KR20230025869A - Tlr7/8 길항제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20230025869A
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tlr7
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syndrome
compound
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KR1020237001530A
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루카스 신지 오키츠
줄리 데마르티노
토마스 슈판겐베르크
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 TLR7/8 길항제로서 유용한, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것이다.
[대표도]
도 1a 및 도 1b

Description

TLR7/8 길항제 및 이의 용도
본 발명은 Toll-유사 수용체 7/8 (TLR7/8) 길항제로서의 화학식 (I) 의 화합물, 및 면역 장애, 및 TLR7/8 과발현과 관련된 다른 질환의 치료에서의 이의 용도를 제공한다.
현재 상이한 특이성을 갖는 10 가지 수용체의 유전자 패밀리를 포함하는 Toll-유사 수용체 (TLR) 는, 다양한 감염 (박테리아, 바이러스, 진균) 에 대한 방어를 위해 진화된 세포 병원체 패턴 인식 시스템의 일부이다. TLR 의 활성화는, 예를 들어 특정 면역 세포의 활성화 및 인터페론의 방출을 수반한, 사이토카인 반응을 유도한다. 조직에서 선택된 TLR 의 기능적 발현은 매우 상이하다. 수용체의 일부는 세포 표면에 위치하며, 예컨대 TLR4 (이콜라이 (E. coli) 지질다당류 LPS 에 의해 자극됨) 는 예를 들어 상피 세포 상에, 또는 TLR3, 7, 8 및 9 는 특정 면역 세포에서 엔도좀 막에 위치한다. 후자는 모두 핵산에 의해 활성화되지만, 이들의 다양한 유형을 인식한다. 예를 들어, TLR9 는 CpG 서브서열을 함유하는 단일 가닥 DNA 에 의해 활성화되고, TLR7 및 8 은 단일 가닥 RNA 에 의해 활성화되고, TLR3 은 이중 가닥 RNA 에 의해 활성화된다.　
TLR 은 다양한 자가면역 및 염증성 질환에 연루되어 있으며, 전신 홍반 루푸스의 발병기전에서 TLR7 이 담당하는 역할이 가장 명확한 예이다 (Barrat and Coffman, Immunol Rev, 223:271-283, 2008). 또한, TLR8 다형성은 류마티스성 관절염과 관련이 있다 (Enevold et al., J Rheumatol, 37:905-10, 2010). 다양한 TLR7, TLR8 및 TLR9 저해제가 기재되어 있지만, 추가적인 TLR 저해제가 바람직하다. 특히, 대상체 (예를 들어, 자가면역 질환 또는 염증성 장애를 갖는 환자) 에서 면역 반응을 정확하게 저해하기 위하여, TLR7, TLR8 및 TLR9 중 하나 이상에 대하여 저해성 모티프를 갖는 폴리뉴클레오티드가 필요하다.　
수년 동안, 암의 치료를 위해, TLR7, 8 또는 9 효능제에 의해 유도되는 강한 면역 활성화를 이용하려는 강한 노력이 전세계적으로 계속되고 있다. 하지만, 암 면역요법은 실패의 오랜 역사를 경험했다. 하지만, 최근 몇 년 동안, 암 면역 감시 및 이에 의한 면역 세포 서브세트의 기능에 대한 지식이 크게 향상되었다. TLR7 또는 TLR9 효능제는 백신 아쥬반트 (adjuvant) 로서, 또는 암 단일- 또는 병용 요법에 대한 임상 개발 중에 있다.　암 면역요법에 대한 TLR 효능제 접근법은, 예를 들어 사이토카인, 인터페론 또는 1가 백신접종을 사용하는 이전의 노력들과 상이하다. TLR 효능제 매개 면역 활성화는 특정 면역 세포 (주로 수지상 세포 및 B-세포, 이어서 다른 세포) 를 통한 다면발현성 (pleiotropic) 이며, 이는 선천적 및 적응적 면역 반응을 생성시킨다. 나아가, 하나의 인터페론뿐 아니라, 다수의 상이한 동형체가 함께 유도되고, 유형 I (알파, 베타) 뿐 아니라, (간접적으로) 유형 II (감마, NK 세포) 도 유도된다.　
하나의 양상에서, 본 발명은 하기:
Figure pct00001
로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 TLR7 및 TLR8 의 이중 길항제인 본 발명의 화합물을 제공한다. 또다른 양상에서, 본 발명은 TLR7/8 과 관련된 장애의 치료 및/또는 예방에 적합한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또다른 양상에서, 본 발명은 포유류, 특히 인간에서의 질환 상태에서 TLR7/8 의 활성 또는 기능을 조절할 수 있는, 특히 저해할 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 양상에 따르면, 자가면역 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 제공된다.
또다른 양상에 따르면, 본 발명은 TLR7 또는 TLR8 에 대하여 선택적인 상기 제시된 화합물을 제공한다.
또다른 양상에 따르면, 본 발명은 TLR7 및 TLR8 에 대하여 선택적인 본 발명의 화합물을 제공한다.
도 1 은 10, 3.3, 1.1 및 0.3 μΜ 에서 BioMAP® Diversity PLUS 패널에서 피로나리딘의 프로파일을 나타낸다. 후자의 시스템은 2 차 림프 기관의 배 중심에서 발생하는 T 세포 의존성 B 세포 증식, 활성화 및 클래스 스위칭을 모델링한다. 이 시스템은 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다른 자가면역 징후, 혈액학적 종양학 및 알레르기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 B 세포 활성화 및 항체 생산이 연루된 징후에 특히 관련된다.
도 2 는 10, 3.3, 1.1 및 0.3 μΜ 에서 BioMAP® Diversity PLUS 패널에서 피로나리딘 (3.3 μM) 및 히드록시클로로퀸 (33 μM) 의 중첩을 나타낸다. 히드록시클로로퀸은 피로나리딘의 농도 (즉, 3.3 μΜ) 의 10 배 감소에서 눈에 띄는 유사한 패턴을 나타낸다.
특정 구현예의 상세한 설명
1. 본 발명의 화합물의 일반적인 설명
특정 양상에서, 본 발명은 TLR7/8 의 길항제를 제공한다. 일부 구현예에서, 이러한 화합물은 본원에 기재된 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (식 중 각각의 변수는 본원에 정의되고 기재된 바와 같음) 을 포함한다.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 기재된 것뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에서의 사용에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비율에 상응하는 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등에 의한 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19] 에는, 약학적으로 허용 가능한 염이 상세하게 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기에서 유래된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 비독성 산 부가 염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산을 이용하거나, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 이용하거나, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오디드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다.
또한, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 일부 구현예에서, 기는 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 이의 동위 원소-표지된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 용이하게 상업적으로 입수 가능하고, 널리 공지된 방법에 의해 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 이 포함된다. 상기에서 언급한 동위 원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위 원소 중 하나 이상을 함유하는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 일부인 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조절자" 는 측정가능한 친화성을 갖는 표적과 결합하고/하거나 이를 저해하는 화합물로서 정의된다. 특정 구현예에서, 조절자는 약 50 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 또는 약 10 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본원에 사용된 바, 용어 "측정 가능한 친화성" 및 "측정 가능하게 억제하다" 는, 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물, 및 TLR7/8 을 포함하는 샘플과, 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재 하에서 TLR7/8 을 포함하는 등가의 샘플 간의 TLR7/8 활성에 있어서의 측정 가능한 변화를 의미한다.
3. 용도, 제형 및 투여
약학적으로 허용가능한 조성물
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은, 생물학적 샘플 또는 환자에서, TLR7/8 을 측정 가능한 정도로 저해하는데 효과적인 양이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은, 생물학적 샘플 또는 환자에서, TLR7/8 을 측정 가능한 정도로 저해하는데 효과적인 양이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체" 는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클" 은, 이와 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는, 비독성 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클은 비제한적으로, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 디소듐 히드로겐 포스페이트, 칼륨 히드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 (wool) 지방을 포함한다.
본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이로, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비경구적" 은, 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구적으로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 (oleaginous) 현탁액을 포함한다. 이러한 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 이용된다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다.
이러한 목적을 위하여, 임의의 블랜드 (bland) 고정유는 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는, 천연의 약학적으로-허용가능한 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전에서와 같이, 주사가능 물질의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀전 및 현탁액을 비롯한 약학적으로 허용가능한 투약 형태의 형성에 흔히 사용되는, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유한다. 다른 흔히 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tweens, Spans, 및 약학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 다른 투약 형태의 제조에 흔히 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증진제가 또한 제형의 목적을 위해 사용된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 임의의 경구적으로 허용가능한 투약 형태로 경구적으로 투여된다. 예시적인 경구 투약 형태는, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액이다. 경구용 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구용으로 수성 현탁액이 요구되는 경우, 활성 성분은 유화 및 현탁제와 조합된다. 필요한 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제가 임의로 또한 첨가된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 임의로는 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여된다. 이러한 조성물은 약학적 제형의 당업계에 널리 공지된 기법에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화 또는 분산제를 이용하여, 염수 중의 용액으로서 제조된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 식품의 존재 하 또는 부재 하에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 식품의 부재 하에 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 식품의 존재 하에 투여된다.
단일 투약 형태의 조성물을 제조하기 위해 임의로 담체 물질과 조합되는 본 발명의 화합물의 양은, 치료되는 숙주, 투여의 특정 방식에 따라 가변적일 것이다. 바람직하게는, 제공되는 조성물은, 1 일 체중 1 kg 당 0.01 - 100 mg 의 화합물의 투약량이 이러한 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록, 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정 환자를 위한 특정한 투약량 및 치료 양생법은, 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도를 비롯한, 다양한 인자에 따라 좌우될 것임이 이해되어야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 따라 좌우될 것이다.
