ES2487617T3 - Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunes y autoinmunes - Google Patents

Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunes y autoinmunes Download PDF

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Yujia Dai
Hong Ding
George A. Doherty
Steven W. Elmore
Lisa Hasvold
Laura Hexamer
Aaron Kunzer
Robert A. Mantei
William J. Mcclellan
Chang H. Park
Cheol-Min Park
Andrew M. Petros
Xiaohong Song
Andrew J. Souers
Gerard M. Sullivan
Zhi-Fu Tao
Gary T. Wang
Le Wang
Xilu Wang
Michael D. Wendt
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Abstract

Un compuesto, o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde el compuesto se seleccionado entre: . N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro -2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-e n-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloh ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 5-[(4-{4-[({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)carbamoil]-3-[(6-fluoro-1H-indol- 5-il)oxi]fenil}piperazin-1-il)metil]-4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-1-(1,3-difluoropr opan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-chorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloh ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetiloyclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitr o-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3 -il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)ox i]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilm etoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N;-[(4-{[(trans-4-metoxicy-clohexil)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ni 45 tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({4-[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[( trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4 -[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilm etoxi)fenil]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmor-pholin-2-il)meti l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piper-azin-1-il)-N-{[3 -nitro-4-(2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4 -[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida.

Description

Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunes y autoinmunes
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2, a las composiciones que contienen los compuestos, y a dichos compuestos para su uso en métodos de tratar enfermedades en las que se expresan las proteínas antiapoptóticas Bcl-2.
Antecedente de la invención
Las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 están asociadas a numerosas enfermedades. Existente, por tanto, una necesidad conocida en la técnica terapéutica de compuestos que inhiban la actividad de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2.
La expresión en exceso de las proteínas Bcl-2 se correlaciona con resistencia a la quimioterapia, el resultado clínico, la progresión de la enfermedad, el pronóstico general o una combinación de los anteriores en varios cánceres y trastornos del sistema inmune.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de bazo, y similares se describe en el documento de patente de titularidad compartida PCT US 2004/36770, publicada como documento 2005/049593, y el documento PCT US 2004/37911, publicada como documento 2005/024636.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en las enfermedades inmunes y autoinmunes se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y en New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. La implicación de las proteínas Bcl-2 en la artritis se describe en el documento de patente de titularidad compartida PCT/US2008/083478, publicada como documento 2009/064938. La implicación de las proteínas Bcl-2 en el rechazo al trasplante de médula ósea se describe en la solicitud de patente de titularidad compartida con nº de serie 12/464.685, publicada como documento US 2010/0087436 A1.
Sumario de la invención
Una realización de esta invención, por tanto, se refiere a compuestos o a sus sales terapéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, donde el compuesto se seleccionado entre:
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro -2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-e n-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloh ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 5-[(4-{4-[({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)carbamoil]-3-[(6-fluoro-1H-indol5-il)oxi]fenil}piperazin-1-il)metil]-4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilatode terc-butilo; -({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-1-(1,3-difluoropro pan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; -({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; N({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloh ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida, 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro -4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; -({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloh ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;
4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetiloyclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilm etoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]a mino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-iloxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ni tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[((6-amine-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({4-[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[( trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[ (cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohoxil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilme toxi)fenil]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetiloyclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3nitro-4-(2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4 -[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4([(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}su lfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulf onil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfo-nil)-4-( 4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; N'-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-cloro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)moipholin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5 -nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3 -nitro-4-[(2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-chorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4 -{[cis-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilci clohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[4-({[4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}amino)-3-nitrofenil]sulfo-nil}benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; N-[4-({2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) benzoil}sulfamoil)-2-nitrofenil]morfoline-4-carboxamida; y
N-[4-({2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)
benzoil}sulfamoil)-2-nitrofenil]-4-cyanopiperidina-1-carboxamida.
Otra realización adicional se refiere a 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{ [(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; y sus sales terapéuticamente aceptables.
Otra realización se refiere a compuestos para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo, comprendiendo dicha composición un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención son útiles en un método para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo en un paciente, comprendiendo dicho método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención son útiles en un método para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo en un paciente, comprendiendo dicho método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o de más de un agente terapéutico adicional.
Descripción detallada de la invención
Los restos variables en el presente documento están representados por identificadores (letras mayúsculas con superíndices numéricos y/o alfabéticos) y se pueden realizar de manera específica.
Se supone que se entenderá que se mantienen las valencias correctas para todos los restos y combinaciones de los mismos, de forma que los restos monovalentes que tengan más de un átomo se tomen de izquierda a derecha y están unidos por sus extremos, y que los restos divalentes también se tomen de izquierda a derecha.
También se supone que se entenderá que una realización concreta de un resto variable en el presente documento puede ser igual o diferente que en otra realización específica que tenga el mismo identificador.
El término "grupo protector de NH", tal como se usa en el presente documento, significa tricloroetoxicarbonilo, tribromoroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, terc-amiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibeniciloxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloílo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-cclorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftil-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo, y trifenilsililo.
El término "grupo protector de C(O)OH", tal como se usa en el presente documento, significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobencilo, para-metoxibencilo, bis(para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, para-bromobenzoilmetilo, parametenosulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranil 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tercbutildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y terc-butilmetoxifenilsililo.
El término "grupo protector de OH u SH", tal como se usa en el presente documento, significa benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenil-sulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencil (fenilmetil), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurfurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y terc-butilmetoxifenilsililo.
Compuestos
Los isómeros geométricos pueden existir en los presentes compuestos. Los compuestos de la presente invención pueden contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles en laces nitrógeno-carbono en la configuración E o Z, donde el término "E" representa los sustituyentes de orden superior en los lados opuestos del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y el término "Z" representa los sustituyentes de orden superior en el mismo lado el doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, tal como se determina a por las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de la presente invención también pueden existir en forma de una mezcla de isómeros "E" y "Z". Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo se designan como configuración cis o trans. Adicionalmente, la invención contempla los diferentes isómeros y sus mezclas resultantes de la disposición de sustituyentes alrededor de un sistema de anillo tipo adamantano. Dos sustituyentes alrededor de un único anillo dentro de un sistema de anillo tipo adamantano se distinguen por estar en configuración relativa E o Z. Para ejemplos, véase C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 y E. L. Eliel, y S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. Nueva York, NY: John Wiley & Sons, Inc.
Los compuestos de la presente invención pueden contener átomos de carbono sustituidos de manera asimétrica en configuración R o S, donde los términos "R" y "S" son según definen las recomendaciones de la IUPAC de 1974 en su sección E, Estereoquímica básica, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen tomos de carbono sustituidos de manera asimétrica con idénticas cantidades de configuraciones R y S son racémicos respecto a dichos átomos de carbono. Los átomos con un exceso de una configuración con respecto a la otra se asignan a la configuración presente con mayor porcentaje, preferentemente con un exceso de aproximadamente 85%-90%, más preferentemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y aún más preferiblemente y exceso de más de aproximadamente 99%. Por consiguiente, la presente invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.
Compuestos enriquecidos o marcados isotópicamente
Los compuestos de la invención pueden existir en una forma etiquetada con isótopos o enriquecida en isótopos que contienen uno o más átomos que tienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra con mayor abundancia en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radiactivos o isótopos no radioactivos. Los isótopos de átomos tales como el hidrógeno, carbono, fosforoso, azufre, flúor, cloro, y yodo incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, y 125I. Los compuestos que contienen isótopos diferentes de estos y/u otros átomos están incluidos en el alcance de la presente invención.
En otra realización, los compuestos etiquetados con un isótopo contienen los isótopos deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos etiquetados con isótopos de la presente invención se pueden preparar por los métodos generales bien conocidos de las personas normalmente expertas en la materia. Dichos compuestos etiquetados con isótopos se pueden preparar de manera cómoda llevando a cabo los procedimientos divulgados en los Ejemplos descritos en el presente documento y en los Esquemas sustituyendo un reactivo etiquetado por isótopo fácilmente disponible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos se pueden tratar con reactivos marcados isotópicamente para intercambiar un átomo normal por su isótopo, por ejemplo, se puede intercambiar hidrógeno por deuterio por acción de un ácido deutérico tal como D2SO4/D2O. Además de lo anterior, se divulgan procedimientos y compuestos intermedios relevantes, por ejemplo, en Lizondo, J y col., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J y col., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B y col., Org Lett, 5(7), 963 (2003); publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; patentes de los Estados Unidos con números 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y las publicaciones de solicitud de patente estadounidense con nros Estados Unidos nº 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840: 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471.
Los compuestos etiquetados con isótopos de la presente invención se pueden utilizar como patrones para determinar la eficacia de los inhibidores de Bcl-2 en ensayos de unión. Los compuestos que contienen isótopos se han utilizado en investigación farmacéutica para investigar el comportamiento metabólico in vivo de los compuestos por evaluación del mecanismo de acción y la ruta metabólica del compuesto progenitor no marcado isotópicamente (Blake y col., J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Dichos estudios metabólicos con importantes en el diseño de fármacos
terapéuticos seguros y eficaces, bien porque el compuesto in vivo administrado al paciente o bien porque los metabolitos producidos procedentes del compuesto progenitor han demostrado ser tóxicos o carcinógenos (Foster y col., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic Press, Londres, 1985; Kato y col., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner y col., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Además, los fármacos que contienen isótopos no radioactivos, tales como los fármacos deurerados denominados "fármacos pesados" se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades y dolencias relacionadas con la actividad de Bcl-2. El aumento del contenido en un isótopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Los ejemplos de cantidad de enriquecimiento incluyen desde aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100 mol %. La sustitución de un máximo de aproximadamente 15% del átomo normal por un isótopo pesado se ha realizado y mantenido durante un periodo de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con un mínimo de efectos adversos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M y col., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). No se ha encontrado que sustitución aguda de una cantidad tan importante como el 15%-23% de los fluidos humanos por deuterio ocasione toxicidad (Blagojevic N y col. en "Dosimetry & Treatment Planning por Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
El marcado con un isótopo estable de un fármaco puede alterar sus propiedades físicoquímicas, tales como el pKa y la solubilidad en lípidos. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula de fármaco su la sustitución isotópica afecta a una región implicada en la interacción ligando-receptor. Aunque algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable sean diferentes de la que no está marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido a la mayor masa del isótopo pesado, todos los enlaces en los que esté implicado el isótopo pesado y otro átomo serán más fuertes que el mismo enlace entre el isótopo ligero y dicho átomo. De acuerdo con ello, la incorporación de un isótopo a un sitio del metabolismo o de transformación enzimática ralentizará dichas reacciones alterando potencialmente el perfil farmacocinético o la eficacia comparada con el compuesto no isotópico.
Composiciones farmacéuticas, tratamientos combinados, métodos de tratamiento, y administración
Otra realización comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un excipiente.
Los compuestos de la invención son útiles en métodos para tratar el cáncer en un mamífero, comprendiendo dichos métodos administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención son útiles en métodos para tratar enfermedades autoinmunes en un mamífero, comprendiendo dichos métodos administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
Otra realización adicional se refiere a composiciones para tratar enfermedades en las cuales se expresan proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención son útiles en métodos para tratar una enfermedad en un paciente en las cual se expresan proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, comprendiendo dichos métodos administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otra realización más se refiere a composiciones para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención son útiles métodos para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo en un paciente, comprendiendo dichos métodos administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otra realización adicional se refiere a composiciones para tratar enfermedades en las que se expresan proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o de más de un
agente terapéutico adicional.
Los compuestos de la invención son útiles en métodos para tratar una enfermedad en un paciente en las cual se expresan proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, comprendiendo dichos métodos administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o de más de un agente terapéutico adicional.
Otra realización más se refiere a composiciones para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que tiene la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o de más de un agente terapéutico adicional.
Los compuestos de la invención son útiles métodos para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo en un paciente, comprendiendo dichos métodos administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o de más de un agente terapéutico adicional.
Los compuestos de la invención pueden existir como sales de adición de ácido, sales de adición de base o compuestos de ion híbrido. Las sales de los compuestos se preparan durante el aislamiento o después de la purificación de los compuestos. Las sales de adición de ácido de los compuestos son las derivadas de la reacción entre los compuestos con un ácido. Por ejemplo, las sales de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluenosulfonato, y undecanoato de los compuestos y sus profármacos se contemplan como incluidos por la presente invención. Las sales de adición básicas de los compuestos son las derivadas de la reacción entre los compuestos con un hidróxido, carbonato o bicarbonato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio, y magnesio.
Los compuestos de la invención se pueden administrar, por ejemplo, por vía bucal, por vía oftálmica, por vía oral, por vía osmótica, por vía parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, intravenosa, subcutánea), por vía rectal, por vía tópica, por vía transdérmica o por vía vaginal.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la invención dependen del receptor del tratamiento, del trastorno que se está tratando y de la gravedad del mismo, de la composición que contiene el compuesto, el momento de administración, la vía de administración, la duración del tratamiento, la potencia del compuesto, su tasa de aclaramiento y si el fármaco se administra simultáneamente cono otro, o no. La cantidad de un compuesto de la presente invención utilizada para preparar una composición a administrar diariamente a un paciente en una monodosis
o en dosis divididas es de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 200 mg/kg peso corporal. Las composiciones en monodosis contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas.
Los compuestos de la invención se pueden administrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales encapsulantes o aditivos tales como aceleradores de la absorción, antioxidantes, aglutinantes, tampones, agentes de revestimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes desintegrantes, emulsionantes, extensores, cargas, agentes aromatizantes, humectantes, lubricantes, perfumantes, conservantes, propulsores, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizantes, agentes mojantes y sus mezclas.
Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de la invención a administrar por vía oral en una forma farmacéutica sólida incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1,3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácido graso, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuete, hidroxipropilmetil celulosa, isopropanol, suero salino isotónico, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales de fosfato de potasio, almidón de patata, povidona, propilenglicol, disolución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de potasio, laurilsulfato de sodio, sorbitol sodio, aceite de soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, tensioactivos, talco, tragacanto, alcohol de tetrahidrofurfurilo, triglicéridos, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto
de la presente invención a administrar por vía oftálmica en formas farmacéuticas líquidas incluyen, por ejemplo, 1,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácido graso de sorbitán, aceite de germen, aceite de cacahuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de la invención a administrar por vía osmótica incluyen, por ejemplo, clorofluorocarbonos, etanol, agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de la invención a administrar por vía parenteral incluyen, por ejemplo, 1,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuete, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuete, disolución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, USP o disolución isotónica de cloruro de sodio, agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de la invención a administrar por vía rectal o vaginal incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, agua y sus mezclas.
Se espera que los compuestos de la invención sean útiles cuando se utilizan con agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, anticuerpos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de la quinasa Aurora, otros inhibidores de los promotores de la apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de la ruta del receptor de muerte, inhibidores de la quinasa Bcr-Abl, anticuerpos BiTE (enlazador biespecífico de linfocitos T), conjugados anticuerpo-fármaco, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, DVD, inhibidores del receptor homólogo del oncogén de la leucemia vírica (ErbB2), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC), tratamientos hormonales, sustancias inmunológicas, inhibidores de los inhibidores de las proteínas de la apoptosis (IAP), antibióticos intercalantes, inhibidores de quinasa, inhibidores de quinesina, inhibidores de Jak2, inhibidores de la diana mamífera de la rapamicina, micro ARN, inhibidores de la quinasa de la señal extracelular activada por mitógeno, proteínas de unión multivalente, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de la polimerasa de la poliADP (adenosina difosfato)-ribosa (PARP), compuestos para quimioterapia de platino, inhibidores análogos de la quinasa polo (Plk), inhibidores de la quinasa fosfoinositida-3 (PI3K), inhibidores del proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores del receptor de la tirosina quinasa, alcaloides vegetales etinoides/deltoides, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (siARN), inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de la ubiquitina ligasa, y similares, y la combinación con uno o más de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíficos que incitan a los linfocitos T a atacar células cancerosas uniendo simultáneamente ambas células. A continuación, el linfocito T ataca la célula cancerosa diana. Los ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin pretender quedar limitado por teoría alguna, uno de los mecanismos mediante los cuáles linfocitos T estimulan la apoptosis de la célula diana cancerosa es mediante exocitosis de los componentes granulares citolíticos, que incluyen perforina y granzima B. A este respecto, se ha demostrado que Bcl-2 atenúa la inducción de la apoptosis tanto mediante perforina y granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 podría potenciar los efectos inducidos por los linfocitos T cuando se dirigen a células cancerosas (V.R. Sutton, D.L. Vaux y J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
Los isARN son moléculas que tienen bases de ARN endógenas o nucleótidos modigicados químicamente. Las modificaciones no anulan la actividad celular, sino en su lugar proporcionan una estabilidad aumentada y/o un aumento en la potencia celular. Los ejemplos de modificación químicas incluyen grupos fosfotioato, 2'-deoxinucleótido, ribonucleótidos que contienen 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleótidos, ribonucleótidos de 2'-metoxietilo, combinaciones de los mismos y similares. El siARN puede tener cualquier longitud (por ejemplo, 10-200 pb) y estructuras (por ejemplo, horquillas, monocatenario/bicatenario, bulges, hendiduras/huecos, emparejamientos incorrectos) y se procesan en células para proporcionar un silenciamiento del gen activo. Un siARN bicatenario (dsARN) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada cadena (extremos romos) o extremos asimétricos (salientes). El saliente de 1-2 nucleótidos puede estar presente en la hebra directa o en la de sentido contrario, así como está presente en los extremos 5' o 3' de una hebra dada. Por ejemplo, se ha demostrado que los siARN que dirigen Mcl-1 potencian la actividad de ABT-263, (es decir, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenils ulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida) o ABT-737 (es decir, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-i)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)ami no)-3-nitrobencenosulfonamida) en múltiples líneas de células tumorales (Tse y col,, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 y referencias citadas en dicho documento).
