CN105664164B - 使用选择性的bcl-2抑制剂的治疗方法 - Google Patents

使用选择性的bcl-2抑制剂的治疗方法 Download PDF

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Abstract

使用选择性的BCL‑2抑制剂的治疗方法。本发明涉及用选择性地抑制Bcl‑2抗细胞凋亡蛋白的活性的化合物治疗系统性红斑狼疮、狼疮肾炎或舍格伦综合征的方法。具体地，本发明涉及使用这样的化合物的治疗：所述化合物选择性地抑制Bcl‑2蛋白的活性，就抑制其它BCL‑2家族蛋白(包括Bcl‑xL)的活性而言具有更低的亲和力。

Description

使用选择性的BCL-2抑制剂的治疗方法
相关申请信息
本申请是国际申请日为2011年11月22日的发明名称为“使用选择性的BCL-2抑制剂的治疗方法”的PCT/US2011/061769号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201180065747.X并且其要求2010年11月23日提交的美国申请号61/416,689的权益，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用选择性地抑制Bcl-2抗细胞凋亡蛋白的活性的化合物治疗系统性红斑狼疮、狼疮肾炎或舍格伦综合征的方法。具体地，本发明涉及使用选择性地抑制Bcl-2蛋白的活性的化合物的治疗，所述化合物具有更低的抑制其它Bcl-2家族蛋白(包括Bcl-xL)的活性的亲和力。
背景技术
抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白与许多疾病有关。因此，治疗领域存在对抑制抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白的活性的化合物的现有需要。Bcl-2家族的蛋白是有核细胞中的线粒体依赖性细胞凋亡的关键调节剂，且由抗细胞凋亡的成员(Bcl-xL、Bcl-2、Bcl-w、A1、Mcl-1)和促细胞凋亡的成员(Bak、Bax、Bid、Bim、Bad、Bik、Bmf、Noxa、Puma)组成。
通常，Bcl-2蛋白的表达与许多生理功能有关，所述生理功能包括体内细胞凋亡的抑制，在某些情况下，导致受Bcl-2抑制影响的细胞的增殖。这样，Bcl-2蛋白的抑制可以减少细胞增殖，从而导致改善的与癌症的治疗和预防有关的结果。
在共同拥有的PCT US 2004/36770(公开为WO 2005/049593)和PCT US 2004/37911(公开为WO 2005/024636)中，描述了Bcl-2蛋白在膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等中的涉入。
发明内容
本发明的一个实施方案涉及通过施用治疗有效量的选择性地抑制Bcl-2蛋白的化合物来治疗系统性红斑狼疮(SLE)或狼疮肾炎的方法。所述选择性的BCL-2抑制剂通常具有下式(I)：
Figure BDA0000901413600000021
其中
A1是N或CH；
B1是OR1或NHR1；
Y1是CN、NO2、CF3、F或Cl；
R1是(CH2)nR2；
R2是环烷基或杂环基；其中所述杂环基和环烷基任选地被一个或多个独立地选择的R4、OR4、OH、CN或F取代；
R3是杂芳基；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选择的NH2、Cl或F取代；
R4是烷基、环烷基、杂环基或螺杂环基；其中所述烷基任选地被一个或多个F取代；
R5是氘；
每个R6独立地选自CH3、螺环丙基和OH；
m是0、1、2、3、4、5或6；
n是0或1；和
p是0、1或2。
所述治疗SLE或狼疮肾炎的方法还可以包括：施用选择性的Bcl-2抑制剂的药学上可接受的盐。通常，选择性的Bcl-2抑制剂对Bcl-2具有小于约1纳摩尔的结合亲和力(Ki)。在另一个实施方案中，选择性的Bcl-2抑制剂对Bcl-2具有小于约100皮摩尔的结合亲和力(Ki)。选择性的Bcl-2抑制剂还可以具有这样的对Bcl-2的结合亲和力(Ki)：它比对Bcl-xL的结合亲和力小大约500倍。在该实施方案中，所述选择性的Bcl-2抑制剂可以包括N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；反式-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；反式-N-({5-氯-6-[(4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧杂环丁-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰基-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(3-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案涉及通过施用治疗有效量的选择性地抑制Bcl-2蛋白的化合物来治疗舍格伦综合征的方法。所述选择性的BCL-2抑制剂通常具有下式(I)：
Figure BDA0000901413600000061
其中
A1是N或CH；
B1是OR1或NHR1；
Y1是CN、NO2、CF3、F或Cl；
R1是(CH2)nR2；
R2是环烷基或杂环基；其中所述杂环基和环烷基任选地被一个或多个独立地选择的R4、OR4、OH、CN或F取代；
R3是杂芳基；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选择的NH2、Cl或F取代；
R4是烷基、环烷基、杂环基或螺杂环基；其中所述烷基任选地被一个或多个F取代；
R5是氘；
每个R6独立地选自CH3、螺环丙基和OH；
m是0、1、2、3、4、5或6；
n是0或1；和
p是0、1或2。
所述治疗舍格伦综合征的方法还可以包括：施用选择性的Bcl-2抑制剂的药学上可接受的盐。通常，选择性的Bcl-2抑制剂具有小于约1纳摩尔的Bcl-2结合亲和力(Ki)。在另一个实施方案中，选择性的Bcl-2抑制剂具有小于约100皮摩尔的Bcl-2结合亲和力(Ki)。选择性的Bcl-2抑制剂还可以具有这样的对Bcl-2的结合亲和力(Ki)：它比对Bcl-xL的结合亲和力(Ki)小大约500倍。在该实施方案中，选择性的Bcl-2抑制剂可以包括N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-({3-氯-4-1(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；反式-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；反式-N-({5-氯-6-[(4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧杂环丁-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰基-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(3-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺。
附图说明
图1解释了(A)非选择性的Bcl-2抑制剂(化合物2)的治疗对淋巴细胞(左)和血小板(右)计数的影响，以及(B)选择性的Bcl-2抑制剂(化合物1)的治疗对(NZBxNZW)F1小鼠的外周血中的淋巴细胞数目(左)和血小板计数(右)的影响。(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)和(I)进一步解释了化合物1、17、5、7、8、9和12分别对C57BL/6小鼠的外周血中的淋巴细胞数目(左)和血小板计数(右)的影响。
图2解释了选择性的Bcl-2抑制剂(化合物3)在小鼠中的治疗对淋巴细胞和血小板的影响。具体地，图2解释了与phosal媒介物对照治疗相比，用化合物3以30mg/kg和100mg/kg的剂量治疗小鼠NZBWF1的影响，并且也解释了在最后一次给药后24小时测得的化合物3的暴露。
图3解释了与用phosal媒介物治疗相比，用不同剂量的选择性的Bcl-2抑制剂(化合物3)治疗的小鼠中的T细胞和B细胞的减少。具体地，图3解释了用包括30mg/kg、100mg/kg和300mg/kg的剂量的化合物3治疗的小鼠中的CD4+T细胞、CD8+T细胞和CD19+B细胞的减少。
图4解释了如下评估的选择性的Bcl-2抑制剂(化合物1)治疗在自发的(NZBxNZW)F1鼠狼疮模型中的效力：(A)严重蛋白尿(PU≥300mg/dL)的发病率，和(B)Kaplan-Meier累积存活率。图4进一步解释了如下评估的选择性的Bcl-2抑制剂(化合物17)治疗在自发性(NZBxNZW)F1鼠狼疮模型中的效力：(C)严重蛋白尿(PU≥300mg/dL)的发病率，和(D)Kaplan-Meier累积存活率。星号代表P＜0.05的统计显著性。
图5解释了与媒介物对照相比，下述剂量的选择性的Bcl-2抑制剂(化合物1)治疗以及麦考酚酸莫酯(MMF)治疗对自发性SLE模型中的抗-ds DNA滴度产生的抑制的影响：在30mg/kg和100mg/kg的化合物1，和在100mg/kg的MMF。星号代表P＜0.05的统计显著性。
图6解释的代表性图像证实了施用选择性的Bcl-2抑制剂(化合物1)以后，自发性狼疮肾炎小鼠的肾组织中的浸润的减少，这通过组织学评估来证实。放大率200x。
图7解释了用3种治疗方案之一治疗的肾组织的组织学评分的变化：用媒介物治疗，以30mg/kg和100mg/kg的剂量用化合物1治疗，和以100mg/kg的剂量用MMF治疗，因为它们与肾小球肾炎、肾小管变化和血管周围浸润的组织学征象有关。具体地，图7解释了接受30mg/kg和100mg/kg化合物1治疗的小鼠中的肾小球肾炎、肾小管变化和血管周围浸润的统计上显著的改善。
图8解释了施用phosal媒介物、剂量为30mg/kg和100mg/kg的化合物1和剂量为100mg/kg的MMF的自发性狼疮肾炎小鼠的肾组织中的免疫球蛋白G(IgG)、B细胞和T细胞沉积。具体地，与phosal媒介物相比，用化合物1治疗的小鼠表现出减少的IgG、B细胞和T细胞沉积。
图9解释了如下评估的选择性的Bcl-2抑制剂(化合物1)、MMF和BAFFR3-Ig的治疗在IFNα诱导的SLE模型中的效力：(A)严重蛋白尿(PU≥300mg/dL)的发病率，和(B)Kaplan-Meier累积存活率。星号代表P＜0.05的统计显著性。
图10解释了与媒介物对照相比，用剂量范围为3-30mg/kg的选择性的Bcl-2抑制剂(化合物1)治疗的IFNα诱导的(NZBxNZW)F1小鼠中的抗-ds DNA产生，这通过免疫球蛋白G(IgG)水平进行证实。
图11解释的代表性图像证实了用选择性的Bcl-2抑制剂(化合物1)治疗的自发性鼠模型小鼠的下颌下唾液腺中的管周浸润的减少，放大率200x。
图12解释了用3种治疗方案之一治疗的下颌下唾液腺组织的组织学评分：用phosal媒介物治疗，用剂量为10mg/kg的选择性的Bcl-2抑制剂(化合物1)治疗，和用剂量为30mg/kg和100mg/kg的化合物1治疗。
具体实施方式
本发明的方法涉及通过给有此需要的患者施用治疗有效量的选择性的Bcl-2抑制剂来治疗不同的疾病状态。Bcl-2表达可以在与许多自身免疫障碍有关的发育和疾病状态进展中起作用。Bcl-2蛋白的抑制也可能对自身免疫疾病(包括系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎和舍格伦综合征)的治疗产生积极影响。
在下述文献中描述了Bcl-2蛋白在免疫和自身免疫疾病中的涉入：CurrentAllergy and Asthma Reports 2003，3，378-384；British Journal of Haematology2000，110(3)，584-90；Blood 2000，95(4)，1283-92；和New England Journal of Medicine2004，351(14)，1409-1418。在共同拥有的美国临时专利申请系列号60/988,479中公开了Bcl-2蛋白在关节炎中的涉入。在共同拥有的美国专利申请系列号11/941,196中公开了Bcl-2蛋白在骨髓移植排斥中的涉入。
除非在本文中另外定义，与本发明相关使用的科学和技术术语应当具有本领域普通技术人员通常理解的含义。所述术语的含义和范围应当清晰，但是，如果有任何潜在歧义，本文中提供的定义优先于任何词典或外来定义。在本申请中，除非另外说明，“或”的使用是指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式的使用，例如“包括(includes)”和“包括(included)”，不是限制性的。关于本专利申请(包括权利要求书)中的词语“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的提及，申请人指出，除非上下文另外要求，这些词语基于它们应可兼性而非排它性解释的清楚理解而使用，并且申请人希望在解释本专利申请(包括下列权利要求)时如此解释这些词语中的每一个。关于在本文中在任何取代基中或在本发明的化合物或任何其它式中出现一次以上的变量，其在每一处的定义独立于其在其它每一处的定义。取代基的组合只有在这样的组合会产生稳定化合物时才是可容许的。稳定的一种或多种化合物是其可以以有用的纯度从反应混合物中分离出的化合物。
术语“治疗(treat，treating和treatment)”是指减轻或消除疾病和/或其附随症状的方法。
术语“预防(prevent，preventing和prevention)”是指防止疾病和/或其附随症状的发作或防止受试者得病的方法。本文所用的“预防”还包括延迟疾病和/或其附随症状的发作和降低受试者的得病风险。
术语“治疗有效量”是指足以防止所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或使所述症状在一定程度上减轻的化合物给药量。
术语“调节”是指化合物的提高或降低Bc-2蛋白的功能或活性的能力。
本文所用的术语“组合物”意图包括：包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分相容，并且对它们的接受者无害。
“受试者”在本文中被定义为包括动物，诸如哺乳动物，包括、但不限于，灵长类动物(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在适合的实施方案中，所述受试者是人。
