JP2023531414A - Ｔｌｒ７／８アンタゴニスト及びその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＴＬＲ７／８アンタゴニストとして有用な、本発明の化合物及びその医薬的に許容される組成物に関する。

Description

本発明の技術分野
本発明は、トール様受容体７／８（ＴＬＲ７／８）アンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物と、免疫障害、及びＴＬＲ７／８過剰発現に関連する他の疾患の処置におけるそれらの使用とを提供する。

本発明の背景
異なる特異性をもつ１０種の受容体の遺伝子ファミリーを目下含むトール様受容体（ＴＬＲ）は、細胞の病原体パターン認識系の一部であるが、これは、様々な感染症（細菌、ウイルス、真菌類）に対して防御するために進化してきた。ＴＬＲの活性化によって、サイトカイン応答、例としてインターフェロンの放出及び特異的免疫細胞の活性化を伴う前記応答に繋がる。組織において選択されたＴＬＲの機能発現は、極めて異なるものである。受容体の一部は、ＴＬＲ４（Ｅ．ｃｏｌｉリポ多糖ＬＰＳによって刺激される）など、細胞表面に、例として上皮細胞上に、位置しているか、又はＴＬＲ３、７、８及び９は、特異的免疫細胞中、エンドソーム膜に位置している。後者はすべて、核酸によって活性化されるが、様々なタイプの核酸を認識する。実例として、ＴＬＲ９は、ＣｐＧ配列を含有する一本鎖ＤＮＡによって活性化され、ＴＬＲ７及び８は、一本鎖ＲＮＡによって活性化され、ＴＬＲ３は、二本鎖ＲＮＡによって活性化される。

ＴＬＲは、様々な自己免疫及び炎症性疾患に関係しており、全身性エリテマトーデスの発症機序における役割がＴＬＲ７によって果たされるのが最も明白な例としてある（Ｂａｒｒａｔ ａｎｄ Ｃｏｆｆｍａｎ， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ，２２３：２７１－２８３，２００８）。加えて、ＴＬＲ８多形は、リウマチ性関節炎に関連する（Ｅｎｅｖｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ， ３７：９０５－１０，２０１０）。ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９の様々なインヒビターが記載されてきたが、さらなるＴＬＲインヒビターが所望されている。とりわけ、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９の１若しくは複数のための阻害性モチーフを有するポリヌクレオチドが、対象（例として、自己免疫疾患又は炎症性障害を有する患者）における免疫応答を厳密に阻害するのに必要とされている。

ＴＬＲ７、８又は９のアゴニストによって誘導される強力な免疫活性化を癌の処置のために利用するという多大な努力が、ここ数年、世界的な試みとして続いている。しかしながら、癌免疫治療は、失敗という長い歴史を経験してきた。だが近年、癌免疫監視（cancer immune surveillance）と、それによる免疫細胞サブセットの機能とに対する知識が、劇的に向上した。ＴＬＲ７又はＴＬＲ９のアゴニストは、癌単独治療又は併用治療のため、又はワクチンアジュバントとして、臨床開発中である。癌免疫治療のためのＴＬＲアゴニストアプローチは、例としてサイトカイン、インターフェロン又は単価ワクチン接種を使用するこれまでの奮闘とは異なる。ＴＬＲアゴニストを媒介する免疫活性化は、特異的免疫細胞（主として樹状細胞及びＢ細胞、続いて他の細胞）を介し多面的であり、前記免疫活性化によって自然免疫応答及び適応免疫応答がもたらされる。その上、１種のインターフェロンのみならず、むしろ多くの異なるアイソフォームが一斉に誘導され、Ｉ型（α、β）のみならず、ＩＩ型（γ、ＮＫ細胞）もまた（間接的に）誘導される。

本発明の概要
一態様において、本発明は、以下の化学式：
から成る群から選択される化合物、及び／又はその医薬的に許容される塩を提供する。

別の態様において、本発明は、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８のデュアルアンタゴニストである本発明の化合物を提供する。別の態様において、本発明は、ＴＬＲ７／８に関連する障害の処置及び／又は予防に好適な本発明の化合物を提供する。別の態様において、本発明は、哺乳類、特にヒトの病態においてＴＬＲ７／８の活性又は機能を調節する、特に阻害することができる化合物を提供する。

本発明の他の態様によると、自己免疫障害の処置及び／又は予防のための方法が提供される。

別の態様によると、本発明は、ＴＬＲ７又はＴＬＲ８に選択的である先に示した化合物を提供する。

別の態様によると、本発明は、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８に選択的である本発明の化合物を提供する。

図１は、１０、３．３、１．１、及び０．３μＭのＢｉｏＭＡＰ（登録商標） Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ＰＬＵＳパネルにおけるピロナリジンのプロファイルを示す。後者のシステムは、二次リンパ器官の胚中心において起こるＴ細胞依存性Ｂ細胞の増殖、活性化及びクラススイッチをモデル化する。このシステムは、これだけに限定されるものではないが、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、他の自己免疫徴候、血液学的腫瘍、及びアレルギーを含めた、Ｂ細胞活性化及び抗体産生が関与している徴候に、特に関連する。 図１は、１０、３．３、１．１、及び０．３μＭのＢｉｏＭＡＰ（登録商標） Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ＰＬＵＳパネルにおけるピロナリジンのプロファイルを示す。後者のシステムは、二次リンパ器官の胚中心において起こるＴ細胞依存性Ｂ細胞の増殖、活性化及びクラススイッチをモデル化する。このシステムは、これだけに限定されるものではないが、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、他の自己免疫徴候、血液学的腫瘍、及びアレルギーを含めた、Ｂ細胞活性化及び抗体産生が関与している徴候に、特に関連する。

図２は、１０、３．３、１．１、及び０．３μＭのＢｉｏＭＡＰ（登録商標） Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ＰＬＵＳパネルにおける３．３μＭのピロナリジンと３３μＭのヒドロキシクロロキンとの重ね合わせを示す。ヒドロキシクロロキンは、ピロナリジンの１０分の一減少した濃度（すなわち、３．３μＭ）に顕著な類似パターンを示す。 図２は、１０、３．３、１．１、及び０．３μＭのＢｉｏＭＡＰ（登録商標） Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ＰＬＵＳパネルにおける３．３μＭのピロナリジンと３３μＭのヒドロキシクロロキンとの重ね合わせを示す。ヒドロキシクロロキンは、ピロナリジンの１０分の一減少した濃度（すなわち、３．３μＭ）に顕著な類似パターンを示す。

特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の一般的な記載
ある態様において、本発明は、ＴＬＲ７／８のアンタゴニストを提供する。いくつかの実施形態において、斯かる化合物は、本明細書に記載の式で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩を包含するが、ここで各異型（ｖａｒｉａｂｌｅ）は、本明細書に定義され及び記載されるとおりである。

２．化合物及び定義
本願発明の化合物としては、先に一般に記載されるもの、並びに医薬として許容されるその塩、及び／又はその混合物が挙げられる。

本明細書に使用されるとき、用語「医薬的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、過敏、アレルギー応答などのない、ヒト及び下等動物の組織との接触における使用に好適であって、かつ合理的なリスク対効果比に釣り合っている、その塩を指す。医薬的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、医薬的に許容される塩を、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９（参照により本明細書に援用する）で詳細に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、好適な無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基に由来するものを包含する。医薬的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸とともに、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸とともに形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファ－スルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３－フェニルプロピオン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩などを包含する。

加えて、そのように言明されない限り、本明細書に描かれる構造体はまた、同位体が濃縮された１若しくは複数の原子の存在でしか異ならない化合物を包含することも意味する。例えば、重水素又は三重水素による水素の置き換え、あるいは^１３Ｃが又は^１４Ｃが濃縮された炭素により炭素の置き換えを包含する本構造体を有する化合物は、本発明の範囲内である。いくつかの実施形態において、基は、１若しくは複数の重水素原子を含む。本発明の化合物が、その同位体標識された形態を包含することも、さらにまた意図する。商業的に容易に入手可能であって、かつ周知の方法によって本発明の化合物中へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば夫々、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６ＣＩを包含する。本発明の化合物、又は上述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体の１若しくは複数を含有するそのいずれかの医薬的に許容される塩は、本発明の一部であることを意図する。

本明細書に使用されるとき、用語「モジュレーター」は、測定可能な親和性をもつ標的へ結合するか、及び／又はこれを阻害する化合物として定義される。特定の実施形態において、モジュレーターは、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、又は約１０ｎＭ未満のＩＣ５０及び／又は結合定数を有する。

用語「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」は、本明細書に使用されるとき、本発明の化合物又はその組成物を含む試料とＴＬＲ７／８（及び該化合物又はその組成物が存在しないＴＬＲ７／８を含む同等の試料）との間のＴＬＲ７／８活性の測定可能な変化を意味する。