4. 화합물 및 약학적으로 허용가능한 조성물의 용도
본 발명은 나아가 TLR7/8 관련 장애로 고통받는 대상체를 치료하는 방법으로서, 하기:
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로 이루어진 군으로부터 선택된 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 TLR7 활성화에 반응하는 암에 대한 항암제로서 유용하다.　특정 구현예에서, 암에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 유방, 방광, 뼈, 뇌, 충추 및 말초 신경계, 결장, 내분비선, 식도, 자궁, 생식 세포, 두경부, 콩팥, 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 암종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 소장, 연조직, 고환, 위, 피부, 요관, 질 및 외음부의 암; 유전된 암, 망막모세포종 및 윌름 종양 (Wilms tumor); 백혈병, 림프종, 비호지킨병 (non-Hodgkins disease), 만성 및 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 다발성 골수종 및 T-세포 림프종; 골수이형성 증후군, 혈장 세포 종양 형성, 방종양 증후군, 원발 부위 불명암 및 AIDS 관련 악성 종양.　
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 피부 또는 신장의 암을 치료하는데 사용된다. TLR7 의 활성화에 대한 주어진 암의 감수성은, 비제한적으로, 원발성 또는 전이성 종양 부하의 감소 (경미, 부분 또는 완전 회귀), 혈액상 (hemogram) 의 변화, 혈중 호르몬 또는 사이토카인 농도의 변화, 종양 부하의 추가적인 증가의 저해, 환자에서 질환의 안정화, 질환 관련 바이오마커 또는 대리 마커의 평가, 환자의 전반적인 연장된 생존 기간, 환자의 질환 진행까지의 연장된 시간, 환자의 연장된 무진행 생존 기간, 환자의 연장된 무질환 생존 기간, 환자의 개선된 삶의 질, 또는 질환의 동반이환의 조절 (예를 들어, 비제한적으로 통증, 악액질, 동원 (mobilization), 입원, 변화된 혈액상, 체중 손실, 상처 치유, 발열) 의 측정에 의해 평가될 수 있다.　
본 발명에 따른 화합물은 나아가, 다양한 장애의 치료에서 유용함을 제공하는 다수의 상이한 방식으로 면역 반응을 조절할 수 있는, 면역 반응 조절제로서 유용할 수 있다.
본원에서는, 개체에서 면역 반응을 저해하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 사용하여, TLR7 및/또는 TLR8 의 저해제 (예를 들어, TLR 저해제) 의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR7-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR8-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR7-의존성 및 TLR8-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR7-의존성, TLR8-의존성, 및 또 다른 TLR-의존성 면역 반응을 저해한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 TLR 저해제는 본원에 개시된 TLR 저해제 중 어느 하나를 나타낸다. 일부 바람직한 구현예에서, 개체는 인간 환자이다.　
면역조절의 방법이 본 개시에 의해 제공되며, 이에는, 비제한적으로, 면역 반응을 포함하는 면역 반응을 억제 및/또는 저해하는 것들이 포함된다. 본 개시는 또한, 비제한적으로, 자가면역과 관련된 증상을 포함하는 원치 않는 면역 활성화와 관련된 증상을 완화시키는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 방법에 따른 면역 억제 및/또는 저해는, 면역 반응의 원치 않는 활성화와 관련된 장애로 고통받는 개체를 포함하는 개체에게 시행될 수 있다. 본 개시는 또한 TLR7 및/또는 TLR8 유도된 반응 (예를 들어, 시험관내 또는 생체내) 을 저해하는 방법을 제공한다. 일부 변형에서, 세포를, 면역 반응에 기여하는 세포로부터의 반응을 저해하는데 효과적인 양의 TLR 저해제와 접촉시킨다.
TLR7 및/또는 TLR8 의 저해는 사이토카인에 반응성인 다양한 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. TLR7 및/또는 TLR8 저해제가 치료제로서 사용될 수 있는 병태에는, 비제한적으로, 자가면역 질환 및 염증성 장애가 포함된다. 본원에서는, 개체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, TLR7 및/또는 TLR8 의 저해제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 나아가, 질환 또는 장애와 관련된 증상을 완화시키는 방법으로서, 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 TLR7 및/또는 TLR8 의 저해제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또한, 질환 또는 장애의 발전을 지연시키는 방법으로서, 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 TLR7 및/또는 TLR8 중 하나 이상의 저해제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 저해제는 본원에 기재된 바와 같은 화합물이다.
본원에서는, 개체에서 면역 반응을 저해하는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 TLR 저해제를 개체에서 면역 반응을 저해하는데 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, 면역 반응은 자가면역 질환과 관련이 있다. 추가의 양상에서, 면역 반응을 저해하는 것은 자가면역 질환의 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 다른 추가의 양상에서, 면역 반응을 저해하는 것은 자가면역 질환을 치료한다. 또 다른 추가의 양상에서, 면역 반응을 저해하는 것은 자가면역 질환의 발전을 방지하거나 지연시킨다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR7-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR8-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR7-의존성 및 TLR8-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 양상에서, 적어도 하나의 TLR 저해제는 개체에서 면역 반응을 저해하는데 효과적인 양으로 투여된다.　
본원에서는 또한, 개체에서 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, TLR7 및/또는 TLR8 저해제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 양상에서, 자가면역 질환은 관절 통증, 항핵 항체 양성성, 뺨 발진 또는 원판상 발진을 특징으로 한다. 일부 양상에서, 자가면역 질환은 피부, 근육 조직 및/또는 연결 조직과 관련이 있다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 개체에서 피부, 근육 조직 및/또는 연결 조직 증상에 의해 입증되지 않는다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 전신성이다. 자가면역 질환에는, 비제한적으로, 류마티스성 관절염 (RA), 자가면역 췌장염 (AIP), 전신 홍반 루푸스 (SLE), 제 1 형 진성 당뇨병, 다발성 경화증 (MS), 항인지질 증후군 (APS), 경화성 담관염, 전신성 발병 관절염, 과민성 장질환 (IBD), 피부 경화증, 쇼그렌병 (Sjogren's disease), 백반증, 다발성 근염, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 염증성 장질환 (크론병 (Crohn's disease) 및 궤양성 대장염 포함), 자가면역 간염, 뇌하수체 기능 저하능, 이식편대숙주 질환 (GvHD), 자가면역 피부 질환, 포도막염, 악성 빈혈 및 부갑상선 기능 저하능이 포함된다. 자가면역 질환은 또한, 비제한적으로, 다발혈관염 중복 증후군, 카와사키병 (Kawasaki's disease), 유육종증, 사구체신염 및 저온병증을 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 자가면역 질환은 관절염, 췌장염, 혼합 연결 조직 질환 (MCTD), 루푸스, 항인지질 증후군 (APS), 전신성 발병 관절염 및 과민성 장 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 자가면역 질환은 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 자가면역 피부 질환 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 자가면역 질환은 췌장염, 사구체신염, 신우염, 경화성 담관염 및 제 I 형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염이다. 일부 양상에서, 자가면역 질환은 자가면역 췌장염 (AIP) 이다. 일부 양상에서, 자가면역 질환은 사구체신염이다. 일부 양상에서, 자가면역 질환은 신우염이다. 일부 양상에서, 자가면역 질환은 경화성 담관염이다. 일부 양상에서 자가면역 장애는 건선이다. 일부 양상에서, 자가면역 질환은 류마티스성 질환 또는 장애이다. 일부 양상에서, 류마티스성 질환 또는 장애는 류마티스성 관절염이다. 일부 양상에서, 질환은 당뇨병 및/또는 당뇨병-관련 질환 또는 장애이다. 일부 양상에서, 자가면역 질환은 RNA-함유 면역 복합체와 관련이 있다. 일부 양상에서, 자가면역 질환은 쇼그렌병이다.　
본원에서는, 개체에서 면역 반응을 저해하는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 TLR 저해제를 개체에서 면역 반응을 저해하는데 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, 면역 반응은 염증성 장애와 관련이 있다. 본원에 사용된 바, 용어 "염증성 장애" 는, 자가면역 질환 뿐 아니라, 공지된 자가면역 성분이 없는 염증성 병태 (예를 들어, 동맥경화증, 천식 등) 를 포함한다. 추가의 양상에서, 면역 반응을 저해하는 것은 염증성 장애의 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 다른 추가의 양상에서, 면역 반응을 저해하는 것은 염증성 장애를 치료한다. 또 다른 추가의 양상에서, 면역 반응을 저해하는 것은 염증성 장애의 발전을 방지하거나 지연시킨다. 일부 양상에서, 염증성 장애는 비(非)류마티스성 관절염, 신장 섬유증 및 간 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 염증성 장애는 경계면 피부염이다. 일부 추가의 양상에서, 경계면 피부염은 편평태선, 태선형 발진, 편평태선-유사 각화증, 선상 태선, 만성 태선형 비강진, 다형 홍반, 고정 약물 발진, 태선모양 잔비늘증, 광독성 피부염, 방사선 피부염, 바이러스성 발진, 피부근염, 제2기 매독, 경화성 위축성 태선 (lichen sclerosus et atrophicus), 균상 식육종, 수포성 유사천포창, 태선모양 구진, 한공각화증, 만성 위축성 말단피부염 및 퇴행성 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 염증성 병태는 피부장애, 예컨대 아토피 피부염 (습진) 이다. 일부 양상에서, 염증성 장애는 무균 염증성 병태, 예컨대 약물-유도성 간 및/또는 췌장 염증이다. 일부 추가의 양상에서, 염증성 질환은 염증성 간 장애이다. 일부 다른 추가의 양상에서, 염증성 질환은 염증성 췌장 장애이다.　