Las proteínas de unión multivalente son proteínas de unión que comprenden dos o más sitios de unión a antígeno. Las proteínas de unión multivalente están diseñadas mediante ingeniería genética para tener tres o más sitios de unión a antígeno y por lo general son anticuerpos no naturales. El término "proteína de unión multiespecífica" significa una proteína de unión que se puede unir a dos o más dianas relacionadas o no relacionadas. Las proteínas de unión de dominio doble variable (DVD) son proteínas de unión tetravalentes o multivalentes que se unen a proteínas que comprenden dos o más sitios de unión a antígeno. Estas DVD pueden ser monoespecíficas (es decir, que se pueden unir solamente a un antígeno) o multiespecíficas (es decir, que se pueden unir a dos o más antígenos). Las proteínas de unión DVD que comprenden dos polipéptidos DVD de cadena pesada y dos polipéptidos DVD de cadena ligera se
denominan Ig de DVD. Cada mitad de una Ig de DVD comprende un polipéptido DVD de cadena pesada, un polipéptido DVD de cadena ligera, y dos sitios de unión a antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDR implicados en una unión a antígeno por cada sitio de unión a antígeno. Las DVD multiespecíficas incluyen proteínas de unión DVD que se unen a DLL4 y a VEGF, o a C-met y EFGR o ErbB3 y EGFR.
Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carbocuona, carmustina (BCNU), clorambucilo, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalano, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de la mostaza de nitrógeno, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfano, rofosfamida y similares.
Los inhibidores de la angiogénesis incluyen inhibidores del receptor de la tirosina quinasa específico de endotelio (Tie-2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores del receptor del factor de crecimiento 2 de la insulina (IGFR-2), inhibidores de la metaloproteinasa-2 de la matriz (MMP-2), inhibidores de la metaloproteinasa-9 de la matriz (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de la tromboespondina, inhibidores del receptor de la tirosina quinasa del factor de crecimiento vascular epitelial (VEGFR), y similares.
Los antimetabolitos incluyen ALIMTA® (pemetrexed disodio, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, citarabina ocfosfato, citosina arabinósido, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-β-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etinilcitadina, fludarabina, 5-fluorouracilo solo o combinado con leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN®(melfalano), mercaptopurina, ribósiodo 6-mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.
Los inhibidores de la quinasa Aurora incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de la quinasa específicos de Aurora A, inhibidores de la quinasa específicos de Aurora B y pan-inhibidores de la quinasa Aurora, y similares.
Los inhibidores de la proteína Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gossypol), GENASENSE® (G3139 u oblimersen (oligonucleótido de sentido contrario que se dirige a Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-i)benzoil)4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amin o)-3-nitrobencenosulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenils ulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de la quinasa Bcr-Abl incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, roscovitina-R), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1 H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas dirigidas contra EGFR, vacuna EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales oAS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de la histona deacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina,, ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticuerpo recombinante humano dirigido contra HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Los inhibidores de los inhibidores de las proteínas de la apoptosis incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 y similares.
Los conjugados de anticuerpo-fármaco incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 y similares
Los activadores de la ruta del receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que se dirigen a TRAIL
o a los receptores de muerte (por ejemplo, DR4 y DR5) tal como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de la quinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE tales como GSK923295A y similares.
Los inhibidores del JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 y INCB018424 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 y similares.
Los inhibidores de TOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 competitivos con ATP, incluyendo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 y similares.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos incluyen AMIGESIC® (salsalate), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (ketoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), ibuprofeno en crema, ALEVE® (naproxeno) y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetin), LODINE® (etodolac), TORADOL® (ketorolac), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
Los compuestos para quimioterapia de platino incluyen cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PAR-APLATIN® (carboplatino), satraplatino, picoplatino y similares.
Los inhibidores de la quinasa análoga a polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de la quinasa fosfoinositida-3 (PI3K) incluyen wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los análogos de la tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), y similares.
Los antibióticos incluyen los antibióticos intercalantes aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorubicina, CAELYX® o MYOCET® (liposomal doxorubicina), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS®
(idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, estimalamer, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de la toposiomerasa incluyen aclarubicina, 9-aminocamptotequina, amonafide, amsacrina, becatecarina, belocatecano, BN-80915, CAMPTOSAR® (irinotecan clorhidrato), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecano, edotecarina, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirubicina), etopósido, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, taflupósido, topotecano y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos de CD-40, chTNT-1/B, denosumab, ERBTTUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos de IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RTTUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos de CD20 tipos I y II, GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticuerpos específicos de ErbB3, anticuerpos específicos de BSG2, anticuerpos específicos de DLL4y específicos de C-met, y similares.
Los tratamientos hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno),
FASLODEX® (fulvestrant), FEMA-RA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (sevelamer carbonato), lasofoxifeno, acetato de leuprólido, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasteride), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de Histrelina), VETORil® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB 1089, CB 1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoina), ATRAGEN® (tretinoína liposómica), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Los alcaloides vegetales incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores del proteosoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Los ejemplos de sustancia inmunológicas incluyen interferones y otros agentes potenciadores de la inmunidad. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a, ACTIMMUNE® (interferón gamma-1b) o interferón gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE® ,(IFN-a), BAM-002 (glutatión oxidado), BEROMUN® (tasonermin), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno 4 de linfocito citotóxico), decarbazina, denileukina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, interferón alfa de leucocitos, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna del melanoma, mitumomab, molgramostim, MY-LOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtu-momab (Y-muHMFG1), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleukina, THERACYS® (Bacilo Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (compuesto inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (sustancia específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleukina), ZADAXIN® (timalfasin), ZE-NAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-Ibritumomab tiuxetano) y similares.
Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o sus respuestas biológicas, tales como la supervivencia, crecimiento o diferenciación de las células de los tejidos para dirigirlas a tener actividad antitumoral e incluyen krestina, lentinan, sizofirán, picibaniloPF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o Arabinósido C), citosina arabinósido, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratittexed), TROXATil™ (triacetil uridina troxacitabina) y similares.
Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NetoL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862, N-(2-((4-hidroiyfenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y similares.
Los inhibidores de la ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2, tales como nutinas, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924 y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar como radiosensibilizantes que potencian la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia con haces externos, teleterapia, braquiterapia, y radioterapia con fuentes selladas y no selladas, y similares.
Adicionalmente, los compuestos de la invención se pueden combinar con otros agentes quimioterapéuticos tales como ABRAX-ANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de la farnesil transferasa), ADVEXIN® (vacuna Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVA-COR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poly I:poly C12U, un ARN sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina ) BEC2 (mitumomab), caquectina o cachexina (factor de necrosis tumoral), canvaxin (vacuna), CEAVAC® (vacuna contra el cáncer), CELEUK® (celmoleukina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX® (vacuna de virus del papiloma humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidorrubicina); O: vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (dominios catalítico y de translocación de la toxina diftérica asociada mediante un enlazador a His-Ala con el factor del crecimiento epidérmico) o TransMID-107R™ (toxinas diftéricas), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxanenona-4-acético (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (loción de liposomas T4N5), discodermólido, DX-8951f (mesilato de exatecán), enzastaurin, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante del virus del
papiloma humano cuatrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna conjugada de gangliósido), GVAX® (vacuna del cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibrandónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekina besudotox), exotoxina IL-13 de pseudomonas, interferón-a, interferón-y, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtide), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfossfocolina), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN® (glucouronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima ribonucleasa), ONCOPHAGE® (vacuna para el tratamiento del melanoma), ONCOVAX® (vacuna de IL-2), ORATHECIN™ (rubitecán), OSIDEM® (fármaco celular basado en anticuerpos), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de agllicona procedentes del ginseng que comprende 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna contra el cáncer en investigación), pegaspargasa, Interferon A pegilado, fenooxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REV-LIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreótido), SORIATANE® (acitretina), estauosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TEL-CYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), thimitaq (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: ADN portador que contiene el gen del factor a de necrosis tumoral), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoina (Retina-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido de arsénico), VIRULIZIN®, ukraína (derivado de alcaloides procedente de la planta de celandina mayor), vitaxina (anticuerpo dirigido contra alfabeta3), XCYTRIN® (motexafina gadolinio), XINLAY™ (atrasentán), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zolendrónico), zorubicina y similares.
Datos
La determinación de la utilidad de los compuestos como ligandos y como inhibidores de las proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas se llevó a cabo usando un ensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (TR-FRET). El anticuerpo Tb-anti-GST se adquirió de Invitrogen (nº catálogo PV4216).
Síntesis de la sonda
Todos los reactivos se utilizaron tal como fueron suministrados por el proveedor salvo que se indique otra cosa. Los reactivos para la síntesis del péptido incluyen diisopropiletilamina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidinona (NMP), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), N-hidroxibenzotriazol (HOBt) y piperidina se obtuvieron de Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA o American Bioanalytical, Natick, MA. Los cartuchos precargados con 9-fluorofenilmetiloxicarbonil (Fmoc) aminoácido (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) se obtuvieron de ABI o Anaspec, San Jose, CA. La resina para la síntesis del péptido (resina Fmoc-Rink amida MBHA) y Fmoc-Lys(Mtt)-OH se obtuvieron de Novabiochem, San Diego, CA. El éster de succidimidinilo de 6-carboxifluoresceína, isómero único, (6-FAM-NHS) se ovtuvo de Anaspec. El ácido trifluoroacético (TFA) se obtuvo de Oakwood Products, West Columbia, SC. Tioanisol, fenol, triisopropilsilano (TIS), 3,6-dioxa-1,8-octaneditiol (DODT) e isopropanol se obtuvieron de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Los espectros de masas con desorción/ionización con láser asistida por matriz (MALDI-MS) se registraron en un instrumento Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Los espectros de masas con electropulverización (ESI-MS) se registraron en un instrumento Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) en modo de ion tanto positivo como negativo.
Procedimiento general para la síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS)
Los péptidos se sintetizaron con, como máximo, 250 µmol de resina Wang precargada/recipiente en un sintetizador de péptidos ABI 433A usando ciclos de acoplamiento de 250 µmol en balanza Fastmoc™. Los cartuchos precargados que contenían 1 mmol de aminoácidos Fmoc patrón, excepto por la posición de la unión del fluoróforo, donde 1 mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH se colocaba en el cartucho, se utilizaron en el seguimiento de la retroalimentación de la conductividad. La acetilación del extremo N se llevó a cabo mediante 1 mmol de ácido acético en un cartucho en condiciones de acoplamiento estándar.
Elimita de 4-Metiltritilo (Mtt) de la lisina
La resina procedente del sintetizador se lavó tres veces con diclorometano y se mantuvo húmeda. 150 ml de diclorometano:triisopropilsilano:ácido trifluoroacético 95:4:1 se hicieron fluir por el lecho de la resina durante 30 minutos. La mezcla se volvió de color amarillo intenso, y después se apagó hasta color amarillo claro. 100 ml de N,N-dimetilformamida se hicieron fluir por el lecho de la resina durante 15 minutos. A continuación, la resina se lavó dos veces con N,N-dimetilformamida y se filtró. El ensayo de la ninhidrina mostró una señal fuerte de la amina primaria.
Marcado de la resina con 6-carbocifluoresceína-NHS (6-FAM-NHS)
La resina se trató con 2 equivalentes de 6-FAM-NHS en DIEA/N,N-dimetilformamida al 1% y se agitó o sacudió a temperatura ambiente durante toda la noche. Al finalizar,, la resina se drenó, se lavó tres veces con N,N-dimetilformamida, tres veces con (1 x DCM y 1 x metanol) y se secó para proporcionar una resina de color naranja que dio negativo en el ensayo de la ninhidrina.
Procedimiento general para la escisión y desprotección de péptidos unidos a resina
Los péptidos se escindieron de la resina agitando durante 3 horas a temperatura ambiente en un cóctel de escisión formado por 80% de TFA, 5% de agua, 5% de tioanisol, 5% de fenol, 2,5% de TIS, y 2,5% de EDT (1 ml/0,1 g resina). La resina se eliminó por filtración y se lavó dos veces con TFA. El TFA se evaporó de los filtrados, y el producto se precipitó con éter (10 ml/0,1 g resina), se recuperó mediante centrifugación, se lavó dos veces con éter (10 ml/0,1 g resina) y se secó para obtener el péptido bruto.
Procedimiento general para la purificación de péptidos
Los péptidos brutos se purificaron en un sistema HPLC preparativo Gilson que ejecuta el programa informático de análisis Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI) en una columna de compresión radial que contiene dos segmentos de 25 x 100 mm empaquetados con partículas Delta-Pak™ C18 de 15 µm con un tamaño de poro de 100 A y se eluyeron con uno de los métodos de gradiente relacionados a continuación. De uno a dos mililitros de disolución de péptido bruto (10 mg/ml en DMSO/agua al 90%) se purificó en cada inyección. Los picos que contenían el producto o productos de cada lote se combinaron y liofilizaron. Todos los lotes preparativos se ejecutaron a 20 ml/min con eluyentes tales como tampón A: TFA-agua al 0,1% y tampón B: acetonitrilo.
Procedimiento general para la HPLC analítica
La HOPC analítica se llevó a cabo en un sistema Hewlett-Packard serie 1200 con un detector de matriz de diodos y un detector de fluorescencia Hewlett-Packard 1046A que ejecutaba el programa informático HPLC 3D ChemStation versión A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) en una columna 4,6 x 250 mm YMC empaquetada con partículas ODS-AQ de 5 µm con un tamaño de poro de 120 A y eluida con uno de los métodos de gradiente anteriormente relacionados después de preequilibrado en las condiciones de partida durante 7 minutos. Los eluyente fueron tampón
A: TFA-agua al 0,1% y tampón B: acetonitrilo. El caudal de todos los gradientes fue 1 ml/min.
F-Bak: La sonda de péptido Acetil-(SEC ID Nº: 1) GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEC ID Nº: 2) INR-NH2
La resina MBHA de Fmoc-Rink amid< se extendió usando el procedimiento general de síntesis de péptidos para proporcionar el péptido protegido unido a resina (1,020 g). El grupo Mtt se eliminó, se marcó con 6-FAM-NHS y se escindió y se desprotegió como se ha descrito anteriormente en el presente documento para proporcionar el producto bruto como un sólido de color naranja (0,37 g). Ese producto se purificó mediante RP-HPLC. Las fracciones a través del pico principal se ensayaron mediante RP-HPLC analítica, y las fracciones puras se aislaron y se liofilizaron, donde el pico principal proporciona el compuesto del título (0,0802 g) como un sólido de color amarillo; MALDI-MS m/z = 2137,1 [(M+H)+].
Síntesis alternativa de la sonda de péptido F-Bak: Acetil-(SEC ID Nº: 1) GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEC ID Nº:2)INR-NH2
El péptido protegido se ensambló en 0,25 mmol de una resina MBHA de Fmoc-Rink amida (Novabiochem) en un sintetizador de péptidos automatizado Applied Biosystems 433A mediante ciclos de acoplamiento Fastmoc™ usando cartuchos precargados de aminoácidos de 1 mmol, salvo por la lisina marcada con fluoresceína(6-FAM), donde se pesó 1 mmol de Fmoc-Lys(4-metiltritilo) en el cartucho. El grupo acetilo del extremo N se incorporó colocando 1 mmol de ácido acético en un cartucho y acoplándolo tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento. La eliminación selectiva del grupo 4-metiltritilo se llevó a cabo con una disolución DCM:TIS:TFA 95:4:1 (v/v/v) que fluye por la resina durante 15 minutos, seguido por inactivación con un caudal de dimetilformamida. Se hizo reaccionar 6-carboxifluoresceína-NHS, isómero único, con la cadena secundaria de la lisina al 1% en DIEA en N,N-dimetilformamida y se confirmó que se había completado por ensayo con ninhidrina. El péptido se escindió de la resina y las cadenas secundarias se desprotegieron por tratamiento con una proporción 80:5:5:5:2.5:2.5 de TFA/agua/fenol/ tioanisol/triisopropilsilano: 3,6-dioxa-1,8-octaneditiol (v/v/v/v/v/v), y el péptido bruto se recuperó por precipitación con dietil éter. El péptido bruto se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase invertida, y su pureza e identidad se confirmaron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase invertida analítica y espectrometría de masas con desorción/ionización con láser asistida por matriz (m/z = 2137,1 ((M+H)+)).
Ensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (TR-FRET)
Los compuestos representativos se diluyeron en serie con dimetil sulfóxido (DMSO) desde 50 µM (2x concentración inicial; DMSO al 10%) y 10 µL se transfirieron a una placa de 384 pocillos. A continuación se añadieron a cada pocillo
10 µl de una mezcla proteína/sonda/anticuerpo a las concentraciones finales relacionadas en la TABLA 1. A continuación, las muestras se mezclaron en un agitador durante 1 minuto y se incubaron durante 3 horas más a temperatura ambiente. En cada ensayo, la sonda/anticuerpo y la proteína/sonda/anticuerpo se incluyeron en cada placa de ensayo como controles positivo y negativo, respectivamente. La fluorescencia se determinó en un
5 instrumento Envision (Perkin Elmer) con un filtro de excitación de 340/35 nm y filtros de emisión 520/525 (péptido F-Bak) y 495/510 nm (anticuerpo dirigido contra histona marcado con Tb). Las constantes de inhibición (Ki) se muestran en la TABLA 2 siguiente y se determinaron con la ecuación de Wang (Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
10 TABLA 1. Proteína, sonda y anticuerpo utilizados en los ensayos TR-FRET
Proteína
Sonda Proteína (nM) Sonda (nM) Anticuerpo Anticuerpo (nM)
GST-Bcl-2
Sonda de péptido F-Bak Acetil-(SEC ID Nº: 1 GQVGRQLAIIGDK(6-FAM) SEC ID Nº: 2 INR-amida) 1 100 Tb-anti-GST 1
6-FAM = 6-carboxifluoresceína; Tb = terbio; GST = glutatión S-transferasa
A continuación, las muestras se mezclaron en un agitador durante 1 minuto y se incubaron durante 3 horas más a temperatura ambiente. En cada ensayo, la sonda/anticuerpo y la proteína/sonda/anticuerpo se incluyeron en cada
15 placa de ensayo como controles positivo y negativo, respectivamente. La fluorescencia se determinó en un instrumento Envision (Perkin Elmer) con un filtro de excitación de 340/35 nm y filtros de emisión 520/525 (péptido F-Bak) y 495/510 nm (anticuerpo dirigido contra histona marcado con Tb).