３．使用、製剤化及び投与
医薬的に許容される組成物
他の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される誘導体、及び医薬的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料において又は患者において、ＴＬＲ７／８を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料において又は患者において、ＴＬＲ７／８を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、斯かる組成物を必要とする患者への投与のために製剤化されている。

用語「患者」又は「対象」は、本明細書に使用されるとき、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

用語「医薬的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクル」は、これとともに製剤化される化合物の薬理活性を損なわない非毒性の担体、アジュバント、又はビヒクルを指す。本発明の組成物において使用される医薬的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、たとえば、ホスファート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物性の脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂を包含するがこれらに限定されない。

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔に、経膣的に、又は埋込型リザーバーを介して、投与される。用語「非経口の」は、本明細書に使用されるとき、皮下の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、滑膜内の、大槽内の、髄腔内の、肝内の、病巣内の、及び頭蓋内の、注射又は注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に、又は静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌した注射可能な形態は、水性の又は油脂性の懸濁液を包含する。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野において知られている技術に従い製剤化される。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒における滅菌した注射可能な溶液又は懸濁液、１，３－ブタンジオールにおける溶液として、であってもよい。採用される許容されるビヒクル及び溶媒のうち、水、リンガー液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来採用されている。

この目的において、採用されるいずれの当たり障りのない固定油も、合成のモノ－又はジ－グリセリドを包含する。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製において有用であるが、前記注射剤としては、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬的に許容される油（特にそのポリオキシエチル化型）がある。これら油の溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤又は分散剤、たとえばカルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤（エマルション及び懸濁液を包含する医薬的に許容される剤形の製剤化において一般的に使用される）をも含有する。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ及び他の乳化剤又は生体利用効率増強剤などの一般的に使用される他の界面活性剤もまた、医薬的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造において一般的に使用されているが、製剤化の目的において使用される。

本発明の医薬的に許容される組成物は、いずれの経口的に許容される剤形において経口的に投与される。例示の経口剤形は、カプセル、錠剤、水性の懸濁液又は溶液である。経口使用のための錠剤のケースにおいて、一般的に使用される担体は、ラクトース及びトウモロコシデンプンを包含する。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、典型的に加えられる。カプセル形態における経口投与のための有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンを包含する。水性の懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わせられる。所望するなら、ある甘味剤、香味剤又は着色剤もまた、任意に加えられる。

本発明の医薬的に許容される組成物は、鼻エアロゾル又は吸入によって任意に投与される。斯かる組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従って調製され、生理食塩水における溶液、採用するベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、生体利用効率を増強する吸収促進剤、フッ素化炭素、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤として調製される。

本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。斯かる製剤は、食品とともに、又は食品を伴わずに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食品を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食品とともに投与される。

単一剤形の組成物を生成するために担体材料と任意に組み合わせられる本発明の化合物の量は、処置される宿主（ｈｏｓｔ）、投与の具体的なモードに依存して変動するであろう。好ましくは、提供される組成物は、化合物の０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量が、これらの組成物を受ける患者へ投与され得るように、製剤化されるべきである。

いずれの具体的な患者のための特定の投薬量及び処置レジメンが、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食生活、投与の時間、排出速度、薬物の組み合わせ、及び処置している医師の判断、及び処置される具体的な疾患の重症度を包含する様々な因子に依存するであろうこともまた、理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量もまた、組成物中の具体的か化合物に依存するであろう。

４．化合物及び医薬的に許容される組成物の使用
本発明はさらにまた、ＴＬＲ７／８関連障害を患っている対象を処置するための方法に関し、前記方法は、以下の化学式：
から成る群から選択される本発明の化合物及び／又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記対象に投与することを含む。

本発明の化合物は、ＴＬＲ７活性化に応答する癌のための抗癌剤として有用である。特定の実施形態において、癌は、乳房、膀胱、骨、脳、中枢及び末梢神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び外陰部の癌；遺伝性癌、網膜芽細胞腫及びウィルムス腫瘍；白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫；骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、腫瘍随伴症候群、未知の原発部位の癌及びＡＩＤＳ関連悪性腫瘍を包含するが、これらに限定されない。

特定の実施形態において、本発明の化合物は、皮膚又は腎臓の癌を処置するために使用される。ＴＬＲ７の活性化に対する所定の癌の感度は、これらに限定されないが、原発性又は転移性の腫瘍細胞量の減少（微縮小、部分縮小又は完全縮小）の測定、血液像の変更、変更されたホルモン又はサイトカインの血中濃度、腫瘍細胞量のさらなる増大の阻害、患者における疾患の安定化、疾患に関係のあるバイオマーカー又は代用マーカーの査定、患者の延長された全生存期間、患者の疾患進行への延長された時間、患者の進行のない延長された生存期間、患者の疾患のない延長された生存期間、患者の改善された生活の質、又は疾患の共存症のモジュレーション（例えば、これらに限定されないが、疼痛、悪液質、モビリゼーション、入院、変更された血液像、減量、創傷治癒、発熱）によって査定され得る。

本発明による化合物はさらに、数多の異なる角度から免疫応答を調節し得る（これによって、様々な障害の処置においてこれらを有用なものにさせる）免疫応答修飾因子として有用であってもよい。

本明細書に提供されるのは、本明細書に記載のとおりの化合物を使用して、有効量のＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８のインヒビター（例として、ＴＬＲインヒビター）を個体へ投与することを含む、個体の免疫応答を阻害する方法である。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７依存性の及びＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７依存性の、ＴＬＲ８依存性の、及び別のＴＬＲ依存性の免疫応答を阻害する。そのように注記されない限り、用語ＴＬＲインヒビターは、本明細書に開示のＴＬＲインヒビターのいずれか１種を指す。いくつかの好ましい実施形態において、個体は、ヒト患者である。

免疫調節の方法は、本開示によって提供され、免疫応答を包含するがこれに限定されない免疫応答を抑制及び／又は阻害するものを包含する。本開示はまた、自己免疫に関連する症状を包含するがこれに限定されない不要な免疫活性化に関連する症状を回復させるための方法をも提供する。本明細書に記載の方法による免疫抑制及び／又は阻害は、免疫応答の不要な活性化に関連する障害を患う個体を包含する個体に対して実践されてもよい。本開示はまた、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８に誘導される応答を（例として、インビトロ又はインビボで）阻害するための方法をも提供する。いくつかの変形において、細胞は、免疫応答に寄与する細胞からの応答を阻害するのに有効な量でＴＬＲインヒビターに接触させられる。

ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８の阻害は、サイトカインに応答する様々な疾患又は障害を処置するのに有用である。ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８インヒビターが処置として使用されてもよい状態は、自己免疫疾患及び炎症性障害を包含するが、これらに限定されない。本明細書に提供されるのは、有効量のＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８のインヒビターを個体へ投与することを含む、個体における疾患又は障害を処置する方法である。さらに提供されるのは、有効量のＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８のインヒビターを疾患又は障害を有する個体へ投与することを含む、疾患又は障害に関連する症状を回復させるための方法である。疾患又は障害の発症を遅延させるための方法もまた、本明細書に提供されるが、前記方法は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８のうち１若しくは複数のインヒビターの有効量を、疾患又は障害を有する個体へ投与することを含む。特定の実施形態において、インヒビターは、本明細書に記載のとおりの化合物である。

本明細書に提供されるのは、個体における免疫応答を阻害する方法であって、前記方法は、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で、本明細書に開示のとおりの少なくとも１種のＴＬＲインヒビターを、個体へ投与することを含む。いくつかの変形において、免疫応答は、自己免疫疾患に関連する。さらなる態様において、ここで免疫応答を阻害することは、自己免疫疾患の１若しくは複数の症状を回復させる。なおもさらなる態様において、ここで免疫応答を阻害することは、自己免疫疾患を処置する。いっそうさらなる態様において、ここで免疫応答を阻害することは、自己免疫疾患の発症を予防又は遅延する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７依存性の及びＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの態様において、少なくとも１種のＴＬＲインヒビターは、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で投与される。

本明細書に提供されるのにはまた、有効量のＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８インヒビターを個体へ投与することを含む、個体における自己免疫疾患を処置又は予防する方法もある。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、関節痛、抗核抗体陽性、頬部発疹、又は円板状発疹によって特徴付けられる。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、皮膚、筋組織、及び／又は結合組織に関連する。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、個体において、皮膚、筋組織、及び／又は結合組織の症状からは分からない。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、全身性である。自己免疫疾患は、限定せずに、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、自己免疫性膵炎（ＡＩＰ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、硬化性胆管炎、全身型の関節炎、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、強皮症、シェーグレン病、白斑、多発筋炎、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、クローン病及び潰瘍性大腸炎を包含する炎症性腸疾患、自己免疫性肝炎、下垂体機能低下症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、自己免疫性皮膚疾患、ブドウ膜炎、悪性貧血、及び副甲状腺機能低下症を包含する。自己免疫疾患は又は、限定せずに、多発性血管炎重複症候群、川崎病、サルコイドーシス、糸球体腎炎、及び寒冷症をも包含してもよい。