可以用本发明的方法治疗的疾病状态包括由自身免疫和炎症性过程导致的那些，特别是系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、舍格伦综合征和它们的组合。SLE是一种可以影响身体的任何部位的慢性全身性自身免疫病(或自身免疫性结缔组织病)。象在其它自身免疫疾病中发生的一样，免疫系统攻击身体的细胞和组织，从而导致炎症和组织损伤。SLE最常见地影响心脏、关节、皮肤、肺、血管、肝、肾和神经系统。因此，其中SLE已经影响肾的疾病状态可以被称作狼疮肾炎。另外，舍格伦综合征(也被称作“米库利奇病”和“干燥综合征”)是一种全身性自身免疫病，其中免疫细胞攻击和破坏会产生泪水和唾液的外分泌腺。这样，罹患舍格伦综合征的患者通常具有降低的足够产生唾液和泪水的能力，从而导致过度干燥的嘴和干眼。因此，在一个实施方案中，本发明的方法涉及SLE和狼疮肾炎的治疗。在另一个实施方案中，本发明的方法涉及舍格伦综合征的治疗。
如指出的，本发明的方法包括使用选择性的Bcl-2抑制剂的治疗。重要的是，注意到，术语“Ki”被用作比较结合亲和力的客观测量。与第二底物相比对靶底物具有更高结合亲和力的化合物，表现出的对靶底物的Ki值低于对第二底物的Ki值。这是由于下述事实：与第二底物相比，所述化合物对靶底物具有更高的亲和力，并且需要更低浓度的化合物即可结合靶底物并在所述靶底物上引起作用。例如，选择性的BCL-2抑制剂对Bcl-2蛋白的亲和力高于Bcl-xL蛋白，这意味着，与在Bcl-xL蛋白上引起作用所需的浓度相比，需要更低浓度的选择性的Bcl-2抑制剂即可在Bcl-2抑制剂上引起作用。如本文提及的，叙称化合物对Bcl-2的竞争性结合亲和力(Ki)小于对Bcl-xL的结合亲和力(Ki)的语言应当解释为是指，所述化合物对Bcl-2的选择性亲和力高于Bcl-xL，正如对Bcl-2的Ki值小于对Bcl-xL的Ki值所证实的。
具体地，短语“选择性的Bcl-2抑制剂”是指这样的化合物：(a)其对Bcl-2具有小于约500纳摩尔、小于约400纳摩尔、小于约300纳摩尔、小于约200纳摩尔、小于约100纳摩尔、小于约50纳摩尔、小于约25纳摩尔、小于约10纳摩尔、小于约5纳摩尔、小于约1纳摩尔、小于约900皮摩尔、小于约800皮摩尔、小于约700皮摩尔、小于约600皮摩尔、小于约500皮摩尔、小于约400皮摩尔、小于约300皮摩尔、小于约200皮摩尔、小于约100皮摩尔和小于约50皮摩尔的结合亲和力(Ki)；和(b)其对Bcl-2的竞争性结合亲和力(Ki)比对Bcl-xL的结合亲和力(Ki)小至少约500、至少约1000、至少约2000、至少约2500、至少约3000、至少约3500和至少约4000倍。在本发明的某些实施方案中，可以在本发明的方法中使用的选择性的Bcl-2抑制剂化合物是这样的化合物：其对Bcl-2具有小于约100皮摩尔的结合亲和力(Ki)，并且对Bcl-2的结合亲和力(Ki)比对Bcl-xL的结合亲和力小大约500倍；其对Bcl-2具有小于约100皮摩尔的结合亲和力(Ki)，并且对Bcl-2的结合亲和力(Ki)比对Bcl-xL的结合亲和力小大约1000倍；其对Bcl-2具有小于约100皮摩尔的结合亲和力(Ki)，并且对Bcl-2的结合亲和力(Ki)比对Bcl-xL的结合亲和力小大约2000倍；其对Bcl-2具有小于约100皮摩尔的结合亲和力(Ki)，并且对Bcl-2的结合亲和力(Ki)比对Bcl-xL的结合亲和力小大约2500倍；其对Bcl-2具有小于约100皮摩尔的结合亲和力(Ki)，并且对Bcl-2的结合亲和力(Ki)比对Bcl-xL的结合亲和力小大约3000倍；其对Bcl-2具有小于约100皮摩尔的结合亲和力(Ki)，并且对Bcl-2的结合亲和力(Ki)比对Bcl-xL的结合亲和力小大约3500倍；其对Bcl-2具有小于约100皮摩尔的结合亲和力(Ki)，并且对Bcl-2的结合亲和力(Ki)比对Bcl-xL的结合亲和力小大约4000倍。
可以在本发明的方法中使用的选择性的Bcl-2抑制剂化合物通常可以考虑具有下式(I)的任意化合物：
Figure BDA0000901413600000151
其中
A1是N或CH；
B1是OR1或NHR1；
Y1是CN、NO2、CF3、F或Cl；
R1是(CH2)nR2；
R2是环烷基或杂环基；其中所述杂环基和环烷基任选地被一个或多个独立地选择的R4、OR4、OH、CN或F取代；
R3是杂芳基；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选择的NH2、Cl或F取代；
R4是烷基、环烷基、杂环基或螺杂环基；其中所述烷基任选地被一个或多个F取代；
R5是氘；
每个R6独立地选自CH3、螺环丙基和OH；
m是0、1、2、3、4、5或6；
n是0或1；和
p是0、1或2。
用于制备选择性的BCL-2抑制剂(诸如被式(I)包括的那些和可以用在本发明的方法中的)的方法，参见：2010年5月26日提交的美国系列号12/787,682，2010年6月3日提交的美国系列号12/793,418(它是2009年12月4日提交的美国系列号12/631,404的部分继续申请)，和2010年6月3日提交的美国系列号12/793,413(它是2009年12月4日提交的美国系列号12/631,367的部分继续申请)，它们中的每一篇的内容通过引用并入本文中。
关于本发明包括的各种选择性的Bcl-2抑制剂化合物，应当理解，本文中的可变部分由标识符(大写字母和数字和/或字母上标)代表，且可以具体地体现。
应当理解，所有部分及其组合均维持适当的化学价，具有超过一个原子的一价部分从左至右书写，并且通过其左端连接，且二价部分同样也是从左至右书写。
同样应理解的是，本文中可变部分的具体实施方案可以与具有相同标识符的另一具体实施方案相同或不同。
本文中使用的术语“烯基”是指含有2至10个碳且含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃链。术语“Cx-Cy烷基”是指含有x至y个碳原子并含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃链。术语“C2-C4烯基”是指含有2-4个碳原子的烯基。烯基的代表性例子包括、但不限于：丁-2，3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”是指衍生自2至4个碳原子的并且含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃的二价基团。术语“Cx-Cy烯基(alkylene)”是指衍生自含有至少一个碳碳双键并且含有x至y个碳原子的直链或支链烃链的二价基团。亚烯基的代表性例子包括、但不限于：-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-。
本文中使用的术语“烷基”是指含1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“Cx-Cy烷基”是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如“C2-C10烷基”是指含有2至10个碳原子的直链或支链饱和烃。烷基的例子包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
术语“亚烷基”是指衍生自含1至10个碳原子(例如1至4个碳原子)的直链或支链饱和烃链的二价基团。术语“Cx-Cy亚烷基”是指衍生自含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃的二价基团。例如“C2-C6亚烷基”是指含有2至6个碳原子的直链或支链饱和烃。亚烷基的例子包括、但不限于：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文中使用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。术语“Cx-Cy炔基”是指含有x至y个碳原子的直链或支链烃基。炔基的代表性例子包括、但不限于：乙炔基(acetylenyl)、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文中使用的术语“亚炔基”是指衍生自含有2至10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基的二价基团。
术语“芳基”(单独地或与其它术语组合地)是指含有6至14个碳环原子的芳族碳环基。芳基可以是单环的或多环的(即，可以含有超过一个环)。在多环芳族环的情况下，所述多环系中的仅一个环需要是不饱和的，而剩余的一或多个环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。芳基的例子包括苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基。
术语“碳环基”(单独地或与其它术语组合地)是指含有3至14个碳环原子(“环原子”是键合在一起形成环状取代基的一或多个环的原子)的饱和环状(即“环烷基”)、部分饱和环状(即“环烯基”)或完全不饱和的(即“芳基”)烃基取代基。碳环基可以是单环(单环的)或多环的环结构。
碳环基可以是通常含有3至8个环原子、更通常3至6个环原子、甚至更通常5至6个环原子的单环结构。这样的单环碳环基的例子包括环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己烷基)、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基可以可替换地是多环的(即可含有超过一个环)。多环碳环基的例子包括桥连、稠合和螺环碳环基。在螺环碳环基中，一个原子是两个不同环共有的。螺环碳环基取代基的一个例子是螺环环丙基。在螺环碳环基中，一个原子是两个不同环共有的。螺环碳环基的一个例子是螺戊烷基(spiropentanyl)。在桥连碳环基中，环共享至少两个共有非相邻原子。桥连碳环基的例子包括二环[2.2.1]庚烷基、二环[2.2.1]庚-2-烯基和金刚烷基。在稠环碳环基体系中，两个或更多个环可稠合在一起，以致两个环共享一个共用键。二-或三-稠环碳环基的例子包括萘基、四氢萘基(萘满基(tetralinyl))、茚基、茚满基(二氢茚基)、蒽基、菲基和十氢萘基(decalinyl)。
本文中使用的术语“环状部分”是指苯、苯基、亚苯基、环烷烃、环烷基、亚环烷基、环烯烃、环烯基、亚环烯基、环炔烃、环炔基、亚环炔基、杂芳烃、杂芳基、杂环烷烃、杂环烷基、杂环烯烃、杂环烯基和螺烷基。
本文中使用的术语“亚环烷基”、“环烷基”或“环烷烃”是指单环或桥连烃环系。单环环烷基为含有3至8个碳原子、0个杂原子和0个双键的碳环系。单环环系的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。单环可含有一个或两个亚烷基桥，每个桥由1个、2个或3个碳原子组成，每个桥连接环系的两个不相邻的碳原子。这样的桥连环烷基环系的非限制性例子包括：二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷、二环[4.2.1]壬烷、三环[3.3.1.03，7]壬烷(八氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯(octahydro-2，5-methanopentalene)或降金刚烷)和三环[3.3.1.13，7]癸烷(金刚烷)。所述单环和桥连环烷基可以通过环系中含有的任何可取代的原子连接至母体分子部分上。
本文中使用的术语“亚环烯基”或“环烯基”或“环烯烃”是指单环或桥连烃环系。单环环烯基具有4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子。四元环系具有一个双键，五元或六元环系具有一个或两个双键，七元或八元环系具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的代表性例子包括、但不限于：环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。单环环烯基环可含有一个或两个亚烷基桥，每个桥由1个、2个或3个碳原子组成，每个桥连接环系的两个不相邻的碳原子。二环环烷基的代表性例子包括、但不限于：4，5，6，7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1，6-二氢-并环戊二烯(1，6-dihydro-pentalene)。所述单环和二环环烯基可以通过环系中含有的任何可取代的原子连接至母体分子部分上。
本文中使用的术语“环炔烃”或“环炔基”或“亚环炔基”是指单环或桥连烃环系。单环环炔基具有八个或更多的碳原子、0个杂原子和一个或多个三键。所述单环环炔基环可以含有一个或两个亚烷基桥，每个桥由1个、2个或3个碳原子组成，每个桥连接环系上两个不相邻的碳原子。所述单环和桥连环炔基可以通过环系中含有的任何可取代的原子连接至母体分子部分上。
本文中使用的术语“杂芳烃”或“杂芳基”或“亚杂芳基”是指具有至少一个碳原子和一个或超过一个的独立地选择的氮、氧或硫原子的五元或六元芳族环。本发明的杂芳烃通过环中任何相邻原子相连接，前提条件是，保持合适的化合价。具体地，术语“杂芳基”(单独地或与其它术语组合地)是指含有5至14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环或2个或3个稠合环。杂芳基取代基的例子包括：6元环取代基，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和1，3，5-、1，2，4-或1，2，3-三嗪基；5元环取代基，诸如咪唑基(imidazyl)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-、或1，3，4-噁二唑基和异噻唑基；6/5元稠合环取代基，诸如苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、嘌呤基、和氨茴酰基(anthranilyl)；和6/6元稠合环，诸如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基。
术语“杂环基”(单独地或与其它术语组合地)是指含有共计3至14个环原子的饱和的(即“杂环烷基”)、部分饱和的(即“杂环烯基”)或完全不饱和的(即“杂芳基”)环结构。环原子中的至少一个是杂原子(即氧、氮或硫)，其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂环基可以是单环(单环的)或多环的环结构。杂环基可以是单环，其通常含有3至7个环原子，更通常含有3至6个环原子，再更通常含有5至6个环原子。单环杂环基的例子包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基(硫杂茂基)、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基(包括1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基(呋咱基(furazanyl))或1，3，4-噁二唑基)、噁三唑基(包括1，2，3，4-噁三唑基或1，2，3，5-噁三唑基)、氧杂环丁基、二噁唑基(包括1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基或1，3，4-二噁唑基)、噁噻唑基、oxathiolyl、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、吡喃基、二氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基(吖嗪基)、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(1，2-二嗪基)、嘧啶基(1，3-二嗪基)或吡嗪基(1，4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，2，3-三嗪基))、噁嗪基(包括1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基或1，4-噁嗪基))、噁噻嗪基(包括1，2，3-噁噻嗪基、1，2，4-噁噻嗪基、1，2，5-噁噻嗪基或1，2，6-噁噻嗪基))、噁二嗪基(包括1，2，3-噁二嗪基、1，2，4-噁二嗪基、1，4，2-噁二嗪基或1，3，5-噁二嗪基))、吗啉基、氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、硫杂环庚三烯基(thiepinyl)和二氮杂环庚三烯基。