Las constantes de inhibición (Ki) de los compuestos de los ejemplos se muestran en la TABLA 2 siguiente. Cuando la
20 Ki de un compuesto está representada por ">" (mayor que) un determinado valor numérico, se pretende indicar que el valor de la afinidad de unión es mayor que los límites de detección del ensayo utilizado. Cuando la Ki de un compuesto está representada por "<" (menor que) un determinado valor numérico, se pretende indicar que el valor de la afinidad de unión es menor que los límites de detección del ensayo utilizado.
25 De los compuestos de la Tabla 2, los compuestos de los Ejemplos 412-458 son los compuestos de la invención.
TABLA 2. Ki (µM) de la unión TR-FRET Bcl-2
Ejemplo nº
Ki (µM) de la unión TR-FRET a Bcl-2 Ejemplo nº Unión TR-FRET: Bcl-2 Ki (µM)
1
0,008354 232 0,001047
2
0,031467 233 0,000037
3
0,000827 234 0,000099
4
0,002474 235 0,000039
5
0,000746 236 0,000071
6
0,000787 237 0,000197
7
0,002592 238 0,000124
8
0,003451 239 0,000105
9
0,000754 240 0,000912
10
0,00072 241 0,000141
11
0,000171 242 0,000092
12
0,000331 243 0,000069
13
0,001621 244 0,001734
14
0,000079 245 0,00048
15
0,000586 246 0,000065
16
0,003039 247 0,000039
17
0,005578 248 0,000051
18
0,002487 249 0,000168
19
0,001679 250 0,000672
20
0,003965 251 0,000435
21
0,014054 252 0,001147
22
0,005455 253 0,00005
23
0,00827 254 0,000119
24
0,014984 255 0,007013
Ejemplo nº
Ki (µM) de la unión TR-FRET a Bcl-2 Ejemplo nº Unión TR-FRET: Bcl-2 Ki (µM)
25
0,001501 256 0,000105
26
0,000511 257 0,000097
27
0,002212 258 0,000083
28
0,001326 259 0,000165
29
0,000903 260 0,011834
30
0,000071 261 0,000186
31
0,002007 262 0,000276
32
0,001584 263 0,00011
33
0,007173 264 0,000068
34
0,000049 265 0,000363
35
0,000022 266 0,00081
36
0,00007 267 0,028426
37
0,000005 268 0,000042
38
0,000013 269 0,000469
39
0,000019 270 >1,195000
40
0,000019 271 0,001908
41
0,000027 272 0,00124
42
0,00003 273 0,000516
43
0,000034 274 0,000936
44
0,000036 275 0,000081
45
0,000047 276 0,000199
46
0,000047 277 0,000017
47
0,00005 278 0,039967
48
0,000053 279 0,001703
49
0,000062 280 0,00755
50
0,000062 281 0,000111
51
0,000066 282 0,001012
52
0,000072 283 0,01721
53
0,000077 284 0,079348
54
0,000082 285 0,000037
55
0,00009 286 0,003181
56
0,000106 287 0,000131
57
0,000147 288 0,000017
58
0,000155 289 <0,000010
59
0,000184 290 0,000251
60
0,000187 291 0,000273
61
0,00022 292 0,000191
62
0,000227 293 0,000233
63
0,000438 294 0,000127
64
0,000458 295 0,000077
65
0,00052 296 <0,000010
66
0,000592 297 <0,000010
67
0,000807 298 0,000054
68
0,005934 299 0,051687
69
0,008246 300 0,013659
70
0,020421 301 0,000113
71
0,031597 302 <0,000010
72
0,031666 303 0,000092
Ejemplo nº
Ki (µM) de la unión TR-FRET a Bcl-2 Ejemplo nº Unión TR-FRET: Bcl-2 Ki (µM)
73
0,03226 304 0,000822
74
0,18943 305 0,000146
75
0,076832 306 0,000671
76
0,2395 307 0,000524
77
0,45052 308 0,00004
78
>1,195000 309 0,00069
79
0,099826 310 0,000155
80
0,14872 311 0,000185
81
0,031048 312 0,000531
82
0,51156 313 <0,000010
83
>1,195000 314 0,003094
84
0,013654 315 0,004555
85
0,005626 316 0,000058
86
0,005263 317 0,000205
87
0,26427 318 <0,000010
88
>1,195000 319 0,000198
89
0,006111 320 0,000028
90
0,010626 321 0,000029
91
>1,195000 322 0,00453
92
0,002569 323 0,003484
93
0,01683 324 <0,000010
94
0,56121 325 0,000183
95
0,000428 326 0,000037
96
>1,195000 327 0,000212
97
0,14659 328 0,000068
98
0,000959 329 0,000108
99
0,071364 330 <0,000010
100
0,11299 331 0,000238
101
0,6695 332 0,000034
102
0,043518 333 0,000107
103
0,006755 334 0,000197
104
0,002321 335 <0,000010
105
0,003567 336 <0,000010
106
0,21452 337 0,000049
107
0,000331 338 <0,000010
108
nd 339 0,000057
109
0,000237 340 0,000385
110
0,000039 341 0,000017
111
0,01744 342 0,003340
112
0,000042 343 0,000009
113
0,000032 344 0,000042
114
0,000036 345 0,000005
115
0,000042 346 < 0,000010
116
0,000123 347 0,000377
117
0,000072 348 0,003779
118
0,000151 349 0,000019
119
0,000156 350 < 0,000010
120
0,000214 351 0,002843
Ejemplo nº
Ki (µM) de la unión TR-FRET a Bcl-2 Ejemplo nº Unión TR-FRET: Bcl-2 Ki (µM)
121
0,000081 352 0,000079
122
<0,000001 353 0,000016
123
0,00011 354 0,000114
124
0,000033 355 0,009567
125
0,000075 356 0,002822
126
0,000068 357 0,000177
127
0,00003 358 0,000062
128
0,000064 359 0,000110
129
0,000107 360 0,000050
130
0,000067 361 0,000015
131
0,000066 362 0,000033
132
0,000211 363 < 0,000010
133
0,000055 364 0,000014
134
0,000181 365 0,004551
135
0,000068 366 0,006052
136
0,000177 367 0,000012
137
0,000021 368 < 0,000010
138
0,000016 369 0,000014
139
0,000125 370 < 0,000010
140
0,000223 371 < 0,000010
141
0,000482 372 0,014978
142
0,000071 373 1,195000
143
0,000053 374 0,005337
144
0,000028 375 0,327810
145
0,000057 376 0,057705
146
0,00004 377 0,002323
147
0,000127 378 < 0,000010
148
0,000106 379 0,017948
149
0,00003 380 0,008274
150
0,000759 381 0,000020
151
0,006935 382 0,000114
152
0,018589 383 0,427490
154
0,000012 384 0,006233
155
0,000062 385 0,049293
156
0,000035 386 < 0,000010
157
0,00072 387 < 0,000010
158
0,000619 388 0,000020
159
0,000526 389 < 0,000010
160
0,000028 390 < 0,000010
161
0,000031 391 < 0,000010
162
0,000048 392 < 0,000010
163
0,000686 393 < 0,000010
164
0,000056 394 0,000018
165
0,00012 395 0,000077
166
0,000082 396 < 0,000010
167
0,001345 397 0,000137
168
0,028343 398 0,000175
169
0,000498 399 < 0,000010
Ejemplo nº
Ki (µM) de la unión TR-FRET a Bcl-2 Ejemplo nº Unión TR-FRET: Bcl-2 Ki (µM)
170
0,000036 400 0,000082
171
0,000066 401 0,000035
172
0,000549 402 0,000039
173
0,000019 403 0,002136
174
0,000037 404 0,000069
175
0,000046 405 0,000354
176
0,00024 406 0,000166
177
0,000037 407 0,000946
178
0,000175 408 0,001160
179
0,000036 409 0,000686
180
0,000112 410 < 0,000010
181
0,000119 411 0,021291
182
0,000172 412 0,001125
183
0,00253 413 0,000739
184
0,000155 414 0,000014
185
0,000083 415 0,000013
186
0,000035 416 0,007436
187
0,000054 417 0,006876
188
0,000073 418 < 0,000010
189
0,000036 419 0,000012
190
0,000077 420 < 0,000010
191
0,000552 421 < 0,000010
192
0,000024 422 < 0,000010
193
0,000064 423 < 0,000010
194
0,000317 424 < 0,000010
195
0,000684 425 0,000013
197
0,00022 426 < 0,000010
198
<0,000010 427 < 0,000010
199
0,000244 428 < 0,000010
200
0,000081 429 < 0,000010
201
0,00001 430 < 0,000010
202
0,020043 431 < 0,000010
203
0,000084 432 < 0,000010
204
0,000075 433 < 0,000010
205
0,000153 434 < 0,000010
206
0,000037 435 0,000010
207
0,000074 436 < 0,000010
208
0,000261 437 < 0,000010
209
<0,000010 438 0,000031
210
0,00002 439 < 0,000010
211
0,001338 440 0,000022
212
0,000375 441 0,000054
213
0,000031 442 < 0,000010
214
0,000221 443 0,000029
215
0,002954 444 0,000018
216
0,000027 445 < 0,000010
217
0,000174 446 0,000015
218
0,000175 447 0,000029
Ejemplo nº
Ki (µM) de la unión TR-FRET a Bcl-2 Ejemplo nº Unión TR-FRET: Bcl-2 Ki (µM)
219
0,014857 448 < 0,000010
220
0,000127 449 < 0,000010
221
0,000227 450 < 0,000010
222
>1,195000 451 < 0,000010
223
0,010911 452 0,000112
224
0,005603 453 < 0,000010
225
0,003283 454 0,000024
226
0,007586 455 0,000011
227
0,000174 456 nd
229
0,001085 457 nd
230
0,002833 458 nd
231
0,036946
La constante de inhibición (Ki) es la constante de disociación de un complejo enzima-inhibidor o de un complejo proteína/molécula pequeña, donde la molécula pequeña inhibe la unión de una proteína a otra proteína. Por tanto, una valor de Ki grande indica una baja afinidad de unión y un valor de Ki pequeño indica una elevada afinidad de unión.
Los datos de la TABLA 2 muestran las constantes de inhibición para la inhibición de la unión de una sonda de péptido Bak BH3 a la proteína Bcl-2 e indica que los compuestos tienen elevadas afinidades de unión por la proteína Bcl-2 anti-apoptótica. Se espera, por tanto, que los compuestos sean de utilidad en el tratamiento de enfermedades en las que se expresan proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas.
se espera que, puesto que los compuestos anteriores se unen a Bcl-2, también tendrían utilizad como gigantes de proteínas anti-apoptóticas que tengan una homología estructural importante con Bcl-2, tales como, por ejemplo, las proteínas anti-apoptóticas Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 y Bfl-1/Al.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de bazo, y similares se describe en el documento de patente de titularidad compartida PCT US 2004/36770, publicada como documento 2005/049593, y el documento PCT US 2004/37911, publicada como documento 2005/024636.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en las enfermedades inmunes y autoinmunes se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en la artritis se describe en el documento de patente de titularidad compartida PCT/US2008/083478, publicada como documento 2009/064938.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en el rechazo al trasplante de médula ósea se describe en la solicitud de patente de titularidad compartida con nº de serie 12/464.685, publicada como documento US 2010/0087436 A1.
La expresión en exceso de las proteínas Bcl-2 se correlaciona con resistencia a la quimioterapia, el resultado clínico, la progresión de la enfermedad, el pronóstico general o una combinación de los anteriores en varios cánceres y trastornos del sistema inmune. Los cánceres incluyen, pero no se limitan a, los tipos de tumores hematológicos y sólidos tales como neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia aguda de linfocitos T, carcinoma de células basales, carcinoma del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama (incluyendo el cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos), carcinoma broncogénico, linfoma de Burkitt, cáncer de cuello de útero, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embriónico, cáncer de endometrio, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer de esófago, cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, carcinoma gástrico, carcinoma testicular de células germinales, enfermedad trofoblastica gestacional, glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de la cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón no microcítico),
linfandioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (linfoma, incluyendo linfoma difuso de linfocitos B, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin y linfoma no de Hodgkin), neoplasias y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, leucemia, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma periférico de linfocitos T, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata (incluyendo el cáncer de próstata insensible a hormona (resistente a tratamiento), cáncer rectal, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de las glándulas sebáceas, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón microcítico, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de estómago, carcinoma espinocelular, sinovioma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, cáncer testicular (incluyendo el carcinoma testicular de células germinales), cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cáncer de útero, tumor de Wilms y similares.
También se espera que los compuestos de la invención inhiban el crecimiento de células que expresan proteínas Bcl-2 derivadas de un cáncer o neoplasia infantil incluyendo el rabdomiosarcoma embriónico, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielógena aguda pediátrica, rabsomiosarcoma alveolar pediátrico, ependioma anaplásico pediátrico, linfoma anaplásico macrocítico pediátrico, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor atípico teratoide/rhabdoide del sistema nervioso central pediátrico, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitts pediátrico, cánceres pediátricos de la familia de Ewing de tumores tales como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor de Wilm anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilm pediátrico con histología favorable, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocimatosis pediátrica derivada de blastoma, precánceres de linfocitos B pediátricos (tales como leucemia), osteosarcoma pediátrico, tumor de riñón rhabdoide pediátrico, rabsomiosarcoma pediátrico, y cánceres pediátricos de linfocitos T tales como linfoma y cáncer de piel y similares.