いくつかの態様において、自己免疫疾患は、関節炎、膵炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、ループス、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、全身型の関節炎、及び過敏性腸症候群でからなる群から選択される。

他の態様において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性関節炎、自己免疫性皮膚疾患、及び多発性硬化症からなる群から選択される。

他の態様において、自己免疫疾患は、膵炎、糸球体腎炎、腎盂炎、硬化性胆管炎、及びＩ型糖尿病からなる群から選択される。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎である。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、自己免疫性膵炎（ＡＩＰ）である。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、糸球体腎炎である。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、腎盂炎である。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、硬化性胆管炎である。いくつかの態様において、自己免疫障害は、乾癬である。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、リウマチ様疾患又は障害である。いくつかの態様において、リウマチ様疾患又は障害は、リウマチ性関節炎である。いくつかの態様において、疾患は、糖尿病及び／又は糖尿病関連疾患若しくは障害である。いくつかの態様において、ここで自己免疫疾患は、ＲＮＡ含有免疫複合体に関連する。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、シェーグレン疾患である。

本明細書に提供されるのは、個体における免疫応答を阻害する方法であって、前記方法は、本明細書に開示のとおりの少なくとも１種のＴＬＲインヒビターを、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で個体へ投与することを含む。いくつかの変形において、免疫応答は、炎症性障害に関連する。本明細書に使用されるとき、用語「炎症性障害」は、知られている自己免疫性の構成要素（例として、アテローム性動脈硬化症、喘息など）のない炎症性状態を網羅する。さらなる態様において、免疫応答を阻害することは、炎症性障害の１若しくは複数の症状を回復させる。なおもさらなる態様において、免疫応答を阻害することは、炎症性障害を処置する。いっそうさらなる態様において、免疫応答を阻害することは、炎症性障害の発症を予防又は遅延する。いくつかの態様において、炎症性障害は、非リウマチ性関節炎、腎線維症、及び肝線維症からなる群から選択される。いくつかの態様において、炎症性障害は、界面皮膚炎である。いくつかのさらなる態様において、界面皮膚炎は、扁平苔癬、苔癬型皮疹、扁平苔癬様角化症、線状苔癬、慢性苔癬状角化症、多形紅斑、固定薬疹、苔癬状粃糠疹、光毒性皮膚炎、放射性皮膚炎、ウイルス性発疹症、皮膚筋炎、第２期梅毒、硬化性萎縮性苔癬、菌状息肉腫、水疱性類天疱瘡、黄色苔癬、汗孔角化症、慢性萎縮性肢端皮膚炎、及び退行性の黒色腫からなる群から選択される。いくつかの態様において、炎症性状態は、アトピー性皮膚炎（湿疹）などの皮膚障害である。いくつかの態様において、炎症性障害は、薬物性の肝臓及び／又は膵臓の炎症などの無菌性炎症状態である。いくつかのさらなる態様において炎症性疾患は、炎症性肝臓障害である。いくつかの他のさらなる態様において、炎症性疾患は、炎症性膵障害である。

本明細書に提供されるのは、個体における免疫応答を阻害する方法であって、前記方法は、本明細書に開示のとおりの少なくとも１種のＴＬＲインヒビターを、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で個体へ投与することを含む。いくつかの変形において、免疫応答は、慢性の病原体刺激に関連する。いくつかの変形において、免疫応答は、ＨＩＶによる感染に関連する。さらなる態様において、ここで免疫応答を阻害することは、ＨＩＶによる感染に起因するウイルス性の疾患又は障害のうち１若しくは複数の症状を回復させる。なおもさらなる態様において、ここで免疫応答を阻害することは、ＨＩＶによる感染に起因するウイルス性の疾患又は障害を処置する。いっそうさらなる態様において、ここで免疫応答を阻害することは、ＨＩＶによる感染に起因するウイルス性の疾患又は障害の発症を予防又は遅延する。本明細書に提供される他の変形は、ＨＩＶにさらされたか又は感染された個体の免疫阻害治療に関する。ＨＩＶにさらされたか又は感染された個体へのＴＬＲインヒビターの投与は、ＨＩＶに誘導されるサイトカイン生成の抑制をもたらす。いくつかの態様において、少なくとも１種のＴＬＲインヒビターは、ＨＩＶにさらされたか又は感染された個体において、ＨＩＶに誘導されるサイトカイン生成を抑制するのに有効な量で投与される。

本明細書に提供されるのは、個体におけるＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害するための方法であって、前記方法は、ＴＬＲインヒビターを、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で個体へ投与することを含む。いくつかの変形において、免疫応答は、自己免疫疾患に関連する。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎である。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、リウマチ性関節炎の１若しくは複数の症状を抑制するのに有効である。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、多発性硬化症である。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、多発性硬化症の１若しくは複数の症状を抑制するのに有効である。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、ループスである。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、ループスの１若しくは複数の症状を抑制するのに有効である。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、膵炎である。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、膵炎の１若しくは複数の症状を抑制するのに有効である。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、糖尿病である。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、糖尿病の１若しくは複数の症状を抑制するのに有効である。いくつかの態様において、疾患は、シェーグレン疾患である。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、シェーグレン疾患の１若しくは複数の症状を抑制するのに有効である。いくつかの変形において、免疫応答は、炎症性障害に関連する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、炎症性障害の１若しくは複数の症状を抑制するのに有効である。いくつかの変形において、免疫応答は、慢性の病原体刺激に関連する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、慢性の病原体刺激の１若しくは複数の症状を抑制するのに有効である。いくつかの変形において、免疫応答は、ＨＩＶでの感染に起因するウイルス性疾患に関連する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、ＨＩＶでの感染に起因するウイルス性疾患の１若しくは複数の症状を抑制するのに有効である。

個体へのＴＬＲインヒビターの投与を伴う方法のいずれかのいくつかの実施形態において（例として、免疫応答を阻害するか、自己免疫疾患又は炎症性障害を処置する方法など）、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容される安全性プロファイルを有する。ＴＬＲインヒビターは、例えば、肝臓、腎臓、膵臓、又は他の器官の許容される程度に低い（もしあれば）毒性を包含する治療的に許容される組織学的プロファイルを有する。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、予測しないかつ有利な安全性プロファイルを有する。いくつかの実施形態において、安全性プロファイルは、毒性、組織学的プロファイル、及び／又は壊死（例として、肝臓、腎臓及び／又は心臓）の評価を包含する。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容されるレベルの毒性を有する。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、他のＴＬＲインヒビターと比較して低減されたレベルの毒性を有する。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、処置された個体の当初の体重と比較して、体重の治療的に許容される低減を誘導する。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、総体重において５％、７．５％、１０％、１２．５、又は１５％未満の低減を誘導する。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容される組織学プロファイルを有する。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、参照ＴＬＲインヒビターと比較して、より良好な（例として、より低い重症度スコア）組織学プロファイルを有する。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、肝臓、腎臓及び／又は心臓の評価の際、より良好な（例として、より低い重症度スコア）組織学プロファイルを有する。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容される壊死スコアを有する。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、参照ＴＬＲインヒビターと比較して、低減された壊死及び／又はより良好な（例として、より低い）壊死スコアを有する。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、参照ＴＬＲインヒビターと比較して、低減された腎細胞及び／又は肝細胞の壊死スコア、及び／又はより良好な腎細胞及び／又は肝細胞の壊死スコアを有する。

結果的に、本発明は、動物、特に哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＴＬＲ７を活性化させる方法を提供するが、前記方法は、有効量の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を動物へ投与することを含む。免疫応答の阻害のためのすべての組成物と同様に、具体的なＴＬＲインヒビター製剤の有効量及びその投与の方法は、個体、どのような状態が処置されることになっているのか、当業者には明らかな他の因子に基づき変動し得る。化合物の有効量は、当該技術分野において知られている因子に従って変動するであろうが、約０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、０．５～１０ｍｇ／ｋｇ、１～１０ｍｇ／ｋｇ、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、又は１～２０ｍｇ／ｋｇの用量であることが予測される。

本発明はまた、有効量の本発明の化合物を動物へ投与することを含む、動物におけるウイルス感染症を処置する方法をも提供する。ウイルス感染症を処置又は阻害するのに有効な量は、未処置の対照動物と比較して、ウイルス性の病変、ウイルス量、ウイルス産生速度、及び死亡率などのウイルス感染症の兆候のうち１若しくは複数の低減を引き起こすであろう量である。正確な量は、当該技術分野において知られている因子に従って変動するであろうが、ＴＬＲ７の活性化に関して先に指し示されるとおりの用量、又は約１００ｎｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予測される。この実施形態の一態様において、ウイルス感染は、コロナウイルスによって引き起こされる。この実施形態の更なる態様において、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、ＭＥＲＳ（中東呼吸器症候群）、及びＣＯＶＩＤ－１９から選択される。この実施形態の一態様において、ウイルス感染はＣＯＶＩＤ－１９によるものである。