杂环基可以可替换地是多环的(即可含有超过一个环)。多环杂环基的例子包括桥连、稠合和螺环杂环基。在螺环杂环基中，一个原子是两个不同环共有的。螺环杂环基的例子包括2-氧杂螺[35]壬烷基。多环杂环基的例子包括桥连、稠合和螺环杂环基。在螺环杂环基中，一个原子是两个不同环共有的。螺环杂环基的例子包括2-氧杂螺[3.5]壬烷基。在桥连杂环基中，环共享至少两个共有非相邻原子。在稠环杂环基中，两个或更多个环可稠合在一起，以致两个环共享一个共用键。含有两个或三个环的稠环杂环基的例子包括吲嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]-吡啶基、吡啶并[3，2-b]-吡啶基或吡啶并[4，3-b]-吡啶基)和喋啶基。稠环杂环基的其它例子包括苯并稠合的杂环基，诸如吲哚基、吲唑基(indazoyl)、异吲哚基(异氮茚基(isobenzazolyl)、假异吲哚基(pseudoisoindolyl))、假吲哚基(indoleninyl，pseudoindolyl)、异吲唑基(苯并吡唑基)、苯并咪唑基、异氮杂茚基(benzazinyl)(包括喹啉基(1-异氮杂茚基(1-benzazinyl))或异喹啉基(2-异氮杂茚基(2-benzazinyl)))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1，2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1，3-苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括色满基或异色满基)、苯并噁嗪基(包括1，3，2-苯并噁嗪基、1，4，2-苯并噁嗪基、2，3，1-苯并噁嗪基或3，1，4-苯并噁嗪基)和苯并异噁嗪基(包括1，2-苯并异噁嗪基或1，4-苯并异噁嗪基)。
术语“杂环烷基”(单独地或与其它术语组合地)是指饱和的杂环基。
本文中使用的术语“杂环烯烃”或“杂环烯基”或“亚杂环烯基”是指含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子和一个或多个双键的单环或桥连三元、四元、五元、六元、七元或八元环。单环和桥连杂环烯烃通过环中含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接至母体分子部分上。杂环中的氮原子和硫原子可以任选被氧化，并且氮原子可以任选被季铵化。杂环烯基的代表性例子包括、但不限于：四氢氧杂环辛三烯基(tetrahydrooxocinyl)、1，4，5，6-四氢哒嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、二氢吡喃基、咪唑啉基、异噻唑啉基、噁二唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡咯啉基、噻二唑啉基、噻唑啉基和噻喃基。
本文中使用的术语“亚苯基”是指通过从苯基上除去氢原子形成的二价基团。
本文中使用的术语“螺烷基”是指两端连接至同一碳原子上的亚烷基，例如C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基、C5-螺烷基、C6-螺烷基、C7-螺烷基、C8-螺烷基、C9-螺烷基等。
本文中使用的术语“螺杂烷基”是指有具有一个或两个被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分的螺烷基。
本文中使用的术语“螺杂烯基”是指具有一个或两个被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分的螺烯基，也是指具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个被N代替的CH部分的螺烯基。
本文中使用的术语“螺环”是指连接在相同碳原子上的两个取代基与和其相连接的碳原子一起形成环烷烃、杂环烷烃、环烯烃或杂环烯烃环。
本文中使用的术语“C2-C5螺烷基”是指C2螺烷基、C3螺烷基、C4螺烷基和C5螺烷基。
本文中使用的术语“C2螺烷基”是指其两端代替相同CH2部分上的氢原子的亚乙-1，2-基。
本文中使用的术语“C3螺烷基”是指其两端代替相同CH2部分上的氢原子的亚丙-1，3-基。
本文中使用的术语“C4螺烷基”是指其两端代替相同CH2部分上的氢原子的亚丁-1，4-基。
本文中使用的术语“C5螺烷基”是指其两端代替相同CH2部分上的氢原子的亚戊-1，5-基。
本文中使用的术语“C6螺烷基”是指其两端代替相同CH2部分上的氢原子的亚己-1，6-基。
本文中使用的术语“NH保护基”是指三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苄氧基羰基、对-硝基苄基羰基、邻-溴苄氧基羰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊基氧基羰基、叔丁氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄基-氧基羰基、4-(苯基偶氮基)苄氧基羰基、2-糠基-氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基-羰基、异丙氧基羰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰、丙氨酰基、亮氨酰基、1-金刚烷氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、2-硝基苯基硫基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、N，N-二甲基氨基亚甲基、亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基、2-羟基-1-萘基-亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3，3-二甲基-5-氧基亚环己基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、5-甲基-2-氧代-2H-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基。
本文中使用的术语“C(O)OH保护基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、双(对-甲氧基苯基)甲基、乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、对-硝基苯甲酰基甲基、对-溴苯甲酰基甲基、对-甲磺酰基苯甲酰基甲基、2-四氢吡喃基2-四氢呋喃基、2，2，2-三氯-乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、邻苯二甲酰亚胺基甲基、琥珀酰亚胺基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、苯硫基甲基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
本文中使用的术语“OH或SH保护基”是指苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁基氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基(phosphonio))乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-苄基硫代羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯甲基)、对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
如果取代基被描述为“取代的”，则由非氢基团代替该取代基的碳或氮上的氢基。因此，例如，取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替该烷基取代基上的氢基的烷基取代基。例如，单氟烷基是被氟基取代的烷基，二氟烷基是被两个氟基取代的烷基。应该认识到，如果在取代基上存在超过一个取代，各非氢基团可以相同或不同(除非另行指明)。
如果取代基被描述为“任选取代的”，该取代基可以(1)未取代，或(2)被取代。如果取代基被描述为任选被最多特定数量的非氢基团取代，该取代基可以(1)未取代；或(2)被最多该特定数量的非氢基团或被最多该取代基上的可取代位置的最大数量取代，看哪个更小。因此，例如，如果取代基被描述为任选被最多3个非氢基团取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基任选被最多仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。例如，四唑基(其只有一个可取代位置)任选被最多一个非氢基团取代。为进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被最多2个非氢基团取代，则伯氨基氮任选被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮任选被最多仅1个非氢基团取代。
本专利申请可互换地使用术语“取代基”和“基团(radical)”。
如所述的，本发明的选择性的Bcl-2抑制剂化合物包括式(I)化合物类别的取代基的所有可能的组合。落入本发明范围内的化合物的合适例子包括、但不限于：N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；反式-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；反式-N-({5-氯-6-[(4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧杂环丁-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰基-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(3-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺。每种上述的化合物和用于制备这些化合物的方法，参见：2010年5月26日提交的美国系列号12/787,682，2010年6月3日提交的美国系列号12/793,418(它是2009年12月4日提交的美国系列号12/631,404的部分继续申请)，和2010年6月3日提交的美国系列号12/793,413(它是2009年12月4日提交的美国系列号12/631,367的部分继续申请)，它们中的每一篇的内容通过引用并入本文中。
在本发明的方法中使用的选择性的Bcl-2抑制剂化合物还可以包括具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐形式。本文中使用的短语“药学上可接受的盐(一种或多种)”是指本发明的选择性的BCL-2抑制剂的这样的盐：其可以安全且有效地施用给患者，并且不会不利地影响化合物的治疗特性。药学上可接受的盐包括在本发明的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括、但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐(benzensulfonate)、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即，1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。本发明的某些化合物可以与不同的氨基酸形成药学上可接受的盐。适合的碱盐包括、但不限于：铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。关于药学上可接受的盐的综述，参见Berge等人，66J.Pharm.Sci.，.1-19(1977)，其通过引用整体并入本文。
在本发明的方法中使用的化合物还可以包括几何异构体。本发明的化合物可含有处于E或Z构型的碳碳双键或碳氮双键，其中术语“E”代表更高阶的取代基位于碳碳双键或碳氮双键的对侧，并且术语“Z”代表更高阶的取代基位于碳碳双键或碳氮双键的同侧(按照Cahn-Ingold-Prelog优先法则确定)。本发明的化合物还可能作为“E”和“Z”异构体的混合物存在。围绕环烷基或杂环烷基的取代基被命名为顺式或反式构型。此外，本发明预见到由围绕金刚烷环系的取代基的排列而产生的各种异构体及其混合物。围绕金刚烷环系内的单环上的两个取代基被命名为Z或E相对构型。例如，参见C.D.Jones，M.Kaselj，R.N.Salvatore，W.J.le Noble J.Org.Chem.1998，63，2758-2760和E.L.Eliel，andS.H.Wilen.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds.New York，NY：John Wiley&Sons，Inc.。
所述选择性的Bcl-2抑制剂化合物也可以含有处于R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”的定义参见IUPAC 1974 Recommendations for SectionE.Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.(1976)45，13-10。具有等量的R和S构型的具有不对称取代的碳原子的化合物在这些碳原子处是外消旋的。具有超过另一种构型的过量的一种构型的原子被指定为以更多量存在的构型，诸如过量约85％-90％，过量约95％-99％，或过量大于约99％。因此，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体以及相对和绝对立体异构体的混合物。