본원에서는, 개체에서 면역 반응을 저해하는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 TLR 저해제를 개체에서 면역 반응을 저해하는데 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, 면역 반응은 만성 병원체 자극과 관련이 있다. 일부 변형에서, 면역 반응은 HIV 에 의한 감염과 관련이 있다. 추가의 양상에서, 면역 반응을 저해하는 것은, HIV 에 의한 감염에서 기인한 바이러스성 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 다른 추가의 양상에서, 면역 반응을 저해하는 것은 HIV 에 의한 감염에서 기인한 바이러스성 질환 또는 장애를 치료한다. 또 다른 추가의 양상에서, 면역 반응을 저해하는 것은 HIV 에 의한 감염에서 기인한 바이러스성 질환 또는 장애의 발전을 방지하거나 지연시킨다. 본원에 제공된 다른 변형은 HIV 에 감염되었거나 이에 노출되었던 개체의 면역저해 요법에 관한 것이다. HIV 에 감염되었거나 이에 노출되었던 개체에게 TLR 저해제를 투여하면, HIV 유도된 사이토카인 생성이 억제된다. 일부 양상에서, 적어도 하나의 TLR 저해제는, HIV 에 감염되거나 이에 노출되었던 개체에서 HIV 유도된 사이토카인 생성을 억제하는데 효과적인 양으로 투여된다.
본원에서는, 개체에서 TLR7 및/또는 TLR8-의존성 면역 반응을 저해하는 방법으로서, TLR 저해제를 개체에서 면역 반응을 저해하는데 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, 면역 반응은 자가면역 질환과 관련이 있다. 일부 양상에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염이다. 일부 양상에서, TLR 저해제는 류마티스성 관절염의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 양상에서, 자가면역 질환은 다발성 경화증이다. 일부 양상에서, TLR 저해제는 다발성 경화증의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 양상에서, 자가면역 질환은 루푸스이다. 일부 양상에서, TLR 저해제는 루푸스의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 양상에서, 자가면역 질환은 췌장염이다. 일부 양상에서, TLR 저해제는 췌장염의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 양상에서, 자가면역 질환은 당뇨병이다. 일부 양상에서, TLR 저해제는 당뇨병의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 양상에서, 질환은 쇼그렌병이다. 일부 양상에서, TLR 저해제는 쇼그렌병의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 변형에서, 면역 반응은 염증성 장애와 관련이 있다. 일부 양상에서, TLR 저해제는 염증성 장애의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 변형에서, 면역 반응은 만성 병원체 자극과 관련이 있다. 일부 양상에서, TLR 저해제는 만성 병원체 자극의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 변형에서, 면역 반응은 HIV 에 의한 감염에서 기인한 바이러스성 질환과 관련이 있다. 일부 양상에서, TLR 저해제는 HIV 에 의한 감염에서 기인한 바이러스성 질환의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다.
개체에게 TLR 저해제를 투여하는 것을 포함하는 방법 (예를 들어, 면역 반응의 저해 방법, 자가면역 질환 또는 염증성 장애의 치료 방법 등) 중 임의의 일부 구현예에서, TLR 저해제는 치료적으로 허용가능한 안정성 프로파일을 갖는다. TLR 저해제는, 예를 들어, 존재하는 경우, 간, 신장, 췌장 또는 다른 기관의 허용 가능하게 낮은 독성을 포함하는, 치료적으로 허용 가능한 조직학적 프로파일을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 예상치 못한 유리한 안정성 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, 안정성 프로파일은, 독성, 조직학적 프로파일, 및/또는 괴사 (예를 들어, 간, 신장 및/또는 심장) 의 평가를 포함한다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 치료적으로 허용가능한 수준의 독성을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 또 다른 TLR 저해제와 비교시 감소된 수준의 독성을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 치료되는 개체의 초기 체중과 비교시, 체중에 있어서의 치료적으로 허용가능한 감소를 유도한다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 전체 체중의 5%, 7.5%, 10%, 12.5% 또는 15% 미만의 감소를 유도한다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 치료적으로 허용가능한 조직학 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는, 예를 들어 참조 TLR 저해제와 비교시, 보다 양호한 (예를 들어, 보다 낮은 중증도 점수) 조직학 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는, 예를 들어 간, 신장 및/또는 심장의 평가 시, 보다 양호한 (예를 들어, 보다 낮은 중증도 점수) 조직학 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 치료적으로 허용가능한 괴사 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는, 예를 들어 참조 TLR 저해제와 비교 시, 감소된 괴사 및/또는 보다 양호한 (예를 들어, 보다 낮은) 괴사 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는, 예를 들어 참조 TLR 저해제와 비교 시, 감소된 신장 및/또는 간세포 괴사, 및/또는 보다 양호한 신장 및/또는 간세포 괴사 점수를 갖는다.　
따라서, 본 발명은 동물, 특히 포유류, 바람직하게는 인간에서 TLR7 을 활성화시키는 방법으로서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 면역 반응의 저해를 위한 모든 조성물과 마찬가지로, 특정 TLR 저해제 제형의 투여 방법 및 유효량은 개체, 치료하고자 하는 병태의 종류 및 당업자에게 명백한 다른 인자에 따라 달라질 수 있다. 화합물의 유효량은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라질 수 있으나, 약 0.1 내지 10 mg/kg, 0.5 내지 10 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 0.1 내지 20 mg/kg, 0.1 내지 20 mg/kg, 또는 1 내지 20 mg/kg 의 용량이 예상된다.　
본 발명은 또한 동물에서 바이러스성 감염을 치료하는 방법으로서, 화학식 I 의 화합물의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 바이러스성 감염을 치료 또는 저해하는데 효과적인 양은, 바이러스성 감염의 양상, 예컨대 바이러스성 병변, 바이러스 부하, 바이러스 생성 속도 및 미치료 대조군 동물과 비교한 치사율 중 하나 이상의 감소를 야기하는 양이다. 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라질 것이나, TLR7 의 활성화에 대하여 상기 제시된 바와 같은 용량, 또는 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 μg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 용량이 예상된다. 이러한 구현예의 하나의 양상에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스에 의해 야기된다. 이러한 구현예의 추가 양상에서, 코로나바이러스는 SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome), MERS (Middle East Respiratory Syndrome), 및 COVID-19 로부터 선택된다. 이러한 구현예의 하나의 양상에서, 바이러스 감염은 COVID-19 로부터 유래된다.
본 발명의 방법은 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로의 처리에 대한 특정 세포의 민감성은, 특히 연구 중이든 또는 임상 적용에서든 관계없이, 시험관내 시험에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포의 배양물은, 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물로, 활성제가 TLR7/8 활성을 저해하는데 충분한 시간의 기간 동안, 통상적으로 약 1 시간 내지 1 주 동안 조합된다. 시험관내 처리는 생검 샘플 또는 세포주로부터 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유동물 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 랫트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 실험적인 조사를 위한 관심 대상의 것이며, 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공한다.
신호 전달 경로의 식별 및 다양한 신호 전달 경로 사이의 상호작용의 검출을 위해, 많은 과학자들은 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 및 트랜스제닉 동물의 모델을 개발하였다. 신호 전달 캐스케이드에서 특정 단계를 결정하기 위해, 관심 화합물을 이용하여 신호를 조정할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델에서, 또는 본 출원에 언급된 임상 질환에서, TLR7/8-의존성 신호 전달 경로를 시험하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다.
나아가, 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 본 명세서의 후속 교시는, 편의상, TLR7/8 활성의 저해를 위한 화합물의 용도에 제한 없이, 유효하고 적용 가능한 것으로 간주된다.
본 발명은 또한 TLR7/8 활성에 의해 유발, 매개 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한, 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 TLR7/8 활성에 의해 유발, 매개 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 TLR7/8-매개 장애의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 1 회 또는 수회의 질환의 발병 전 또는 후에 요법으로서 투여될 수 있다. 상기 언급된 화합물 및 본 발명의 의학적 생성물은 특히 치료적 치료를 위해 사용된다. 치료적으로 적절한 효과는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키나, 질환 또는 병리학적 병태와 관련이 있거나 이의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 매개변수를, 부분적으로 또는 완전히, 정상으로 되돌린다. 모니터링은, 예를 들어 반응을 부스팅하고, 병원체 및/또는 질환의 증상을 완전히 근절하기 위해, 화합물이 별개의 간격으로 투여되는 치료의 일종으로서 간주된다. 동일한 화합물 또는 상이한 화합물이 적용될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 장애의 발전 가능성을 감소시키거나, 또는 심지어 TLR7/8 활성과 관련된 장애의 개시를 사전에 예방하거나, 또는 발생하는 및 계속되는 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서 "약제" 는, 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 제제 (예를 들어 약학적 조성물 또는 약학적 제형) 를 포함하는 약학 분야에서의 임의의 작용제이며, 유기체의 특정 영역의 병태 또는 이의 전반적인 병태의 병원체성 변형이 적어도 일시적으로 확립될 수 있도록 하는 방식으로, TLR7/8 활성과 관련된 질환으로 고통받는 환자의 치료, 후속 조치 또는 애프터케어 (aftercare) 에 사용될 수 있다.