本発明の方法は、インビトロ又はインビボでのいずれかで実施され得る。具体的な細胞の、本発明による化合物での処置に対する感受性は、研究過程であるか又は臨床適用であるかに関わらず、インビトロ試験によって具体的に決定され得る。典型的には、細胞の培養物は、活性剤がＴＬＲ７／８活性の阻害することができるのに充分な期間、通常約１時間と１週間との間、様々な濃度での本発明による化合物と組み合わせられる。インビトロでの処置は、生検試料又は細胞株からの培養した細胞を使用して実行され得る。

宿主又は患者は、いずれの哺乳動物種、例えば霊長類種、具体的にはヒト；マウス、ラット及びハムスターを包含する、齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどにも属し得る。動物モデルは、実験的調査の対象となるものであって、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。

シグナル伝達経路の同定のため、及び様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のため、様々な科学者が、好適なモデル又はモデル系、例えば細胞培養モデル及びトランスジェニック動物のモデルを開発してきた。シグナル伝達カスケードのあるステージの決定のため、相互作用する化合物は、シグナルを調節するために利用され得る。本発明による化合物はまた、動物及び／又は細胞培養モデルにおいて、あるいは本出願に言及される臨床疾患において、ＴＬＲ７／８依存性のシグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用され得る。

そのうえ、予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬の製造のための本発明による化合物の使用に関する本明細書の次の教示は、ＴＬＲ７／８活性の阻害のための化合物の使用に対して制限なく、有効かつ適用可能であると考えられる。

本発明はまた、ＴＬＲ７／８活性によって引き起こされるか、媒介されるか、及び／又は伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための、本発明による化合物又はその医薬的に許容される塩の使用にも関する。さらにまた、本発明は、ＴＬＲ７／８活性によって引き起こされるか、媒介されるか、及び／又は伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬の製造のための、本発明による化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。特定の実施形態において、本発明は、ＴＬＲ７／８媒介障害の予防的又は治療的処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。

本発明による化合物は、疾患の発病前又はその後に、１回又は数回投与されることで、治療として作用し得る。本発明に関する使用の先述の化合物及び医薬品は、治療的処置のために具体的に使用される。治療的に関係する効果は、障害の１若しくは複数の症状をある程度緩和するか、あるいは疾患又は病理学的状態に関連するか又はその原因となる１若しくは複数の生理学的又は生化学的パラメーターを、部分的に又は完全に、正常に戻す。モニタリングは、例として、応答をブーストして疾患の病原体及び／又は症状を完全になくすために、化合物が区別できる間隔で投与されるという条件で、ある種の処置と考えられる。同一の化合物又は異なる化合物のいずれかが、適用され得る。本発明の方法はまた、障害を発症する可能性を低減するためにも、又はＴＬＲ７／８活性に関連する障害の発生を前もって予防するためさえも、又はその生じて継続する症状を処置するために、使用され得る。

本発明はさらにまた、本発明による少なくとも１種の化合物及び／又はその医薬的に許容される塩を含む（あらゆる比率でのこれらの混合物も包含する）医薬に関する。特定の実施形態において、本発明は、本発明による少なくとも１種の化合物及び／又はその医薬的に許容される塩を含む医薬に関する。

本発明の意味における「医薬」は、１若しくは複数の本発明の化合物又はその調製物（例として医薬組成物又は医薬製剤）を含み、かつ、ＴＬＲ７／８活性に関連する疾患を患う患者の治療、経過観察又はアフターケアにおいて、彼らの全身状態の又は生命体の具体的な領域の状態の病原体による変更が、少なくとも一時的にしか定着し得ないように使用され得る、医学分野におけるいずれの剤でもある。

様々な実施形態において、活性成分は、単独で、又は他の処置と組み合わせて投与されてもよい。相乗効果は、医薬組成物中１種より多くの化合物を使用することによって達成されてもよい、すなわち本発明の化合物は、活性成分として１若しくは複数の他の剤（本発明の別の化合物又は異なる構造の骨組みの化合物のいずれかである）と組み合わせられる。活性成分は、同時に又は連続的に使用され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載のとおりのＴＬＲインヒビターは、コルチコステロイドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、グルココルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、鉱質コルチコイドである。コルチコステロイドは、コルチコステロン及び誘導体、そのプロドラッグ、異性体及び類似体、コルチゾン及び誘導体、そのプロドラッグ、異性体及び類似体（すなわち、Ｃｏｒｔｏｎｅ）、アルドステロン及び誘導体、そのプロドラッグ、異性体及び類似体、デキサメタゾン及び誘導体、そのプロドラッグ、異性体及び類似体（すなわち、Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、プレドニゾン及び誘導体、そのプロドラッグ、異性体及び類似体（すなわち、Ｐｒｅｌｏｎｅ）、フルドロコルチゾン及び誘導体、そのプロドラッグ、異性体及び類似体、ヒドロコルチゾン及び誘導体、そのプロドラッグ、異性体及び類似体（すなわち、コルチゾール又はＣｏｒｔｅｆ）、ヒドロキシコルチゾン及び誘導体、そのプロドラッグ、異性体及び類似体、ベタメタゾン及び誘導体、そのプロドラッグ、異性体及び類似体（すなわち、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ）、ブデソニド及び誘導体、そのプロドラッグ、異性体及び類似体（すなわち、Ｅｎｔｏｃｏｒｔ ＥＣ）、メチルプレドニゾロン及び誘導体、そのプロドラッグ、異性体及び類似体（すなわち、Ｍｅｄｒｏｌ）、プレドニゾロン及び誘導体、そのプロドラッグ、異性体及び類似体（すなわち、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｃｒｔａｎ、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ、Ｏｒａｓｏｎｅ、又はＳｔｅｒａｐｒｅｄ）、トリアムシノロン及び誘導体、そのプロドラッグ、異性体及び類似体（すなわち、Ｋｅｎａｃｏｒｔ又はＫｅｎａｌｏｇ）などを包含するが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、フルドロコルチゾン又は誘導体、そのプロドラッグ、異性体又は類似体である。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、フルドロコルチゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、ヒドロキシコルチゾン又は誘導体、そのプロドラッグ、異性体又は類似体である。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、ヒドロキシコルチゾンである。

いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、１日あたり約０．００１ｍｇ～１ｍｇ、０．５ｍｇ～１ｍｇ、１ｍｇ～２ｍｇ、２ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、４０～８０ｍｇ、８０～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～５００ｍｇ、又は５００ｍｇ～１０００ｍｇの間のいずれかで投与される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ～３５ｍｇ／ｋｇ、又は３５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇの間のいずれかで投与される。

いくつかの実施形態において、併用治療において使用されるＴＬＲインヒビターは、送達されるＴＬＲインヒビターの量で与えられるが、例えば、約０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、０．５～１０ｍｇ／ｋｇ、１～１０ｍｇ／ｋｇ、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、又は１～２０ｍｇ／ｋｇであってもよい。

いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、コルチコステロイドを包含するがこれに限定されない１若しくは複数の追加の活性成分と同時に投与される（同時投与）。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、コルチコステロイドを包含するがこれに限定されない追加の治療剤と連続的に投与される（連続投与）。いくつかの実施形態において、連続投与は、ＴＬＲインヒビター又は追加の治療剤を、約１分間、５分間、３０分間、１時間、５時間、２４時間、４８時間、又は１週間以内のいずれかに続けて投与することを包含する。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、追加の治療剤と同じ投与ルートによって投与される。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、追加の治療剤とは異なる投与ルートによって投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、非経口的に（例として、中心静脈ライン、動脈内の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、皮内の、又は皮下の注射）、経口的に、胃腸に、局所的に、鼻咽頭に、及び経肺的に（例として吸入又は鼻腔内に）投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。

本発明の開示の化合物は、抗癌剤を包含する１若しくは複数の追加の活性成分と組み合わせて投与され得る。ここで使用されるとき、用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的において癌をもつ患者へ投与されるいずれの剤にも関する。