含有NH、C(O)OH、OH或SH部分的在本发明的方法中使用的选择性的Bcl-2抑制剂化合物可以已经连接有前药形成部分。所述前药形成部分经代谢过程除去，并在体内释放具有游离羟基、氨基或羧酸的化合物。前药可用于调节化合物的药代动力学性质，例如溶解度和/或疏水性、在胃肠道中的吸收、生物利用度、组织穿透和清除速率。
在不同的实施方案中使用的化合物还可以以同位素标记或同位素富集的形式存在，所述形式含有一个或多个这样的原子，所述原子的原子质量或质量数不同于在自然界中最丰富地发现的原子质量或质量数。同位素可以是放射性的或非放射性的同位素。诸如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘等原子的同位素包括、但不限于：2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含这些原子和/或其它原子的其它同位素的化合物包含在本发明范围内。
在另一个实施方案中，同位素标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记的化合物可以通过本领域普通技术人员公知的一般方法制得。通过实施本文公开的实施例和路线图中公开的操作，通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非标记的试剂，可以方便地制得这样的同位素标记的化合物。在某些情况下，可用同位素标记的试剂处理化合物，以将普通原子交换成其同位素，例如，可以通过诸如D2SO4/D2O等氘酸的作用实现氢向氘的交换。除了上述内容以外，相关的操作和中间体公开在例如：Lizondo，J等人，Drugs Fut，21(11)，1116(1996)；Brickner，S J等人，J Med Chem，39(3)，673(1996)；Mallesham，B等人，Org Lett，5(7)，963(2003)；PCT公开WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美国专利号7538189、7534814、7531685、7528131、7521421、7514068、7511013；和美国专利申请公开号20090137457、20090131485、20090131363、20090118238、20090111840、20090105338、20090105307、20090105147、20090093422、20090088416和20090082471，所述方法特此通过引用并入。
本发明的同位素标记的化合物可作为标准物在结合测定中确定Bcl-2抑制剂的有效性。在药学研究中已经使用含有同位素的化合物，以通过评价非同位素标记的母体化合物的作用机理和代谢途径来研究化合物的体内代谢命运(Blake等人.J.Pharm.Sci.64，3，367-391(1975))。在安全、有效的治疗药物的设计中，这样的代谢研究是重要的，这是因为施用给患者的体内起效的化合物，或者因为从母体化合物产生的代谢产物被证明是有毒或致癌的(Foster等人，Advances in Drug Research第14卷，第2-36页，Academic press，London，1985；Kato等人，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.，36(10)：927-932(1995)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，77，79-88(1999)。
此外，含有非放射性的同位素的药物，例如被称为“重药”的氘代药物，可被用于治疗与Bcl-2活性相关的疾病和病症。将化合物中存在的同位素的量增加至其自然丰度以上，被称为富集。富集的量的例子包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100mol％。已实现用重同位素代替高达约15％的普通原子，并在哺乳动物(包括啮齿类和犬类)中维持几天至几周的时间，且观察到的不良作用是最低限度的(Czajka D M和Finkel A J，Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F，Ann.New York Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等人，Am.J.Physiol.1961 201：357)。已发现将15％-23％的人体液进行急性氘代不会引发毒性(Blagojevic N等人.见“Dosimetry&Treatment Planning for Neutron CaptureTherapy”，Zamenhof R，Solares G和Harling O编.1994.Advanced Medical Publishing，Madison Wis.第125-134页；Diabetes Metab.23：251(1997))。
药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质，例如pKa和脂溶性。如果同位素代替影响到参与配体-受体相互作用的区域，则这些作用和改变可以影响到药物分子的药效动力学应笞。尽管稳定的同位素标记的分子在一些物理性质上会不同于未标记的分子，它们的化学性质和生物学性质却是相同的，仅有一点重要的例外：由于重同位素质量增加，任何涉及重同位和另一原子的键会强于轻同位素与该原子之间的键。因此，在代谢或酶转化位点处引入同位素会减慢所述反应，从而可能改变相对于非同位素化合物的药代动力学分布或效力。
当前的方法也可以包含前药形式的选择性的Bcl-2抑制剂化合物。前药是为了改善一些识别出的、不希望的物理或生物性质而设计的活性药物的衍生物。物理性质通常是可溶性(过高或不足的脂溶性或水溶性)或稳定性相关的，而有问题的生物性质包括太快的代谢或差的生物利用度，其本身可能与物理化学性质有关。通常如下制备前药：a)形成活性药物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、氧肟酸、氨基甲酸酯、亚胺、曼尼希碱、磷酸盐、磷酸酯和烯胺，b)用偶氮、糖苷、肽和醚官能团将药物官能化，c)使用药物的缩醛胺、半缩醛胺、聚合物、盐、络合物、磷酰胺、缩醛、半缩醛和缩酮形式。例如，参见Andrejus Korolkovas`s，“Essentials of Medicinal Chemistry”，John Wiley-Interscience Publications，JohnWiley和Sons，New York(1988)，第97-118页，其通过引用整体并入本文中。
此外，本发明的方法可以包括：通过例如至少一种选自下述的模式，施用具有式(I)的化合物：胃肠外、皮下、肌肉内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、椎管内、滑膜内、胸腔内、子宫内、膀胱内、推注、经阴道、经直肠、含服、舌下、鼻内和透皮。
如前所述，本发明的“治疗有效量”是指，施用的足以预防被治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在某种程度上减轻所述症状的化合物的量。具有式(I)的化合物的治疗有效量取决于治疗的受体、要治疗的病症及其严重程度、含有所述化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗的持续时间、化合物效能、它的清除速率、以及是否共同施用其它药物。通常，本发明的方法包括：施用在约0.001mg/kg至约1000mg/kg范围内的剂量的选择性的Bcl-2抑制剂。在一个实施方案中，所述方法包括：施用在约0.01mg/kg至约500mg/kg范围内的剂量的选择性的Bcl-2抑制剂。在另一个实施方案中，所述方法包括：施用在约0.1mg/kg至约300mg/kg范围内的剂量的选择性的Bcl-2抑制剂。
由于本文公开的化合物可以选择性地抑制Bcl-2蛋白的事实，与本领域当前已知的方法相比，本发明的方法可以已经在治疗疾病状态(诸如SLE、狼疮肾炎和舍格伦综合征)中表现出提高的效力。Bcl-2家族的蛋白是一组对许多发育功能和体内稳态功能(诸如细胞凋亡(程序性细胞死亡))具有调节作用的蛋白。Bcl-2家族包括其它蛋白，包括Bcl-xL和Bcl-w。但是，已经证实，Bcl-xL蛋白的抑制对血小板计数具有不利影响，在某些情况下，会导致血小板减少症。与其它Bcl-2家族蛋白(诸如Bcl-xL和Bcl-w)相比，具有式(I)的选择性的Bcl-2抑制剂化合物已经表现出对Bcl-2的更高的结合亲和力(如更低的Ki值所证实的)。这样，本发明的方法会提供抑制Bcl-2蛋白的优点，具有减少的与Bcl-xL和Bcl-w抑制有关的不良反应的风险。对不同蛋白的结合亲和力被测量为Ki值，其代表使生理过程或化合物(诸如蛋白)抑制50％所需的化合物的量。在本发明的方法中使用的选择性的Bcl-2化合物对Bcl-2通常具有下述结合亲和力(Ki)：小于约1微摩尔、小于约500纳摩尔、小于约400纳摩尔、小于约300纳摩尔、小于约200纳摩尔、小于约100纳摩尔、小于约50纳摩尔、小于约25纳摩尔、小于约10纳摩尔、小于约5纳摩尔、小于约1纳摩尔、小于约900皮摩尔、小于约800皮摩尔、小于约700皮摩尔、小于约600皮摩尔、小于约500皮摩尔、小于约400皮摩尔、小于约300皮摩尔、小于约200皮摩尔和小于约100皮摩尔。
与结合Bcl-xL并在Bcl-xL上引起应答所需的浓度相比，在本发明的方法中使用的选择性的BCL-2抑制剂在低得多的浓度会选择性地结合Bcl-2蛋白并在Bcl-2蛋白上引起应笞。这样，当将选择性的Bcl-2抑制剂施用给患者时，所述抑制剂更易于抑制Bcl-2，而不是Bcl-xL。在本发明的方法中使用的选择性抑制剂倾向于对Bcl-2具有这样的竞争性结合亲和力(Ki)：其比对Bcl-xL的结合亲和力小至少约500、至少约1000、至少约2000、至少约2500、至少约3000、至少约3500和至少约4000倍。这样，即使在低浓度(即，皮摩尔浓度)，所述选择性的Bcl-2抑制剂也会结合和抑制Bcl-2蛋白。
此外，本发明的方法包括：与或不与赋形剂一起施用具有式(I)的化合物。赋形剂包括，例如，包封材料或添加剂，诸如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增充剂、填充剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物。
用于制备待口服给药的固体剂型的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括，例如，琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚油、葡萄糖、甘油、花生油、羟丙甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂酰富马酸酯、蔗糖、表面活性剂、滑石、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水及其混合物。用于制备待眼用或口服给药的液体剂型的包含本发明的具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括，例如，1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、胚油、花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物。用于制备待渗透给药的包含本发明的具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括，例如，氯氟烃、乙醇、水及其混合物。用于制备待胃肠外给药的包含本发明的具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括，例如，1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格氏溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P或等渗氯化钠溶液、水及其混合物。用于制备待经直肠或经阴道给药的包含本发明的具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括，例如，可可脂、聚乙二醇、蜡及其混合物。
本发明的方法包括：单独地或与其它治疗产品组合地施用选择性的Bcl-2抑制剂的方法。许多蛋白已经涉入一般自身免疫和炎症应答。因此，可能将选择性的BCL-2抑制剂与能够改变在一般自身免疫和炎症应答中涉及的其它蛋白的功能的化合物相组合。与自身免疫和炎症应笞有关的蛋白的例子包括：C5、CCL1(I-309)、CCL11(嗜酸细胞活化趋化因子)、CCL13(mcp-4)、CCL15(MIP-1d)、CCL16(HCC-4)、CCL17(TARC)、CCL18(PARC)、CCL19、CCL2(mcp-1)、CCL20(MIP-3a)、CCL21(MIP-2)、CCL23(MPIF-1)、CCL24(MPIF-2/嗜酸细胞活化趋化因子-2)、CCL25(TECK)、CCL26、CCL3(MIP-1a)、CCL4(MIP-1b)、CCL5(RANTES)、CCL7(mcp-3)、CCL8(mcp-2)、CXCL1、CXCL10(IP-10)、CXCL11(I-TAC/IP-9)、CXCL12(SDF1)、CXCL13、CXCL14、CXCL2、CXCL3、CXCL5(ENA-78/LIX)、CXCL6(GCP-2)、CXCL9、IL13、IL8、CCL13(mcp-4)、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CX3CR1、IL8RA、XCR1(CCXCR1)、IFNA2、IL10、IL13、IL17C、IL1A、IL1B、IL1F10、IL1F5、IL1F6、IL1F7、IL1F8、IL1F9、IL22、IL5、IL8、IL9、LTA、LTB、MIF、SCYE1(活化内皮单核细胞的细胞因子)、SPP1、TNF、TNFSF5、IFNA2、IL10RA、IL10RB、IL13、IL13RA1、IL5RA、IL9、IL9R、ABCF1、BCL6、C3、C4A、CEBPB、CRP、ICEBERG、IL1R1、IL1RN、IL8RB、LTB4R、TOLLIP、FADD、IRAK1、IRAK2、MYD88、NCK2、TNFAIP3、TRADD、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、ACVR1、ACVR1B、ACVR2、ACVR2B、ACVRL1、CD28、CD3E、CD3G、CD3Z、CD69、CD80、CD86、CNR1、CTLA4、CYSLTR1、FCER1A、FCER2、FCGR3A、GPR44、HAVCR2、OPRD1、P2RX7、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、BLR1、CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CX3CL1、CX3CR1、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCR4、GPR2、SCYE1、SDF2、XCL1、XCL2、XCR1、AMH、AMHR2、BMPR1A、BMPR1B、BMPR2、C19orf10(IL27w)、CER1、CSF1、CSF2、CSF3、DKFZp451J0118、FGF2、GFI1、IFNA1、IFNB1、IFNG、IGF1、IL1A、IL1B、IL1R1、IL1R2、IL2、IL2RA、IL2RB、IL2RG、IL3、IL4、IL4R、IL5、IL5RA、IL6、IL6R、IL6ST、IL7、IL8、IL8RA、IL8RB、IL9、IL9R、IL10、IL10RA、IL10RB、IL11、IL11RA、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL13、IL13RA1、IL13RA2、IL15、IL15RA、IL16、IL17、IL17R、IL18、IL18R1、IL19、IL20、KITLG、LEP、LTA、LTB、LTB4R、LTB4R2、LTBR、MIF、NPPB、PDGFB、TBX21、TDGF1、TGFA、TGFB1、TGFB1I1、TGFB2、TGFB3、TGFBI、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TH1L、TNF、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFRSF 11A、TNFRSF21、TNFSF4、TNFSF5、TNFSF6、TNFSF11、VEGF、ZFPM2、RNF110(ZNF144)、FGF家族、PLGF、DLL4和NPR-1。
