CN111978246A - 一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的纯化合成方法 - Google Patents
一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的纯化合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2‑甲基‑3‑甲氧基‑4‑氯吡啶的纯化合成方法，就是通过将原料2‑甲基‑3‑甲氧基‑4H‑吡啶进行低温结晶纯化去除原料B2中的有机杂质，能减少导致氯化反应中副反应物质的含量；通过氯化液和萃取液快速蒸馏的改进方式减少反应产物的分解降解等副反应的发生，从而提高收率，减少消耗和三废，有显著的效果。本发明改进工艺操作方便，反应条件温和、安全、可靠，产物收率高，成本低廉。
Description
技术领域
本发明属于精细化工制造领域，具体是医药中间体的合成，特别涉及一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的纯化合成方法。
背景技术
潘多拉唑可以用来治疗由幽门螺旋杆菌引起的胃肠道疾病，也是效果较好的一种质子泵抑制剂类药物，已在国际上得到广泛应用。而2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐是合成种潘多拉唑两个中间体之一，现有技术中2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成方法是以麦芽酚为起始原料，在碱性条件下先甲基化反应，再经氨化、氯化得到2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶，然后再通过双氧水氧化、甲醇钠甲氧基化、乙酰异构化、二次氯化成盐得到。2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶是2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成关键中间体，因为当前所有的文献报道中合成收率不是太高，三废严重，因而改进优化2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成工艺是非常必要的。
目前公开的合成2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的方法中，均以2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶为原料，采用大大过量的三氯氧磷作为反应物反应溶剂。但是在合成过程中三氯氧磷大大过量，反应过程中会有酸雾等危险，反应结束后三氯氧磷难除去，目前文献中的除去过量三氯氧磷的方法有减压蒸馏、加碱中和和冰水水解，这些处理方法不仅温度高、不易控制，收率低，而且处理后产生的废酸水污染严重，处理难度大，成为工业化生产的瓶颈，并且反应过程中用甲苯洗涤，增加企业成本，从而影响潘多拉唑的工业化生产。
中国专利CN107973747A提供了一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法，其中三氯氧磷并没有过量，但其存在生产效率及收率较低的问题。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术存在的缺陷，提供一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的纯化合成方法，具有反应条件温和，工艺操作方便、安全可靠，产物收率高，成本低廉的特点。
本发明所采用的技术方案如下:
一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的纯化合成方法，包括以下步骤：
步骤1：将已干燥好的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶加入到第一溶剂中，温度范围10℃～60℃，搅拌时间1小时～72小时，搅拌成糊状，溶解其中的杂质，第一溶剂使用量为每kg原料使用0.2～4升；
步骤2：将糊状物料进行低温结晶，得到纯度更高的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶固体。将糊状物料在温度范围-40℃～0℃下进行低温结晶，结晶时间1分钟～72小时；
步骤3：将糊状物料进行固液分离，得到纯度更高的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶固体，固体物料使用双锥等干燥设备干燥，得到干燥纯化的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶；而母液通过蒸馏回收溶剂1，用干燥柱干燥后套用；而剩余蒸馏固废可以集中后回收使用；