先に定義される抗癌処置は、単剤治療として適用されてもよく、又は本明細書に開示の本発明の化合物に加えて、従来の手術又は放射線治療又は薬物治療を伴ってもよい。斯かる薬物治療（例として、化学治療又は標的治療）は、以下の抗腫瘍剤のうち１若しくは複数を包含するが、好ましくはそのうち１種を包含する：
アルキル化剤：アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシル酸塩、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、ＴＨ－３０２^４、ＶＡＬ－０８３^４など；
白金化合物：カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど；
ＤＮＡ改変剤：アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン^１，３など；
トポイソメラーゼインヒビター：エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナファイド、ベロテカン、エリプチニウムアセタート、ボレロキシンなど；
微小管修飾因子：カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンプラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセルなど；
抗代謝産物：アスパラギナーゼ^３、アザシチジン、レボホリナート カルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタビン、ラルチトレキセド、セパシタビン、テガフール^２，３、トリメトトレキサートなど；
抗癌抗生物質：ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ステレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど；
ホルモン／アンタゴニスト：アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトニアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルトコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲステロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンα、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド^１，３など；
アロマターゼインヒビター：アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタンなど；
小分子キナーゼインヒビター：クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ディナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ^４、カボザンチニブＳ－マラート^１，３、イブルチニブ^１，３、イコチニブ^４、ブパルリシブ^２、シパチニブ^４、コビメチニブ^１，３、イデラリシブ^１，３、フェドラチニブ^１、ＸＬ－６４７^４など；
光増感剤：メトキサレン^３；ポリフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど；
抗体：アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ^２，３；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ^{１，２，３}、オナルツズマブ^１，３、ラコツモマブ^１、タバルマブ^１，３、ＥＭＤ－５２５７９７^４、ニボルマブ^１，３など；
サイトカイン：アルデスロイキン、インターフェロンα^２、インターフェロンα２ａ^３、インターフェロンα２ｂ^２，３；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オペレルベキン^１，３、組み換えインターフェロンβ－１ａ^４など；
薬物コンジュゲート：デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブ チウキセタン、ヨーベングアンＩ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブ エムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シントレデキン ベスドトクス、エドトレオチド、イノツズマブ オゾガマイシン、ナプツモマブ エスタフェナトクス、オポルツズマブ モナトクス、テクニチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ^１，３、ビンタフォリド^１，３など；
ワクチン：シプリューセル^３；ビテスペン^３、エメペピムト－Ｓ^３、オンコバックス^４、リンドペピムト^３、トロバックス^４、ＭＧＮ－１６０１^４、ＭＧＮ－１７０３^４など；並びに
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプリューセル^３、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジタイド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パラビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、サイマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンディシン^４、ピシバニール^４、レオライシン^４、レタスピマイシン塩酸塩^１，３、トレバナニブ^２，３、ビリルジン^４、カーフィルゾミブ^１，３、エンドスタチン^４、イムノコテル^４、ベリノスタット^３、ＭＧＮ－１７０３^４。
（^１Ｐｒｏｐ．ＩＮＮ（提案された国際一般名）；^２Ｒｅｃ．ＩＮＮ（推奨された国際一般名）；^３ＵＳＡＮ（米国一般名）；^４ＩＮＮなし）。

いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターと１若しくは複数の追加の活性成分との組み合わせは、ＴＬＲインヒビター又は追加の活性成分が単独で投与されるときに投与される有効量と比較して、同じ結果を達成するために投与されるＴＬＲインヒビター及び／又は１若しくは複数の追加の活性成分の有効量（投薬体積、投薬濃度、及び／又は投与される総薬物用量を包含するが、これらに限定されない）を低減させる。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターとコルチコステロイドとの組み合わせは、単独で投与されるコルチコステロイドと比較して、投与されるコルチコステロイドの有効量を低減させる。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターと１若しくは複数の追加の活性成分との組み合わせは、追加の活性成分の単独投与と比較して、治療剤投与の頻度を低減させる。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターと１若しくは複数の追加の活性成分との組み合わせは、追加の活性成分の単独投与と比較して、総処置期間を低減させる。いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターと１若しくは複数の追加の活性成分との組み合わせは、追加の活性成分の単独投与に関連する副作用を低減させる。いくつかの実施形態において、１若しくは複数の追加の活性成分は、コルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、フルドロコルチゾン又は誘導体、そのプロドラッグ、異性体又は類似体である。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、フルドロコルチゾンである。いくつかの実施形態において、有効量のＴＬＲインヒビターと追加の活性成分との組み合わせは、有効量のＴＬＲインヒビター又は追加の活性成分の単独と比較して、より効率的である。

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載したＴＬＲ阻害剤は、抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。この実施形態の一態様において、その抗ウイルス剤はレムデシビルである。この実施形態の一態様において、その組み合わせは、ウイルス感染を処置するために有用である。この実施形態の更なる態様において、そのウイルス感染は、コロナウイルスによって引き起こされる。この一態様において、コロナウイルスとはＣＯＶＩＤ－１９である。

ＴＬＲインヒビターはまた、体液性及び／又は細胞媒介免疫応答のいずれかを調節するいずれの材料（例えば、生のウイルス性の、細菌性の、又は寄生性の免疫原；不活性化ウイルスの、腫瘍由来の、原生動物の、生命体由来の、真菌性の、又は細菌性の免疫原、トキソイド、毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞（ｃｅｌｌｕｌａｒ）ワクチン；ＤＮＡワクチン；組み換えタンパク質；糖タンパク質；ペプチド；など）とも併せて使用するためのワクチンアジュバントとしても有用であってもよい。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターとワクチンとの組み合わせを包含するがこれに限定されない併用治療は、自己免疫疾患又は炎症性障害の処置において使用される。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターとワクチンとの組み合わせを包含するがこれに限定されない併用治療は、感染性疾患の処置において使用される。

いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターとコルチコステロイドとの組み合わせを包含するがこれに限定されない併用治療は、自己免疫疾患又は炎症性障害の処置において使用される。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫皮膚疾患、多発性硬化症、膵炎、糸球体腎炎、腎盂炎、硬化性胆管炎、及びＩ型糖尿病から選択されるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、シェーグレン疾患である。

本明細書に提供されるのにはまた、本明細書に提供されるとおりのＴＬＲインヒビター、及びＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する方法における使用のための指示を含むキットもある。

キットは、本明細書に記載のとおりのＴＬＲインヒビター（又はＴＬＲインヒビターを含む製剤）、及び一連の指示、一般に書面による指示を含む１若しくは複数の容器を含んでもよいが、意図する処置（例として、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８アゴニストに対する応答の抑制、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８依存性の免疫応答の抑制、自己免疫疾患の１若しくは複数の症状を回復させること、慢性炎症性疾患の症状を回復させること、ウイルスに対する応答におけるサイトカイン産生を減少させること、及び／又はＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８によって媒介される疾患又は障害の１若しくは複数の症状を処置すること）のためのＴＬＲインヒビター又は製剤の使用及び投薬量に関する指示を含有する電子記憶媒体（例として、磁気ディスケット又は光ディスク）もまた、許容される。キットに包含される指示は一般に、意図する処置のための投薬量、投薬スケジュール、及び投与のルートについての情報を包含する。ＴＬＲインヒビター（又はＴＬＲインヒビターを含む製剤）のための容器は、単位用量、大量包装（例として、複数回用量の包装）又は副単位用量であってもよい。キットはさらに、アジュバントを含む容器を含んでいてもよい。

別の態様において、本発明は、有効量の本発明による化合物及び／又はその医薬的に許容される塩（あらゆる比率でのその混合物を包含する）、及び任意に、有効量の１若しくは複数の追加の活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットは、箱、個々の瓶、袋又はアンプルなどの好適な容器を含む。キットは、例えば、別個のアンプルを含んでいてもよいが、各々は、有効量の本発明による化合物及び／又はその医薬的に許容される塩（あらゆる比率でのその混合物を包含する）、及び任意に、有効量の１若しくは複数の追加の活性成分を、溶解又は凍結乾燥形態で含有する。

本明細書に使用されるとき、用語「処置」、「処置する」、及び「処置すること」は、本明細書に記載のとおりの疾患又は障害、又は１若しくは複数のその症状の発病を食い止めること、緩和すること、遅延させること、又はその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、処置は、１若しくは複数の症状が発症した後に施される。他の実施形態において、処置は、症状がないときに施される。例えば、処置は、症状の発病に先立ち（例として、病状の経歴に照らして、既知の病原ベクターにさらして、及び／又は遺伝的因子又は他の感受性因子に照らして）、感受性のある個体へ施される。処置はまた、一部の又はすべての症状が消散した後も、例えば、その再発を予防するか又は遅延させるための投与を含んでもよい。

一実施形態によると、本発明は、生体試料におけるＴＬＲ７／８活性を阻害する方法に関し、前記方法は、該生体試料を本発明の化合物又は該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。

他の実施形態によると、本発明は、生体試料におけるＴＬＲ７／８、又はその突然変異体、活性を積極的なやり方で阻害する方法に関し、前記方法は、該生体試料を本発明の化合物又は該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。