应当理解，本发明可以单独地或者与另外的试剂(例如治疗剂)联合使用，所述另外的试剂由本领域技术人员针对其预期目的来选择。例如，另外的试剂可以是治疗剂，其在本领域被认为可用于治疗被本发明治疗的疾病或病症。另外的试剂也可以是赋予治疗组合物有益属性的试剂，例如，影响组合物粘度的试剂。
进一步应当理解，在本发明中待包括的组合是包含用本文所述的选择性的BCL-2抑制剂的治疗和一种或多种其它治疗剂的那些组合。
用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的组合是非甾体类抗炎药物(一种或多种)，也被称作NSAID，其包括诸如布洛芬等药物。其它组合是皮质类固醇，包括泼尼松龙；通过逐渐减少当与本发明相组合治疗患者时所需的类固醇剂量，可以减少或甚至消除使用类固醇的众所周知的副作用。可以与本发明相组合用于狼疮的治疗剂的非限制性例子包括下述的：细胞因子抑制性消炎药(一种或多种)(CSAID)；其它人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，所述人细胞因子或生长因子例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17F、IL-18、IL-21、IL-22、IL-23、IL-25、IL-33、干扰素(例如，α、β、γ等)、Tweak、BAFF/BLyS、April、趋化因子。本发明可以与细胞表面分子的抗体相组合，所述细胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD16、CD19、CD20、CD22、CD25、CD28、CD30、CD32、CD40、CD45、CD47、CD52、CD54、CD64、CD69、CD72、CD79、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CD100、CD200、CTLA、ICOS-1、B7RP、BR3、TACI、BCMA或它们的配体，包括CD154(gp39或CD40L)。
本发明也可以与诸如下述药剂相组合：麦考酚酸莫酯(MMF)、环磷酰胺、硼替佐米、甲氨蝶呤、6-MP、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉秦、氯喹(chloroquinine)/羟氯喹、青霉胺、金硫苹果酸盐(肌肉内和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、选择性的糖皮质激素受体调节剂(SGRM)、Oβ-2肾上腺素能受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)、黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐、奈多罗米、酮替芬、异丙托铵和氧托品(oxitropium)、环孢素、FK506、雷帕霉素、麦考酚酸莫酯、来氟米特，NSAID例如布洛芬，皮质类固醇诸如泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷(adensosine)激动剂、抗血栓剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、干扰促炎细胞因子(诸如TNF-α或IL-1)的信号传递的试剂(例如，IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转换酶抑制剂、Jak抑制剂、btk抑制剂、syk抑制剂、PKC家族抑制剂、TNF-转换酶(TACE)抑制剂、T-细胞信号传递抑制剂诸如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如，可溶性的p55或p75TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(来那西普))、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗炎细胞因子(例如，IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL12、IL-13、IL-17、IL-18、IL-33和TGFβ)、塞来考昔、叶酸、硫酸羟氯喹、罗非考昔、依那西普、英夫利昔单抗、萘普生、伐地考昔、柳氮磺吡啶、甲泼尼龙、美洛昔康、乙酸甲泼尼龙、金硫丁二钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸右丙氧芬/扑热息痛(apap)、叶酸盐、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度酸、双氯芬酸钠、奥沙普秦、盐酸羟考酮、重酒石酸氢可酮/扑热息痛、双氯芬酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素、人重组体、盐酸曲马多、双水杨酯、舒林酸、氰钴胺/fa/吡多辛、对乙酰氨基酚、阿仑膦酸钠、泼尼松龙、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸葡糖胺(glucosamine sulf)/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚、盐酸奥洛他定、米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗、IL-1TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗-IL-18、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特、IC-485、CDC-801和Mesopram。组合包括甲氨蝶呤或来氟米特、环孢菌素和S1P激动剂。
可以与本发明组合的用于SLE(狼疮)和狼疮肾炎的治疗剂的例子包括下述的：NSAID，例如，双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛；COX2抑制剂，例如，塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔；抗疟药，例如，羟氯喹；类固醇，例如，泼尼松、泼尼松龙、布地奈德(budenoside)、地塞米松；细胞毒性剂，例如，硫唑嘌呤、环磷酰胺、麦考酚酸莫酯、甲氨蝶呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如骁悉。并入本发明的方法中的结合蛋白也可以与诸如下述试剂相组合：柳氮磺吡啶，5-氨基水杨酸，奥沙拉秦，依木兰，和干扰促炎细胞因子(诸如IL-1)的合成、生产或作用的药剂，例如，天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂如IL-1β转换酶抑制剂和IL-1ra。本发明也可以与下述药剂一起使用：T细胞信号传递抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂；或靶向T细胞活化分子的分子，例如，CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体。本发明可以与下述药剂相组合：IL-11或抗-细胞因子抗体，例如，芳妥珠单抗(fonotolizumab)(抗-IFNg抗体)，抗-干扰素α，或抗-受体受体抗体，例如，抗-IL-6受体抗体和针对B-细胞表面分子的抗体。本发明也可以与HMGB1的抑制剂HDGF一起使用。本发明也可以与toll受体1、2、3、4、7和9的抑制剂一起使用。本发明也可以与树突细胞标记(maker)BDCA-1、2和3的抑制剂一起使用。本发明也可以与促进调节性T细胞功能的药剂一起使用。本发明也可以与下述药剂一起使用：LJP 394(阿贝莫司)，抑制补体的药剂，例如，抗-C5、抗-C5a，减少或灭活B-细胞的药剂，例如，利妥昔单抗(抗-CD20抗体)、lymphostat-B(抗-BlyS抗体)、抗-CD22，TNF拮抗剂，例如，抗-TNF抗体、阿达木单抗(PCT公开号WO 97/29131；HUMIRA)、CA2(类克(REMICADE))、CDP 571、TNFR-Ig构建体(p75TNFRIgG(ENBREL)和p55TNFRIgG(来那西普))，和其它bcl-2家族成员(诸如Bcl-xL、Mcl-1、A-1等)的抑制剂。
可以与选择性的BCL-2抑制剂相组合的、用于治疗舍格伦综合征的治疗剂的例子包括、但不限于：人工泪液、环孢菌素、西维美林、毛果芸香碱、NSAID、皮质类固醇、免疫抑制剂、改善疾病的抗风湿药(DMARD)诸如甲氨蝶呤和羟氯喹。
还可以将选择性的Bcl-2抑制剂与结合蛋白相组合，以进一步改善向期望的作用部位的结合。在一个实施方案中，通过表面等离子体共振(surface plasmon resonance)测得，在本发明的方法中使用的结合蛋白对一种或多种靶标具有选自下述的结合速率常数(on rate constant)(Kon)：至少约102M-1s-1；至少约103M-1s-1；至少约104M-1s-1；至少约105M- 1s-1；和至少约106M-1s-1。在一个实施方案中，通过表面等离子体共振测得，本发明的结合蛋白对一种或多种靶标具有选自下述的结合速率常数(Kon)：102M-1s-1至103M-1s-1；103M-1s-1至104M-1s-1；104M-1s-1至105M-1s-1；或105M-1s-1至106M-1s-1。
在另一个实施方案中，通过表面等离子体共振测得，所述结合蛋白对一种或多种靶标具有选自下述的解离速率常数(Koff)：至多约10-3s-1；至多约10-4s-1；至多约10-5s-1；和至多约10-6s-1。在一个实施方案中，通过表面等离子体共振测得，本发明的结合蛋白对对一种或多种靶标具有10-3s-1至10-4s-1、10-4s-1至10-5s-1、或10-5s-1至10-6s-1的解离速率常数(Koff)。
在另一个实施方案中，所述结合蛋白对一种或多种靶标具有选自下述的解离常数(KD)：至多约10-7M；至多约10-8M；至多约10-9M；至多约10-10M；至多约10-11M；至多约10-12M；和至多10-13M。在一个实施方案中，本发明的结合蛋白对它的靶标具有10-7M至10-8M、10-8M至10-9M、10-9M至10-10M、10-10M至10-11M、10-11M至10-12M、或10-12M至10-13M的解离常数(KD)。
在另一个方面，所述结合蛋白是包含结合蛋白和选自下述的试剂的缀合物：免疫粘附分子、成像剂、治疗剂和细胞毒性剂。成像剂的例子包括放射性标记、酶、荧光标记、发光标记、生物发光标记、磁性标记和生物素。放射性标记的例子包括3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho和153Sm。在另一个实施方案中，所述治疗剂或细胞毒性剂选自：抗代谢物、烷化剂、抗生素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、蒽环类抗生素、毒素和细胞凋亡剂。
在另一个方面，所述结合蛋白是结晶结合蛋白，例如无载体的药物控释晶体。在另一个实施方案中，结晶结合蛋白具有比所述结合蛋白的可溶性相应物更长的体内半衰期。在另一个实施方案中，结晶结合蛋白保留生物学活性。
在另一个实施方案中，本文所述的结合蛋白是糖基化的。例如，糖基化是人糖基化模式。
本发明的另一个方面涉及编码本文公开的任何一种结合蛋白的分离的核酸。另一个实施方案提供了包含本文公开的分离的核酸的载体，其中所述载体选自：pcDNA；pTT(Durocher等人，Nucleic Acids Research 2002，第30卷，第2期)；pTT3(具有另外的多克隆位点的pTT；pEFBOS(Mizushima，S.和Nagata，S.，(1990)Nucleic Acids Research第18卷，第17期)；pBV；pJV；pcDNA3.1TOPO、pEF6TOPO和pBJ。在一个实施方案中，所述载体是在美国专利申请系列号61/021,282中公开的载体。
在另一个方面，用本文公开的载体转化宿主细胞。在一个实施方案中，宿主细胞是原核细胞。在另一个实施方案中，宿主细胞是大肠杆菌(E.coli)。在相关实施方案中，宿主细胞是真核细胞。在另一个实施方案中，真核细胞选自原生生物细胞、动物细胞、鸟类细胞、植物细胞和真菌细胞。在另一个实施方案中，宿主细胞是哺乳动物细胞，包括但不限于，CHO、COS；NS0、SP2、PER.C6或真菌细胞诸如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)；或昆虫细胞诸如Sf9。
本发明的另一个方面提供了生产本文公开的结合蛋白的方法，所述方法包括在足以生产结合蛋白的条件下，在培养基中培养同样在本文公开的任何一种宿主细胞。在一个实施方案中，通过这种方法生产的50％-75％的结合蛋白是双重特异性四价结合蛋白。在具体实施方案中，通过这种方法生产的75％-90％的结合蛋白是双重特异性四价结合蛋白。在具体实施方案中，生产的90％-95％的结合蛋白是双重特异性四价结合蛋白。