Los trastornos autoinmunes incluyen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome linfoproliferativo autoinmune, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias, y trombocitopenia, enfermedades inmunes agudas o crónicas asociadas con el trasplante de órganos, enfermedad de Addison, enfermedades alérgicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, aterosclerosis, artritis (incluyendo osteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis séptica, artritis de Lime, artritis psoriática y artritis reactiva), enfermedad ampollosa autoinmune, abetalipoprotemia, enfermedades relacionadas con la inmunodeficiencia adquirida, enfermedad inmune agua asociada con el trasplante de órganos, acrocianosis adquirida, procesos parasíticos o infecciosos agudos o crónicos, pancreatitis aguda, insuficiencia renal aguda, fiebre reumática aguda, mielitis transversal aguda, adenocarcinomas, latido ectópico aéreo, síndrome de estrés respiratorio en el adulto (agudo), complejo de demencia por SIDA, cirrosis alcohólica, lesión hepática inducida por alcohol, hepatitis inducida por alcohol, conjuntivitis alérgica, dermatitis de contacto alérgica, rinitis alérgica, alergia y asma, rechazo de aloinjerto, deficiencia en alfa-1-antitrpsina, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, anemia, angina de pecho, enfermedad pulmonar asociada a espondilitis anquilosante, degeneración de las células del asta del coxis, citotoxicidad mediada por anticuerpos, síndrome antifosfolípido, reacciones de hipersensibilidad contra el receptor, aneurismas aórtico y periférico, disección aórtica, hipertensión arterial, arteriosclerosis, fístula arteriovenosa, artropatía, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilación auricular (mantenida o paroxística), aleteo auricular, bloqueo auriculoventricular), hipotiroidismo atrófico autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, hepatitis autoinmune de tipo 1 (hepatitis autoinmune clásica o de tipo lupoide), hipoglucemia autoinmune mediada, neutropenia autoinmune, trombocitopenia autoimmune, enfermedad del tiroides autoinmune, linfoma de linfocitos B, rechazo del injerto de hueso, rechazo del trasplante de médula ósea (BMT), bronquiolitis obliterans, hemibloqueo ventricular, quemaduras, caquexia, arritmias cardiacas, síndrome de miocardio aturdido, tumores cardiacos, cardiomiopatía, respuesta inflamatoria a la derivación cardiopulmona, rechazo al trasplante de cartílago, degeneraciones de la corteza cerebelar, trastornos cerebelares, taquicardia auricular caótica
o multifocal, trastornos asociados a la quimioterapia, clamidia, coleosatatis, alcoholismo crónico, hepatitis crónica activa, síndrome de fatiga crónica, enfermedad inmune crónica asociada con el trasplante de órganos, neumonía eosinófila crónica, patologías inflamatorias crónicas, candidiasis mucocutánea crónica,, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), intoxicación crónica por salicilato, inmunodeficiencia colorrectal variada común (hipogammaglobuliemia variada común), conjuntivitis, enfermedad pulmonar intersticial asociada al tejido conectivo, dermatitis de contacto, anemia hemolítica positiva de Coombs, cor pulmonar, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinmune de origen desconocido, alveolitis fibrosante de origen desconocido, sepsia de cultivo negativo, fibrosis cística, trastornos asociados al tratamiento con citoquinas, enfermedad de Crohn, demencia pugilística, enfermedades desmielinizantes, fiebre hemorrágica del dengue, dermatitis, dermatitis con escleroderma, dolencias dermatológicas, enfermedad pulmonar asociada a dermatomiositis/polimiositis, diabetes, enfermedad arterioesclerótica diabética, diabetes mellitus, enfermedad con cuerpos de Lewy difusos, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía congestiva dilatada, lupus sistémico discoide, trastornos de los ganglios basales, coagulación intravascular diseminada, síndrome de Down en la edad intermedia, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, hepatitis inducida por fármacos, trastornos del movimiento inducidos por fármacos, inducidos por fármacos que bloquean la dopamina del SNC, receptores, sensibilidad a fármacos, eczema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatía, sinovitis enteropática, epiglotitis, infección por el virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y cerebelares, linfohistiocitosis hematofagocítica familiar, rechazo de implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, trastornos funcionales de las arterias periféricas, infertilidad femenina, fibrosis, enfermedad pulmonar fibrótica, sepsia fúngica, gangrena gaseosa, úlcera gástrica, arteritis de células gigantes, nefritis glomerular,
glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, hipotiroidismo con bocio autoimmune (enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, enfermedad de injerto contra hospedador, sepsia gram negativa, sepsia gram positiva, granulomas debido a organismos intracelulares, infección por estreptococos del grupo B (GBS), enfermedad de Grave, enfermedad pulmonar asociada a hemosiderosis, tricoleucemia, tricoleucemia, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto', fiebre del heno, rechazo al trasplante de corazón, hemacromatosis, neoplasias hematopoyéticas (leucemia y linfoma), anemia hemolítica, síndrome de anemia hemolítica/púrpura trombocitopénica trombolítica, hemorragia, púrpura de Henoch-Schoenlein, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, infección por VIH/neuropatía por VIH, enfermedad de Hodgkin', hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos hipercinéticos de movimiento, reacciones de hipersensibilidad, pneumonitos por hipersensibilidad, hipertiroidismo, trastornos hipocinéticos de movimiento, evaluación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, enfermedad de Addison idiopática, leucopenia idiopática, fibrosis pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, enfermedad hepática idiosincrásica, atrofia muscular espinal infantil,, enfermedades infecciosas, inflamación de la aorta, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus insulinodependiente, neumonitis intersticial, iridociclitis/uveitis/neuritis óptica, lesión por isquemia-reperfusión, ictus isquémico, anemia perniciosa juvenil, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kawasaki, rechazo al trasplante de riñón, legionela, leishmaniosis lepra, lesiones del sistema corticospinal, enfermedad de IgA lineal, lipidema, rechazo al trasplante de hígado, enfermedad de Lyme, linfederma, enfermedad pulmonar linfocítica infiltrtiva, malaria, infertiidad masculina idiopática o NOS, hitiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningo-coccemia, vasculitis microscópica de los riñones, dolor de cabeza por migraña, trastorno mitocrondrial multisistémico, enfermedad del tejido conectivo mixto, enfermedad pulmonar asociada al tejido conectivo mixto, gammopatía germinal, mieloma múltiple, degeneraciones en múltiples sistemas (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager y Machado-Joseph), encefalitis miálgica/enfermedad de Royal Free, miastenia grave, vasculitis microscópica de los riñones, mycobacterium avium intracelular, mycobacterium tuberculosis, síndrome mielodisplásico, infarto de miocardio, trastornos isquémicos del miocardio, carcinoma nasofaríngeo, enfermedad pulmonar crónica neonatal, nefritis, nefrosis, síndrome nefrótico, enfermedades neurodegenerativas, atrofias neurogénicas / musculares, fiebre neutropénica, esteatohepatitis no alcohólica, oclusión de la aorta abdominal y sus ramas, trastornos oclusivos de las arterias, rechazo al trasplante de órgano, orquitis/epididimitis, orquitis/procedimientos de inversión de vasectomía, organomegalia, osteoartrosis, osteoporosis, insuficiencia ovárica, rechazo al trasplante de páncreas, enfermedades parasíticas, rechazo al trasplante de paratiroides, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pélvica, pénfigo vulgar, pénfigo foliar, penfigoide, rinitis perenne, patología del pericardio, patología ateroesclerótica periférica, trastornos vasculares periféricos, peritonitis, anemia perniciosa, uveítis facogénica, neumonía por pneumocystis carinii, neumonía, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammopatía germinal, y síndromes de cambio cutáneo), síndrome post-perfusión, síndrome post-bomba, síndrome post cardiotomía debida a IM, enfermedad pulmonar intersticial postinfeccionsa, insuficiencia ovárica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerosante primaria, mixoedema primario, hipertensión pulmonar primaria, colangitis esclerosante primaria, vasculitis primaria, supranucleoparáisis progresiva, psoriasis, psoriasis de tipo 1, psoriasis de tipo 2, artropatía psoriática, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad del tejido conectivo, manifestación pulmonar de poliarteritis nodosa, enfermedad pulmonar intersticial posterior a inflamación, fibrosis por radiación, radioterapia, fenómeno y enfermedad de Raynaud, enfermedad de Raynoud, enfermedad de Refsum, taquicardia de QRS regular estrecha, enfermedad de Reiter, enfermedad renal NOS, hipertensión renovascular, lesión por reperfusión, cardiomiopatía restrictiva, enfermedad pulmonar asociada a artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, escleroderma, corea senil, demencia senil del tipo de cuerpos de Lewy, síndrome de sepsia, choque séptico, artropatías seronegativas, choque, anemia falciforme,, enfermedad pulmonar asociada a enfermedad de Sjogren, síndrome de Sjorgren, rechazo de aloinjerto de piel, síndromes de cambio cutáneo, rechazo al trasplante de intestino delgado, autoinmunidad frente al esperma, esclerosis múltiple (todos los subtipos), ataxia de la espina dorsal,, degeneraciones espinocerebelares, espondiloartropatía, espondiloartopatía, esporádica, deficiencia poliglandular de tipo I esporádica, deficiencia poliglandular de tipo II, enfermedad de Still, miositis por estreptococos, ictus, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerosante subaguda, oftalmia simpática, síncope, sífilis del sistema cardiovascular, anafilaxia sistémica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico, lupus sistémico eritematoso, enfermedad pulmonar asociada a lupus sistémico eritematoso, esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar asociada a esclerosis sistémica, linfocitos T o FAB ALL, enfermedad/arteritis de Takayasu, telangiectasia, enfermedades mediadas por el tipo Th2 y por el tipo Th1, tromboangitis obliterans, trombocitopenia, tiroiditis, toxicidad, síndrome de choque tóxico, trasplantes, traumatismo/hemorragia, hepatitis autoinmune de tipo 2 (hepatitis con anticuerpos dirigidos contra LKM), resistencia a la insulina de tipo B con acantosis pigmentaria, reacciones de hipersensibilidad de tipo III, hipersensibilidad de tipo IV, artropatía por colitis ulcerosa, colitis ulcerosa, angina inestable, uremia, urosepsia, urticaria, uveitis, patología cardiaca valvular, venas varicosas, vasculitis, enfermedad pulmonar por vasculitis difusa, patologías venosas, trombosis venosa, fibrilación ventricular, enfermedad hepática por vitíligo agudo, infecciones víricas y fúngicas, encefalitis /meningitis aséptica del centro respiratorio, síndrome hemafagocítico asociado al centro respiratorio, granulomatosis de Wegener, síndrome de Wernicke-Korsakoff, enfermedad de Wilson', rechazo de xenoinjerto de cualquier órgano o tejido, artropatía asociada a yersinia y salmonella y similares.
Esquemas y parte experimental
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados. ADDP significa 1,1'-(azodicarbonil)piperidina; AD-mix-β significa una mezcla de (DHQD)2PHAl, K3Fe(CN)6, K2CO3, y K2SO4; 9-BBN significa 9-borabiciclo(3.3.1)nonano; Boc
significa terc-butoxicarbonilo; (DHQD)2PHAl significa hidroquinina 1,4-ftalazinediilo dietil éter; DBU significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL s hidruro de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa N,N-dimetilaminopiridina; DMF significa N,N-dimetilformamida; dmpe significa 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa dimetilsulfóxido; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe significa 5 1,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDAC-HCl significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorofenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametiluronio; HM-PA significa hexametilfosforamida; IPA significa alcohol isopropílico; MP-BH3 significa metilpoliestireno de trimetilamonio macroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa
10 tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.
Se presentan los siguientes esquemas para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y rápidamente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de los procedimientos para fabricar los compuestos
15 descritos en el presente documento. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar por procedimiento de síntesis química, en el presente documento se muestran ejemplos de los mismos. Debe entenderse que puede variarse el orden de las etapas en los procesos, de forma que los reactivos, disolventes y condiciones de reacción pueden sustituirse por los que se mencionan de manera específica, y que los restos vulnerables pueden protegerse y desprotegerse, según sea necesario.
20 Los siguientes esquemas son de aplicación para fabricar los compuestos de la invención solamente en la medida que conduzcan a los compuestos de los ejemplos 412-458.
ESQUEMA 1
Los Compuestos de Fórmula (4) se pueden preparar como se muestra en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula (I), que son representativos de los compuestos 30 descritos en el presente documento. Los compuestos de Fórmula (1) donde R es alquilo, se pueden convertir en los compuestos de Fórmula (2) usando Z3L1MgX1 donde X1 es un haluro, en un disolvente tal como, pero sin limitarse a estos, éter o tetrahidrofurano. Los compuestos de Fórmula (3) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula
(2) usando una base fuerte como NaH y R57X2, donde X2 es un haluro. Los compuestos de Fórmula (3), cuando se
tratan con una disolución acuosa de NaOH o LiOH, proporcionarán los compuestos de Fórmula (4). 35
ESQUEMA 2
40 Tal como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de Fórmula (5) se pueden hacer reaccionar con compuestos de Fórmula (6) y un agente reductor para proporcionar los compuestos de Fórmula (7). Los ejemplos de agentes reductores incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro soportado sobre polímero, y similares. La reacción se lleva a cabo de forma típica en un disolvente tal como pero sin limitarse a metanol, tetrahidrofurano, y diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos de Fórmula (8) se
45 pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (7) tal como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula (I).
ESQUEMA 3
5 Los compuestos de Fórmula (9), cuando reaccionan con un compuesto de Fórmula (10) donde X es un haluro o triflato, y una base proporcionarán un compuesto de Fórmula (11). Las bases útiles en la reacción incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y similares. Los compuestos de Fórmula (13), donde Y es un sustituyente de Z3, se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (11) y compuestos de Fórmula (12) usando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas de los expertos en la materia y fácilmente disponibles en la bibliografía. Los compuestos de
10 Fórmula (14) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (13) tal como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula (I).
ESQUEMA 4
Tal como se muestra en el Esquema 4, los compuestos de Fórmula (17) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (15) y compuestos de Fórmula (16), donde R es alquilo, usando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas de los expertos en la materia y fácilmente disponibles en la bibliografía. Los compuestos de Fórmula (17) se
20 pueden reducir a compuestos de Fórmula (18) usando un agente reductor tal como LiAlH4 en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, dietil éter o THF. Los compuestos de Fórmula (19) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (18) usando periodinano de Dess-Martin o condiciones de oxidación de Swern usando condiciones de conocidas de los expertos en la materia y fácilmente disponibles en la bibliografía. Los compuestos de Fórmula (19) se pueden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (5) y un agente reductor para proporcionar los compuestos de
25 Fórmula (20). Los ejemplos de agentes reductores incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro soportado sobre polímero, y similares. La reacción se lleva a cabo de forma típica en un disolvente tal como pero sin limitarse a metanol, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano, y diclorometano
o mezclas de los mismos. Los compuestos de Fórmula (21) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula
(20) tal como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar 30 compuestos de Fórmula (I).
ESQUEMA 5
5 Tal como se muestra en el Esquema 5, los compuestos de Fórmula (22), donde R es alquilo, se pueden convertir en compuestos de Fórmula (23) haciendo reaccionar el primero, donde X1 es Cl, Br, I, o CF3SO3-, y compuestos de Fórmula R41-OH y un catalizador, con o sin una primera base. Los ejemplos de catalizadores incluyen complejo trifluorometanosulfonato de cobre(I) en tolueno, PdCl2, Pd(OAc)2, y Pd2(dba)3. Los ejemplos de primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, y mezclas de los mismos.
10 Los compuestos de Fórmula (22) también se pueden convertir en compuestos de Fórmula (23) haciendo reaccionar el primero, cuando X1 es Cl, F, o NO2, y compuestos de Fórmula R41-OH con una primera base. Los ejemplos de primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, y mezclas de los mismos.
15 ESQUEMA 6
Los compuestos de Fórmula (18) se pueden hacer reaccionar con cloruro de mesilo y una base tal como, pero sin
20 limitarse a, trietilamina, seguido por N-t-butoxicarbonilpiperazina, para proporcionar compuestos de Fórmula (24). Los compuestos de Fórmula (25) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de Fórmula (24) con trietilsilano y ácido trifluoroacético. Los compuestos de Fórmula (25) se pueden hacer reaccionar compuestos de Fórmula (26) and HK2PO4 para proporcionar compuestos de Fórmula (27) en un disolvente tal como pero sin limitación dimetilsulfóxido. Los compuestos de Fórmula (28) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (27) tal como se describe en
25 el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula (I).
ESQUEMA 7 •
5 Tal como se muestra en el Esquema 7, los compuestos de Fórmula (1) se pueden hacer reaccionar con un bromuro de trifenilfosfonio adecuado de Fórmula (29) y una base tal como pero sin limitarse a hidruro de sodio o n-butil litio para proporcionar compuestos de Fórmula (30). La reacción se lleva a cabo de forma típica en un disolvente tal como THF
o DMSO. Los compuestos de Fórmula (31) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (30) tal como se
describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de 10 Fórmula (I).
ESQUEMA 8
15 Tal como se muestra en el Esquema 8, los compuestos de Fórmula (32), que se pueden preparar como se describe en el presente documento, se pueden convertir en compuestos de Fórmula (33) haciendo reaccionar el primero con amoniaco. Los compuestos de Fórmula (33) se pueden convertir en compuestos de Fórmula (I) haciendo reaccionar el primero y compuestos de Fórmula (4), (8), (14), (21), (28), (31), o (38) y un agente de acoplamiento, con o sin una
20 primera base. Los ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetil-amino)propil]-carbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol, y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio. Los ejemplos de primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, y mezclas de los mismos.
25 ESQUEMA 9
Los compuestos de Fórmula (33), preparados como se describe en el ESQUEMA 8, también se pueden convertir en
30 compuestos de Fórmula (I) haciendo reaccionar el primero y compuestos de Fórmula (34) y una primera base. Los ejemplos de primeras bases incluyen, pero no están limitados a hidruro de sodio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, y mezclas de los mismos.
ESQUEMA 10
5 Tal como se muestra en el Esquema 10, los compuestos de Fórmula (35), donde L es un enlace, alquilo, O, S, S(O), S(O)2, NH, etc., se pueden hacer reaccionar con compuestos de Fórmula (36), para proporcionar compuestos de Fórmula (37). La reacción se lleva a cabo de forma típica a temperatura elevada en un disolvente tal como pero sin limitarse a metanol, y puede requerir el uso de una base tal como pero sin limitarse a fosfato de potasio, carbonato potásico, y similares. Los compuestos de Fórmula (38) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (37) tal
10 como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula (I).
ESQUEMA 11
Los compuestos de Fórmula (39), donde Y es como se describe en el presente documento para sustituyentes en Z3, se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (39A) donde X es un haluro o triflato, y Y-B(OH)2 usando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas de los expertos en la materia y fácilmente disponibles en la
20 bibliografía. Los compuestos de Fórmula (39) se pueden hacer reaccionar piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y un agente reductor tale como triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar compuestos de Fórmula (40). La reacción se lleva a cabo de forma típica en un disolvente tal como pero sin limitación cloruro de metileno. Los compuestos de Fórmula (41) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (40) por reacción de este último con R57X, donde X es un haluro, y NaH en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, y a continuación el material resultante se
25 puede tratar con trimetilsilano y ácido trifluoroacético en diclorometano. Los compuestos de Fórmula (41) se pueden utilizar como se describe en el Esquema 10 donde L1-Z3 es como se muestra en la Fórmula (41).
ESQUEMA 12
Tal como se muestra en el Esquema 12, las piperazin-2-onas sustituidas donde R57 es alquilo, se pueden hacer reaccionar con compuestos de Fórmula (6) y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en diclorometano para proporcionar compuestos de Fórmula (42). Los compuestos de Fórmula (42) se pueden reducir a compuestos de Fórmula (43) usando un agente reductor tal como, pero sin limitarse a hidruro de aluminio y litio en un
5 disolvente tal como pero sin limitación tetrahidrofurano. Los compuestos de Fórmula (43) se pueden utilizar como se describe en el Esquema 10 donde L1-Z3 es como se muestra en la Fórmula (43).
Se presentan los siguientes ejemplos para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y rápidamente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de los procedimientos para fabricar los compuestos
10 descritos en el presente documento. Los compuestos ilustrados se nombraron con ACD/ChemSketch Versión 5.06 (5 junio de 2001, Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Versión 12.01 (13 de mayo de 2009). Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), o ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los compuestos intermedios se nombraron con Chem-Draw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
15 De los ejemplos siguientes, los Ejemplos 412-458 se refieren a compuestos de la invención.
EJEMPLO 1
20 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 1A
25 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
4'-Clorobifenil-2-carboxaldehido (4,1 g), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (4,23 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (5,61 g) en CH2Cl2 (60 ml) se agitaron durante 24 horas. La mezcla se trató con metanol y se vertió sobre éter. El extracto se lavó con agua y salmuera y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice con
30 acetato de etilo/hexanos 2-25%.
EJEMPLO 1B
1-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina
35 El EJEMPLO 1A (3,0 g) y trietilsilano (1 ml) se agitaron en diclorometano (30 ml) y ácido trifluoroacético (30 ml) durante 2 horas. La mezcla se concentró, se capturó en éter y se concentró otra vez.
EJEMPLO 1C
40 2-bromo-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
2-Bromo-4-fluorobenzoato de metilo (3 g), EL EJEMPLO 1B (4,43 g), y K2CO3 (3.56 g) se agitaron en DMSO (35 ml) a 125°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se capturó en acetato de etilo (500 ml), se lavó con agua y salmuera, se
45 secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 5-25%.