다양한 구현예에서, 활성 성분은 단독으로 또는 다른 치료와 조합으로 투여될 수 있다. 시너지 효과는 약학 조성물 중에 하나 초과의 화합물을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 즉 본 발명의 화합물은, 본 발명의 또 다른 화합물 또는 상이한 구조적 스캐폴드 (scaffold) 의 화합물인, 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합된다. 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 TLR 저해제는 코르티코스테로이드와 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 글루코코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 미네랄로코르티코이드이다. 코르티코스테로이드에는, 비제한적으로, 코르티코스테론 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체, 코르티손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Cortone), 알도스테론 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체, 덱사메타손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Decadron), 프레드니손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Prelone), 플루드로코르티손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체, 히드로코르티손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, 코르티솔 또는 Cortef), 히드록시코르티손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체, 베타메타손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Celestone), 부데소니드 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Entocort EC), 메틸프레드니솔론 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Medrol), 프레드니솔론 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Deltasone, Crtan, Meticorten, Orasone 또는 Sterapred), 트리암시놀론 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Kenacort 또는 Kenalog) 등이 포함된다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 플루드로코르티손 또는 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 또는 유사체이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 플루드로코르티손이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 히드록시코르티손 또는 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 또는 유사체이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 히드록시코르티손이다.
일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는, 1 일 당, 약 0.001 mg 내지 1 mg, 0.5 mg 내지 1 mg, 1 mg 내지 2 mg, 2 mg 내지 20 mg, 20 mg 내지 40 mg, 40 내지 80 mg, 80 내지 120 mg, 120 mg 내지 200 mg, 200 mg 내지 500 mg, 또는 500 mg 내지 1000 mg 중 임의의 범위로 투여된다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는, 1 일 당, 약 0.1 mg/kg 내지 0.5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 1 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2 mg/kg, 2 mg/kg 내지 5 mg/kg, 5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 10 mg/kg 내지 15 mg/kg, 15 mg/kg 내지 20 mg/kg, 20 mg/kg 내지 25 mg/kg, 25 mg/kg 내지 35 mg/kg, 또는 35 mg/kg 내지 50 mg/kg 중 임의의 범위로 투여된다.　
일부 구현예에서, 전달된 TLR 저해제의 양으로 주어진, 병용 요법에 사용되는 TLR 저해제는, 예를 들어 약 0.1 내지 10 mg/kg, 0.5 내지 10 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 0.1 내지 20 mg/kg, 0.1 내지 20 mg/kg, 또는 1 내지 20 mg/kg 중 임의의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, TLR 저해제는 비제한적으로, 코르티코스테로이드를 포함하는, 하나 이상의 추가 활성 성분과 동시에 투여된다 (동시 투여). 일부 구현예에서, TLR 저해제는 비제한적으로, 코르티코스테로이드를 포함하는, 부가적인 치료제와 순차적으로 투여된다 (순차적 투여). 일부 구현예에서, 순차적 투여는 TLR 저해제 또는 부가적인 치료제를, 약 1 분, 5 분, 30 분, 1 시간, 5 시간, 24 시간, 48 시간 또는 1 주 중 임의의 시간 내에 후속으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 부가적인 치료제와 동일한 투여 경로로 투여된다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 부가적인 치료제와 상이한 투여 경로로 투여된다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제는 비경구적으로 (예를 들어, 중심 정맥선, 동맥내, 정맥내, 근육내, 복강내, 피내 또는 피하 주사), 경구적으로, 위장관내로, 국소적으로, 비인두 및 폐로 (예를 들어 흡입 또는 비강내로) 투여된다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제는 코르티코스테로이드이다.
개시된 본 발명의 화합물은 항암제를 포함하는 하나 이상의 추가 활성제와 조합으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "항암제" 는 암 치료를 목적으로 암을 앓는 환자에게 투여되는 임의의 작용제에 관한 것이다.
상기 정의된 항암 치료는 단일요법으로서 적용될 수 있거나, 본원에 개시된 식 (I) 의 화합물에 추가로, 관례적인 수술 또는 방사선요법 또는 약물 요법을 포함할 수 있다. 이러한 약물 요법, 예를 들어 화학요법 또는 표적 요법은 하기 항종양제 중 하나 이상, 그러나 바람직하게는 하기 항종양제 중 하나를 포함할 수 있다:
알킬화제: 예컨대 알트레타민 (altretamine), 벤다무스틴 (bendamustine), 부설판 (busulfan), 카르무스틴 (carmustine), 클로람부실 (chlorambucil), 클로르메틴 (chlormethine), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 다카르바진 (dacarbazine), 이포스파미드 (ifosfamide), 임프로설판 (improsulfan), 토실레이트 (tosilate), 로무스틴 (lomustine), 멜팔란 (melphalan), 미토브로니톨 (mitobronitol), 미토락톨 (mitolactol), 니무스틴 (nimustine), 라니무스틴 (ranimustine), 테모졸로미드 (temozolomide), 티오테파 (thiotepa), 트레오설판 (treosulfan), 메클로레타민 (mechloretamine), 카르보퀀 (carboquone); 아파지퀀 (apaziquone), 포테무스틴 (fotemustine), 글루포스파미드 (glufosfamide), 팔리포스파미드 (palifosfamide), 피포브로만 (pipobroman), 트로포스파미드 (trofosfamide), 우라무스틴 (uramustine), TH-3024, VAL-0834;
백금 화합물: 예컨대 카르보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 엡타플라틴 (eptaplatin), 미리플라틴 (miriplatine) 수화물, 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 로바플라틴 (lobaplatin), 네다플라틴 (nedaplatin), 피코플라틴 (picoplatin), 사트라플라틴 (satraplatin); 로바플라틴 (lobaplatin), 네다플라틴 (nedaplatin), 피코플라틴 (picoplatin), 사트라플라틴 (satraplatin);
DNA 변형제: 예컨대 암루비신 (amrubicin), 비산트렌 (bisantrene), 데시타빈 (decitabine), 미톡산트론 (mitoxantrone), 프로카르바진 (procarbazine), 트라벡테딘 (trabectedin), 클로파라빈 (clofarabine); 암사크린 (amsacrine), 브로스탈리신 (brostallicin), 픽산트론 (pixantrone), 라로무스틴 (laromustine)1,3;
토포이소머라아제 억제제: 예컨대 에토포시드 (etoposide), 이리노테칸 (irinotecan), 라족산 (razoxane), 소부족산 (sobuzoxane), 테니포시드 (teniposide), 토포테칸 (topotecan); 아모나피드 (amonafide), 벨로테칸 (belotecan), 엘립티늄 아세테이트 (elliptinium acetate), 보렐록신 (voreloxin);
미세소관 조절제: 예컨대 카르바지탁셀 (cabazitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 에리불린 (eribulin), 이자베필론 (ixabepilone), 파클리탁셀 (paclitaxel), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 비노렐빈 (vinorelbine), 빈데신 (vindesine), 빈플루닌 (vinflunine); 포스브레타불린 (fosbretabulin), 테세탁셀 (tesetaxel);
대사길항물질: 예컨대, 아스파라기나아제3, 아자시티딘, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 겜시타빈, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 프랄라트렉세이트, 아자티오프린, 티오구아닌, 카르모푸르; 독시플루리딘, 엘라시타라빈, 랄티트렉세드, 사파시타빈, 테가푸르2,3, 트리메트렉세이트;
항암 항생제: 예컨대 블레오마이신 (bleomycin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 레바미솔 (levamisole), 밀테포신 (miltefosine), 미토마이신 C (mitomycin C), 로미뎁신 (romidepsin), 스트렙토조신 (streptozocin), 발루비신 (valrubicin), 지노스타틴 (zinostatin), 조루비신 (zorubicin), 다우노루비신 (daunorubicin), 필카마이신 (plicamycin); 아클라루비신 (aclarubicin), 페플로마이신 (peplomycin), 피라루비신 (pirarubicin);