一个实施方案提供了用于释放结合蛋白的组合物，其中所述组合物包含制剂，所述制剂又包含如本文公开的结晶结合蛋白和成分，以及至少一种聚合载体。例如，聚合载体是选自下述的一种或多种的聚合物：聚丙烯酸、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚酐、聚缩酚酸肽、聚酯、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或PLGA、聚b-羟基丁酸酯、聚己内酯、聚二氧六环酮(poly(dioxanone))、聚乙二醇、聚(羟丙基)异丁烯酰胺、聚有机膦腈、聚原酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马来酐-烷基乙烯基醚共聚物、普朗尼克(pluronic)多元醇、清蛋白、海藻酸盐、纤维素和纤维素衍生物、胶原、纤维蛋白、明胶、透明质酸、寡糖、糖胺聚糖(glycaminoglycans)、硫酸化多糖、其掺合物及共聚物。例如，成分选自清蛋白、蔗糖、海藻糖、拉克替醇、明胶、羟丙基-β-环糊精、甲氧基聚乙二醇和聚乙二醇。另一个实施方案提供了用于治疗哺乳动物的方法，所述方法包括给哺乳动物施用有效量的本文公开的组合物的步骤。
本发明还提供了药物组合物，其包含如本文公开的结合蛋白和药学上可接受的载体。在进一步的实施方案中，药物组合物包含用于治疗病症的至少一种另外的治疗剂。例如，另外的试剂选自：治疗剂、成像剂、细胞毒性剂、血管生成抑制剂(包括、但不限于抗-VEGF抗体或VEGF-trap)、激酶抑制剂(包括、但不限于KDR和TIE-2抑制剂)、共刺激分子阻断剂(包括、但不限于抗-B7.1、抗-B7.2、CTLA4-Ig、抗-CD20)、粘附分子阻断剂(包括、但不限于抗LFA-1抗体、抗E/L选择蛋白抗体、小分子抑制剂)、抗细胞因子抗体或其功能片段(包括、但不限于抗-IL-18、抗-TNF和抗-IL-6/细胞因子受体抗体)、甲氨蝶呤、环孢菌素、雷帕霉素、FK506、可检测标记或报道分子、TNF拮抗剂、抗风湿剂、肌肉弛缓剂、麻醉药、非甾体类消炎药(NSAID)、止痛剂、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗微生物剂、抗牛皮癣剂、皮质类固醇、促蛋白合成类固醇、促红细胞生成素、免疫接种、免疫球蛋白、免疫抑制剂、生长激素、激素替代药物、放射性药物、抗抑郁药、抗精神病药、刺激剂、哮喘药物、β激动剂、吸入类固醇、肾上腺素或类似物、细胞因子和细胞因子拮抗剂。
在另一个方面，本发明提供了治疗患有病症的患者的方法，所述方法包括下述步骤：在如本文讨论的第二种试剂施用之前、同时或之后，施用本文公开的任何一种结合蛋白。在具体实施方案中，第二种试剂选自：布地奈德(budenoside)，表皮生长因子，皮质类固醇，环孢素，柳氮磺吡啶，氨基水杨酸盐，6-巯嘌呤，硫唑嘌呤，甲硝唑，脂氧合酶抑制剂，美沙拉秦，奥沙拉秦，巴柳氮，抗氧化剂，血栓烷抑制剂，IL-1受体拮抗剂，抗-IL-1βmAb，抗-IL-6或IL-6受体mAb，生长因子，弹性酶抑制剂，吡啶基-咪唑化合物，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-18、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或激动剂，CD2、CD3、CD4、CD8、CD-19、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体的抗体，甲氨蝶呤，环孢素，FK506，雷帕霉素，麦考酚酸莫酯，来氟米特，NSAID，布洛芬，皮质类固醇，泼尼松龙，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓剂，补体抑制剂，肾上腺素能剂，IRAK，NIK，IKK，p38，MAP激酶抑制剂，IL-1β转换酶抑制剂，TNFα转换酶抑制剂，T-细胞信号传递抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，6-巯嘌呤，血管紧张素转换酶抑制剂，可溶性细胞因子受体，可溶性的p55TNF受体，可溶性的p75TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R，抗炎细胞因子，IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ。
本发明的一个方面提供针对本发明的至少一种结合蛋白的至少一种抗独特型抗体。抗独特型抗体包括包含分子的任何蛋白或肽，所述分子包含至少部分的免疫球蛋白分子，例如但不限于，重或轻链的至少一个互补性决定区(CDR)或其配体结合部分，重链或轻链可变区，重链或轻链恒定区，构架区，或其可以掺入本发明的结合蛋白内的任何部分。
本发明的结合蛋白可以单独或组合使用以治疗此种疾病。应当理解结合蛋白可以单独或与另外的试剂例如治疗剂组合使用，所述另外的试剂由技术人员根据其预期目的进行选择。例如，另外的试剂可以是本领域公认为可用于治疗由本发明的抗体治疗的疾病或病症的治疗剂。另外的试剂也可以是赋予治疗组合物有利属性的试剂，例如影响组合物粘度的试剂。
应进一步理解将包括在本发明内的组合是对其预期目的有用的那些组合。下文所述试剂是举例说明性目的的且不希望是限制性的。作为本发明部分的组合可以是本发明的抗体和选自下列的至少一种另外的试剂。组合还可以包括超过一种另外的试剂，例如，2种或3种另外的试剂，如果组合是这样的，从而使得形成的组合物可以执行其预期功能的话。
治疗自身免疫疾病和炎性疾病的组合是非甾体类消炎药(一种或多种)，也称为NSAID，它包括药物如布洛芬。其它组合是皮质类固醇，包括泼尼松龙；当与本发明的DVD Ig组合治疗患者时，通过逐渐减少所需的类固醇剂量，可以减少或甚至消除类固醇使用的众所周知的副作用。本发明的抗体或抗体部分可以与之组合用于类风湿性关节炎的治疗剂的非限制性例子包括下述的：细胞因子抑制性消炎药(一种或多种)(CSAID)；针对其它人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，所述其它人细胞因子或生长因子例如，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、IL-21、IL-23、干扰素类、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF。并入本发明的方法中的结合蛋白或其抗原结合部分可以与针对细胞表面分子(诸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B71)、CD86(B72)、CD90、CTLA)或其配体(包括CD154(gp39或CD40L))的抗体组合。
治疗剂的组合可以在自身免疫和后续炎症级联中的不同点上进行干扰；例子包括：TNF拮抗剂，如嵌合的、人源化的或人的TNF抗体、阿达木单抗(WO 97/29131)、CA2(类克TM)、CDP 571和可溶性的p55或p75TNF受体，其衍生物(p75TNFR1gG(EnbrelTM)或p55TNFR1gG(来那西普)，以及TNFα转换酶(TACE)抑制剂；类似地，由于相同原因，IL-1抑制剂(白介素-1-转换酶抑制剂，IL-1RA等)可以是有效的。其它组合包括白细胞介素11。另外一种组合包括自身免疫应答的关键参与物(player)，所述关键参与物与IL-12功能平行作用，依赖于IL-12功能或与IL-12功能一致；特别是IL-18拮抗剂，包括IL-18抗体或可溶性IL-18受体，或IL-18结合蛋白。已经证实，IL-12和IL-18具有重叠但不同的功能，且针对二者的拮抗剂组合可能是最有效的。另外一种组合是非耗尽性抗-CD4抑制剂。另外一种组合包括共刺激途径CD80(B7.1)或CD86(B7.2)拮抗剂，包括抗体、可溶性受体或拮抗性配体。
并入本发明的方法中的结合蛋白还可以与试剂组合，所述试剂例如甲氨蝶呤、6-MP、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉秦、氯喹(chloroquinine)/羟氯喹、青霉胺、金硫苹果酸盐(肌肉内和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、β-2肾上腺素能受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)、黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐、奈多罗米、酮替芬、异丙托铵和氧托品、环孢素、FK506、雷帕霉素、麦考酚酸莫酯、来氟米特，NSAID例如布洛芬，皮质类固醇诸如泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷(adensosine)激动剂、抗血栓剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、干扰促炎细胞因子(诸如TNF-α或IL-1)的信号传递的试剂(例如，IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转换酶抑制剂、TNFα转换酶(TACE)抑制剂、T-细胞信号传递抑制剂诸如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如，可溶性的p55或p75TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(来那西普))、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗炎细胞因子(例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFα)、塞来考昔、叶酸、硫酸羟氯喹、罗非考昔、依那西普、英夫利昔单抗、萘普生、伐地考昔、柳氮磺吡啶、甲泼尼龙、美洛昔康、乙酸甲泼尼龙、金硫丁二钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸右丙氧芬/扑热息痛、叶酸盐、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度酸、双氯芬酸钠、奥沙普秦、盐酸羟考酮、重酒石酸氢可酮/扑热息痛、双氯芬酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素、人重组体、盐酸曲马多、双水杨酯、舒林酸、氰钴胺/fa/吡多辛、对乙酰氨基酚、阿仑膦酸钠、泼尼松龙、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸葡糖胺(glucosamine sulf)/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚、盐酸奥洛他定、米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗、IL-1TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗-IL-18、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特、IC-485、CDC-801和Mesopram。组合包括甲氨蝶呤或来氟米特，并且在中等或重度类风湿性关节炎的情况下，包括环孢菌素。
可以与并入本发明的方法中的结合蛋白组合用于SLE(狼疮)和狼疮肾炎的治疗剂的例子包括下述的：NSAID，例如，双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛；COX2抑制剂，例如，塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔；抗疟药，例如，羟氯喹；类固醇，例如，泼尼松、泼尼松龙、布地奈德(budenoside)、地塞米松；细胞毒性剂，例如，硫唑嘌呤、环磷酰胺、麦考酚酸莫酯、甲氨蝶呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如骁悉。并入本发明的方法中的结合蛋白也可以与诸如下述试剂相组合：柳氮磺吡啶，5-氨基水杨酸，奥沙拉秦，依木兰，和干扰促炎细胞因子(诸如IL-1)的合成、生产或作用的药剂，例如，天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂如IL-1β转换酶抑制剂和IL-lra。并入本发明的方法中的结合蛋白也可以与下述试剂一起使用：T细胞信号传递抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂；或靶向T细胞活化分子的分子，例如，CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体。并入本发明的方法中的结合蛋白可以与下述试剂相组合：IL-11或抗-细胞因子抗体，例如芳妥珠单抗(fonotolizumab)(抗-IFNg抗体)，或者抗-受体受体抗体，例如，抗-IL-6受体抗体和针对B细胞表面分子的抗体。本发明的抗体或其抗原结合部分还可以与下述试剂一起使用：LJP 394(阿贝莫司)，耗尽或灭活B细胞的试剂，例如利妥昔单抗(抗-CD20抗体)，lymphostat-B(抗-BlyS抗体)，TNF拮抗剂，例如，抗-TNF抗体，阿达木单抗(PCT公开号WO 97/29131；HUMIRA)，CA2(类克)，CDP571，TNFR-Ig构建体(p75TNFRIgG(ENBREL)和p55TNFRIgG(来那西普))和bcl-2抑制剂，因为已证实bcl-2在转基因小鼠中的过表达会造成狼疮样表型(参见Marquina，Regina等人，Journal of Immunology(2004)，172(11)，7177-7185)，因此预期抑制具有治疗效果。
本发明的药物组合物可以包括“治疗有效量”或“预防有效量”的本发明的结合蛋白。“治疗有效量”指在所需剂量和时间段有效达到所需治疗结果的量。结合蛋白的治疗有效量可以由本领域技术人员来确定，且可以根据下述因素而变，例如个体疾病状态、年龄、性别、和重量，以及结合蛋白在个体中引起所需应笞的能力。治疗有效量也是其中治疗有利作用大于抗体或抗体部分的任何毒性或有害作用的量。“预防有效量”指在所需剂量和时间段有效达到所需预防结果的量。一般地，因为预防剂量在疾病前或疾病早期时在受试者中使用，所以预防有效量将小于治疗有效量。
剂量方案可以进行调整以提供最佳所需应笞(例如，治疗或预防应笞)。例如，可以施用快速灌注方式，几个分份剂量可以随着时间过去而施用，或剂量可以如治疗情形的紧急状态所指示的按比例减少或增加。为了易于施用和剂量一致性的目的，以单位剂型配制肠胃外组合物是特别有利的。如本文使用的，单位剂型指适合作为单一剂量用于待治疗的哺乳动物受试者的物理上不连续单位；每个单位包含与所需药学载体结合的计算为产生所需疗效的预定量的活性化合物。关于本发明的单位剂型的详细说明由下述指示且直接取决于下述：(a)活性化合物的独特特征和待达到的具体治疗或预防作用，和(b)配合这种用于治疗个体中敏感性的活性化合物的本领域固有的局限性。