EJEMPLO 1D
50 3-((dimetilamino)metil)fenol
3-hidroxibenzaldehido (1,0 g), dimetilamina 2 M en THF (5 ml), y triacetoxiborohidruro de sodio (2 g) en CH2Cl2 (10 ml) se agitaron durante 24 horas. La mezcla se trató con metanol y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 2-25%.
55 EJEMPLO 1E
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoato de metilo
60 El EJEMPLO 1B (400 mg), el EJEMPLO 1D (260 mg), Cs2CO3 (570 mg), ácido 1-naftoico (2,96 g), complejo triflato de cobre (I) en tolueno (245 mg), acetato de etilo (9 µl), y tamices 4A (30 mg) en tolueno (2 ml) se agitaron a 105°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se capturó en acetato de etilo (100 ml) y agua (40 ml). Las capas se separaron y el extracto se lavó dos veces con disolución de Na2CO3 y salmuera, se secaron, y se concentraron El concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 25-50%.
EJEMPLO 1F ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoico El EJEMPLO 1E (750 mg) se agitó en 25 ml de dioxano/NaOH 1 M 2:1 a 80°C durante 4 horas. La disolución se engrió
y se ajustó a pH 4 con disolución de NaH2PO4 y HCl concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró. EJEMPLO 1G
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida 4-Fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,18 g), (tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,14 g), y trietilamina (1 g) se agitaron en THF (30 ml) durante 24 horas. La disolución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con disolución de NaH2PO4 y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se trituró en acetato de etilo.
EJEMPLO 1H
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 1F (128 mg), EJEMPLO 1G (73 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)-carbodiimida (88 mg), y
4-dimetilaminopiridina (28 mg) se agitaron en CH2Cl2 (3 ml) durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se sometió a cromatografía en gel de sílice con metanol/acetato de etilo 0-10%. RMN1H (300MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (br s, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,44-7,53 (m, 5H), 7,36 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,33 (m, 6H), 3,16 (m, 4H), 2,66 (s, 6H), 2,37 (s a, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,29 (m, 2H).
EJEMPLO 2
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 2A 3-(metilamino)fenol Se burbujeó etilamina en una disolución de 4-hidroxibenzaldehido (2,0 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (5,2 g) en
CH2Cl2 (60 ml) durante 1 hora, y la mezcla se detuvo y se agitó durante 24 horas. Se añadió disolución NaOH 1 M (10 ml), y a continuación se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (3,57 g) y trietilamina (2,28 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas. La disolución se engrió y se ajustó a pH 4 con disolución de NaH2PO4 y HCl concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentraron El concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 20%.
EJEMPLO 2B 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilamino)fenoxi)benzoato de metilo EJEMPLO 1B (457 mg), EJEMPLO 2A (225 mg), carbonato de cesio (595 mg), complejo triflato de cobre (I) en tolueno
(41 mg), y acetato de etilo (0,016 ml) en tolueno (5 ml) se agitaron a 110°C durante 72 horas. La mezcla se enfrió y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 5-25%. EJEMPLO 2C ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilamino)fenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 2D 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. RMN1H (500MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (brs, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,38 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,59 (s a, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,37
(m, 6H), 3,03 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,59 (s a, 3H), 2,36 (s a, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,24 (m, 2H).
EJEMPLO 3
5 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1-metilpipe ridin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 3A
10 4-fluoro-2-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)benzoato de etilo
2,4-Difluorobenzoato de etilo (1,14 g), K3PO4 (1,30 g) y 2-metil-5-indolol (0,90 g) se agitaron a 110°C en diglima (12 ml) durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se vertió sobre éter. La disolución se lavó tres veces con una disolución de NaOH 1 M, y con salmuera, y se secó. La disolución se concentró a continuación. El concentrado se sometió a
15 cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 10%.
EJEMPLO 3B
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enecarboxilato de metilo
20 A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 ml) se añadió 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) gota a gota a 0°C. Tras agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se añadió anhídrido trifluoroacético (40 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se concentró.
25 EJEMPLO 3C
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enecarboxilato de metilo
30 EJEMPLO 3B (62,15g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 ml) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se añadió éter, y la mezcla se filtró y se concentró.
EJEMPLO 3D 35 (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13 g), EJEMPLO 3C (53,8 g) y éter (400 ml), se añadió (25 ml) lentamente mediante jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se inactivó con HCl 1 N con enfriamiento en 40 hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Los extractos se secaron, y se concentraron El concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 0-30%.
EJEMPLO 3E
45 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de mesilo (7,5 ml) mediante una jeringa al EJEMPLO 3D (29,3 g) y trietilamina (30 ml) en CH2Cl2 (500 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se añadió N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, y se concentró. El
50 concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 10-20%.
EJEMPLO 3F
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina 55 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 3E por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 3G
60 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)benzoato de etilo
EJEMPLO 3F (1008 mg), EJEMPLO 3A (900 mg), y HK2PO4 (550 mg) se agitaron en DMSO (7 ml) a 140°C durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con agua, se lavó con salmuera, se secó, y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 30%.
EJEMPLO 3H ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)benzoico
5 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 3G por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 3I 4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
10 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 4-amino-N-metilpiperidina por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 3J
15 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1-metilpipe ridin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 3H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G
20 en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 10,50 (s a, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,08 (d, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 2,98 (s a, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,71 (s a, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
25 EJEMPLO 4 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
30 EJEMPLO 4A 4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrobencenosulfonamida 4-Fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (550 mg), 3-(N-morfolinil)-1-propilamina (1,00 g), y trietilamina (1 g) se agitaron
35 en THF (30 ml) durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con disolución de NaH2PO4 y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se trituró en acetato de etilo. EJEMPLO 4B 40 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin
4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3H por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (m, 2H), 8,80 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,50 (d,
45 1H), 7,34 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,05 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,01 (s a, 4H), 2,71 (s a, 3H), 2,38 (m, 8H), 2,14 (s a, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). EJEMPLO 5 50 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino)f enil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 5A 55 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 2-clorofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 5B 60 ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 65
EJEMPLO 5C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino)f enil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna C18 de 250 x 50 mm y eluyendo con 20-100% de CH3CN vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, que proporciona el producto en forma de sal de trifluoroacetato. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (br s, 1H), 9,58 (v br s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,71 (s a, 1H), 7,52 (m,
5H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,78 (dd,1H), 6,65 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,35 (v br s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,80-2,80 (v br m, 7H), 3,36 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (m, 2H). EJEMPLO 6 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino)f
enil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 6A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 3-clorofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 6B ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 6A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 6C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino)f
enil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 6B por el EJEMPLO 5B en el EJEMPLO 5C. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (br s, 1H), 9,60 (v br s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,56 (d, 1H),
4,35 (v br s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,80-2,80 (v br m, 7H), 3,36 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (m, 2H). EJEMPLO 7 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino)f
enil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 7A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 4-clorofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 7B ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 7A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 7C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino)f
enil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 7B por el EJEMPLO 5B en el EJEMPLO 5C. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (br s, 1H), 9,58 (v br s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,71 (s a, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 4,35 (v br s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,80-2,80 (v br m, 7H), 3,36 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (m, 2H).
EJEMPLO 8
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino)f enil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 8A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitrofenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 3-nitrofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 8B ácido 4-(4-((4'-nitrobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 8A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 8C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino)f
enil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 8B por el EJEMPLO 5B en el EJEMPLO 5C. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (br s, 1H), 9,59 (v br s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,50 (m, 6H), 7,38 (m, 4H), 7,23
(m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,63 (d,1H), 4,35 (v br s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,80-2,80 (v br m, 7H), 3,36 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (m, 2H). EJEMPLO 9 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpro-pil)amino)-3-nitrof
enil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 9A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)fenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 3-(hidroximetil)fenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 9B ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)fenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 9A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 9C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpro-pil)amino)-3-nitrof
enil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 9B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, salvo en que la purificación se llevó a cabo mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,63 (br s, 1H), 9,60 (v br s, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,67 (s a,
1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (m, 2H), 7,35 (s a, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,75 (m, 3H), 6,40 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,35-2,80 (m, 22 H), 1,98 (m, 2H). EJEMPLO 10 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulf
onil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, salvo en que la purificación se llevó a cabo mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (br s, 1H), 9,62 (v br s, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,71 (s a, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,40 (m, 3H), 7,33 (s a, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,79 (dd,1H), 6,70 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,35-2,80 (m, 22 H), 1,98 (m, 2H).
EJEMPLO 11
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)
3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO11A
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 3-(dimetilamino)-1-propilamina por 3-(N-morfolinil)-1-proilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 11B
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)s ulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, salvo en que la purificación se llevó a cabo mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C. RMN1H (300MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (br s, 1H), 9,38 (v br s, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,40 (m, 3H), 7,33 (s a, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,79 (dd,1H), 6,70 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,35-2,80 (m, 12 H), 2,80 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,98 (m, 2H).
EJEMPLO 12
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulf onil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 6B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, salvo en que la purificación se llevó a cabo mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (br s, 1H), 9,63 (v br s, 2H), 8,66 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,35-2,80 (m, 22 H), 1,98 (m, 2H).
EJEMPLO 13
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulf onil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 7B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, salvo en que la purificación se llevó a cabo mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (br s, 1H), 9,63 (v br s, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,69 (s a, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 4,35-2,80 (m, 22 H), 1,98 (m, 2H).
EJEMPLO 14
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)s ulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 6B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, salvo en que la purificación se llevó a cabo mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (br s, 1H), 9,63 (v br s, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,35-2,80 (m, 12 H), 2,52 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,00 (m, 2H).
EJEMPLO 15
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)s ulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 7B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, salvo en que la purificación se llevó a cabo mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (br s, 1H), 9,38 (v br s, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,69 (s a, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,80 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,35-2,80 (m, 12 H),
2,81 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,98 (m, 2H).
EJEMPLO 16
5 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfo-nil)-2-((1-meti l-1H-indol-4-il)oxi)benzamida
EJEMPLO16A
10 1-(triisopropilsilil)-1H-indol-4-ol
4-benciloxiindol (1 g) se trató con NaH oleoso al 60% (135 mg) y cloruro de triisopropilsililo (1 g) en THF, se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos 98/2), y a continuación se desbenciló en etanol (35 ml) usando catalizador de Pearlman (0,19 g) y un globo de hidrógeno.
15 EJEMPLO16B
2-(1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
20 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 16A por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. El material bruto procedente de la formación del éter se destiló usando fluoruro de tetrabutilamonio en THF/agua 95/5 durante 1 hora antes de la purificación.
EJEMPLO16C 25 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1-metil-1H-indol-4-iloxi)benzoato de metilo
EJEMPLO 16B (148 mg), NaH oleoso al 60% (9 mg) y yoduro de metilo (57 mg) en THF (1 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de 30 etilo al 20% en hexanos.
EJEMPLO 16D
ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1-metil-1H-indol-4-iloxi)benzoico 35 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 16C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 16E
40 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfo-nil)-2-((1-meti l-1H-indol-4-il)oxi)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 16D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H, salvo en que la purificación se llevó a cabo mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C.
45 RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,58 (br s, 1H), 9,42 (s a, 2H), 8,64 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,66 (s a, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,35-2,80 (m, 12 H), 3,80 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,96 (m, 2H).
EJEMPLO 17
50 2-(3-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino)fenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 17A 55 2-(3-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 3-acetamidofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
60 EJEMPLO 17B
ácido 2-(3-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 17A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 65
EJEMPLO 17C
2-(3-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 17B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz,
DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1 H), 9,89 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 3,16 (m, 4H), 2,35 (s, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,27 (m, 2H).
EJEMPLO 18
2-(4-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino )fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 18A 2-(4-(tert-butoxicarbonilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo N-tert-butoxicarbonil-4-aminofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO18B ácido 2-(4-(tert-butoxicarbonilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 18C 4-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilami-no)fenilsulfonilcarbamoil
)fenoxi)fenilcarbamato de terc-butilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 18D 2-(4-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino
)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18C por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,41 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,51 (dd, 5H), 7,38
(d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,82 (m, 4H), 6,69 (dd, 1H), 6,24 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,26 (td, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,26 (m, 2H). EJEMPLO 19 2-(3-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino
)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 19A 2-(3-(tert-butoxicarbonilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo N-tert-butoxicarbonil-3-aminofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 19B ácido 2-(3-(tert-butoxicarbonilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 19C 3-(5-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)
fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)fenilcarbamato de terc-butilo
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 19D
2-(3-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino )fenil)sulfonil)benzamida
5 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,39 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,51 (d, 5H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,28 (m, 8H), 3,20 (m, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (dd,
10 2H), 1,27 (m, 2H).
EJEMPLO 20
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino 15 )fenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 20A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)benzoato de metilo 20 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 3-metoxifenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 20B
25 ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)benzoico
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 20A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 20C
30 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino )fenil)sulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 20B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz,
35 DMSO-d6) δ ppm 11,57 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,53 (ddd, 1H), 6,35 (m, 3H), 3,86 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,32 (m, 6H), 3,17 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 1,92 (m, 1H), 1,64 (dd, 2H), 1,27 (m, 2H).
EJEMPLO 21
40 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(dimetilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmeti l)amino)fenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 21 A 45 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(dimetilamino)fenoxi)benzoato de metilo
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 3-(dimetilamino)fenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
50 EJEMPLO 21B
ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(dimetilamino)fenoxi)benzoico
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 55 EJEMPLO 21C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(dimetilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmeti l)amino)fenil)sulfonil)benzamida
60 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,36 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,46 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,24 (t, 1H), 6,10 (dd, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,32 (m, 6H), 3,13 (m, 4H), 2,83 (s, 6H), 2,34 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,27 (m, 2H).
EJEMPLO 22
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino) fenil)sulfonil)benzamida 5 EJEMPLO 22A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-cyanofenoxi)benzoato de metilo
10 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 3-cianofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 22B
ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-cianofenoxi)benzoico
15 Una mezcla del EJEMPLO 22A (0,081 g) en piridina (2 ml) en un vial de microondas de 10 ml provisto de un agitador magnético se trató con LiI (0,402 g), se purgó con nitrógeno y se calentó en un reactor CEM de microondas a 120°C durante 30 minutos. La mezcla se concentró, se acidificó con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice,
20 eluyendo con un gradiente de 0-10% de metanol en diclorometano.
EJEMPLO 22C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino) 25 fenil)sulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 22B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,78 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,48 (m, 6H), 7,34 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,82 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,33 (m, 6H), 3,22 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 1,93 (m, 1H), 1,65 (dd, 2H),
30 1,29 (m, 2H).
EJEMPLO 23
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-pira 35 n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 23A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-iloxi)benzoato de metilo 40 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 2-metilbenzotiazol-6-ol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 23B
45 ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-iloxi)benzoico
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 23A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 23C
50 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-pira n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 23B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz,
55 DMSO-d6) δ 11,78 (s, 1H), 8,56 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,37 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,33 (s a, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,69 (s a, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,04 (s a, 2H), 2,84 (s a, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 1,90 (s a, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,28 (m, 3H).
EJEMPLO 24
60 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amin o)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 24A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-iloxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 2-metilbenzotiazol-5-ol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 24B ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-iloxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 24A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 24C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amin
o)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 24B y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G respectivamente, en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 9,48 (s a, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,78
(dd, 1H), 6,48 (s a, 1H), 4,35 (s a, 1H), 3,98 (m, 3H), 3,77 (s a, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 1,94 (m, 2H). EJEMPLO 25 4-(4-((4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfo-nil)-2-((2-metil
-1,3-benzotiazol-5-il)oxi)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 24B y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G respectivamente, en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 9,23 (s a, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (dd, 2H), 7,51 (m, 6H), 7,39 (m, 3H), 7,32 (s a, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H),
6,79 (dd, 1H), 6,49 (s a, 1H), 4,37 (s a, 1H), 3,76 (s a, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,94 (m, 2H). EJEMPLO 26 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2
H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 26A 3-(2-hidroxifenil)-N,N-dimetilpropanamida Una disolución de croman-2-ona (444 mg) en THF (1 ml) se trató con dimetilamina (7,5 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 5 horas. La disolución se concentró. El concentrado se filtró a través de una pequeña almohadilla de gel de sílice. EJEMPLO 26B 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)fenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 26A por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 26C ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)fenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 26B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 26D 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2 H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 26C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,52 (m, 5H), 7,35 (d, 3H), 7,13 (dd, 2H), 6,96 (t,
1H), 6,87 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,67 (br, 8H), 3,34 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,00 (br, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,29 (m, 2H).
EJEMPLO 27 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 27A 2-(2-hidroxifenil)-N,N-dimetilacetamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo benzofuran-2(3H)-ona por croman-2-ona en el EJEMPLO 26A. EJEMPLO 27B 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27A por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 27C ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 27D 4-(4-((4'-cloro-1
,'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am
ino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H, RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (dd, 5H), 7,37 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,40 (br, 12H), 3,25 (t, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,91 (s, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,28 (m, 2H).
EJEMPLO 28
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(dimetilamino)propil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-pira n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 28A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(dimetilamino)propil)fenoxi)benzoato de metilo Una disolución del EJEMPLO 26B (211 mg) en THF (1.7 ml) a temperatura ambiente se trató con borano (689 ml) y se
agitó durante 24 horas. La mezcla se inactivó con HCl 1 N y se calentó a 50°C durante toda la noche. La disolución se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea (NH3 7 N 0-5% en metanol/diclorometano al 10%).
EJEMPLO 28B ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(dimetilamino)propil)fenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 28A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 28C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(dimetilamino)propil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-pira
n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 28B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,51 (m, 6H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,61 (t, 2H), 1,94 (s, 2H), 1,64 (d, 2H), 1,30 (m, 2H).