步骤4：将干燥纯化的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶溶于溶剂2中，可升温促进溶解，溶液澄清后在搅拌下缓慢加入三氯氧磷，然后保温反应。
步骤5：反应液下减压蒸馏，回收溶剂2。
步骤6：减压蒸馏后的料液降温，加至冰水中淬灭反应，水解。
步骤7：将水解后的料液降温，加入碱液中和料液。
步骤8：中和料液静置，收集下层油状物，上层液体用萃取剂萃取后并入已收集的油状物中。
步骤9：减压蒸去萃取剂，即得2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶。
进一步，步骤1中使用的原料2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶纯度90%以上，优选94%以上。含水量1.0%以下，优选0.5%以下。主要杂质为2-甲基-3-甲氧基-4-氨基吡啶，含量10%以下，优选5%以下。
进一步，步骤1中使用的溶剂1为极性非质子溶剂，包括乙腈、乙醇、甲醇、丙醇、丙酮、DMF、DMAC和DMSO，优选乙腈。溶剂使用量（升）为原料用量（公斤）的0.2～4倍。
进一步，步骤1中搅拌成糊状，温度为室温，变化范围10℃～60℃，优选20℃～40℃。搅拌时间1小时～72小时，优选4小时～24小时。
进一步，步骤2中低温结晶，温度范围-40℃～0℃，优选-25℃～-10℃。结晶时间1分钟～72小时，优选20分钟～8小时。
进一步，步骤3中固液分离优选采用离心机分离，固体物料夹带溶剂量少，一般低于10%,优选低于5%。干燥后的纯化2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶含水量低于0.5%，优选低于0.3%。纯度97%以上，优选99%以上。
进一步，步骤3中溶剂1回收干燥套用的水分标准低于0.1%，优选低于100ppm。
进一步，步骤4中使用的溶剂1包括二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、DMF和DMAC，优选乙腈和二氯乙烷。溶剂使用量（升）为原料用量（公斤）的1～10倍，优选2～6倍。
进一步，步骤4中使用溶剂2加热溶解纯化干燥的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶，温度范围40℃～80℃。
进一步，步骤4中是在搅拌下缓慢加入三氯氧磷，三氯氧磷的使用量（公斤）为原料用量（公斤）的1～5倍，优选1.5～3倍。加入时间0.5小时～16小时。反应温度50℃～80℃。反应时间4小时～48小时，优选8小时～16小时。
进一步，步骤5中反应液的减压蒸馏采用分子蒸馏、闪蒸、降膜蒸发器等快速蒸馏设备快速蒸馏出溶剂2和剩余的POCl3，蒸馏时间1分钟～2小时，优选1分钟～0.5小时；温度40℃～60℃；真空度95KPa～101KPa。
进一步，步骤6中减压蒸馏后的料液降温加至冰水中淬灭反应，冰水的使用量（公斤）为原料用量（公斤）的2～8倍，优选3～5倍。
进一步，步骤7中水解后的料液加入氨水中和，温度0℃～30℃。
进一步，步骤8中萃取剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、环己烷、苯、甲苯等非水溶性有机溶剂，优选二氯甲烷。
进一步，步骤9中减压蒸去萃取剂采用分子蒸馏、闪蒸、降膜蒸发器等快速蒸馏设备快速蒸馏出萃取剂，蒸馏时间1分钟～2小时，优选1分钟～0.5小时；温度40℃～60℃；真空度95KPa～101KPa。
本发明的优点在于：本发明使用极性的非质子有机溶剂去除原料B2中的有机杂质，能减少氯化反应中的副反应的发生，从而提高收率，减少消耗和三废，有显著的效果。
图1是本发明的合成方法的流程图。
具体实施方式
以下结合图1和具体实施例，对本发明作进一步详细阐述。应当理解，所述实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的保护范围。此外应理解，在阅读了本发明描述的内容以后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所限定的保护范围。
实施例1
将已干燥好的100克原料2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶B2（B2纯度95.0%，含水量0.3%，其中主要杂质4.5%（主要杂质为2-甲基-3-甲氧基-4-氨基吡啶）加入到100毫升乙腈中，强烈搅拌成糊状，溶解其中的杂质。将糊状物料降温到-20℃结晶2小时，然后离心分离，固体物料使用旋转蒸发仪干燥，得到纯化后的B2（纯度99.0%，主要杂质0.5%，含水量0.2%） 94克。
将3O克纯化后的B2加入到100毫升的乙腈中，升温到60℃溶解，使体系溶液澄清。继续升温到70℃时，在搅拌下将60克的三氯氧磷缓慢加入体系中，约1小时滴加完。升温到80℃继续保温反应12小时得到反应液。