本発明の化合物は、ＴＬＲ７／８の生物学的な役割を理解するためのユニークなツール（ＴＬＲ７／８の産生及びＴＬＲ７／８の相互作用に影響を及ぼすと、及びそれらによって影響を及ぼされると考えられる多数の因子の評価を包含する）としてインビトロで有用である。本化合物はまた、ＴＬＲ７／８と相互作用する他の化合物の開発にも有用である。なぜなら、本化合物は、その開発を容易にする重要な構造－活性相関（ＳＡＲ）情報を提供するからである。ＴＬＲ７／８へ結合する本発明の化合物は、生細胞から、固定細胞から、生体液から、組織ホモジネートから、精製された天然の生体材料などから、ＴＬＲ７／８を検出するための試薬として使用され得る。例えば、斯かる化合物を標識することによって、ＴＬＲ７／８を発現する細胞を同定し得る。加えて、そのＴＬＲ７／８に対する結合能に基づき、本発明の化合物は、ｉｎ－ｓｉｔｕ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化セルソーティング）、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）など、酵素精製において、又は透過性細胞内部にＴＬＲ７／８を発現する細胞を精製することにおいて、使用され得る。本発明の化合物はまた、様々な医学研究及び診断的使用のための商業的な研究試薬としても利用され得る。斯かる使用は、以下：様々な機能アッセイにおけるＴＬＲ７／８候補インヒビターの活性を定量化するための較正標準としての使用；化合物のランダムスクリーニングにおける、すなわちＴＬＲ７／８リガンドの新しいファミリーを探すことにおけるブロッキング試薬としての使用、化合物は、現在クレームされているＴＬＲ７／８化合物の回収をブロックするために使用され得る；ＴＬＲ７／８との共結晶における使用、すなわち本発明の化合物は、ＴＬＲ７／８へ結合している化合物の結晶を形成させることで、Ｘ線結晶構造解析によって酵素／化合物の構造の決定を可能にするであろう；他の研究及び診断的適用、ここでＴＬＲ７／８は、好ましくは活性化されるか、又は斯かる活性化は、ＴＬＲ７／８インヒビターなどの既知の分量に対して好都合に較正される；細胞におけるＴＬＲ７／８の発現を決定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用；並びに、ＴＬＲ７／８結合リガンドと同じ部位へ結合する化合物を検出するためのアッセイを開発すること、を包含するが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、それら自体、及び／又は処置の有効性の診断のための身体測定と組み合わせて、のいずれかで適用され得る。該化合物を含有する医薬組成物及びＴＬＲ７／８に媒介される状態を処置するための該化合物の使用は、ヒト又は動物に関わらず健康状態の直接かつ即時の改善を引き起こす広範囲の治療に対する有望な新規アプローチである。経口的に生物学的に利用可能であり、かつ本発明の化学成分は、患者にとっての利便性及び医師にとってのコンプライアンスを改善する。

用語「生体試料」は、本明細書に使用されるとき、限定せずに、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、又は他の体液、あるいはその抽出物を包含する。

生体試料におけるＴＬＲ７／８、又はその突然変異体、活性のモジュレーションは、当業者に知られている様々な目的にとって有用である。斯かる目的の例は、輸血、臓器移植、生物標本の保管、及び生物学的アッセイを包含するが、これらに限定されない。
例示

以下の例において描かれているとおり、ある例示実施形態において、化合物を、以下の一般手順に従い調製する。一般の方法が、本発明のある化合物の合成を描くが、以下の一般の方法及び当業者に知られている他の方法も、本明細書に記載のとおりのすべての化合物、及びこれら化合物の各々のサブクラス及び種に対して適用され得ることは解されるであろう。

以下の記載のプロセス、スキーム、及び例において使用される記号及び慣例は、現代科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されるものと整合する。

実施例１：化合物１の合成

ステップ－１：１００ｍＬのイソペンタノール中の２，４－ジクロロ安息香酸（３５．７ｇ、０．１８６ｍｏｌ）、６－メトキシピリジン－３－アミン（２５ｇ、０．２０１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３ｇ、０．０９４ｍｏｌ）、及びＣｕＯ（０．１５ｇ、０．３８ｍｏｌ）の懸濁液を１３０℃にて還流した（ＣＯ_２ガスの産生を伴う）。反応物を、１０時間後に１００℃に冷やし、そして３５ｍＬの水でクエンチした。次に、溶媒のｐＨを同温にて１０％のＮａＯＨａｑで１１に調整した。得られた溶液を、４０～５０℃に冷やし、濾過して銅塩を取り除いた。濾液を６ＮのＨＣｌでｐＨ３に調整し、灰色の沈殿物を得た。
沈殿物を、ヘキサンによってスラリー化し、濾過し、乾燥させて、４－クロロ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル－アミノ）－安息香酸（４２ｇ、９４．０９％）を得た。ＬＣＭＳ： Ｃ_１３Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_３の計算値２７８．６９，実測値２７９．１（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ．２．２７分，９９．３０％（Ｍａｘ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）：δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。

ステップ－２：二塩化エチレン（３５ｍＬ）中の４－クロロ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル－アミノ）安息香酸（７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（１１．６ｍＬ、０．１２５ｍｏｌ）を加えた。混合物を、還流温度まで２時間にわたり加熱した。反応混合物を１０℃に冷やし、そして、ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）を混合物に慎重に加え、それに続いて、水酸化ナトリウムの溶液を加えた。混合物を２０～３０℃にて２時間撹拌した。未精製の生成物を、濾過し、ＭｅＯＨと水で洗浄した。次に、減圧下で乾燥させて、７，１０－ジクロロ－２－メトキシベンゾ［ｂ］－１，５－ナフチリジン（３．５ｇ、４９．９２％）－を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_８Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏの計算値２７９．１２，実測値２８１．０（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ．３．２１分，９７．５８％（Ｍａｘ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）：δ８．４６（ｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）。

ステップ－３：精製水（１９６ｍＬ）中の４－アミノフェノール（６．７ｇ、０．０６１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫酸（１２．０ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を加え、続いて、７，１０－ジクロロ－２－メトキシベンゾ［ｂ］－１，５－ナフチリジン（１３．０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）を加えた。混合物を、８５℃まで７時間にわたり加熱し、１０時間還流した。反応混合物を１０～３０℃に冷やし、そして、水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に加えた。混合物を１０～３０℃にて１時間撹拌した。次に、濾過し、水とメタノールで洗浄して、４－［（７－クロロ－２－メトキシベンゾ［ｂ］－１，５－ナフチリジン－１０－イル）アミノ］－フェノール・ヘミスルファート（１７．３ｇ、８２．９７％）を得た。ＬＣＭＳ： Ｃ_１９Ｈ_１４ＣｌＮ_３Ｏ_２の計算値３５１．７９，実測値３５２．２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ．１．５４分，９６．０９％（Ｍａｘ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）：δ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝２８０９．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。

ステップ－４：エタノール（１１０ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（２９．３ｇ、０．９７７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、－５℃～５℃に冷やした後、ピロリジン（６９．５４ｇ、０．９７７ｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を７０℃まで１５分間にわたり加熱した。混合物を、２５～３５℃に冷やし、そして４－［（７－クロロ－２－メトキシベンゾ［ｂ］－１，５－ナフチリジン－１０－イル）アミノ］フェノール・ヘミスルファート（１７．２ｇ、０．０４８８ｍｏｌ）をその混合物に加えた。混合物を５０℃にて１５時間撹拌した。反応の完了後に、精製水（１４０ｍＬ）を加え、そして、混合物を１５～２５℃に冷やした。混合物を、１時間撹拌し、濾過し、そして、生成物を精製水（３６．０ｍＬ）で洗浄した。メタノール（１４０ｍＬ）を加え、そして、混合物を還流温度にて１時間加熱した。混合物を、５～１５℃に冷やし、２時間撹拌し、そして濾過した。次に、メタノール（４０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、１（２０．３ｇ、７９．７０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２９Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ_２の計算値５１８．０６，実測値５１８．０６（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ．１．４１分，９９．２９％（Ｍａｘ），ＨＰＬＣ：ＲＴ：２．５８分，９９．６６％（Ｍａｘ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），２．５０（ｍ，８Ｈ），１．６９（ｓ，８Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）：δ１５９．２，１５２．６，１４８．２，１４４．３，１４２．７，１４０．４，１３３．８，１３３．５，１２７．７，１２７．５，１２６．８，１２４．１，１２２．９，１２２．８，１１８．９，１１５．０，５５．１，５３．７，５３．１，２３．１。

実施例２：化合物２の合成

ステップ－１：４－アミノフェノール（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（９．８ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）、及びパラホルムアルデヒド（２．８５ｇ、９４ｍｍｏｌ）を、封管内の２０ｍＬのエタノール中に入れ、そして８０℃にて１８時間撹拌した。次に、反応混合物を留去し、そして、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２，６－ｂｉｓ（（ジエチルアミノ）メチル）－４－ニトロフェノール（１ｇ、１４．９９％）を得た。ＬＣＭＳ： Ｃ_１６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３の計算値３０９．４１，実測値３１０．２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ．０．３６分，８２．７％（Ｍａｘ），^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）：δ８．００（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），２．６３－２．６８（ｍ，８Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１２Ｈ）。