EJEMPLO 29 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahido-2H-piran-4 -ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
5 EJEMPLO 29A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)benzoato de metilo
10 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 26B en el EJEMPLO 28A. EJEMPLO 29B ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)benzoico
15 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 29C 20 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahido-2H-piran-4
-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 29B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H, RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,53 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H),
25 7,01 (td, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,60 (br, 10H), 3,35 (t, 2H), 3,29 (t, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,81 (m, 6H), 1,92 (s, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,30 (m, 2H). EJEMPLO 30 30 2-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsul-fonilcarbamoil )fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida EJEMPLO 30A 35 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(dimetilcarbamoil)fenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 30B 40 ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(dimetilcarbamoil)fenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 30A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
45 EJEMPLO 30C 2-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsul-fonilcarbamoil )fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida
50 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 30B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H, RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,30 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,80 (br, 11H), 3,34 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,90 (s, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,27 (ddd, 2H).
55 EJEMPLO 31 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
60 EJEMPLO 31A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 30A por el EJEMPLO 26B en el EJEMPLO 28A.
EJEMPLO 31B
ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoico
5 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 31A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 31C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4 10 -ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 31B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H, RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (m, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (d, 4H), 7,39 (m, 4H), 7,33 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,88 (d, 2H), 3,55 (br, 10H), 3,35 (m, 2H), 3,29 (m,
15 2H), 2,78 (s, 6H), 1,92 (s, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,31 (m, 2H).
EJEMPLO 32
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfo-nil)-2-(3-morf 20 olin-4-ilfenoxi)benzamida
EJEMPLO 32A
etil 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-morfolinofenoxi)benzoato de metilo 25 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 3-morfolinofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 32B
30 ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-morfolinofenoxi)benzoico
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 32A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 32C
35 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfo-nil)-2-(3-morf olin-4-ilfenoxi)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 32B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO
40 1G en el EJEMPLO 1H, RMN1H (400MHz, DMSO-d6) δ 11,61 (br s, 1H), 9,50 (s a, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,39 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,23 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 3,00 (m, 6H), 2,78 (s, 6H), 1,96 (m, 2H).
45 EJEMPLO 33
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)a mino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
50 EJEMPLO 33A
2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 3-(benciloxi)fenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. 55 EJEMPLO 33B
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-hidroxifenoxi)benzoato de metilo
60 EJEMPLO 33A (510 mg) en CH2Cl2 (5 ml) se enfrió a 0°C, se trató con BBr3 1 M en CH2Cl2 (4 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se desactivó con una disolución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con acetato de etilo 0-30% en hexano.
EJEMPLO 33C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometilsulfoniloxi)fenoxi)benzoato de metilo EJEMPLO 33B (180 mg) en THF (5 ml) se enfrió a -78°C, y se añadieron 0,5 ml de hexametildisilazida de litio en THF
1 M. La mezcla se agitó durante 15 minutos y a continuación se trató con 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometil-sulfonil)metanosulfonamida (146 mg). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante toda la noche, se inactivó con una disolución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró.
EJEMPLO 33D 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)fenoxi)benzoato de metilo EJEMPLO 33C (60 mg), 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (36 mg) y
diclorobis(trifenilfosfina) paladio(II) (2 mg) se disolvieron en 5 ml de una disolución de dimetoxietano:etanol 2M Na2CO3 (7:2:2). La mezcla se calentó a 130°C durante 15 min en un reactor de microondas y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 0-30%.
EJEMPLO 33E ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)fenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 33D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 33F 4-(4-((4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)fenoxi)-N-((4-((3-morfo-lin-4-ilpropil)a
mino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 33E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (br s, 1H), 9,67 (s a, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,47(d, 1H), 7,78 (dd,
1H), 7,68 (m, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,35 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (d,1H), 6,77 (m, 3H), 6,57 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,60 (m, 6H), 3,45 (m, 6H), 3,16 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (m, 2H). EJEMPLO 34 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metil-piperidin-4-il)a
mino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 34A 2-(2-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 2-clorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 34B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 34C ácido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 34D 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metil-piperidin-4-il)a
mino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 8,37 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,90 (td, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,21
(m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,28-2,04 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 35 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il )amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 35A
2-(3,5-diclorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 3,5-diclorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 35B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3,5-diclorofenoxi)benzoato de etilo
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 35A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 35C
ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3,5-diclorofenoxi)benzoico
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 35B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 35D
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il
)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 35C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 9,14 (d, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,46 (d, 2H),
7,11 (d, 2H), 6,99 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,22 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (m, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,42 (m, 2H), 0,97 (s, 6H). EJEMPLO 36 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metil-piperidin-4-il)a
mino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 36A 2-(3-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo 2-clorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 36B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 36C ácido 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 36D 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metil-piperidin-4-il)a
mino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 9,12 (d,1H), 8,51 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,45 (d, 1H),
7,11 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,68 (d, 2H), 4,05 (s a, 1H), 3,55 (s a, 2H), 3,31 (s, 6H), 2,99 (s, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,51 (s a, 3H), 2,41 (s, 6H), 1,99 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 37 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 37A 4'-cloro-4-hidroxibifenil-2-carbaldehido 2-bromo-5-hidroxibenzaldehido (20 g), ácido 4-clorofenilborónico (17,1 g) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,75 g)
se disolvieron en 475 ml de una disolución dimetoxietano:etanol 2M Na2CO3 (7:2:2). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo, se lavó completamente con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El sólido resultante se suspendió en 500 ml de una mezcla de hexano:éter (2:1). El compuesto del título se recogió por filtración.
EJEMPLO 37B 4-((4'-cloro-4-hidroxibifenil-2-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 37A por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido en el EJEMPLO
1A. EJEMPLO 37C 4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo EJEMPLO 37B (2 g), La sal de ácido clorhídrico de 2-cloro-N,N-dimetilettanamina (2,15 g), y carbonato de cesio (9,70
g) se combinaron en 10 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante toda la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se vertió sobre agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron completamente con agua y salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El material bruto se suspendió en 100 ml de éter y el producto se obtuvo por filtración.
EJEMPLO 37D 2-(4'-cloro-2-(piperazin-1-ilmetil)bifenil-4-iloxi)-N,N-dimetiletanamina El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 37C por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. EJEMPLO 37E 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36A por el EJEMPLO 3A y el EJEMPLO 37D por el
EJEMPLO 3F en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 37F ácido 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 37E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 37G 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 37F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,88 (br s, 1H), 9,52 (s a, 1H), 9,30 (s a, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,88 (s, 6H), 2,73 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,27 (m, 4H), 1,83 (m, 2H).
EJEMPLO 38
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin -4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida 5 EJEMPLO 38A
6,6-dimetil-4-oxotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo
10 A una suspensión de NaH lavado con hexano (0,72 g, 60%) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió una disolución de 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2,0 g) en tetrahidrofurano (20 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió carbonato de dimetilo (6,31 ml) gota a gota mediante una jeringa. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla se acidificó con una disolución acuosa de HCl al 5% y se extrajo con diclorometano (100 ml x3) y se lavó con agua y salmuera, y se secó con Na2SO4. Tras filtrar y concentrar,
15 el producto bruto se cargó en una columna y se eluyó con acetato de tilo al 10% en hexano para obtener el producto.
EJEMPLO 38B
6,6-dimetil-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo
20 A una suspensión fría (0°C) con agitación de NaH (0,983 g, 60% en aceite mineral, se lavó con hexano tres veces) en éter (50 ml) se añadió el EJEMPLO 38A (3,2 g). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutes antes de añadir anhídrido tríflico (4,2 ml). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con éter (200 ml) y se lavó con HCl al 5%, agua y salmuera. Después de secar con Na2SO4, la evaporación del
25 disolvente proporcionó el producto bruto que se utilizó sin purificación adicional.
EJEMPLO 38C
4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo
30 A una disolución del EJEMPLO 38B (2,88 g), ácido 4-clorofenilborónico (1,88 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,578 g) en tolueno (40 ml) y etanol (10 ml) se añadió una disolución acuosa de Na2CO3 2 N (10 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura de reflujo. La mezcla se diluyó con éter (300 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó con Na2SO4. Tras la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se cargó en una columna y
35 se eluyó con acetato de tilo al 3% en hexano para obtener el producto.
EJEMPLO 38D
(4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metanol
40 A una disolución del EJEMPLO 38C (1.6 g) en éter (20 ml) se añadió LiAlH4 (1,2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se acidificó cuidadosamente con HCl acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron con Na2SO4. Tras la filtración y evaporación del disolvente, el producto bruto se cargó en una columna y se eluyó con acetato de tilo al 10%
45 en hexano para obtener el producto.
EJEMPLO 38E
4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carbaldehido
50 A una disolución de cloruro de oxalilo (1,1 g) en diclorometano (30 ml) a -78°C se añadió dimetilsulfóxido (6,12 ml). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos, y a continuación se añadió una disolución del EJEMPLO 38D (1,2 g) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas antes de añadir trietilamina (10 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche y se dejó que la temperatura aumentara hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó
55 con éter (300 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó con Na2SO4. Tras la filtración y evaporación del disolvente, el producto bruto se cargó en una columna y se eluyó con acetato de tilo al 5% en hexano para obtener el producto.
EJEMPLO 38F
60 2-(2-clorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 34A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 38G 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo A una disolución del EJEMPLO 38E (100 mg) y el EJEMPLO 38F (177 mg) en diclorometano (10 ml) se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (154 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaOH al 2%, agua y salmuera. Después de secar con Na2SO4 y filtrar, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se cargó en una columna y se eluyó con acetato de etilo al 30% en hexano para obtener el producto.
EJEMPLO 38H ácido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico A una disolución del EJEMPLO 38G (254 mg) en tetrahidrofurano (4 ml), metanol (2 ml) y agua (2 ml) se añadió LiOH
H2O (126 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, la mezcla se neutralizó con una disolución acuosa de HCl al 5% y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). Después de lavar con salmuera, se secó con Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente dieron el producto.
EJEMPLO 38I
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin -4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO
1G por el EJEMPLO 38H y el EJEMPLO 3I, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,33 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,04 (m, 10H), 2,87 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,22 (m, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,21 (s, 6H).
EJEMPLO 39
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran -4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 39A 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-N,N-dimetiletanamina Una disolución de 3-(benciloxi)fenol (2,002 g), 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (1,459 g) en N,N-dimetilformamida (50
ml) se trató con carbonato de cesio (3,91 g) y se agitó a 50°C durante toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y una disolución acuosa de NaOH 1 N y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea NH3 7N al 5% en metanol-diclorometano) para obtener el producto deseado.
EJEMPLO 39B 3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenol EJEMPLO 39A (450 mg) se disolvió en acetato de etilo (10 ml). El matraz se purgó tres veces con nitrógeno seguido
por la adición de Pd/C al 10% (45 mg). La mezcla de reacción se mantuvo bajo 1 atm (101 kPa) de hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se filtró a través de una pequeña almohadilla de gel de sílice y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 39C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 39B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 39D ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 39C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 39E
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran -4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 39D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H, RMN1H
(400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (m, 1H), 9,60 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (d, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,45 (dd, 3H), 4,24 (s, 2H), 3,86 (d, 2H), 3,67 (s, 10H), 3,48 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,85 (s, 6H), 1,91 (s, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,27 (d, 2H).
EJEMPLO 40
2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperid in-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 40A 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-amino-3-clorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 40B 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 40A por -2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo y el
EJEMPLO 3F por el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C. EJEMPLO 40C ácido 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 40B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 40D 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperid
in-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 40C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 10,70 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,14 (d,
1H), 5,24 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,10 (m, 6H), 2,80 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,18 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 41 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-isopro-pilpiperidin-4
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 41 A 4-(1-isopropilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida Una suspensión de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,664 g) trietilamina (2 ml) y 1-isopropilpiperidin-4-amina (1 g)
en dioxano (10 ml) se agitó durante 16 horas a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el material sólido se eliminó por filtración. El material sólido se lavó con metanol/diclorometano al 20%, y la mezcla se concentró a vacío, para proporcionar el producto.
EJEMPLO 41B
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-isopro-pilpiperidin-4il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 41A por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 9,18 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,01 (d,
1H), 7,40 -7,49 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 7,00 -7,06 (m, 2H), 6,94 -6,99 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,54 (d, 2H), 3,90-3,99 (m, 1H), 3,41 -3,55 (m, 3H), 3,10 -3,21 (m, 6H), 2,87 (s, 2H), 2,24 -2,45 (m, 10H), 1,99 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,25 (d, 6H), 0,95 (s, 6H).
5 EJEMPLO 42
2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metil-piperidin-4-il) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
10 EJEMPLO 42A
2-(2-bromofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-bromofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. 15 EJEMPLO 42B
2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
20 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 42A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 42C
ácido 2-(2-Bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico 25 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 42B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 42D
30 2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metil-piperidin-4-il) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 42C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,81 (s, 1H), 9,24 -9,76 (m, 2H), 8,48 (d,
35 1H), 8,21 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,50 -7,60 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,03 -4,13 (m, 1H), 3,47 -3,65 (m, 5H), 3,20 -3,40 (m, 3H), 3,01 -3,19 (m, 4H), 2,70 -2,91 (m, 5H), 2,14 -2,26 (m, 4H), 2,04 (s, 2H), 1,73 -1,93 (m, 2H), 1,48 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
EJEMPLO 43
40 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitro fenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 43A 45 2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enecarboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38B sustituyendo el EJEMPLO 38A por 2-oxociclohexanecarboxilato de etilo. 50 EJEMPLO 43A
2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enecarboxilato de etilo
55 El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38C sustituyendo el EJEMPLO 38B por el EJEMPLO 43A
EJEMPLO 43C
60 (2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metanol
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38D sustituyendo el EJEMPLO 38C por el EJEMPLO 43B.
EJEMPLO 43D 2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enocarbaldehido El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38E sustituyendo el EJEMPLO 38D por el
EJEMPLO 43C. EJEMPLO 43E 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38G sustituyendo el EJEMPLO 38E por el
EJEMPLO 43D. EJEMPLO 43F ácido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38H sustituyendo el EJEMPLO 38G por el
EJEMPLO 43E. EJEMPLO 43 G 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrof
enil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 43F y el EJEMPLO 3I, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,36 (d, 1H),
8,07 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,11 (m, 8H), 2,77 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,15 (m, 8H), 1,70 (m, 8H). EJEMPLO 44 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indazol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfoli
n-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 44A 4-metoxi-3-metil-1 H-indazol Una disolución de 1-(2-fluoro-6-metoxifenil)etanona (1 g), hidrazina (1,04 g), y acetato de sodio (0,49 g) se agitó
durante 72 horas en tolueno (10 ml). La mezcla se concentró, se capturó en DMSO (8 ml), y se calentó a 135°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en acetato de etilo (200 ml), y se enjuagó con 3x agua, y salmuera. La capa orgánica se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos 10-100%.
EJEMPLO 44B 3-metil-1-H-indazol-4-0l Una disolución 1 M de of BBr3 (6.57 ml) se añadió a una disolución del EJEMPLO 44A (0,71 g) en diclorometano (30
ml), y la reacción se agitó durante 18 horas. La reacción se inactivó mediante la adición lenta de metanol, y la mezcla se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con metanol/acetato de etilo al 10%. EJEMPLO 44C 4-fluoro-2-(3-metil-1H-indazol-4-iloxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 44B por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 44D
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-1H-indazol-4-iloxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 44C por 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo y el EJEMPLO 3F por el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 44E ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-1H-indazol-4-iloxi)benzoico
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 40B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 44F 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indazol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfoli
10 n-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 44E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,95 (br s, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,04 (m,
15 4H), 2,75 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,90 (m, 6H), 1,77 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 45 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4
20 il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 45A 2-(2,3-difluorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
25 El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,3-difluorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 45B 30 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 45A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 45C 35 Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 45B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 45D 40 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) 9,17 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H),
45 7,46 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,69 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (m, 6H), 2,11 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 1,42 (t, 2H), 0,96 (s, 6H). EJEMPLO 46 50 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metil-piperidin-4-il) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 46A 55 2-(3-bromofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-bromofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 46B 60 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 46A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. 65
EJEMPLO 46C
ácido 2-(3-Bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 46B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 46D
2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metil-piperidin-4-il) 10 amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 46C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,97 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,39 -8,48 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,08 -7,24 (m, 5H), 6,75 -6,86 (m, 3H), 6,58
15 (d, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,55 (d, 4H), 3,23 -3,39 (m, 3H), 3,05 -3,20 (m, 4H), 2,78 -2,91 (m, 5H), 2,70 -2,78 (m, 1H), 2,13 -2,28 (m, 4H), 2,05 (s, 2H), 1,78 -1,92 (m, 2H), 1,48 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
EJEMPLO 47
20 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-etil-piperidin-4-il)ami no)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 47A
25 4-(1-etilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenesulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 1-etilpiperidin-4-amina por 1-isopropilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 41A.
30 EJEMPLO 47B
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-etil-piperidin-4-il)ami no)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
35 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 47A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 9,18 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,39 -7,47 (m, 3H), 7,10 (d, 5H), 7,03 -7,06 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,96 (td, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,93 -4,00 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,13 -3,21 (m, 5H), 3,10 (q, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,28 -2,37 (m, 8H), 2,22 -2,28 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (t, 3H), 0,95 (s, 6H).
40 EJEMPLO 48
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((1,2,2,6,6-penta metilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida 45 EJEMPLO 48A
4-(1,2,2,6,6-Pentametilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
50 El compuesto del título se preparó sustituyendo 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilamina por 1-isopropilpiperidina-4-amina en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 48B
55 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((1,2,2,6,6-penta metilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 48A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 9,19 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,01 (d,
60 1H), 7,45 (d, 3H), 7,09 (d, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,02 -7,05 (m, 2H), 6,99 (td, 1H), 6,86 (dd, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,16 -4,25 (m, 1H), 3,16 -3,23 (m, 4H), 2,90 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,45 -2,54 (m, 2H), 2,31 (d, 6H), 2,17 (dd, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 1,40 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 49
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((1-tetrahidr o-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 49A
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (45 g) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (24,74 g) en diclorometano (1000 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (61,9 g), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se lavó con hidróxido sódico 1 M y se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice con metanol/diclorometano 10-20%.