호르몬/안타고니스트: 예컨대, 아바렐릭스, 아비라테론, 비칼루타미드, 부세렐린, 칼루스테론, 클로로트리아니센, 데가렐릭스, 덱사메타손, 에스트라디올, 플루오코르톨론, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 히스트렐린, 류프로렐린, 메게스트롤, 미토탄, 나파렐린, 난드롤론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 프레드니솔론, 랄록시펜, 타목시펜, 티로트로핀 알파, 토레미펜, 트릴로스탄, 트립토렐린, 디에틸스틸베스트롤; 아콜비펜, 다나졸, 데슬로렐린, 에피티오스타놀, 오르테로넬, 엔잘루타미드1,3;
아로마타아제 억제제: 예컨대 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 아나스트로졸 (anastrozole), 엑세메스탄 (exemestane), 파드로졸 (fadrozole), 레트로졸 (letrozole), 테스토락톤 (testolactone); 포르메스탄 (formestane);
소분자 키나아제 억제제: 예컨대 크리조티닙 (crizotinib), 다사티닙 (dasatinib), 엘로티닙 (erlotinib), 이마티닙 (imatinib), 라파티닙 (lapatinib), 닐로티닙 (nilotinib), 파조파닙 (pazopanib), 레고라페닙 (regorafenib), 룩솔리티닙 (ruxolitinib), 소라페닙 (sorafenib), 수니티닙 (sunitinib), 반데타닙 (vandetanib), 베무라페닙 (vemurafenib), 보수티닙 (bosutinib), 제피티닙 (gefitinib), 악시티닙 (axitinib); 아파티닙 (afatinib), 알리세르팁 (alisertib), 다브라페닙 (dabrafenib), 다코미티닙 (dacomitinib), 디나시클립 (dinaciclib), 도비티닙 (dovitinib), 엔자스타우린 (enzastaurin), 니텐다닙 (nintedanib), 레바티닙 (lenvatinib), 리니파닙 (linifanib), 린시티닙 (linsitinib), 마시티닙 (masitinib), 미도스타우린 (midostaurin), 모테사닙 (motesanib), 네라티닙 (neratinib), 오란티닙 (orantinib), 페리포신 (perifosine), 포난티닙 (ponatinib), 라도티닙 (radotinib), 리고세르팁 (rigosertib), 티피파르닙 (tipifarnib), 티반티닙 (tivantinib), 티보자닙 (tivozanib), 트라메티닙 (trametinib), 피마세르팁 (pimasertib), 브리바닙 알라니네이트 (brivanib alaninate), 세디라닙 (cediranib), 아파티닙 (apatinib)4, 카보잔티닙 S-말레이트 (cabozantinib S-malate)1,3, 이브루티닙 (ibrutinib)1,3, 이코티닙 (icotinib)4, 부팔리십 (buparlisib)2, 시파티닙 (cipatinib)4, 코비메티닙 (cobimetinib)1,3, 이데랄리십 (idelalisib)1,3, 페드라티닙 (fedratinib)1, XL-6474;
광감작제: 예컨대 메톡살렌 (methoxsalen)3; 포르피머 소듐 (porfimer sodium), 탈라포르핀 (talaporfin), 테모포르핀 (temoporfin);
항체: 예컨대 알렘투주맙, 베실레소맙, 블렌툭시맙 베도틴, 세툭시맙, 데노수맙, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 베바시주맙, 페르투주맙2,3; 카투막소맙, 엘로투주맙, 에프라투주맙, 파를레투주맙, 모가물리주맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오레고보맙, 라무시루맙, 릴로투무맙, 실툭시맙, 토실리주맙, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 마투주맙, 달로투주맙1,2,3, 오나르투주맙1,3, 라코투모맙1, 타발루맙1,3, EMD-5257974, 니볼루맙1,3;
사이토카인: 예컨대 알데스류킨, 인터페론 알파2, 인터페론 알파2a3, 인터페론 알파2b2,3; 셀모류킨, 타소네르민, 테세류킨, 오프렐베킨1,3, 재조합 인터페론 베타-1a4;
약물 컨쥬게이트: 예컨대 데니류킨 디프티톡스, 이브리투모맙 티욱세탄, 이오벤구안 I123, 프레드니무스틴, 트라스투주맙 엠탄신, 에스트라무스틴, 겜투주맙, 오조가미신, 아플리베르셉트; 신트레데킨 베수도톡스, 에도트레오티드, 이노투주맙 오조가미신, 납투모맙 에스타페나톡스, 오포르투주맙 모나톡스, 테크네티움 (99mTc) 아르시투모맙1,3, 빈타폴리드1,3;
백신: 예컨대, 시풀류셀3; 비테스펜3, 에메페피무트-S3, 온코VAX4, 린도페피무트3, 트로VAX4, MGN-16014, MGN-17034; 및
기타: 알리트레티노인 (alitretinoin), 벡사로텐 (bexarotene), 보르테조밉 (bortezomib), 에베롤리무스 (everolimus), 이반드론산 (ibandronic acid), 이미퀴모드 (imiquimod), 레날리도미드 (lenalidomide), 레티난 (lentinan), 메티로신 (metirosine), 미파무르티드 (mifamurtide), 파미드론산 (pamidronic acid), 페가스파가제 (pegaspargase), 펜토스타틴 (pentostatin), 시푸류셀 (sipuleucel)3, 시조피란 (sizofiran), 타미바로텐 (tamibarotene), 템시롤리무스 (temsirolimus), 탈리도미드 (thalidomide), 트레티노인 (tretinoin), 비스모데깁 (vismodegib), 졸렌드론산 (zoledronic acid), 보리노스타트 (vorinostat); 셀콕십 (celecoxib), 실렌지타이드 (cilengitide), 엔티노스타트 (entinostat), 에타니다졸 (etanidazole), 가네테스핍 (ganetespib), 이드로녹실 (idronoxil), 이니파립 (iniparib), 익사조밉 (ixazomib), 로니다민 (lonidamine), 니모라졸 (nimorazole), 파노비노스타트 (panobinostat), 페레티노인 (peretinoin), 플리티뎁신 (plitidepsin), 포말리도미드 (pomalidomide), 프로코다졸 (procodazol), 리다포롤리무스 (ridaforolimus), 타스퀴니모드 (tasquinimod), 텔로트리스타트 (telotristat), 티말파신 (thymalfasin), 티라파자민 (tirapazamine), 토세도스타트 (tosedostat), 트라베데르센 (trabedersen), 우베니멕스 (ubenimex), 발스포다르 (valspodar), 겐디신 (gendicine)4, 피시바닐 (picibanil)4, 레오리신 (reolysin)4, 레타스피마이신 히드로클로라이드 (retaspimycin hydrochloride)1,3, 트레바나닙 (trebananib)2,3, 비룰리진 (virulizin)4, 카르필조밉 (carfilzomib)1,3, 엔도스타틴 (endostatin)4, 이뮤코텔 (immucothel)4, 벨리노스타트 (belinostat)3, MGN-17034.
(1　Prop. INN (Proposed International Nonproprietary Name); 2　Rec. INN (Recommended International Nonproprietary Names); 3　USAN (United States Adopted Name); 4　no INN).
일부 구현예에서, TLR 저해제와 하나 이상의 추가 활성 성분의 조합은, TLR 저해제 또는 추가 활성 성분이 단독으로 투여될 때 투여되는 유효량과 비교하여 동일한 결과를 달성하기 위해 투여되는, TLR 저해제 및/또는 하나 이상의 추가 활성 성분의 유효량 (비제한적으로, 투여량 부피, 투여량 농도 및/또는 투여된 총 약물 용량 포함) 을 감소시킨다. 일부 구현예에서, TLR 저해제와 코르티코스테로이드의 조합은 코르티코스테로이드 단독 투여와 비교하여 투여되는 코르티코스테로이드의 유효량을 감소시킨다. 일부 구현예에서, TLR 저해제와 하나 이상의 추가 활성 성분의 조합은 추가 활성 성분(들) 의 단독 투여와 비교하여, 치료제의 투여의 빈도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, TLR 저해제와 하나 이상의 추가 활성 성분의 조합은 추가 활성 성분의 단독 투여와 비교하여, 치료의 총 지속기간을 감소시킨다. 일부 구현예에서, TLR 저해제와 하나 이상의 추가 활성 성분의 조합은 추가 활성 성분의 단독 투여와 연관된 부작용을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 활성 성분은 코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 플루드로코르티손 또는 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 또는 유사체이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 플루드로코르티손이다. 일부 구현예에서, 추가 활성 성분과 TLR 저해제의 유효량의 조합은, TLR 저해제 또는 추가 활성 성분 단독의 유효량과 비교하여 보다 효과적이다.　
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 TLR 저해제는 항바이러스제와 조합으로 투여된다. 이러한 구현예의 하나의 양상에서, 항바이러스제는 렘데시비르이다. 이러한 구현예의 하나의 양상에서, 조합은 바이러스 감염을 치료하는데 유용하다. 이러한 구현예의 추가의 양상에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스에 의해 야기된다. 이의 하나의 양상에서, 코로나바이러스는 COVID-19 이다.
TLR 저해제는 또한, 예를 들어 생 바이러스, 박테리아 또는 기생충 면역원; 비(非)활성화 바이러스, 종양-유래, 원충성, 유기체-유래, 진균성 또는 박테리아성 면역원, 톡소이드, 독소; 자기항원; 다당류; 단백질; 당단백질; 펩티드; 세포 백신; DNA 백신; 재조합 단백질; 당단백질; 펩티드 등과 같은, 체액성 및/또는 세포 매개 면역 반응을 조절하는 임의의 물질과 함께 사용을 위한 백신 아쥬반트로서 유용할 수 있다. 일부 양상에서, 비제한적으로 TLR 저해제 및 백신의 조합을 포함하는 조합 요법은, 자가면역 질환 또는 염증성 장애의 치료에 사용된다. 일부 양상에서, 비제한적으로 TLR 저해제 및 백신의 조합을 포함하는 조합 요법은, 감염성 질환의 치료에 사용된다.　
일부 구현예에서, 비제한적으로 TLR 저해제 및 코르티코스테로이드의 조합을 포함하는 조합 요법은, 자가면역 질환 또는 염증성 장애의 치료에 사용된다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은, 비제한적으로, 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 자가면역 피부 질환, 다발성 경화증, 췌장염, 사구체신염, 신우염, 경화성 담관염 및 제 I 형 당뇨병으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 쇼그렌병이다.　
또한 본원에서는, 본원에 제공된 바와 같은 TLR 저해제, 및 TLR7- 및/또는 TLR8-의존성 면역 반응을 저해하는 방법에 사용을 위한 지침서를 포함하는 키트가 제공된다.　
