eine Gruppe der Formel -(CH₂)₆- ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R^A1 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R^A1 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe der folgenden Formel ist:
worin jedes der R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist und p eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R^A1 unabhängig vonebenenfalls substituierte Biphenylgruppe der folgenden Formel ist:
worin jedes der R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist, q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und r eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R^A1 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin jedes der R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist, q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und r eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R^A1 unabhängig voneinander eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin jedes der R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist, q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und s eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R^A1 unabhängig voneinander eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin jedes der R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist, q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und s eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R^A1 unabhängig voneinander eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin jedes der R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist, q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und t eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R^A1 unabhängig voneinander eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin jedes der R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist, q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und s eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R^A1 unabhängig voneinander eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin jedes der R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist, q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und t eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R^A1 unabhängig voneinander eine unsubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist;
Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 22, worin jeder der Phenylsubstituenten, R^P, unabhängig voneinander aus Folgendem ausgewählt ist: C_1-7Alkyl (gegebenenfalls substituiert), einschließlich unsubstituiertes C_1-7-Alkyl, C_1-7-Halogenalkyl, C_1-7-Hydroxyalkyl, C_1-7-Carboxyalkyl, C_1-7-Aminoalkyl und C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; C_3-20-Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert); C_5-20-Arylgruppe (gegebenenfalls substituiert), einschließlich C_5-20-Carboaryl, C_5-20-Heteroaryl, C_1-7-Alkyl-C_5-20-aryl und C_5-20-Halogenaryl; Halogen; Hydroxy; Ether, einschließlich C_1-7-Alkoxy; Acyl, einschließlich C_1-7-Alkylacyl und C_5-20-Arylacyl; Carboxy; Ester; Acyloxy; Amido; Acylamido; Amino; Nitro; Cyano; und Sulfonat.
Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 22, worin jeder der Phenylsubstituenten, R^P, unabhängig voneinander aus Folgendem ausgewählt ist: -Me, -Et, -iPr, -nPr, -tBu; -Ph; -F, -Cl, -Br, -I; -OH; -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(nPr), -O(tBu), -OPh, -OBn; -C(=O)OH; -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(tBu), -C(=O)OPh; -OC(C=O)Me, -OC(C=O)Et, -OC(C=O)(tBu), -OC(C=O)Ph; -OC(C=O)OMe, -OC(C=O)OEt, -OC(C=O)O(tBu), -OC(C=O)OPh; -C(=O)NH₂, -C(=O)NHMe, -C(=O)NMe₂, -C(=O)NHPh; -NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)Ph; -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt, -NEt₂; -NO₂; -CN; und -S(=O)₂OMe, -S(=O)₂OEt, -S(=O)₂OPh.
Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 22, worin jeder der Phenylsubstituenten, R^P, unabhängig voneinander aus -Me, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -NH₂, -NMe₂, -NO₂ und -CN ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 22, worin jeder der Phenylsubstituenten, R^P, unabhängig voneinander aus -Me, -F, -Cl, -OH, -OMe, -NH₂, -NMe₂, -NO₂ und -CN ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 22, worin jeder der Phenylsubstituenten, R^P, unabhängig voneinander aus -F, -Cl, -Br und -I ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R^A1 unabhängig voneinander
ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R^A1 unabhängig voneinander aus Folgendem ausgewählt ist:
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R^A1 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-C_1-3-Alkylgruppe ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R^A1 unabhängig voneinander aus Folgendem ausgewählt ist: ist:
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus nachstehenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist:
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus nachstehenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist:
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus nachstehenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist:
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus nachstehenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist:
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus nachstehenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist:
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 37, worin es sich bei dem Leiden um ein durch Osteoklasten vermitteltes Leiden handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 37, worin es sich bei dem Leiden um ein durch Knochenresorption gekennzeichnetes Leiden handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 37, worin es sich bei dem Leiden um Osteoporose, rheumatoide Arthritis, mit Krebs in Zusammenhang stehende Knochenerkrankung oder Paget-Krankheit handelt.
Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Leidens, das mit Entzündungen oder Aktivierung des Immunsystems in Zusammenhang steht, worin die Verbindung eine wie in einem der Ansprüche 1 bis 37 beschriebene Verbindung ist.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 37 beschrieben, zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren eines menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
Verbindung, die aus einer Verbindung der folgenden Formel:
worin A eine C_2-10-Alkylengruppe ist; R^A1 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Biphenylgruppe der folgenden Formel ist:
worin jeder der R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent, q eine ganze Zahl von 0 bis 4 und r eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; sowie aus pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 43, worin R^A1 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin jeder der R unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist, q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und r eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
Verbindung nach Anspruch 43, worin R^A1 unabhängig voneinander eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin jeder der R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist und s eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Verbindung nach Anspruch 43, worin R^A1 unabhängig voneinander eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist.