EJEMPLO 49B
sal de clorhidrato de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina
Una disolución del EJEMPLO 49A (52,57 g) en diclorometano (900 ml) se trató con una disolución acuosa de HCl 4 M (462 ml), se mezcló intensamente a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró.
EJEMPLO 49C
3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 49B (22,12 g), agua (43 ml), y trietilamina (43,6 ml) en 1,4-dioxano (300 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta que el EJEMPLO 49B se disolvió completamente. A continuación, la disolución se trató con 4-cloro-3-nitrobencenoesulfonamida (20,3 g), se calentó a 90°C durante 16 horas, se enfrió y se concentró. Se añadió metanol al 10% en diclorometano, y la disolución se agitó intensamente a temperatura ambiente hasta que se produjo una suspensión fina y, a continuación, la mezcla se filtró.
EJEMPLO 49D
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((1-tetrahidr o-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 9,18 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,69 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,30 (m, 6H), 2,16 (m, 2H), 1,93 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
EJEMPLO 50
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((7-fluoro-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1-metilpip eridin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 50A
((3-fluoro-4-nitrofenoxi)metileno)dibenceno
Bromodifenilmetano (3,5 g) y 3-fluoro-4-nitrofenol se disolvieron en N,N-dimetilformamida (30 ml), y a continuación se añadió K2CO3 (4,2 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa de Na2CO3 2 M y salmuera, y a continuación se secó con Na2SO4. Tras filtrar y concentrar, el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo 1,5-2,0% en hexanos.
EJEMPLO 50B
5-(benzhidriloxi)-7-fluoro-1H-indol
El EJEMPLO 50A (2,0 g) se disolvió en tetrahidrofurano (60 ml), a continuación, dicha disolución se enfrió a -40°C. Bromuro de vinilmagnesio, 1,0M en tetrahidrofurano, (21 ml) se añadió a continuación gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -30°C. La reacción se agitó a -40° C durante 90 minutos, y se repartió entre una disolución saturada de NH4Cl y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4. Tras filtrar y concentrar, el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo 2,5-3,0% en
hexanos.
EJEMPLO 50C
5 7-fluoro-1H-indol-5-ol
El EJEMPLO 50B (240 mg) se disolvió en acetato de etilo (1 ml) y metanol (9 ml), a continuación se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (35 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente con un globo de hidrógeno durante 90 minutos. La reacción se filtró a través de celite y se concentró para obtener el producto bruto que se llevó a la siguiente
10 etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO 50D
4-fluoro-2-(7-fluoro-1 H-indol-5-iloxi)benzoato de etilo
15 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 50C por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 50E
20 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(7-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de etilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 50D por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 50F
25 ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(7-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 50E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
30 EJEMPLO 50G
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((7-fluoro-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1-metilpip eridin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
35 EJEMPLO 50F (35 mg), EJEMPLO 3I (17 mg), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (21 mg), y 4-dimetilaminopiridina (14 mg) se agitaron en CH2Cl2 (1,5 ml) durante toda la noche. La reacción se concentró y el material bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna C18 de 250 x 50 mm y eluyendo con 20-100% de CH3CN vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, que proporciona el producto en forma de sal de
40 trifluoroacetato. RMN1H (300MHz, dimetil-sulfóxido-d6) δ 11,62 (br s, 1H), 9,65, 9,45 (ambos v br s, total 2H), 8,55 (d, 1H), 8,17 (br d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,44 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 4,02, 3,82 (ambos br s, total 2H), 3,60 (v br m, 4H), 3,05 (v br m, 5H), 2,85, 2,80 (br m, br s, total 5H), 2,20 (br m, 5H), 2,00 (s a, 3H), 1,80 (v br m, 2H), 1,44 (br t, 2H), 0,95 (s, 6H).
45 EJEMPLO 51
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilprop il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
50 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 9,21 (d, 1H), 9,00 (m, 1H), 8,36 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,85 (d, 3H), 6,69 (d, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,38 (q, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,86 (s, 2H), 2,45 (m, 6H), 2,28 (m, 6H), 1,99 (s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
55 EJEMPLO 52
2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-il propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
60 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 40C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,10 (br s, 1H), 8,80 (t, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,20 (s a, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,44 (m, 6H), 2,20 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 53
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 53A
5-formil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)benzoato de metilo
Se añadió anhídrido tríflico (7,74 ml) a 5-formil-2-hidroxibenzoato de metilo (7,5 g) en 150 ml de CH2Cl2 a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (150 ml), se lavó 3x con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró. El producto se utilizó sin purificación adicional.
EJEMPLO 53B
4'-cloro-4-formilbifenil-2-carboxilato de metilo
EJEMPLO 53A (14,5 g), ácido 4-clorofenilborónico (6,88 g) CsF (12,2 g), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) se agitaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, y se concentró. El producto bruto se capturó en acetato de etilo (250 ml), se lavó con una disolución acuosa 1 M de NaOH 3X, y salmuera, se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 10%.
EJEMPLO 53C
4'-cloro-4-(2-oxoetil)bifenil-2-carboxilato de metilo
A una disolución de óxido de (metoximetil)difenilfosfina (1,62 g) en 40 ml de tetrahidrofurano a -78°C, se añadió diisopropilamida de litio ( 2 M, 3,3 ml), y tras agitar durante 3 minutos, se añadió el EJEMPLO 53B (1,57 g), y la disolución se calentó a temperatura ambiente. NaH (230 mg), y 40 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron a lo anterior, y la mezcla se calentó a temperatura de 60°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió sobre una disolución acuosa saturada de NaH2PO4 . La disolución resultante se extrajo dos veces con éter, y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. La mezcla bruta de éteres de enol se capturó en una disolución acuosa de HCl 1 M (50 ml) y dioxano (50 ml), y se agitó a 60°C durante 3 horas. La reacción se enfrió y se vertió en una disolución de NaHCO3. La disolución resultante se extrajo dos veces con éter, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, y salmuera, y se concentró. El producto se utilizó sin purificación adicional.
EJEMPLO 53D
4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 53C por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y pirrolidina por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 53E
(4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-il)metanol
El hidruro de diisobutil aluminio (1 M en hexanos, 7,8 ml) se añadió a una disolución del EJEMPLO 53D (0,89 g) en diclorometano (30 ml) a 0°C, y la reacción se agitó durante 20 minutos. La reacción se inactivó mediante la adición lenta de metanol, y a continuación se vertió sobre una disolución acuosa de NaOH 1 M (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, dos veces, y los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron.
EJEMPLO 53F
4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-carbaldehido
El EJEMPLO 53E (0.85 g) y periodinano de Dess-Martin (1,26 g) se agitaron en diclorometano (40 ml) durante 90 minutos. La reacción se inactivó con metanol (5 ml), se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 10-50%.
EJEMPLO 53G
4-(3-(3-clorofenoxi)-4-(etoxicarbonil)fenil)piperazine-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36A por metil 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo por el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C. EJEMPLO 53H 2-(3-clorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 53G por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. EJEMPLO 53I
4-(4-((4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 53F por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y el EJEMPLO 53H por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 53J ácido 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 53I por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 53K 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H
piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 53J por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,80 (br s, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H),
7,35 (m, 4H), 7,16 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,33 (m, 8H), 3,07 (m, 6H), 2,85 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,27 (m, 2H). EJEMPLO 54 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il
)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 54A 2-(2,3-diclorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,3-diclorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 54B 2-(2,3-diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 54C ácido 4-(2,3-diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 54B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 54D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il
)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 54C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 9,16 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,11 (t, 3H), 7,04 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,90 -3,98 (m, 1H), 3,51 (d, 2H), 3,20 -3,27 (m, 4H), 3,15 (t, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,33 (d, 9H), 2,17 -2,26 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
EJEMPLO 55
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indazol-4-il)oxi)-N-((4-((1-metilpi peridin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 44E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,95 (br s, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,02 (d, 1H),
7,61 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,69 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,04 (m, 7H),
2,75 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 2,22 (m, 8H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 56
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitr ofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 56A (Z)-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohept-1-enecarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38B sustituyendo el EJEMPLO 38A por
2-oxocicloheptanecarboxilato de metilo. EJEMPLO 56B (Z)-2-(4-clorofenil)ciclohept-1-enecarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38C sustituyendo el EJEMPLO 38B por el
EJEMPLO 56A. EJEMPLO 56C (Z)-(2-(4-clorofenil)ciclohept-1-enil)metanol El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38D sustituyendo el EJEMPLO 38C por el
EJEMPLO 56B. EJEMPLO 56D (Z)-2-(4-clorofenil)ciclohept-1-enecarbaldehido El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38E sustituyendo el EJEMPLO 38D por el
EJEMPLO 56C. EJEMPLO 56E (Z)-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38G sustituyendo el EJEMPLO 38E por el
EJEMPLO 56D. EJEMPLO 56F ácido (Z)-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38H sustituyendo el EJEMPLO 38G por el
EJEMPLO 56E. EJEMPLO 56G 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitr
ofenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 56F y el EJEMPLO 3I, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,35 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (m, 4H), 6,88 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,06 (m, 6H), 2,70 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 2,26 (m, 5H), 2,07 (m, 4H), 1,73 (m, 5H), 1,52 (m, 5H).
EJEMPLO 57 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)
5 3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzamida EJEMPLO 57A 4-fluoro-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzoato de etilo
10 El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-(trifluorometil)fenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 57B 15 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 57A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 57C 20 ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 57B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
25 EJEMPLO 57D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)s ulfonil)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzamida
30 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 57C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,32 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,95 (m, 3H), 6,73 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,11 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,63 (m, 3H), 2,21 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
35 EJEMPLO 58 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfo-nil)-2-((2-oxo1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzamida
40 EJEMPLO 58A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 3,4-dihidro-5-hidroxi-1H-quinolin-2-ona por el EJEMPLO 1D en el
45 EJEMPLO 1E. EJEMPLO 58B ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzoico
50 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 58A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 58C 55 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfo-nil)-2-((2-oxo
1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 58B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,64 (t, 1H),
60 8,48 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,39 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,40 (m, 6H), 3,13 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,78 (d, 6H), 2,40 (t, 2H), 1,96 (m, 2H).
EJEMPLO 59
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metil-piperidin-4-il)a mino)-3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 131D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 7,99 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,06 (d, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,25 (m, 10H), 3,07 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 2,20 (d, 5H), 2,04 (s, 2H), 1,96 (d, 2H), 1,63 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
10 EJEMPLO 60
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il )amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida 15 EJEMPLO 60A
2-(2,5-diclorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
20 El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,5-diclorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 60B
2-(2,5-diclorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo
25 El compuesto del título se preparó sustituyendo piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 60A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 60C 30 2-cloro-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehido
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se introdujo N,N-dimetilformamida (3,5 ml) en diclorometano (30 ml) para obtener una disolución incolora. La mezcla se enfrió a -10 °C, y se añadió gota a gota tricloruro de fosforilo (4 ml). La
35 disolución se calentó a temperatura ambiente, y se añadió lentamente 3,3-dimetilciclohexanona (5,5 ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante una disolución de acetato de sodio (25 g en 50 ml de agua) a 0°C. La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se secaron a vacío.
40 EJEMPLO 60D
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehido
A un matraz de fondo redondo de 1 l se añadió el EJEMPLO 60C (6,8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6,5 g) y acetato de
45 paladio(II) (0,2 g) en agua (100 ml) para obtener una suspensión. Se añadieron carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Tras desgasificar, sometiendo el anterior a vacío y atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a 45 °C durante 4 horas. Tras filtrar a través de gel de sílice, se utilizó éter (4x 200 ml) para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice con acetato de etilo de 0 a 10% en hexanos para proporcionar el compuesto
50 del título.
EJEMPLO 60E
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2,5-diclorofenoxi)benzoato de etilo
55 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y el EJEMPLO 60B por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 60F 60 ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2,5-diclorofenoxi)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 60E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 60G
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il )amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 60F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,01 (br.s, 1H), 9,92 (br.s, 1H), 9,68 (br.s, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,55 (m, 2H), 3,58 (m, 5H), 3,25 (m, 6H), 2,83 (m, 4H), 2,21 (m, 4H), 2,05 (s, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,48 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
EJEMPLO 61
2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidi n-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 61 A 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-cloro-4-fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 61B 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 61A por el EJEMPLO
3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 61C 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y el EJEMPLO
61B por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 61D ácido 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 61C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 61E 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidi
n-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 61D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,40 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H),
7,59 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,07 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,77 (m, 8H), 2,16 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 62 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)a
mino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 62A 4,4-dimetil-2-oxociclopentanecarboxilato de metilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el documento WO 2006/035061 (página 53). EJEMPLO 62B 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclopent-1-enocarboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38B sustituyendo el EJEMPLO 38A por el EJEMPLO 62A. EJEMPLO 62C
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-enocarboxilato de etilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38C sustituyendo el EJEMPLO 38B por el EJEMPLO 62B.
EJEMPLO 62D
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-enil)metanol
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38D sustituyendo el EJEMPLO 38C por el
EJEMPLO 62C. EJEMPLO 62E 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-enocarbaldehido El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38E sustituyendo el EJEMPLO 38D por el
EJEMPLO 62D. EJEMPLO 62F 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38G sustituyendo el EJEMPLO 38E por el
EJEMPLO 62E. EJEMPLO 62G ácido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38H sustituyendo el EJEMPLO 38G por el
EJEMPLO 62F. EJEMPLO 62H 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)a
mino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 62G y el EJEMPLO 3I, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,35 (d, 1H),
8,06 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,04 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,07 (d, 4H), 2,71 (m, 6H), 2,33 (m, 8H), 2,06 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 1,10 (m, 6H). EJEMPLO 63 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin
4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 63A 4-fluoro-2-(3-metil-1H-indol-4-iloxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metil-4-indolol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 63B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-1H-indol-4-iloxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 63A por -2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo y el
EJEMPLO 3F por el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 63C ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-1H-indol-4-iloxi)benzoico
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 63B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 63D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin
10 4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 63C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 10,92 (br s, 2H), 8,77 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,12 (d, 1H),
15 3,68 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,02 (m, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 2,14 (m, 8H), 1,99 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). EJEMPLO 64
20 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-N-((4-((1-meti lpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 64A 25 2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo. El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-cloro-3-(trifluorometil)fenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 64B 30 2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 64A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 64C 35 ácido 2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 64B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
40 EJEMPLO 64D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-N-((4-((1-meti lpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
45 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 64C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,02 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (dd,1H), 6,57 (d, 1H), 3,15 (m, 6H), 2,83 (m, 8H), 2,11 (m, 8H), 1,83 (m, 2H), 1,47 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
50 EJEMPLO 65 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-ciclo-propilpiperidin4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
55 EJEMPLO 65A 4-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida A una disolución de 4-fluoro-3-nitrobenzenesulfonamida (1,26 g) y 1-ciclopropilpiperidin-4-amina (0,802 g) en
60 tetrahidrofurano (20 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (2,22 g) y 4-dimetilaminopiridina (35 mg). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura de reflujo. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO3, agua, y salmuera y se secó con Na2SO4. Tras filtrar y concentrar, el residuo se disolvió en diclorometano y se introdujo en una columna y se eluyó con diclorometano (500 ml), NH3 7N al 5% en metanol al 10% en diclorometano (1,5 l) para obtener el producto.
65 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-ciclo-propilpiperidin4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 34C y el EJEMPLO 65A, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,46 (dd, 1H), 8,22 (t, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,14 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,93 (d, 3H), 2,78 (s, 1H), 2,20 (m, 5H), 1,97 (m, 5H), 1,59 (m, 5H), 0,94 (s, 6H), 0,42 (m, 5H).
EJEMPLO 66
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((1-metilpipe ridin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 63C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 10,86 (br s, 2H), 8,51 (s a, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,98 (m, 6H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,11 (m, 8H), 1,99 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 67
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropi l)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 60D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,71 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,07 (m, 3H), 6,94 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,46 (dd, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,48 (q, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,65 (m, 6H), 2,24 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 68
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((1-metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpro-pil)amino)-3-ni trofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 16D por el EJEMPLO 50F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 3I en el EJEMPLO 50G. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (br s, 1H), 9,78 (s a, 1H), 8,67 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,66 (s a, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,35-2,80 (serie de br m, total 22 H), 3,80 (s, 3H), 1,96 (m, 2H).
EJEMPLO 69
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpro-pil)amino)-3-nitrofe nil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 32B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,71 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,23 (dd, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
EJEMPLO 70
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfo-nil)-2-((3-(3-m orfolin-4-il-3-oxopropil)-1H-indol-5-il)oxi)benzamida
EJEMPLO 70A
(Z)-5-(benciloxi)-3-(3-morfolino-3-oxoprop-1-enil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 5-(benciloxi)-3-bromo-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (2,011 g), 1-morfolinoprop-2-en-1-ona (0,776 g), acetato de paladio (31 mg), tri-o-tolilfosfina (187 mg) y trietilamina (1,14 ml) en N,N-dimetilformamida (14 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se agitó a 100°C durante toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y disolución saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo al 80% en hexano) para obtener el producto deseado.