키트는 본원에 기재된 바와 같은 TLR 저해제 (또는 TLR 저해제를 포함하는 제형), 및 의도된 치료 (예를 들어, TLR7 및/또는 TLR8 효능제에 대한 반응의 억제, TLR7 및/또는 TLR8-의존성 면역 반응의 억제, 자가면역 질환의 하나 이상의 증상의 완화, 만성 염증성 질환의 증상의 완화, 바이러스에 대한 반응으로 사이토카인 생성의 감소, 및/또는 TLR7 및/또는 TLR8 에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료) 를 위한 TLR 저해제 또는 제형의 용도 및 투여량에 관한, 일련의 지침서 (지침서를 포함하는 전자 저장 매체 (예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크) 가 또한 허용 가능하지만, 일반적으로 서면으로된 지침서) 를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 키트에 포함된 지침서에는, 일반적으로 투여량, 투약 스케쥴 및 의도된 치료를 위한 투여 경로에 대한 정보가 포함되어 있다. TLR 저해제 (또는 TLR 저해제를 포함하는 제형) 를 위한 용기는 단위 용량, 벌크 패키지 (예를 들어, 다용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 키트는 아쥬반트를 포함하는 용기를 추가로 포함할 수 있다.　
또 다른 양상에서, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로 유효량의 하나 이상의 추가 활성 성분의 별개의 팩 (pack) 으로 이루어진 키트를 제공한다. 키트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개개의 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 키트는 예를 들어, 각각, 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 유효량의 용해된 또는 동결건조된 형태의 하나 이상의 추가 활성 성분을 함유하는, 별개의 앰플을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료(제)", "치료하다" 및 "치료하는" 은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 발병을 역전, 경감, 지연시키거나, 이의 진행을 억제하는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발병한 후에 투여된다. 다른 구현예에서, 치료제는 증상의 부재 하에서 투여된다. 예를 들어, 치료제는 증상의 발병 전 (예를 들어, 증상의 이력, 공지된 질환 벡터에 대한 노출을 고려하여 및/또는 유전적 또는 다른 민감성 인자를 고려하여) 민감한 개체에게 투여된다. 치료는 또한, 예를 들어 재발을 예방 또는 지연시키기 위해, 일부 또는 모든 증상이 해결된 후의 투여를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 생물학적 샘플에서 TLR7/8 활성을 저해하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 생물학적 샘플에서 TLR7/8 또는 이의 돌연변이체의 활성을 양성 방식으로 저해하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 TLR7/8 의 생성 및 TLR7/8 의 상호작용에 영향을 미치고, 이에 의해 영향을 받는 것으로 고려되는 다수의 인자의 평가를 포함하는, TLR7/8 의 생물학적 역할을 이해하기 위한 고유한 도구로서 시험관내에서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, 본 발명의 화합물이 개발을 촉진시키는 중요한 구조-활성 관계 (SAR) 정보를 제공하기 때문에, TLR7/8 과 상호작용하는 다른 화합물의 개발에서 유용하다. TLR7/8 에 결합하는 본 발명의 화합물은, 살아 있는 세포, 고정된 세포, 생물학적 유체, 조직 균질액, 정제된, 자연적 생물학적 물질 등에서 TLR7/8 을 검출하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 예를 들어 이러한 화합물을 표지함으로써, TLR7/8 을 발현하는 세포를 식별할 수 있다. 또한, TLR7/8 에 결합하는 이들의 능력을 기반으로 하여, 본 발명의 화합물은 원위치 (in-situ) 염색, FACS (형광-활성화된 세포 분류), 소듐 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE), ELISA (효소-결합 면역흡착 어세이 (enzyme-linked immunoadsorptive assay)) 등, 효소 정제, 또는 투과된 세포 내부에서 TLR7/8 을 발현하는 세포의 정제에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 다양한 의학적 연구 및 진단적 용도를 위한 시판 연구 시약으로서 이용될 수 있다. 상기와 같은 용도에는, 비제한적으로, 하기가 포함될 수 있다: 다양한 기능 어세이에서 후보자 TLR7/8 저해제의 활성을 정량화하기 위한 보정 표준으로서의 사용; 무작위 화합물 스크리닝, 즉 TLR7/8 리간드, 본원에 청구된 TLR7/8 화합물의 회수를 차단하는데 사용될 수 있는 화합물의 새로운 패밀리의 탐색에서의 차단제로서의 사용; TLR7/8 과 동시-결정화에서의 사용, 즉 본 발명의 화합물은 TLR7/8 에 결합된 화합물의 결정을 형성시켜, x-선 결정학에 의해 효소/화합물 구조의 결정을 가능하게 할 것임; 다른 연구 및 진단 적용, 여기서 TLR7/8 은 바람직하게는 활성화되거나, 또는 상기와 같은 활성화는 공지된 양의 TLR7/8 저해제 등에 대하여 편리하게 보정됨; 세포 내 TLR7/8 의 발현을 결정하기 위한 탐침으로서 어세이에서의 사용; 및 TLR7/8 결합 리간드와 동일한 부위에 결합하는 화합물을 검출하기 위한 어세이의 개발.
본 발명의 화합물은 그 자체로 및/또는 치료 유효성의 진단을 위한 물리적 척도와 조합으로 적용될 수 있다. TLR7/8-매개 병태를 치료하기 위한 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 상기 화합물의 사용은, 인간 또는 동물에 관계없이, 건강 상태의 직접적인 및 즉각적인 개선을 야기하는 광범위한 치료법에 대한 유망하고 신규한 접근법이다. 본 발명의 경구적으로 생체이용가능한 화학적 독립체는, 환자를 위한 편의성 및 의사에 대한 순응을 개선시킨다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 샘플" 은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물 또는 이의 추출물에서 수득한 생검된 물질; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액, 또는 이의 추출물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
생물학적 샘플에서 TLR7/8 또는 이의 돌연변이체 활성의 조절은 당업자에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 보관 및 생물학적 어세이를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예증
하기 실시예에 기재되는 바와 같이, 특정 예시적인 구현예에서, 화합물은 하기 일반적인 절차에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 기재하고 있지만, 하기 일반적인 방법 및 당업자에게 공지된 다른 방법이, 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물, 및 이러한 화합물의 각각의 하위부류 및 종에 적용될 수 있다고 인식될 것이다.
하기 방법, 모식도 및 실시예의 설명에 사용된 기호 및 관례는, 현대 과학 문헌, 예를 들어 [Journal of the American Chemical Society] 또는 [Journal of Biological Chemistry] 에 사용된 것들과 일치한다.
실시예 1: 화합물 1 의 합성
Figure pct00003
단계 -1: 100 mL 이소펜탄올 중의 2,4-디클로로벤조산 (35.7 g, 0.186 mol), 6-메톡시피리딘-3-아민 (25 g, 0.201 mol), 탄산칼륨 (13 g, 0.094 mol), 및 CuO (0.15 g, 0.38 mol) 의 현탁액을 130℃ 에서 환류시키며, CO2 가스를 생성시켰다. 반응물을 10 시간 후에 100℃ 로 냉각시키고, 물 35 mL 로 켄칭하였다. 이어서, 동일한 온도에서 10% NaOHaq 를 사용하여 용매의 pH 를 11 로 조정하였다. 수득된 용액을 40 - 50℃ 로 냉각시키고, 여과하여 구리 염을 제거하였다. 여액을 6 N HCl 로 pH 3 으로 조정하여 회색 침전물을 수득하였다. 침전물을 헥산으로 슬러리화하고, 여과하고 건조하여 4-클로로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일-아미노)-벤조산 (42 g, 94.09%) 을 산출하였다. LCMS: C13H11ClN2O3 에 대한 계산치 278.69, 관측치 279.1 (M+H), RT. 2.27 min, 99.30% (Max). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.48 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 2.80 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 2.00, 8.40 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 1.60 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H).
단계 -2: 에틸렌 디클로라이드 (35 mL) 중 4-클로로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일-아미노)-벤조산 (7 g, 0.025 mol) 의 교반된 용액에 POCl3 (11.6 mL, 0.125 mol) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 10℃ 로 냉각시키고, MeOH (53 mL) 를 혼합물에 조심스럽게 첨가한 후, 수산화나트륨의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 20-30℃ 에서 교반하였다. 미정제 생성물을 여과하고, MeOH 및 물로 세척하였다. 이어서, 진공 하에 건조시켜 7,10-디클로로-2-메톡시벤조[b]-1,5-나프티리딘 (3.5 g, 49.92%) 을 얻었다. LCMS: C13H8Cl2N2O 에 대한 계산치 279.12, 관측치 281.0 (M+H), RT. 3.21 min, 97.58% (Max). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.46 (d, J = 3.60 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 3.60 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 2.00 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 2.00, 9.20 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 9.20 Hz, 1 H), 4.16 (s, 3 H).
단계 -3: 정제수 (196 mL) 중 4-아미노페놀 (6.7 g, 0.061 mol) 의 교반된 용액에, 황산 (12.0 g, 0.122 mol) 을 첨가한 후, 7,10-디클로로-2-메톡시벤조[b]-1,5-나프티리딘 (13.0 g, 0.047 mol) 을 첨가하였다. 혼합물을 85℃ 로 7 시간 동안 가열하고, 10 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 10-30℃ 로 냉각시키고, 수산화나트륨의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10-30℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여과하고, 물 및 메탄올로 세척하여 4-[(7-클로로-2-메톡시벤조[b]-1,5-나프티리딘-10-일)아미노]-페놀 헤미술페이트 (17.3 g, 82.97%) 를 얻었다. LCMS: C19H14ClN3O2 에 대한 계산치 351.79, 관측치 352.2 (M+H), RT. 1.54 min, 96.09% (Max). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.92 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 1.48 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.96 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 9.20 Hz, 1 H), 3.79 (d, J = 2809.32 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.56 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.60 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H).