关于本发明的结合蛋白的治疗或预防有效量的示例性、非限制性范围是0.1-20mg/kg，例如1-10mg/kg。应当指出剂量值可以依待减轻的病症的类型和严重性而变。应进一步理解对于任何特定受试者，根据个体需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断，具体剂量方案应当随着时间过去进行调整，并且本文所述的剂量范围仅是示例性的，且不希望限制要求保护的组合物的范围或实践。
对于本领域技术人员将显而易见的是，本文描述的本发明方法的其它合适的修改和适应是明显的，且无需背离本发明的范围或本文公开的实施方案，使用合适的等同方案即可进行。尽管本发明目前已得到详细描述，但通过参考下述实施例将更清楚地理解本发明，所述实施例被包括仅用于举例说明性目的且不希望限制本发明。
实施例1：选择性的BCL-2抑制剂的体外竞争性结合亲和力测定
为了试验对Bcl-2受体的选择性结合亲和力，进行了某些选择性的BCL-2抑制剂的体外试验，并与非选择性的Bcl-2抑制剂进行了对比。具体地，将下述2种化合物引入被工程改造成依赖于Bcl-2(FL5.12-Bcl-2)或Bcl-xL(FL5.12-Bcl-xL)才能存活的鼠(FL5.12)细胞中：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(在下文中称作“化合物1”，选择性的Bcl-2抑制剂)；和N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(在下文中称作“化合物2”，非选择性的Bcl-2抑制剂)。这些化合物以及其它化合物列出在表1A中。还将表1A中的这些化合物和其它化合物引入事先已经证实主要依赖于Bcl-2(RS4；11)或Bcl-xL(H146)才能存活的人肿瘤细胞系中，并测量化合物的作用。对比每种化合物的结合亲和力，以确定靶标亲和力，正如通过时间分辨荧光共振能量转移(TR FRET)测得的。还进行试验来确定所有化合物抑制至少50％的靶蛋白所需的有效浓度，正如通过EC50值所测得的(参考WO2010/138588A2)。表1A中的化合物的体外试验的结果提供在下面表1B中：
表1A：化合物编号和有关的化合物名称的列表
Figure BDA0000901413600000411
Figure BDA0000901413600000421
表1B.代表性化合物对Bcl-2家族蛋白的结合亲合力和在Bcl-2或Bcl-xL依赖性的细胞系中的细胞效力
Figure BDA0000901413600000422
如在表1B中所示，化合物1在竞争性结合测定中对Bcl-2具有皮摩尔亲和力，但是对Bcl-xL具有低了超过4,000倍的亲和力。与Bcl-xL相比对Bcl-2明显更大的亲和力提示选择性结合亲和力。另外，化合物1有效地杀死FL5.12-Bcl-2细胞(EC50＝4nM)，但是对FL5.12-Bcl-xL细胞表现出远远更弱的活性(EC50＝261nM)，这进一步指示对Bcl-2的功能选择性。另外，化合物1有效地杀死RS4；11细胞(EC50＝12nM)，但是对H146细胞表现出远远更弱的活性(EC50＝3600nM)，这进一步指示对Bcl-2的功能选择性。也如表1B所示，其它化合物表现出对Bcl-2胜过Bcl-xL和其它Bcl-2家族蛋白的选择性结合亲和力。与Bcl-xL依赖性的细胞系相比，其它化合物也抑制Bcl-2依赖性的细胞系。化合物1的细胞抑制和杀死表现出细胞凋亡性细胞死亡的标志，包括快速的细胞色素c释放、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3和-7活化、以及膜磷脂酰丝氨酸(PS)外化。化合物1细胞杀死是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶依赖性的，且可以被pan天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂z-VAD-fmk消除。当遗传地消除Bax和Bak(必需的下游效应物)时，会完全抑制细胞杀死。这些数据指示，化合物1有效地且选择性地破坏Bcl-2蛋白-蛋白相互作用，并在依赖于Bcl-2才能存活的细胞中诱导基于机理的细胞死亡。
实施例2：使用Bcl-2选择性抑制剂化合物1的药效动力学应答
在本领域中已知，Bcl-2蛋白家族的某些成员的抑制可能诱导剂量限制性的血小板减少症。严重地限制某些非选择性的BCL-2抑制剂用于自身免疫适应症的治疗用途的剂量限制性的血小板减少症，被认为是由于Bcl-xL的抑制(参见Mason，K.D.，等人，Programmed anuclear cell death delimits platelet life span.Cell，2007.128(6)：第1173-86页)引起。因此，在(NZBxNZW)F1小鼠中评价了Bcl-2选择性的/Bcl-xL豁免的化合物1对外周血免疫细胞和血小板的影响。用化合物1(1-100mg/kg，每天口服)治疗小鼠4天，并用Cell Dyn血液学分析仪测量细胞数目。如图1B所示，与对照相比，化合物1导致淋巴细胞的剂量依赖性的减少，同时维持正常的血小板计数。如图1A所示，化合物2也导致淋巴细胞的减少，但是造成血小板计数的显著减少。这些数据与体外选择性谱相一致，并分别突出了Bcl-2对淋巴细胞的重要作用和Bcl-xL对血小板存活的重要作用。所述数据也确立了淋巴细胞减少作为化合物1的方使的机理性生物标志物。
还在C57BL/6小鼠中评价了Bcl-2选择性的/Bcl-xL豁免的化合物对外周血免疫细胞的影响。用单一化合物(100mg/kg，每天口服)治疗小鼠4天，并用Cell Dyn血液学分析仪测量细胞数目。如表2所示，在单次口服施用100mg/kg以后和4次口服施用100mg/kg以后，所有化合物的治疗导致淋巴细胞的减少。
表2.用1剂量和4剂量的Bcl-2选择性抑制剂(100mg/kg)治疗的C57BL/6小鼠中的淋巴细胞数目和减少程度
Figure BDA0000901413600000441
实施例3：使用Bcl-2选择性抑制剂化合物3的药效动力学应答
像在(NZBxNZW)F1小鼠中的评价那样，进行实验来评价其它选择性的Bcl-2抑制剂化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺(在下文中称作“化合物3”)对免疫细胞和血小板的影响。用化合物3(剂量为30mg/kg和100mg/kg，每天通过腹膜内注射来施用)治疗小鼠4天，并用Cell Dyn血液学分析仪测量细胞数目。在最后一次给药后24小时，计算化合物的暴露。该实验的结果显示在图2和3中。如图2所示，与phosal媒介物对照相比，化合物3导致淋巴细胞的剂量依赖性的减少，同时维持正常的血小板计数。具体地，30mg/kg和100mg/kg剂量的化合物3分别导致47％和66％的淋巴细胞减少，而没有显著影响血小板计数。此外，图3解释了对于包含100mg/kg和300mg/kg的化合物3的剂量，CD4+T细胞、CD8+T细胞和CD19+B细胞的统计上显著的减少。这样，这些药效动力学研究证实了化合物3(选择性的Bcl-2抑制剂)的有效减少淋巴细胞的能力，且没有与非选择性的BCL-2抑制剂有关的不良作用。
实施例4：在自发性鼠狼疮模型中使用选择性的BCL-2抑制剂的治疗
为了证实化合物1和化合物17是人SLE或狼疮肾炎的可行治疗剂，在自发性(NZBxNZW)F1鼠狼疮模型(参见Liu，K.和C.Mohan，What do mouse models teach us abouthuman SLE？Clin Immunol，2006.119(2)：第123-30页)中进行了实验。关于与人SLE的那些类似的病理生理学变化，已经对该模型进行了充分表征。它们表现出疾病流行方面的雌性偏倚和IgG抗-dsDNA抗体(其为人SLE的标志)的高血清滴度，伴有肾IgG沉积。像在大多数人SLE患者中一样，肾组织病理学变化包括严重的肾小球肾炎、肾小球系膜的和周围的增生性变化、毛细管膜增厚、肾小管萎缩、以及淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞的浸润。这些变化会导致肾功能的破坏，正如通过白蛋白测试条测得的大于300mg/dL的严重蛋白尿(PU)，以及随后的通过存活率测得的死亡率所证实的那样。已经证实，狼疮肾炎的2种临床基准MMF和环磷酰胺会降低自身抗体滴度、改善肾病理学、延迟严重蛋白尿的发作、和延长这些动物的存活(参见Gelfand，M.C.和A.D.Steinberg，Therapeutic studies in NZB-Wmice.II.Relative efficacy of azathioprine，cyclophosphamide andmethylprednisolone.Arthritis Rheum，1972.15(3)：第247-52页；和Ramos，M.A.，等人，Modulation of autoantibody production by mycophenolate mofetil：effects on thedevelopment of SLE in(NZB x NZW)F1 mice.Nephrol Dial Transplant，2003.18(5)：第878-83页)。
(NZB x NZW)F1雌性动物购自The Jackson Laboratory(Bar Harbor，Maine，USA)，并在整个实验期间维持在常规动物圈养设备中。在25-周龄(NZBxNZW)F1小鼠中测量抗-ds DNA，并在26周龄时将动物分配给不同的治疗组(N＝14-18/组)，每天口服施用在1-100mg/kg范围内的剂量的化合物1或化合物17，或100mg/kg的剂量的麦考酚酸莫酯(MMF)。每周监测蛋白尿(PU)和存活，随后每2周测量淋巴细胞和血小板计数以及抗-ds DNA产生。还在整个研究中测量PK参数。在研究结束时，评估对IgG沉积和肾病理学的影响。如下定义严重的PU：每周使用Albustix试验条(VWR)测量，连续2次测得PU 300mg/dl。当小鼠变得垂死时，根据Institutional Animal Care and Use Committee的方案处死它们。使用Graphpad Prism软件，将PU和存活数据表示为Kaplan-Meyer存活曲线，并认为组差异在p＜0.05的水平是显著的。使用ANOVA分析，分析组织学评分。使用单向ANOVA分析和图基(Tukey)事后检验，分析抗-ds DNA。
如图4A所示，用化合物1治疗导致严重PU以剂量依赖性的方式延迟发作，在10、30和100mg/kg达到显著性，另外，用3、10、30和100mg/kg的化合物1治疗会显著延长存活，如图4B和表3A所示。这些数据也与外周血中的淋巴细胞的剂量依赖性的和持续的减少有关，施用30mg/kg和100mg/kg的化合物1均导致70％的淋巴细胞减少。30mg/kg剂量的化合物1对两个疾病端点的效力与100mg/kg的MMF治疗相当。在30mg/kg给药时，在该模型中的暴露是40μg·h/mL。关于化合物17也得到了类似的效力结果，如图4C、D和表3B所示。
表3A在第47周时的化合物1PU和存活效力
Figure BDA0000901413600000461
*：P＜0.05
表3B在第39周时的化合物17PU和存活效力
Figure BDA0000901413600000462
*：P＜0.05
实施例5：选择性的BCL-2抑制剂对自发性小鼠模型中的抗-ds DNA滴度的影响
据信，化合物1会触发负责生产抗体的淋巴细胞的细胞凋亡，所述抗体在系统性红斑狼疮以及舍格伦综合征的进展中起作用。这样，假定化合物1治疗会降低抗-ds DNA滴度。具体地，通过ELISA测量抗-dsDNA抗体水平，并相对于源自蛋白尿的9-10月龄NZB/W小鼠的标准血浆库，分配任意活性单位浓度/ml。通过用聚-L-赖氨酸、随后用小牛胸腺DNA包被平板，进行ELISA测定。将稀释的小鼠血浆进行温育，并用抗-IgG HRP缀合的抗体显影，将得自一式两份孔的平均OD与汇集的高滴度的抗-dsDNA血浆的滴定标准曲线进行对比。给未稀释的标准血浆库任意分配1000抗-dsDNA单位/ml的值。然后使用线性回归分析来计算乘以给定的稀释因子的给定样品的相对单位。
该实验的结果显示在图5中。在对照动物中，IgG抗-ds DNA水平从基线(25周)时的＜100单位/mL的平均值增加至到第32周或之前的约600单位/mL的平均值，并进一步增加至到第40周或之前的约1800单位/mL。抗-ds DNA滴度的明显增加伴随着通过PU和存活率测得的疾病严重程度和发病率的增加。在用1、3和10mg/kg化合物1治疗的组中，抗-ds DNA滴度没有可察觉的下降。但是，在第40周时，30和100mg/kg的化合物1的治疗与媒介物对照相比显著抑制了抗-ds DNA滴度的增加，与用MMF观察到的效果相当。
实施例6：选择性的BCL-2抑制剂对肾组织的渗透
进行实验来确定选择性的BCL-2抑制剂对肾组织的渗透程度。具体地，进行了选择性的BCL-2抑制剂在自发性鼠狼疮模型的肾组织中的渗透的组织学评估。使用如实施例3所述的自发性鼠狼疮模型进行本文所述的组织学评估。将肾对切，然后在10％中性缓冲的福尔马林中固定或冷冻保存(快速冷冻)。就H&E染色而言，由有经验的病理学家针对肾小球肾炎和肾小管变化(膨胀和脱落)对得自石蜡包埋的组织的5-μm切片进行半定量评分(0-4)。就IgG免疫组织化学而言，将5-μm冷冻切片用丙酮固定，洗涤，并用10％正常山羊血清封闭。然后将切片与FITC-缀合的山羊抗-小鼠IgG(Cappel/ICN Pharmaceuticals)或阴性对照HRP-山羊IgG(Jackson ImmunoResearch Laboratories)一起温育，并使用含有4′，6-二脒基-2-苯基吲哚的Vectashield(Vector Laboratories)盖上盖玻片。使用半定量评分系统(0-4)，评价切片的IgG沉积严重程度。为了鉴别B和T细胞，在石蜡切片上完成CD45R(B细胞)和CD3(T细胞)的免疫组织化学。图6和7解释了组织学评估的结果，图8解释了选择性的Bcl-2抑制剂治疗对肾中的IgG沉积、B细胞和T细胞的影响。
如图6所示，施用phosal媒介物的自发性狼疮肾炎小鼠通常具有广泛的肾浸润，这表现为肾小管脱落、肾小管膨胀、肾小球硬化和细胞浸润。在施用30或100mg/kg化合物1的自发性狼疮肾炎小鼠中的肾组织浸润是小的、离散的且更少见的。另外，图7包括的条形图解释了未治疗的肾组织、用30mg/kg和100mg/kg剂量的化合物1治疗的组织、以及用100mg/kg剂量的MMF治疗的组织的组织学评分差异。如图7所示，用30mg/kg和100mg/kg剂量的化合物1治疗的组织表现出组织学评分的统计上显著的改善(严重程度的下降)，因为它们与肾小球肾炎、肾小管变化和血管周围浸润有关。
此外，图8解释了用30mg/kg剂量的化合物1治疗的肾组织中的IgG沉积的减少、以及用100mg/kg剂量的化合物1治疗的肾组织中的B细胞和T细胞数目的减少。因此，选择性的Bcl-2抑制剂化合物1表现出肾组织中的IgG的沉积、B细胞和T细胞的浸润和繁殖的改善，并且还导致与phosal媒介物治疗相比组织学评分的统计上显著的改善。