将所得的反应液在60℃下旋蒸，回收溶剂和三氯氧磷备用。料液（旋蒸后剩余液体）降温到室温后缓慢加入至50克的冰水中搅拌均匀，在40℃下搅拌水解2小时。将水解后的料液冰水浴降温至0～10℃，共加入约20毫升氨水中和到pH为7～8,倒入分液漏斗静置后收集下层油状物，上层液用50毫升二氯甲烷萃取两次后并入收集的油状物中，油状物加5克无水硫酸钠干燥、抽滤，减压蒸去二氯甲烷，得棕黑色液体，即2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶（B3）30.5克，收率95%，纯度96.4%。
实施例2
取实施例1中纯化后的B2投料，将30g的B2加入到60kg的二氯乙烷中，将30克的纯化B2加入到100克的二氯乙烷中，升温溶解，使体系溶液澄清。
70℃时，在搅拌下将50克的三氯氧磷缓慢加入体系中，三氯氧磷的滴加时间小时。然后在83℃下保温llh，得到反应液。
将反应液在70℃下旋蒸，回收二氯乙烷备用，旋蒸后的料液降温到20℃，缓慢加入至100克的冰水中搅拌均匀，在35℃下搅拌2小时水解。
将水解后的料液降温至5℃，加入约20毫升氨水中和，使料液的pH为7～8,倒入分液漏斗静置1小时后收集下层油状物，上层用50毫升二氯甲烷萃取两次后并入收集的油状物中，加5克无水硫酸钠干燥、抽滤，减压蒸去二氯甲烷，得棕黑色液体，即为B3 30.1克，接近94%，纯度96.1%。
实施例3
将已干燥好的100克原料2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶（B2，纯度95.0%，主要杂质4.5%，含水量0.3%）加入到100ML丙酮中，强烈搅拌成糊状，溶解其中的杂质。将糊状物料降温到-20℃结晶2小时，然后离心分离，固体物料使用旋转蒸发仪干燥，得到纯化后的B2（纯度98.0%，主要杂质1.8%，含水量0.2%） 92克。
取纯化后的30克 B2和78克二氯甲烷加入500ml 三颈瓶中,搅拌溶清。保持40℃以下，向溶清的溶液中缓慢滴加146克 三氯氧磷。
滴加完毕，缓慢升温至60-65℃蒸出二氯甲烷，到82-85℃基本不出馏分后，在82-85℃保温回流7h。
反应完全后，75～80℃下减压（0.095MPa）下蒸出多余的POCl3。
将上述料液缓慢加到180克碎冰水中搅拌淬灭，升温到50-55℃，搅拌2小时水解完毕。水相降温25℃以下，用约60克氨水中和到pH=8.停止搅拌静置2h。
用150毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相。在60℃下、减压旋干后，即得棕色芳香味 B3产品27.4克，收率85%，纯度96.7%。
实施例4
将已干燥好的100公斤原料2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶（B2，纯度95.0%，主要杂质4.5%，含水量0.3%）加入到150升乙腈中，强烈搅拌成糊状，溶解其中的杂质。将糊状物料降温到-20℃结晶2小时，然后离心分离，固体物料使用双锥干燥器干燥，得到纯化后的B2（纯度98.8%，主要杂质0.8%，含水量0.2%） 94.5公斤克。
将15公斤克纯化后的B2加入到40升的乙腈中，升温到60℃溶解，使体系溶液澄清。继续升温到70℃时，在搅拌下将30公斤的三氯氧磷缓慢加入体系中，约1小时滴加完。升温到70℃继续保温反应12小时得到反应液。
将所得的反应液在60℃下分子蒸馏，回收溶剂和三氯氧磷备用。料液降温到30℃后缓慢加入至30公斤的冰水中搅拌均匀，在40℃下搅拌水解2小时。将水解后的料液冰水浴降温至0～10℃，共加入约10升氨水中和到pH为7～8,静置后收集下层油状物，上层用30升二氯甲烷萃取两次后并入收集的油状物中，分子蒸馏回收二氯甲烷，得棕黑色液体B3 15.2公斤，收率95%，纯度95.8%。
实施例5
取实施例4中纯化后的B2 15公斤加入到50公斤的二氯乙烷中，升温溶解，使体系溶液澄清。
70℃时，在搅拌下将18公斤的三氯氧磷缓慢加入体系中，三氯氧磷的滴加速率为3kg/h。然后在80℃下保温12h，得到反应液。
将反应液在75℃,0.095Mpa下减压蒸馏，回收二氯乙烷备用，通冷却水将减压蒸馏后的料液降温到25℃，缓慢加入至75公斤的冰水中搅拌均匀，在30℃下搅拌2h水解。
将水解后的料液降温至0℃，加入35～55公斤氨水中和，使料液的pH为7-8。倒入分液漏斗静置2小时后收集下层油状物，上层用125公斤二氯乙烷萃取后并入收集的油状物中，加l.O公斤无水硫酸钠干燥、抽滤，减压蒸去二氯乙烷，得棕色液体B3 14.5公斤，收率86%，纯度97.4%。
Claims (9)
1.一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的纯化合成方法，其特征在于包括以下步骤:
步骤1）将已干燥好的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶加入到第一溶剂中，温度范围10℃～60℃，搅拌时间1小时～72小时，搅拌成糊状，溶解其中的杂质，第一溶剂使用量为每kg原料使用0.2～4升；
步骤2）将糊状物料在温度范围-40℃～0℃下进行低温结晶，结晶时间1分钟～72小时；
步骤3）将结晶的糊状物料进行固液分离得到的固体物料，使用干燥设备干燥，得到纯化的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶固体；而分离得到的母液通过蒸馏回收第一溶剂，用干燥柱干燥后套用；
步骤4）将纯化的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶溶于第二溶剂中，升温至40～80℃促进溶解得溶解液，溶解液澄清后在搅拌下缓慢加入三氯氧磷进行反应，然后反应液在50～80℃保温反应，第二溶剂使用量为每kg纯化的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶使用1～10升，三氯氧磷的使用量为纯化的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶用量的1～5倍；
步骤5）保温后的反应液减压蒸馏，回收第二溶剂；
步骤6）减压蒸馏后的反应液降温至20～30℃，加至冰水中淬灭反应，水解；
步骤7）将水解后的反应液降温至20～30℃，加入碱液中和；
步骤8）中和后的料液静置，收集下层油状物，上层液体用萃取剂萃取后并入已收集的油状物中；
步骤9）所得油状物减压蒸去萃取剂，即得2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶。
2.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的纯化合成方法，其特征在于:步骤1中使用的原料2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶的纯度90%以上，含水量1.0%以下，原料中主要杂质为2-甲基-3-甲氧基-4-氨基吡啶。
3.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的纯化合成方法，其特征在于:步骤1中使用的第一溶剂为极性非质子溶剂，包括乙腈、乙醇、甲醇、丙醇、丙酮、DMF、DMAC和DMSO中的一种，优选乙腈。
4.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的纯化合成方法，其特征在于:步骤1中搅拌成糊状，温度范围优选20℃～40℃；搅拌时间优选4小时～24小时。
5.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的纯化合成方法，其特征在于:步骤2中低温结晶温度范围优选-25℃～-10℃；结晶时间优选20分钟～8小时。
6.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的纯化合成方法，其特征在于:步骤3中固液分离优选采用离心机分离，固体物料夹带溶剂量低于10%；干燥后的纯化2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶含水量低于0.5%；纯化的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶纯度97%以上。
7.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的纯化合成方法，其特征在于:步骤4中使用的第二溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、DMF和DMAC中的一种，用量为每Kg原料使用1～10升第二溶剂，优选2～6升。
8.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的纯化合成方法，其特征在于:步骤4中每kg原料2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶使用三氯氧磷1～5kg，加入时间0.5小时～16小时；反应温度50℃～80℃；反应时间4小时～48小时。
9.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的纯化合成方法，其特征在于:步骤5中反应液的减压蒸馏采用分子蒸馏、闪蒸、降膜蒸发器等快速蒸馏设备快速蒸馏出溶剂2和剩余的POCl3，蒸馏时间1分钟～2小时，温度40℃～60℃；真空度95KPa～101KPa。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20201124 |
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