단계 -4: 에탄올 (110 mL) 중 파라포름알데히드 (29.3 g, 0.977 mol) 의 교반된 용액에 피롤리딘 (69.54 g, 0.977 mol) 을 -5℃ 내지 5℃ 로 냉각시킨 후 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 70℃ 로 15 분 동안 가열하였다. 혼합물을 25-35℃ 로 냉각시키고, 4-[(7-클로로-2-메톡시벤조[b]-1,5-나프티리딘-10-일)아미노]-페놀 헤미술페이트 (17.2 g, 0.0488 mol) 를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 정제수 (140 mL) 를 첨가하고 혼합물을 15-25℃ 로 냉각시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 생성물을 정제수 (36.0 mL) 로 세척하였다. 메탄올 (140 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 5-15℃ 로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 그 다음 메탄올 (40 mL) 로 세척하고 진공 하에 건조하여 1 (20.3 g, 79.70%) 을 산출하였다. LCMS: C29H32ClN5O2 에 대한 계산치 518.06, 관측치 518.06 (M+H), RT. 1.41 min, 99.29% (Max), HPLC: RT: 2.58 min, 99.66% (Max). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.05 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 9.20 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 2.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 9.20 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 9.20 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 2.00, 9.40 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (s, 4 H), 2.50 (m, 8 H), 1.69 (s, 8 H). 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 159.2, 152.6, 148.2, 144.3, 142.7, 140.4, 133.8, 133.5, 127.7, 127.5, 126.8, 124.1, 122.9, 122.8, 118.9, 115.0, 55.1, 53.7, 53.1, 23.1.
실시예 2: 화합물 2 의 합성
Figure pct00004
단계 -1: 밀봉된 튜브에서 4-아미노페놀 (3 g, 21 mmol), 디에틸아민 (9.8 mL, 94 mmol) 및 파라 포름알데히드 (2.85 g, 94 mmol) 를 20 mL 의 에탄올에 취하고 80℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,6-비스((디에틸아미노)메틸)-4-니트로페놀 (1 g, 14.99%) 을 얻었다. LCMS: C16H27N3O3 에 대한 계산치 309.41, 관측치 310.2 (M+H), RT. 0.36 min, 82.7% (Max), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (s, 2 H), 3.77 (s, 4 H), 2.63-2.68 (m, 8 H), 1.06 (t, J = 7.12 Hz, 12 H).
단계 -2: 에탄올 중 2,6-비스((디에틸아미노)메틸)-4-니트로페놀 (1 g, 3.23 mmol) 의 교반된 현탁액에, 물 (30 mL, 20:10) 에 철 분말 (1.4 g, 25.8 mmol) 및 NH4Cl (1.36 g, 25.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응의 완료를 TLC 에 의해 확인하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고 농축시켜, 4-아미노-2,6-비스((디에틸 아미노)메틸)페놀 (0.8 g) 을 갈색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계를 진행하였다. LCMS: C16H29N3O 에 대한 계산치 279.43, 관측치 280.2 (M+H), RT. 0.31 min, 89.3% (Max).
단계 -3: 50 mL 의 에탄올 중 4-아미노-2,6-비스((디에틸아미노)메틸)페놀 (0.8 g, 2.86 mmol) 및 4,7-디클로로퀴놀린 (0.68 g, 3.43 mmol) 의 교반된 용액에 0.5 mL 농축 HCl 을 첨가하고 가열하고 밤새 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2 (0.7 g, 57.3%) 를 붉은 빛의 오렌지색 고체로서 산출하였다. LCMS: C25H33ClN4O 에 대한 계산치 441.02, 관측치 441.2 (M+H), RT. 1.01 min, 97.61% (Max), HPLC: RT 1.97 min, 96.21% (Max). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.80 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 6.00 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 9.20 Hz, 1 H), 7.37 (s, 2 H), 6.76 (d, J = 6.00 Hz, 1 H), 4.10 (br, 4 H), 2.90-2.92 (m, 8 H), 1.18 (t, J = 7.20 Hz, 12 H). 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ): 156.19, 151.86, 148.46, 145.28, 136.14, 129.79, 128.23, 126.18, 125.87, 124.25, 121.05, 117.36, 101.37, 52.28, 46.31, 9.92.
실시예 3: 화합물 3 의 합성
Figure pct00005
단계 -1: 4,7-디클로로퀴놀린 (5 g, 25 mmol) 및 4-아미노페놀 (2.75 g, 25 mmol) 을 125 mL 의 에탄올 중에서 2 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 제거하고, NaHCO3, 물, 메탄올 및 이어서 석유 에테르의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하여 4-[(7-클로로퀴놀린-4-일)아미노]페놀을 노란색 분말 (5.75 g, 84.1%) 로서 산출하였다. LCMS: C15H11ClN2O 에 대한 계산치 270.72, 관측치 271.1 (M+H), RT. 1.10 min, 99.8% (Max), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.59 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 9.20 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 6.00 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 2.00 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 2.00, 8.80 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 6.56 (d, J = 6.00 Hz, 1 H).
단계 -2: 4-[(7-클로로퀴놀린-4-일)아미노]페놀 (1 g, 3.6 mmol), 피롤리딘 (1.1 g, 16 mmol) 및 포름알데히드의 37% 수용액 (1.3 mL, 16 mmol) 을 5 mL 의 에탄올에 취하고 25℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3 (0.45 g, 31.1%) 을 붉은 빛의 오렌지색 고체로서 산출하였다. LCMS: C25H29ClN4O 에 대한 계산치 436.98, 관측치 437.2 (M+H), RT. 2.07 min, 99.2% (Max). HPLC: RT 1.94 min, 98.84% (Max). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (s, 1 H), 8.40-8.46 (m, 2 H), 7.87-7.88 (m, 1 H), 7.56 (dd, J = 1.96, 9.00 Hz, 2 H), 7.26 (s, 2 H), 6.73-6.74 (m, 1 H), 4.07 (br, 4 H), 2.92 (br, 8 H), 1.88 (br, 8 H). 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ): 154.51, 152.17, 149.57, 134.32, 130.73, 127.74, 126.41, 125.15, 124.96, 121.99, 118.19, 101.42, 54.72, 53.23, 23.45.
실시예 4: HEK 세포 어세이
건강한 공여자로부터의 인간 전혈을 EDTA Vacutainer 튜브 내에 뽑아내고, 뽑은 지 2 시간 이내에 실험을 시작하였다. 4 부의 혈액을 1 부의 PBS 로 희석하였다. 10 mM 화합물 스톡 용액을 DMSO 에서 1:3 11 회 연속 희석하였다. 각각의 연속 희석물을 3 ㎕ 내지 100 ㎕ RPMI 로 옮김으로써 추가로 희석시켰다. 자극 만을 위해 그리고 자극 없는 대조군의 경우, 3 ㎕ 100% DMSO 를 100 ㎕ RPMI 로 옮겼다. 이어서, 5 ㎕ 의 각각의 이들 희석액을 각각의 리간드 및 각각의 공여체에 대해 삼중으로 96-웰 조직 배양 등급 U-바닥 플레이트에 옮겼다. 최종 억제제 농도는 10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.04, 0.014, 0.0046, 0.0015, 0.00051, 0.00017, 0.00006 μM 이었다. 억제제 없는 (자극만) 대조군을 각 공여자에 대해 삼중으로 포함시켰다. 희석된 혈액을 억제제 희석액의 상부에 150 ㎕/웰로 분배하였다. 플레이트를 37℃ 5% CO2 에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. TLR7 자극을 위해, DMSO 중의 TLR7-특이적 소분자 효능제의 10 mM 스톡을 RPMI 중에 90 μΜ 로 희석하고, 5 ㎕ 를 각각의 공여체에 대한 각각의 억제제 희석물에 첨가하였다. 최종 농도는 3 μΜ 이었다. TLR8 자극을 위해, DMSO 중의 TLR8-특이적 소분자 효능제의 10 mM 스톡을 RPMI 중에 15 μΜ 로 희석하고, 5 ㎕ 를 각각의 공여체에 대한 각각의 억제제 희석물에 첨가하였다. 최종 농도는 0.5 μΜ 이었다. 자극 없는 대조군을 각 공여자에 대해 삼중으로 포함시켰다. 플레이트는 37℃ 5% CO2 에서 밤새 인큐베이션시켰다. 다음날, 혈장을 수집하고, IL-6 를 제조사의 프로토콜에 따라 AlphaLISA (PerkinElmer AL223) 에 의해 측정하였다.
384 CulturePlates (Corning 3707) 내에, 페놀 레드 미포함 및 10% i.a. FCS 및 2 mM L-글루타민이 있는 30 μL DMEM 에 HEK293 TLR7/NFKb 리포터 세포 5000 c/w 를 위치시켰다. 세포를 37℃, 10% 이산화탄소 및 90% 상대 습도에서 24 h 동안 인큐베이션하였다. 3 ㎕ 의 대조군, 표준 및 화합물을 웰에 분배하고, 30 min 동안 인큐베이션한 후, 20 mM Hepes 완충액 중의 R848 효능제 (Resiquimod) 3 ㎕ 를 첨가하였다. 5 시간 인큐베이션 후, 이것을 실온에서 15 분 동안 방치하였다. 10 ㎕ 의 Steady-Glo 기질 시약을 첨가하고, 어세이 플레이트를 1500 rpm 에서 5 분 동안 진탕하였다. 어세이 플레이트를 실온에서 30 분 동안 정치시킨 후, EnVision 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
표 1: 시험관 내 TLR-7 및 8 억제
Figure pct00006
Figure pct00007
결과는 하기 표에 제시되어 있다.