实施例7：选择性的Bcl-2抑制剂在干扰素-α加速的狼疮模型中的治疗
由于在自发性(NZBxNZW)F1模型中的研究需要6-8个月才能完成(由于疾病表现的缓慢发展)的事实，在替代模型中进行了选择性的BCL-2抑制剂的额外试验。为了提供更快的测量，建立了IFNα加速的狼疮模型，并用于评估化合物1的治疗潜力。已经报道了在SLE患者子集中增加的IFNα血清水平和伴随的增强的“IFNα应答基因谱(IFNαresponsive genesignature)”(参见Kwok，S.K.，等人，Dysfunctional interferon-alpha production byperipheral plasmacytoid dendritic cells upon Toll-like receptor-9 stimulationin patients with systemic lupus erythematosus.Arthritis Res Ther，2008.10(2)：第R29页；和Rong，Z.，等人，Effect of Interferon-alpha in systemic lupuserythematosus(SLE)serum on the differentiation and maturation of dendriticcells derived from CD34+hematopoietic precursor cells..Journal of NanjingMedical University，2009.23(6)：第380-385页)。还已经报道了在施用IFNα治疗的HCV患者中药物诱导的SLE样疾病(参见Wilson，L.E.，等人，Autoimmune disease complicatingantiviral therapy for hepatitis C virus infection.Semin Arthritis Rheum，2002.32(3)：第163-73页)。这些观察强调了IFNα信号传递在SLE发病机制中的重要作用。
为了概括IFNα在啮齿类动物中的作用，发明人和本领域的其他人(参见Bardwell，P.D.，等人，The Bcl-2family antagonist ABT-737significantly inhibits multipleanimal models of autoimmunity.J Immunol，2009.182(12)：第7482-9页；和Mathian，A.，等人，IFN-alpha induces early lethal lupus in preautoimmune(New Zealand Blackx New Zealand White)F1 but not in BALB/c mice.J Immunol，2005.174(5)：第2499-506页)建立了腺病毒介导的IFNα诱导的(NZBxNZW)F1狼疮模型，其特征为一种快速的且严重的疾病，该疾病具有许多与自发性(NZBxNZW)F1狼疮小鼠类似的特征，包括由严重肾小球肾炎引起的死亡。但是，在2种模型之间也存在差异：(1)严重的狼疮肾炎需要IFNα在血液中的超生理学生产(参见Mathian，A.，等人，IFN-alpha induces early lethal lupus inpreautoimmune(New Zealand Black x New Zealand White)F1 but not in BALB/cmice.J Immunol，2005.174(5)：第2499-506页)；(2)在IFNα治疗的2周内观察到持久的＞50％外周血淋巴细胞减少；(3)疾病的增进与在自发性(NZBxNZW)F1小鼠中观察到的体液自身免疫(诸如抗-ds DNA滴度)的稳健增加无关。在该实验中收集的数据与在IFN-α腺病毒治疗的B6.Sle123小鼠中的最近发现(参见Fairhurst，A.M.，等人，Systemic IFN-alphadrives kidney nephritis in B6.Sle123mice.Eur J Immunol.，200838(7)：第1948-60页)相一致，并支持了下述观点：IFNα治疗对该模型中的疾病发病机制的主要影响是，驱动终末器官疾病，这可能通过许多类型的免疫细胞的活化和促炎细胞因子的产生。
在IFNα诱导的(NZBxNZW)F1模型中评价了化合物1、MMF和BAFFR3-Ig(贝利木单抗的替代物)。BAFFR3-Ig会特异性地阻断BAFF/BLyS与它的同源受体BAFFR3的结合，从而导致淋巴样器官中的B细胞数目的系统性下降(参见Kayagaki，N.，等人，BAFF/BLyS receptor3binds the B cell survival factor BAFF ligand through a discrete surface loopand promotes processing of NF-kappaB2Immunity，2002.17(4)：第515-24页)。以晚期预防模式(IFNα腺病毒后7天)开始治疗。具体地，以5x 109个病毒颗粒/小鼠的浓度，给13-15周龄的(NZB x NZW)F1小鼠(The Jackson Laboratory)注射单次静脉内施用的IFN-α腺病毒(Abbott)。治疗组包括：口服施用的剂量范围为1-100mg/kg/天的化合物1；口服施用的剂量为100mg/kg/天的麦考酚酸莫酯(MMF)；和通过腹膜内注射施用的剂量为15mg/kg(3次/周)的BAFFR3-Ig(BAFF/BLyS阻滞剂)。在腺病毒注射后7天，给所有治疗组施用治疗。在腺病毒注射以后，使用Albustix试验条(VWR)每周监测小鼠的蛋白尿(PU)。通过PU≥300mg/dl的连续周测量结果来定义严重PU。当小鼠变得垂死时，根据Institutional Animal Care andUse Committee的方案处死它们。
该实验的结果显示在图9和下表4中。与在自发性狼疮小鼠中的发现相一致，使用30和100mg/kg化合物1的治疗会显著延迟严重PU的发作并延长存活。效力与MMF和BAFFR3-Ig相当(如果不比其更好的话)，并与持久的淋巴细胞减少相关。靶标有效暴露为大约40μg·h/mL。
表4.在化合物1、MMF和BAFF-R3-Ig治疗的动物中的PU和存活效力
Figure BDA0000901413600000501
*：P＜0.05
实施例8：选择性的BCL-2抑制剂对干扰素-α加速的狼疮模型中的抗-ds DNA滴度的影响
进行了另一个实验来确定选择性的Bcl-2抑制剂治疗对干扰素-α加速的狼疮模型中的抗-ds DNA滴度的影响。通过ELISA测量抗-dsDNA抗体水平，并相对于源自蛋白尿的9-10月龄NZB/W小鼠的标准血浆库，分配任意活性单位浓度/ml。通过用聚-L-赖氨酸、随后用小牛胸腺DNA包被平板，进行ELISA测定。将稀释的小鼠血浆进行温育，并用抗-IgG HRP缀合的抗体显影，将得自一式两份孔的平均OD与汇集的高滴度的抗-dsDNA血浆的滴定标准曲线进行对比。给未稀释的标准血浆库任意分配1000抗-dsDNA单位/ml的值。然后使用线性回归分析来计算乘以给定的稀释因子的给定样品的相对单位。该实验的结果显示在图10中。
与图5所示的得自自发性(NZBxNZW)F1小鼠模型的发现不同，化合物1没有显著抑制干扰素诱导的模型中的抗-dsDNA滴度，如图10所示。抗-ds DNA滴度在第42天和第55天之间存在2倍的、但是非统计上显著的诱导，这不是剂量依赖性的。应当指出，30mg/kg的化合物1对这些动物的治疗会在整个治疗期间维持血液中的＞70％的淋巴细胞减少，并保护动物免于患狼疮肾炎。
实施例9：选择性的BCL-2抑制剂向唾液腺中的渗透
本领域公认，舍格伦综合征是一种影响身体的水分产生腺体(包括口腔的唾液腺)的慢性疾病状态。这样，在理论上认为，选择性的BCL-2抑制剂向舍格伦综合征患者的唾液腺中的渗透可提供有效的治疗，以减少与舍格伦综合征有关的淋巴细胞，而不存在与非选择性的Bcl-2抑制有关的剂量限制性的血小板减少症。为了检验该理论，进行了选择性的BCL-2抑制剂向自发性鼠狼疮模型的唾液腺中的渗透的组织学评估。使用如实施例3所述的自发性鼠狼疮模型进行本文所述的组织学评估。具体地，将舌下和下颌下唾液腺在10％中性缓冲的福尔马林中固定，并用石蜡包埋。对5μm切片进行H&E染色，并由有经验的病理学家针对炎症细胞浸润进行半定量地评分(0-4)。唾液腺浸润评分分类为：(1)3个或更少的小型管周病灶，(2)3个或更多的中等大小的病灶，(3)几个广泛的病灶，和(4)融合成弥散性浸润。下颌下组织切片的组织学评估显示在图11中。
如图11所示，施用phosal媒介物的自发性狼疮肾炎小鼠通常具有广泛的至融合的管周浸润。在施用30或100mg/kg化合物1的自发性狼疮肾炎小鼠中的唾液腺浸润是较小的、离散的且更少见的。另外，图12包括的条形图解释了未治疗的下颌下组织、用10mg/kg剂量的化合物1治疗的组织、以及用30mg/kg和100mg/kg剂量的化合物1治疗的组织的组织学评分的差异。如图11所示，用30mg/kg和100mg/kg剂量的化合物1治疗的组织表现出显示出组织学评分的统计上显著的改善的组织学评分，正如30mg/kg和100mg/kg治疗的组织学评分的严重性更低的事实所证实的。
因此，舍格伦综合征是一种影响身体的水分产生腺体(包括唾液腺)的炎性疾病。进行了在自发性鼠模型中的唾液腺的组织学评估，以确定选择性的Bcl-2抑制剂的治疗是否可以减轻唾液腺中的炎症性过程，并最终提供对舍格伦综合征的治疗选择。组织学评估表明，30mg/kg和100mg/kg化合物1的剂量会导致唾液腺的炎症减轻，正如由未治疗的小鼠中的组织学评分3-4改善至治疗的小鼠中的1-2评分所证实的。因而，可以确定的是，选择性的BCL-2抑制剂可以为舍格伦综合征患者提供有效治疗。

Claims (16)

1.包含选择性的Bcl-2抑制剂的化合物在制备用于治疗患者中的系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的药物中的用途，所述用途包括对于患者给药治疗有效量的包含选择性的Bcl-2抑制剂的化合物，其中，所述选择性的Bcl-2抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中
A1是N或CH；
B1是OR1或NHR1；
Y1是CN、NO2、CF3、F或Cl；
R1是(CH2)nR2；
R2是环烷基或杂环基；其中所述杂环基和环烷基任选地被一个或多个独立地选择的R4、OR4、OH、CN或F取代；
R3是吡咯并[2,3-b]吡啶基；其中所述吡咯并[2,3-b]吡啶基任选地被一个或多个独立地选择的NH2、Cl或F取代；
R4是烷基、环烷基、杂环基或螺杂环基；其中所述烷基任选地被一个或多个F取代；
R5是氘；
每个R6独立地选自CH3、螺环丙基和OH；
m是0、1、2、3、4、5或6；
n是0或1；和
p是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述选择性地抑制Bcl-2蛋白的活性的化合物具有小于1纳摩尔的Bcl-2结合亲和力Ki值。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述选择性地抑制Bcl-2蛋白的活性的化合物具有小于100皮摩尔的Bcl-2结合亲和力Ki值。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述选择性地抑制Bcl-2蛋白的活性的化合物对Bcl-2的结合亲和力Ki比对Bcl-xL的结合亲和力Ki小至少500倍。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧杂螺[3;5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰基-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
或者任一上述化合物的药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物以0.001 mg/kg至1000 mg/kg范围的治疗有效量来使用。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物以0.01 mg/kg至500 mg/kg范围的治疗有效量来使用。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物以0.1 mg/kg至300 mg/kg范围的治疗有效量来使用。
9.包含选择性的Bcl-2抑制剂的化合物在制备用于治疗患者中的舍格伦综合征的药物中的用途，所述用途包括对于患者给药治疗有效量的包含选择性的Bcl-2抑制剂的化合物，其中，所述选择性的Bcl-2抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中
A1是N或CH；
B1是OR1或NHR1；
Y1是CN、NO2、CF3、F或Cl；
R1是(CH2)nR2；
R2是环烷基或杂环基；其中所述杂环基和环烷基任选地被一个或多个独立地选择的R4、OR4、OH、CN或F取代；
R3是吡咯并[2,3-b]吡啶基；其中所述吡咯并[2,3-b]吡啶基任选地被一个或多个独立地选择的NH2、Cl或F取代；
R4是烷基、环烷基、杂环基或螺杂环基；其中所述烷基任选地被一个或多个取代；
R5是氘；
每个R6独立地选自CH3、螺环丙基和OH；
m是0、1、2、3、4、5或6；
n是0或1；和
p是0、1或2。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述选择性地抑制Bcl-2蛋白的活性的化合物具有小于1纳摩尔的Bcl-2结合亲和力Ki。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述选择性地抑制Bcl-2蛋白的活性的化合物具有小于100皮摩尔的Bcl-2结合亲和力Ki。
12.根据权利要求9所述的用途，其中所述选择性地抑制Bcl-2蛋白的活性的化合物对Bcl-2的结合亲和力Ki比对Bcl-xL的结合亲和力Ki小至少500倍。
13.根据权利要求9所述的用途，其中所述化合物选自：
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧杂螺[3;5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰基-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
或者任一上述化合物的药学上可接受的盐。
14.根据权利要求9所述的用途，其中所述化合物以0.001 mg/kg至1000 mg/kg范围的治疗有效量来使用。
15.根据权利要求9所述的用途，其中所述化合物以0.01 mg/kg至500 mg/kg范围的治疗有效量来使用。
16.根据权利要求9所述的用途，其中所述化合物以0.1 mg/kg至300 mg/kg范围的治疗有效量来使用。
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