ステップ－２：エタノール、水（３０ｍＬ、２０：１０）中の２，６－ｂｉｓ（（ジエチルアミノ）メチル）－４－ニトロフェノール（１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、鉄粉末（１．４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（１．３６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで２時間にわたり加熱した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。得られた反応混合物を、セライトのベッドを通して濾過し、ジクロロメタンによって洗浄し、そして濃縮して、茶色の固形物として４－アミノ－２，６－ｂｉｓ（（ジエチルアミノ）メチル）フェノール（０．８ｇ）を得、それ自体を次のステップに進めた。ＬＣＭＳ： Ｃ_１６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏの計算値２７９．４３，実測値２８０．２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ．０．３１分，８９．３％（Ｍａｘ）。

ステップ－３：５０ｍＬのエタノール中の４－アミノ－２，６－ｂｉｓ（（ジエチルアミノ）メチル）フェノール（０．８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）と４，７－ジクロロキノリン（０．６８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、０．５ｍＬの濃塩酸を加え、そして還流温度まで一晩にわたり加熱した。次に、反応混合物を留去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、赤みがかったオレンジ色の固形物として２（０．７ｇ、５７．３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_４Ｏの計算値４４１．０２，実測値４４１．２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ．１．０１分，９７．６１％（Ｍａｘ），ＨＰＬＣ：ＲＴ１．９７分，９６．２１％（Ｍａｘ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ，４Ｈ），２．９０－２．９２（ｍ，８Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）：１５６．１９，１５１．８６，１４８．４６，１４５．２８，１３６．１４，１２９．７９，１２８．２３，１２６．１８，１２５．８７，１２４．２５，１２１．０５，１１７．３６，１０１．３７，５２．２８，４６．３１，９．９２。

実施例３：化合物３の合成

ステップ－１：４，７－ジクロロキノリン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）と４－アミノフェノール（２．７５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を１２５ｍＬのエタノール中で２時間還流した。次に、反応混合物を室温に冷やし、沈殿物を、濾過で取り出し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、水、メタノール、そして次に、石油エーテルによって連続して洗浄して、黄色の粉末として４－［（７－クロロキノリン－４－イル）アミノ］フェノール（５．７５ｇ、８４．１％）を得た。ＬＣＭＳ： Ｃ_１５Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏの計算値２７０．７２，実測値２７１．１（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ．１．１０分，９９．８％（Ｍａｘ），^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）：δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ－２：４－［（７－クロロキノリン－４－イル）アミノ］フェノール（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒドの３７％水溶液（１．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのエタノール中に入れ、２５℃にて１８時間撹拌した。次に、反応混合物を留去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、赤みがかったオレンジ色の固形物として３（０．４５ｇ、３１．１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２９ＣｌＮ_４Ｏの計算値４３６．９８，実測値４３７．２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ．２．０７分，９９．２％（Ｍａｘ）。ＨＰＬＣ：ＲＴ１．９４分，９８．８４％（Ｍａｘ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．４６（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，９．００Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．７３－６．７４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ，４Ｈ），２．９２（ｂｒ，８Ｈ），１．８８（ｂｒ，８Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）：１５４．５１，１５２．１７，１４９．５７，１３４．３２，１３０．７３，１２７．７４，１２６．４１，１２５．１５，１２４．９６，１２１．９９，１１８．１９，１０１．４２，５４．７２，５３．２３，２３．４５。

実施例４：ＨＥＫ細胞アッセイ

健常ドナーからのヒト全血を、ＥＤＴＡバキュテイナーチューブに吸い込み、そして実験を吸引の２時間以内に開始した。４倍量の血液を１倍量のＰＢＳで希釈した。１０ｍＭの化合物原液を、ＤＭＳＯで１：３に１１回段階的に希釈した。各段階希釈物を、３μｌを１００μｌのＲＰＭＩに移すことによってさらに希釈した。刺激のみ及び無刺激対照のために、３μｌの１００％ ＤＭＳＯを１００μｌのＲＰＭＩに移した。次に、５μｌのそれぞれのこれらの希釈物を、各リガンド及び各ドナーにつき三連で９６ウェル組織培養グレードのＵ底プレートに移した。最終的な阻害剤濃度は、１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４、０．０１４、０．００４６、０．００１５、０．０００５１、０．０００１７、０．００００６μＭであった。阻害剤なし（刺激のみ）対照を、各ドナーの三連の中に含めた。希釈血液を、阻害剤希釈物の上に１５０μｌ／ウェルにて分配した。プレートを、３７℃、５％のＣＯ_２にて３０分間インキュベートした。ＴＬＲ７刺激について、ＤＭＳＯ中のＴＬＲ７特異的小分子作動薬の１０ｍＭ原液を、ＲＰＭＩで９０μＭに希釈し、そして５μｌを各ドナーのそれぞれの阻害剤希釈物に加えた。終濃度は３μＭであった。ＴＬＲ８刺激について、ＤＭＳＯ中のＴＬＲ８特異的小分子作動薬の１０ｍＭ原液を、ＲＰＭＩで１５μＭに希釈し、そして５μｌを各ドナーのそれぞれの阻害剤希釈物に加えた。終濃度は０．５μＭであった。無刺激対照を、各ドナーのに三連の中に含めた。プレートを、３７℃、５％のＣＯ_２にて一晩インキュベートした。次の日に、血漿を回収し、そしてＩＬ－６を、製造業者のプロトコールに従ってＡｌｐｈａＬＩＳＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＬ２２３）によって計測した。

３８４培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３７０７）内に、３０μＬのフェノールレッド不含ＤＭＥＭ中の５０００ｃ／ｗのＨＥＫ２９３ ＴＬＲ７／ＮＦＫｂレポーター細胞、１０％のｉ．ａ． ＦＣＳ及び２ｍＭのＬ－グルタミンを入れた。その細胞を、摂氏３７度、１０％の二酸化炭素及び９０％の相対湿度にて２４時間インキュベートした。３μＬの対照物、標準物、及び化合物を、ウェルに分配し、３０分間インキュベートし、次に、３μＬの２０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー中のＲ８４８作動薬（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）を加えた。５時間のインキュベーション後に、それを室温にて１５分間静置した。１０μＬのＳｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ基質試薬を加え、そしてアッセイプレートを１５００ｒｐｍにて５分振盪した。アッセイプレートを、室温にて３０分間静置し、次に、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーにより読み取った。

結果を以下の表中に示す。
Ａ：ＩＣ_５０＜１μｍ
Ｂ：ＩＣ_５０：１μｍ～２０μｍ
Ｃ：ＩＣ_５０＞２０μｍ

実施例５：Ｂｉｏｍａｐパネルにおける表現型試験
ピロナリジンを、１０、３．３、１．１、及び０．３μＭの十分に特徴づけされた複合初代ヒト細胞系のセットから成るＢｉｏＭＡＰ（登録商標） Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ＰＬＵＳ（ＢｉｏＳｅｅｋ ＬＬＣ， Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ）パネルでプロファイリングした。ピロナリジンを、単独培養した又は共培養し、そして様々な炎症誘発性又は免疫調節性刺激因子で刺激した早期継代初代ヒト細胞を含む１２のＢｉｏＭＡＰ（登録商標）システムを通して試験した。これらのシステムは、以前に記載されており（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）、そして以下の：３Ｃ［細静脈内皮細胞（ＨｕＶＥＣ）／ＩＬ－１、ＴＮＦ、及びＩＦＮ］、４Ｈ（ＨｕＶＥＣ／ＩＬ－４及びヒスタミン）、ＬＰＳ（ＰＢＭＣ及びＨｕＶＥＣ／ＬＰＳ）、Ｓａｇ（ＰＢＭＣ及びＨｕＶＥＣ／ＴＣＲリガンド）、ＢＴ（Ｂ細胞及びＰＢＭＣ／抗ＩｇＭ及び低レベルのＴＣＲリガンド）、ＢＥ３Ｃ（気管支上皮細胞／ＩＬ１、ＴＮＦ、及びＩＦＮ）、ＢＦ４Ｔ（気管支上皮細胞及びヒト皮膚線維芽細胞／ＴＮＦ及びＩＬ－４）、ＨＤＦ３ＣＧＦ、（ヒト皮膚線維芽細胞／ＩＬ－１、ＴＮＦ、ＩＦＮ、上皮増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、及び血小板由来増殖因子－ＢＢ）、ＫＦ３ＣＴ（角化細胞及び皮膚線維芽細胞／ＩＬ－１、ＴＮＦ、及びＩＦＮ）、ＣＡＳＭ３Ｃ（冠状動脈平滑筋細胞／ＩＬ－１、ＴＮＦ、及びＩＦＮ）、ＭｙｏＦ（肺線維芽細胞／ＴＮＦ及び形質転換増殖因子）、並びにＭｐｈｇ（ＨｕＶＥＣ及びマクロファージ／ＴＬＲ２）、を含む（初代ヒト細胞型／刺激因子）。ＢｉｏＭＡＰ活性プロフィルを、サイトカイン又は成長因子、表面分子の発現、及び細胞増殖を含めた様々な読み出しパラメーターのレベルに基づいて作成した。より技術的な詳細に関しては、（Ｘｕ ｅｔ ａｌ． （２０１２）． ＲＮ４８６， ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ａｂｒｏｇａｔｅｓ ｉｍｍｕｎｅ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔｓ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ３４１， ９０－１０３）を参照のこと。