Verbindung nach Anspruch 43, worin R^A1 unabhängig voneinander eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin jeder der R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist und s eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Verbindung nach Anspruch 43, worin R^A1 unabhängig voneinander eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist.
Verbindung nach Anspruch 43, worin R^A1 unabhängig voneinander eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist und t eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
Verbindung nach Anspruch 43, worin R^A1 unabhängig voneinander eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin jeder der R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist.
Verbindung nach Anspruch 43, worin R^A1 unabhängig voneinander eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin jeder der R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist und s eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Verbindung nach Anspruch 43, worin R^A1 unabhängig voneinander eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist.
Verbindung nach Anspruch 43, worin R^A1 unabhängig voneinander eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin jeder der R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist und t eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
Verbindung nach Anspruch 43, worin R^A1 unabhängig voneinander eine substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin jeder der R^P unabhängig voneinander ein Phenylsubstituent ist.
Verbindung nach Anspruch 43, worin R^A1 unabhängig voneinander eine unsubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel ist:
Verbindung nach einem der Ansprüche 43 bis 54, worin jeder der Phenylsubstituenten, R^P, unabhängig voneinander aus Folgendem ausgewählt ist: C_1-7Alkyl (gegebenenfalls substituiert), einschließlich unsubstituiertes C_1-7-Alkyl, C_1-7-Halogenalkyl, C_1-7-Hydroxyalkyl, C_1-7-Carboxyalkyl, C_1-7-Aminoalkyl und C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; C_3-20-Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert); C_5-20-Arylgruppe (gegebenenfalls substituiert), einschließlich C_5-20-Carboaryl, C_5-20-Heteroaryl, C_1-7-Alkyl-C_5-20-aryl und C_5-20-Halogenaryl; Halogen; Hydroxy; Ether, einschließlich C_1-7-Alkoxy; Acyl, einschließlich C_1-7-Alkylacyl und C_5-20-Arylacyl; Carboxy; Ester; Acyloxy; Amido; Acylamido; Amino; Nitro; Cyano; und Sulfonat.
Verbindung nach einem der Ansprüche 43 bis 54, worin jeder der Phenylsubstituenten, R^P, unabhängig voneinander aus Folgendem ausgewählt ist: -Me, -Et, -iPr, -nPr, -tBu; -Ph; -F, -Cl, -Br, -I; -OH; -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(nPr), -O(tBu), -OPh, -OBn; -C(=O)OH; -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(tBu), -C(=O)OPh; -OC(C=O)Me, -OC(C=O)Et, -OC(C=O)(tBu), -OC(C=O)Ph; -OC(C=O)OMe, -OC(C=O)OEt, -OC(C=O)O(tBu), -OC(C=O)OPh; -C(=O)NH₂, -C(=O)NHMe, -C(=O)NMe₂, -C(=O)NHPh; -NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)Ph; -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt, -NEt₂; -NO₂; -CN; und -S(=O)₂OMe, -S(=O)₂OEt, -S(=O)₂OPh.
Verbindung nach einem der Ansprüche 43 bis 54, worin jeder der Phenylsubstituenten, R^P, unabhängig voneinander aus -Me, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -NH₂, -NMe₂, -NO₂ und -CN ausgewählt ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 43 bis 54, worin jeder der Phenylsubstituenten, R^P, unabhängig voneinander aus -Me, -F, -Cl, -OH, -OMe, -NH₂, -NMe₂, -NO₂ und -CN ausgewählt ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 43 bis 54, worin jeder der Phenylsubstituenten, R^P, unabhängig voneinander aus -F, -Cl, -Br und -I ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 43, worin die Verbindung aus den nachstehenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist:
Verbindung nach Anspruch 43, worin die Verbindung aus der nachstehenden Verbindung und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist:
Verbindung, die aus Verbindungen der nachstehenden Formel:
worin A eine C_2-10-Alkylengruppe ist; jeder der R^A1 und R^A2
ist; und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 63, worin die Verbindung aus nachstehender Verbindung und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist:
Verbindung, die aus Verbindungen der nachstehenden Formel:
worin A eine C_2-10-Alkylengruppe ist; jeder der R^A1 unabhängig voneinander aus
ausgewählt ist; und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 65, worin die Verbindung aus den nachstehenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist:
Verbindung nach Anspruch 65, worin die Verbindung aus den nachstehenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist:
Zusammensetzung, umfassend eine wie in einem der Ansprüche 43 bis 67 beschriebene Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner.
Verfahren zur In-vitro-Hemmung des Überlebens, der Bildung und der Aktivität von Osteoklasten, umfassend das Kontaktieren eines Osteoklasten mit einer wirksamen Menge einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 37 beschriebenen Verbindung.