A: IC50 < 1 μM
B: IC50: 1 μM - 20 μM
C: IC50 >20 μM
표 1
Figure pct00008
실시예 5: 바이오맵 패널에서 표현형 시험
피로나리딘을 10, 3.3, 1.1, 및 0.3 μΜ 의 복합 일차 인간 세포 시스템의 잘 특성화된 세트로 구성된 BioMAP® Diversity PLUS (BioSeek LLC, South San Francisco, CA) 패널에서 프로파일링하였다. 피로나리딘을 단독으로 또는 공배양물로서 배양되고 다양한 염증전 또는 면역조절 자극으로 자극된 초기 계대 일차 인간 세포를 함유하는 12 개의 BioMAP® Systems 에 걸쳐 시험하였다. 이들 시스템은 이전에 설명되었고 (Xu et al., 2012) 다음을 포함한다 (일차 인간 세포 유형/자극): 3C [정맥 내피 세포 (HuVEC)/IL-1, TNF 및 IFN], 4H (HuVEC/IL-4 및 히스타민), LPS (PBMC 및 HuVEC/LPS), Sag (PBMC 및 HuVEC/TCR 리간드), BT (B 세포 및 PBMC/항-IgM 및 낮은 수준의 TCR 리간드), BE3C (기관지 상피 세포/IL1, TNF 및 IFN), BF4T (기관지 상피 세포 및 인간 진피 섬유모세포/TNF 및 IL-4), HDF3CGF (인간 진피 섬유아세포/IL-1, TNF, IFN, 상피 성장 인자, 염기성 섬유모세포 성장 인자, 및 혈소판 유래 성장 인자-BB), KF3CT (케라티노사이트 및 진피 섬유아세포/IL-1, TNF, 및 IFN), CASM3C (관상 동맥 평활근 세포/IL-1, TNF, 및 IFN), MyoF (폐 섬유아세포/TNF 및 형질전환 성장 인자), 및 Mphg (HuVEC 및 대식세포/TLR2). BioMAP 활성 프로파일은 사이토카인 또는 성장 인자, 표면 분자의 발현, 및 세포 증식을 포함하는 다양한 판독 파라미터의 수준에 기초하여 생성되었다. 보다 자세한 기술적 내용은 (Xu et al. (2012). RN486, a selective Bruton's tyrosine kinase inhibitor, abrogates immune hypersensitivity responses and arthritis in rodents. J. Pharmacol. Exp. Ther. 341, 90-103) 을 참고한다.
다음 시스템 내에서 주석이 달린 8 가지 공통 활성이 있다: HDF3CGF (PAI-1, Prolif 72), MyoF (αSMA, VCAM-1, 콜라겐 I, 콜라겐 III, SRB) 및 lMphg (SRB-M).
다음 시스템 내에는 38 개의 차별화 활동이 있다: 3C (TM, uPAR, Prolif), 4H (P-셀렉틴, uPAR), LPS (MCP-1, TM, IL-8, IL-1α, M-CSF, sPGE2 , sTNFα), BF4T (에오탁신 3), BE3C (uPAR, HLA-DR, MMP-9, PAI-1), CASM3C (uPAR, HLA-DR, M-CSF), HDF3CGF (MCP-1, VCAM-1, EGFR, M-CSF, MMP-1, TIMP-1, TIMP-2), KF3CT (MCP-1, MMP-9, PAI-1), MyoF (콜라겐 IV, IL-8, MMP-1, TIMP-1) 및 lMphg (MCP-1, E-셀렉틴, CD69, IL-8). 검출가능한 세포독성을 갖는 시스템은 분석 (SAg 및 BT) 에서 제외된다는 점에 유의한다.
차별화 바이오마커는 하나의 프로파일이 효과 크기 > 20% (|log10 비| > 0.1) 를 갖는 유의성 엔벨로프 외부의 판독값을 갖고, 다른 프로파일에 대한 판독값이 엔벨로프 내부 또는 반대 방향일 때 정의된다.
실시예 6: 항말라리아제로의 R848 / CpG 자극 및 억제를 이용한 마우스 비장세포 세포 어세이
건강한, 암컷 C57/BL-6/N 마우스 (n=2) 로부터의 마우스 비장을 B-세포 배지가 있는 50 mL 튜브에서 꺼내어 실험을 바로 시작하였다. 주사기의 펀치를 사용하여 세포 스트레이너를 통해 비장을 50 mL Falcon 튜브 내로 분쇄하였다. 세포 손실을 피하기 위해 세포 스트레이너 및 펀치를 적절한 양의 세척 완충액으로 플러싱하였다. 이어서, 비장세포를 10 분 동안 552 xg (1600 rpm), 4℃ 에서 원심분리하였다. 세포 펠릿 내의 적혈구를 1 ml ACK-용해 완충액 (4℃) 에 펠릿을 재현탁시킴으로써 용해시키고, RT 에서 1 분 동안 인큐베이션하였다. 최대 50 ml 를 세척 완충액으로 채워 용해를 중지시키고, 552xg (1600rpm), 4℃ 에서 10 분 동안 원심분리하였다. 세포를 B-세포 배지 (IMDM + 25mM HEPES + 10%FCS + pen/strep + NEAA 10nM + 나트륨 피로바트 100nM, β-메르캅토에탄올 50 nM) 에서 세척하고, 96 웰 MTP (1,1x106c/ml 의 135 ㎕) 에서 웰 당 148500 개의 세포의 밀도로 계수하고 시딩하였다. 세포를 항말라리아제 (15 ㎕, 100 pM-50 μΜ 범위의 용량-반응 곡선에 따른 다양한 농도) 로 30 분 동안 37℃, 5% CO2 에서 전처리한 후, R848 을 이용한 TLR7/8 자극(15 ㎕, 최종 농도 1 μΜ) 또는 CpG 를 이용한 TLR9 자극 (15 ㎕, 최종 농도 5 μΜ) 을 실시하고, 37℃, 5% CO2 에서 18 내지 24 시간 동안 배양하였다.
상청액을 수집하고, 96 웰 둥근 바닥 MTP 에 옮기고, 마우스 IL6 및 마우스 TNFa 에 대한 ELISA 가 수행될 때까지 -20℃ 에서 저장하였다. 플레이트를 Envision Multiplate 판독기 상에서 어세이 후 직접 판독하였다. 결과를 GraphPadPrism V8.0 으로 분석하였다. 생성된 IL6 또는 TNFa 의 계산된 양을 pg/㎖ 로 y-축 상에 그리고 각 MSC 농도의 농도를 하프 로지믹 스케일링으로 x-축 상에 플롯팅하여 용량-반응 곡선을 달성하였다. Graph Pad Prism 분석 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 결정한다 (X = Log(X) 및 log 억제제 대 반응을 사용하여 Y 값을 변환; 가변 기울기 (4 개의 파라미터).
표 2
Figure pct00009
본 발명의 다수의 구현예가 본원에 기재되었지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 구현예를 제공하기 위해 기본 실시예가 변경될 수 있음이 자명하다. 따라서, 본 발명의 범주는 예시로서 제시된 특정 구현예에 의해서라기보다는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다고 이해될 것이다.

Claims (16)

  1. 생물학적 샘플을 하기:
    Figure pct00010

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서 TLR 7 및/또는 8 을 억제하는 방법.
  2. 환자에게 유효량의 하기:
    Figure pct00011

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 TLR 7 및/또는 8 활성을 억제하는 방법.
  3. 환자에게 하기:
    Figure pct00012

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 TLR 7 및/또는 8-매개된 장애를 치료하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 이를 필요로 하는 환자가 류마티스 관절염 (RA), 건선성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염 (LN), 강직성 척추염, 골다공증, 전신 경화증, 다발성 경화증 (MS), 건선, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 염증성 장 질환 (IBD), 크론병, 궤양성 대장염, 고면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군, 크리오피린 관련 주기적 증후군, 슈니츨러 증후군, 전신 소아 특발성 관절염, 성인형 스틸병, 통풍, 가성통풍, SAPHO 증후군, 캐슬만병, 패혈증, 뇌졸중, 아테롬성동맥경화증, 셀리악병, DIRA (IL-1 수용체 길항제 결핍증), 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택되는 장애를 갖는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 장애가 RA, SLE, LN, 및 MS 로부터 선택되는 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 장애가 류마티스 관절염 (RA), 건선성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염 (LN), 강직성 척추염, 골다공증, 전신 경화증, 다발성 경화증 (MS), 건선, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 염증성 장 질환 (IBD), 크론병, 궤양성 대장염, 고면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군, 크리오피린 관련 주기적 증후군, 슈니츨러 증후군, 전신 소아 특발성 관절염, 성인형 스틸병, 통풍, 가성통풍, SAPHO 증후군, 캐슬만병, 패혈증, 뇌졸중, 아테롬성동맥경화증, 셀리악병, DIRA (IL-1 수용체 길항제 결핍증), 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택되는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 장애가 RA, SLE, LN, 및 MS 로부터 선택되는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하나 이상의 추가 활성 성분(들) 과 조합하여 투여되는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 하나 이상의 추가 활성 성분(들) 이 자가면역 장애의 치료에 유용한 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 하나 이상의 추가 활성 성분이 코르티코스테로이드인 방법.
  11. 유효량의 하기:
    Figure pct00013

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 유효량의 하나 이상의 추가 활성 성분을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 하나 이상의 추가 활성 성분이 항바이러스제인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 항바이러스제가 렘데시비르인 방법.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 코로나바이러스가 SARS-CoV-1, MERS-CoV, 또는 SARS-CoV-2 인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 코로나바이러스가 COVID-19 를 야기하는 방법.
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