以下のシステム中に注釈される８つの一般的な活性：ＨＤＦ３ＣＧＦ（ＰＡＩ－１、Ｐｒｏｌｉｆ７２）、ＭｙｏＦ（αＳＭＡ、ＶＣＡＭ－１、Ｉ型コラーゲン、ＩＩＩ型コラーゲン、ＳＲＢ）、及びｌＭｐｈｇ（ＳＲＢ－Ｍ）、が存在する。

以下のシステム中に３８の分化誘導活性：３Ｃ（ＴＭ、ｕＰＡＲ、Ｐｒｏｌｉｆ）、４Ｈ（Ｐ－セレクチン、ｕＰＡＲ）、ＬＰＳ（ＭＣＰ－１、ＴＭ、ＩＬ－８、ＩＬ－１α、Ｍ－ＣＳＦ、ｓＰＧＥ２、ｓＴＮＦα）、ＢＦ４Ｔ（エオタキシン３）、ＢＥ３Ｃ（ｕＰＡＲ、ＨＬＡ－ＤＲ、ＭＭＰ－９、ＰＡＩ－１）、ＣＡＳＭ３Ｃ（ｕＰＡＲ、ＨＬＡ－ＤＲ、Ｍ－ＣＳＦ）、ＨＤＦ３ＣＧＦ（ＭＣＰ－１、ＶＣＡＭ－１、ＥＧＦＲ、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＭＰ－１、ＴＩＭＰ－１、ＴＩＭＰ－２）、ＫＦ３ＣＴ（ＭＣＰ－１、ＭＭＰ－９、ＰＡＩ－１）、ＭｙｏＦ（ＩＶ型コラーゲン、ＩＬ－８、ＭＭＰ－１、ＴＩＭＰ－１）及びｌＭｐｈｇ（ＭＣＰ－１、Ｅセレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ－８）、が存在する。検出可能な細胞毒性を有するシステムが分析から除外されたことに留意のこと（ＳＡｇ及びＢＴ）。

識別バイオマーカーは、１つのプロファイルが効果サイズ＞２０％（｜ｌｏｇ１０比｜＞０．１）を有する有意エンベロープの外側に読み出しを有し、かつ、他のプロファイルの読み出しがそのエンベロープのいずれかの内側又は逆方向にある、ときに定義される。
実施例６：Ｒ８４８／ＣｐＧ刺激、及び抗マラリア剤での阻害を用いたマウス脾細胞の細胞試験

健常、雌Ｃ５７／ＢＬ－６／Ｎマウス（ｎ＝２）からのマウス脾臓を、Ｂ－細胞培地の入った５０ｍＬチューブ内に取り出し、そしてそのまま実験を開始した。脾臓を、５０ｍＬのＦａｌｃｏｎチューブ内にシリンジのパンチを使用することによって、細胞濾過器を通してすり潰した。細胞濾過器とパンチを適量の洗浄バッファーで洗い流して、細胞の損失を回避した。次に、脾細胞を５５２×ｇ（１６００ｒｐｍ）、４℃にて１０分間遠心分離した。細胞ペレット中の赤血球を、１ｍｌのＡＣＫ溶血バッファー（４℃）中にペレットを再懸濁し、そしてＲＴにて１分間インキュベートすることによって溶血させた。洗浄バッファーを最大５０ｍｌまで満たすことによって溶血を停止させ、５５２×ｇ（１６００ｒｐｍ）、４℃にて１０分間遠心分離した。細胞を、Ｂ細胞培地（ＩＭＤＭ＋２５ｍＭのＨＥＰＥＳ＋１０％のＦＣＳ＋ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ＋ＮＥＡＡ １０ｎＭ＋Ｐｙｒｏｖａｔナトリウム１００ｎＭ、β－メルカプトエタノール５０ｎＭ）で洗浄し、カウントし、そして９６ウェルＭＴＰ内に１ウェルあたり１４８５００細胞の密度（１３５μｌの１．１×１０６ｃ／ｍｌ）で播種した。細胞を、抗マラリア剤（１５μＬ、１００ｐＭ～５０μＭの範囲に及ぶ用量－応答曲線に従った様々な濃度における）で、３７℃、５％のＣＯ_２にて３０分間前処置し、続いて、Ｒ８４８（１５μｌ、１μＭの終濃度）でのＴＬＲ７／８刺激又はＣｐＧ（１５μｌ、５μＭの終濃度）でのＴＬＲ９刺激を実施し、そして３７℃、５％のＣＯ_２にて１８～２４時間インキュベートした。

上清を回収し、そして９６ウェル丸底ＭＴＰ内に移し、マウスＩＬ６及びマウスＴＮＦαのＥＬＩＳＡを実施するまで－２０℃にて保存した。アッセイ後に、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｐｌａｔｅリーダーにより直接読み出した。結果をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ Ｖ８．０を用いて分析した。Ｙ軸上のｐｇ／ｍｌ単位での産生されたＩＬ６又はＴＮＦαの計算量とＸ軸上の片対数目盛でのそれぞれのＭＳＣ濃度の濃度をプロットして、用量－応答曲線を得た。Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ分析ソフトウェアを使用してＩＣ_５０値を決定した（Ｘ＝ログ（Ｘ）及びログ阻害剤対応答を使用したＹ値の変換；可変勾配（４つのパラメーター）。

本発明の数多くの実施形態が本明細書に記載されているが、基本的な例が変更されることで本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲が、例として表される特定の実施形態によるよりはむしろ、添付の請求項によって定義されるべきであることは、理解されるであろう。

Claims (16)

1. 生物学的サンプル中のＴＬＲ７及び／又は８を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを以下：
   から成る群から選択される化合物及び／又はその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
2. ＴＬＲ７及び／又は８活性を阻害する方法を必要としている患者においてＴＬＲ７及び／又は８活性を阻害する方法であって、以下：
   から成る群から選択される化合物及び／又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記患者に投与するステップを含む、方法。
3. ＴＬＲ７及び／又は８媒介性障害を処置する方法を必要としている患者においてＴＬＲ７及び／又は８媒介性障害を処置する方法であって、以下：
   から成る群から選択される化合物及び／又はその医薬的に許容される塩を前記患者に投与するステップを含む、方法。
4. 前記方法を必要としている患者が、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎（ＬＮ）、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、高免疫グロブリン血症Ｄ及び周期熱症候群、クリオピン関連周期熱症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人スチル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、小児脂肪便症、ＤＩＲＡ（ＩＬ－１受容体作動因子の欠失）、アルツハイマー病、及びパーキンソン病から選択される障害を患っている、請求項２に記載の方法。
5. 前記障害が、ＲＡ、ＳＬＥ、ＬＮ、及びＭＳから選択される、請求項４に記載の方法。
6. 前記障害が、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎（ＬＮ）、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、高免疫グロブリン血症Ｄ及び周期熱症候群、クリオピン関連周期熱症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人スチル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、小児脂肪便症、ＤＩＲＡ（ＩＬ－１受容体作動因子の欠失）、アルツハイマー病、及びパーキンソン病から選択される、請求項３に記載の方法。
7. 前記障害が、ＲＡ、ＳＬＥ、ＬＮ、及びＭＳから選択される、請求項６に記載の方法。
8. 前記化合物が、１つ若しくは複数の追加の活性成分と組み合わせて投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記１若しくは複数の追加の活性成分が、自己免疫疾患を処置するのに有用である、請求項８に記載の方法。
10. 前記１つ若しくは複数の追加の活性成分が、コルチコステロイドである、請求項９に記載の方法。
11. コロナウイルス感染症を処置する方法を必要としている対象においてコロナウイルス感染症を処置する方法であって、以下：
    から成る群から選択される化合物及び／又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
12. 有効量の１つ若しくは複数の追加の活性成分を、コロナウイルス感染症を処置する方法を必要としている対象に投与することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記１つ若しくは複数の追加の活性成分が、抗ウイルス剤である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記抗ウイルス剤がレムデシビルである、請求項１３に記載の方法。
15. 前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記コロナウイルスがＣＯＶＩＤ－１９を引き起こす、請求項１５に記載の方法。