EJEMPLO 70B 5-hidroxi-3-(3-morfolino-3-oxopropil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 70A por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 39B. EJEMPLO 70C 5-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(metoxicarbonil)fenoxi)-3-(3-morfolino-3-oxo-propil)-1H-indol-1-carbo
xilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 70B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 70D 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-morfolino-3-oxopropil)-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo Una disolución del EJEMPLO 70C (300 mg) en dioxano (2 ml) se trató con una disolución acuosa concentrada de
cloruro de hidrógeno (0,378 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La disolución se concentró y el residuo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EJEMPLO 70E ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-morfolino-3-oxopropil)-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 70D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 70F 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfo-nil)-2-((3-(3-m orfolin-4-il-3-oxopropil)-1H-indol-5-il)oxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 70E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,37 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (dd, 5H), 7,35 (dd, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,42 (s, 20H), 3,12 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,78 (d, 6H), 2,61 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
EJEMPLO 71
2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)a mino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 71A ácido 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 33A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 71B 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)a
mino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 71A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,50 (m, 5H),
7,38 (m, 6H), 7,32 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,41 (m, 2H), 6,35 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,28 (m, 12H), 3,17 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,26 (m, 2H). EJEMPLO 72 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino)
fenil)sulfonil)benzamida
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-cyanofenoxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-cianofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 72B ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-cianofenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 72A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 72C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino)
fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 72B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,97 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,53 (m, 5H), 7,37
(m, 3H), 7,12 (d, 1H), 6,82 (m, 3H), 6,64 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,26 (m, 8H), 3,10 (m, 2H), 2,84 (s, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,64 (dd, 2H), 1,28 (m, 2H). EJEMPLO 73 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tet
rahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 70E por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.1H NMR (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,38 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (dd, 5H),
7,34 (dd, 4H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,81 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,44 (s, 18H), 3,28 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,27 (m, 2H). EJEMPLO 74 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidr
o-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 74A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-morfolinopropil)-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El EJEMPLO 70C (107 mg) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (0,7 ml), seguido por la adición de borano 1 M en
disolución de tetrahidrofurano (0,57 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se inactivó con una disolución acuosa de HCl 1 N (1,5 ml). La disolución resultante se calentó a 50°C durante toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice usando acetato etilo 10-50% en hexano para dar el producto.
EJEMPLO 74B ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-morfolinopropil)-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 74A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 74C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidr
o-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 74B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,35 (m, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,58 (m, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,50 (dd, 5H), 7,35 (t, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (dd, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,84 (d, 2H), 3,50 (m, 15H), 3,32 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,68 (t, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,61 (d, 2H), 1,27 (m, 2H).
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 75A
4-((dimetilamino)metil)fenol El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-hidroxibenzaldehido por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeido y dimetilamina por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 75B 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 75A por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 75C ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 75B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 75D 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4
-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 75C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,80 (br s, 1H), 9,60 (s a, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (d, 2H),
7,46 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,30 (m, 8H), 3,15 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 1,61 (dd, 2H), 1,23 (m, 2H). EJEMPLO 76 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il
metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 76A 2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(1 H-imidazol-1 -il)fenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 76B ácido 2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 76A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 76C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il
metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 76B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,40-7,58 (m, 8H), 7,37 (d, 2H),
7,25 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,08-3,21 (m, 6H), 2,35 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (m, 2H). EJEMPLO 77 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilme-thil)amino)fenil)s
ulfonil)benzamida
4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida 4-Aminobenzenesulfonamida (6,80 g), tetrahidropiran-4-carboxaldehido (4,96 g), y triacetoxiborohidruro de sodio (16,74 g) en tetrahidrofurano (300 ml) y ácido acético (15 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. La
reacción se concentró y se capturó en acetato de etilo. La disolución resultante se lavó agua y salmuera, se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 50%. EJEMPLO 77B 2,2,2-trifluoroacetato de
4-(4-((4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilme-thil)amino)fenil)sul
fonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 8B por el EJEMPLO 50F y el EJEMPLO 77A por el EJEMPLO 3I en el EJEMPLO 50G. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (br s, 1H), 9,58 (s a, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,71 (s a, 1H), 7,52 (m, 7H), 7,40 (m, 5H), 7,30 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,71 (s a, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,47 (d, 2H), 4,37 (v br s, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,70 (v br s, 1H), 3,50-3,40 (envolvente, 6H), 3,26, (m, 2H), 3,05, 2,96, 2,94, 2,85 (todos br s, total 4H), 1,79 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,22 (m, 2H).
EJEMPLO 78
4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4((tetrahidro-2H-piran-4-ilme-thil)amino)fenil)sulfonil) amino)carbonil)fenoxi)bencil(etil)carbamato de terc-butilo EJEMPLO 78A etil(4-hidroxibencil)carbamato de terc-butilo Se burbujeó dietilamina gaseosa en una disolución de 4-hidroxibenzaldehido (2,0 g) y triacetoxiborohidruro de sodio
(5,2 g) en diclorometano (60 ml) hasta saturación. El matraz de reacción se detuvo, y la reacción se agitó durante 24 horas. A continuación se añadió NaOH 1 M (10 ml), seguido por carbonato de terc-butilo (3,57 g) y trietilamina (2.28 ml), y la reacción se agitó durante 24 horas. La reacción se acidificó con una disolución saturada de NaH2PO4, se extrajo con acetato de etilo dos veces, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 20% como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 78B 2-(4-((tert-butoxicarbonil(etil)amino)metil)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 78A por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 78C ácido 2-(4-((tert-butoxicarbonil(etil)amino)metil)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 182B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 78D 4-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilami-no)fenilsulfonilcarbamoil
)fenoxi)bencil(etil)carbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 78C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 79 3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilme-thil)amino)fenil)sulfonil)
amino)carbonil)fenoxi)bencil(etil)carbamato de terc-butilo EJEMPLO 79A etil(4-hidroxibencil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-hidroxibenzaldehido por 4-hidroxibenzaldehido en el EJEMPLO 78A. EJEMPLO 79B 2-(3-((tert-butoxicarbonil(etil)amino)metil)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 79A por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 79C ácido 2-(3-((tert-butoxicarbonil(etil)amino)metil)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 79B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 79D 3-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilami-no)fenilsulfonilcarbamoil
)fenoxi)bencil(etil)carbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 79C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 80 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((etilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilm
etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 78D por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,63 (br s, 1H), 8,52 (s a, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,46 (s, 4H),
7,35 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,27 (m, 6H), 3,11 (m, 4H), 2,94 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,23 (m, 2H), 1,17 (t, 3H). EJEMPLO 81 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-((etilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilm
etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 79D por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8 11,60 (br s, 1H), 8,80 (s a, 1H), 8,62 (s a, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,30-7,55 (m,
7H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,77(d, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,27 (m, 6H), 3,11 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,61 (dd, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,19 (t, 3H). EJEMPLO 82 2-(4-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)
amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 82A 2-(4-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-acetamidofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 82B ácido 2-(4-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico. El compuesto del título se preparó
sustituyendo el EJEMPLO 82A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 82C 2-(4-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)
amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 82B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,51 (m, 7H), 7,34 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,30 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,27 (m, 9H), 3,02 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,24 (m, 2H).
4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilme-thil)amino)fenil)sulfonil)
amino)carbonil)fenoxi)fenilcarbamato de terc-butilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,37 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,44 (m, 8H), 7,34 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,28 (m, 6H), 3,09 (m, 4H), 2,33 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,47 (m, 9H), 1,26 (m, 2H).
EJEMPLO 84
2-(1,1'-bifenil-2-iloxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)ami no)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 84A 2-(bifenil-2-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-fenilfenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 84B ácido 2-(bifenil-2-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 84A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 84C 2,2,2-trifluoroacetato de
2-(1,1'-bifenil-2-iloxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)ami
no)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 84B por el EJEMPLO 50F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 3I en el EJEMPLO 50G. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (v br s, 1H), 9,50 (v br s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,50 (m, 7H), 7,37 (d, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,35 (v br s, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,70 (v br s, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,25, 3,20 (ambos m, total 4H), 3,00, 2,80 (ambos br s, total 4H), 1,83 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,24 (m, 2H).
EJEMPLO 85
3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilme-thil)amino)fenil)sulfonil) amino)carbonil)fenoxi)fenilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 19C. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ
11,45 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,46 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 4H), 6,74 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,30 (m, 6H), 3,15 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 1,90 (qd, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,27 (m, 2H).
EJEMPLO 86
2-(1,1'-bifenil-3-iloxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)ami no)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 86A 2-(bifenil-3-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-fenilfenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 86B ácido 2-(bifenil-3-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 86A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
2,2,2-trifluoroacetato de 2-(1,1'-bifenil-3-iloxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)ami no)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 86B por el EJEMPLO 50F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 3I en el EJEMPLO 50G. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,82 (v br s, 1H), 9,60 (v br s, 1H), 8,72 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,55-7,20 (m, 15H), 7,00 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,53 (d, 1H), 4,35 (v br s, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,70 (v br s, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,25, 3,20 (ambos m, total 4H), 3,00, 2,80 (ambos br s, total 4H), 1,81 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,22 (m, 2H).
EJEMPLO 87
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahido-2H-piran-4 -ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 87A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(2-(dimetilamino)etil)fenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 87B ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 87A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 87C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahido-2H-piran-4
-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 87B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,51
(dd, 5H), 7,36 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 6,84 (d, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,52 (s, 10H), 3,35 (m, 2H), 3,26 (dd, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,83 (d, 6H), 1,91 (s, 1H), 1,61 (d, 2H), 1,27 (dt, 2H). EJEMPLO 88 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)a
mino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 88A 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(benciloxi)fenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 88B ácido 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 88A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 88C 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)a
mino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 88B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (m, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,41 (m, 13H), 7,20 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,04 (m, 2H), 3,27 (m, 10H), 2,90 (m, 6H), 1,88 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,23 (m, 2H).
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)a mino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 32B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,22 (dd, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,70 (m, 6H), 3,30 (m, 6H), 3,00 (m, 6H), 2,83 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,28 (m, 2H).
EJEMPLO 90
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1,3-benzothiazol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-pir an-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 24B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,83 (s, 1H), 9,48 (s a, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,48 (s a, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,37 (m, 6H), 3,23 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,36 (m, 3H), 1,62 (d, 2H), 1,24 (m, 2H).
EJEMPLO 91
4-(3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilme-thil)amino)fenil)sulfo nil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)piperazine-1-carboxilato de terc-butilo
EJEMPLO 91 A
4-(3-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(metoxicarbonil)fenoxi)fenil)piperazine-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el éster terc-butílico del ácido 1-(3-hidroxi-fenil)-piperazina-4-carboxílico por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 91B
ácido 2-(3-(4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 91A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 91C
4-(3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilme-thil)amino)fenil)sulfo nil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)piperazine-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 91B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,41 (m, 2H), 6,21 (dd, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,41 (m, 6H), 3,34 (t, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,00 (m, 6H), 2,85 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,40 (m, 9H), 1,28 (m, 2H).
EJEMPLO 92
2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)pro-pil)amino)-3-nitrof enil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 71A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,72 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,39 (m, 6H), 7,32 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,38 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,50 (m, 10H), 3,11 (m, 4H), 2,77 (s, 6H), 1,95 (m, 2H).
EJEMPLO 93
2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)ami-no)-3-nitrofen il)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 71A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,74 (m, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,71 (m, 1H),
EJEMPLO 94 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 94A 4-(2-(4-(benciloxi)fenoxi)etil)morfolina El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(2-cloroetil)morfolina por 2-cloro-N,N-dimetiletanamina y
4-(benciloxi)fenol por 3-(benciloxi)fenol en el EJEMPLO 39A. EJEMPLO 94B 4-(2-morfolinoetoxi)fenol El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 94A por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 39B. EJEMPLO 94C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 94B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 94D ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 94C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 94E 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4
-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 94D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,46 (m, 1H), 9,98 (m, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,49 (m, 5H), 7,39
(d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,96 (m, 5H), 6,71 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,85 (d, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 16H), 3,27 (m, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,28 (m, 2H). EJEMPLO 95 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-((2
-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 58B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,46 (m, 6H), 7,36
(m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,83 (t, 2H), 2,41 (dd, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,64 (dd, 2H), 1,28 (m, 2H).
EJEMPLO 96
2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil )sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 88B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,53 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,41 (m, 13H), 7,21 (d, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,51 (m, 6H), 3,16 (m, 10H), 2,73 (d, 2H), 1,98 (m, 2H).
4-(4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino )carbonil)fenoxi)fenil)piperazine-1-carboxilato de terc-butilo EJEMPLO 97A
4-(4-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(metoxicarbonil)fenoxi)fenil)piperazine-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el éster terc-butílico del ácido 1-(4-hidroxi-fenil)-piperazina-4-carboxílico por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 97B ácido 2-(4-(4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 97A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 97C 4-(4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino
)carbonil)fenoxi)fenil)piperazine-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 97B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,44 (m, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,70 (t, 1H),
8,59 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (m, 7H), 7,30 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,91 (m, 4H), 6,69 (dd, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,52 (m, 10H), 3,17 (s, 4H), 3,04 (m, 10H), 1,97 (d, 2H), 1,43 (s, 9H). EJEMPLO 98 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-piridin-4
-ilfenoxi)benzamida EJEMPLO 98A 4-(3-(benciloxi)fenil)piridina El compuesto del título se preparó sustituyendo 1-(benciloxi)-3-bromobenceno por el EJEMPLO 33C y el ácido
piridin-4-ilborónico por 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol en el EJEMPLO 33D. EJEMPLO 98B 3-(piridin-4-il)fenol El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 98A por el EJEMPLO 33A en el EJEMPLO 33B. EJEMPLO 98C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(piridin-4-il)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 98B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 98D ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(piridin-4-il)fenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 98C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 98E 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-piridin-4
-ilfenoxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 98D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,87 (m, 1H), 8,68 (d, 2H), 8,58 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,52 (m, 5H), 7,36 (m, 6H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,55 (d,
EJEMPLO 99
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-4 -ilfenoxi)benzamida EJEMPLO 99A 4-(4-(benciloxi)fenil)piridina El compuesto del título se preparó sustituyendo 1-(benciloxi)-4-bromobenceno por el EJEMPLO 33C y el ácido
piridin-4-ilborónico por 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol en el EJEMPLO 33D. EJEMPLO 99B 4-(piridin-4-il)fenol El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 99A por el EJEMPLO 33A en el EJEMPLO 33B. EJEMPLO 99C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(piridin-4-il)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 99B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 99D ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(piridin-4-il)fenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 99C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 99E 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-4
-
ilfenoxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 99D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,80 (d, 2H), 8,55 (m, 1H), 8,49 (d, 1H),
7,93 (m, 5H), 7,74 (m, 1H), 7,53 (m, 5H), 7,36 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,60 (s, 4H), 4,29 (m, 2H), 3,67 (s, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 1,90 (m, 2H). EJEMPLO 100 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil) 2-(4-piridin-3-ilfenoxi)benzamida EJEMPLO 100A 3-(4-(benciloxi)fenil)piridina El compuesto del título se preparó sustituyendo 1-(benciloxi)-4-bromobenceno por el EJEMPLO 33C y ácido
piridin-3-ilborónico por 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol en el EJEMPLO 33D. EJEMPLO 100B 4-(piridin-4-il)fenol El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 100A por el EJEMPLO 33A en el EJEMPLO 33B. EJEMPLO 100C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(piridin-4-il)fenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 100B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 100D ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(piridin-4-il)fenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 100C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 100E 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-3
-ilfenoxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 100D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,84 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,66 (d, 1H),
8,57 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,72 (m, 5H), 7,53 (m, 5H), 7,35 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,81 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,80 (m, 8H), 3,42 (m, 4H), 3,14 (m, 8H), 1,94 (m, 2H). EJEMPLO 101 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoehoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2
H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 101 A 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-N,N-dimetilacetamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por 2-cloro-N,N-dimetil-etanamina y
4-(benciloxi)fenol por 3-(benciloxi)fenol en el EJEMPLO 39A. EJEMPLO 101B 2-(4-hidroxifenoxi)-N,N-dimetilacetamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 101A por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 39B. EJEMPLO 101C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 101B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 101D ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 101C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 101E 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoehoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2
H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 101D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,68 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (dd, 4H), 7,34 (m, 4H), 7,16
(d, 1H), 6,84 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,84 (d, 2H), 3,51 (s, 10H), 3,36 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,81 (d, 6H), 1,91 (s, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,28 (m, 2H). EJEMPLO 102 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)ami
no)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 102A 4-bromo-2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)benzoato de metilo
EJEMPLO 102B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)benzoato de metilo El EJEMPLO 102A (480 mg) y el EJEMPLO 1B (457 mg) se capturaron en dimetoxietano (7,5 ml) en un vial para
microondas. Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (37 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (48 mg) y fosfato de potasio tribásico (423 mg) se añadieron. El vial se tapó y se calentó en un reactor de microondas CEM Discover durante 30 minutos a 150°C. La mezcla de reacción bruta se filtró a través de celite y se concentró. El material se disolvió en dimetilsulfóxido:metanol 1:1 y se purificó mediante HPLC.
EJEMPLO 102C
ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 102B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 102D 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)ami
no)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 102C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, piridina-d5) δ 9,34 (d, 1H), 8,99 (t, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,55 (s, 1H),
8,48 (dd, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,42 (m, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,70 (m, 2H), 3,79 (t, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,36 (m, 12H), 1,74 (m, 2H). EJEMPLO 103 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)-N-(4-(3-morfolinopropilamino)3-nitrofenilsulfonil)benzamida EJEMPLO 103A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-hidroxi-N-metilbenzamida por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 103B ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 103A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 103C bis(2,2,2-trifluoroacetato) de
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)-N-(4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrofenilsulf
onil) benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 103B por el EJEMPLO 50F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 3I en el EJEMPLO 50G. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,79 (v br s, 1H), 9,38 (v br s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,37 (q, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,35 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,35 (v br s, 1H), 3,99 (br m, 2H), 3,70 (v br s, 1H), 3,60, 3,50, 3,40 (todos br m, total 10H), 3,20, 310, 2,80 (todos br s, total 8H), 2,79, 2,77 (ambos s, total 3H), 1,99 (m, 2H).
EJEMPLO 104 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(3-(metilcarbamo il)fenoxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 103B por el EJEMPLO 50F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 3I en el EJEMPLO 50G. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,79 (v br s, 1H), 9,38 (v br s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,37 (q, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,39 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,35 (v br s, 1H), 3,80 (v br s, 1H), 3,50, (br m, 8H), 3,10, 3,05 (m, br s, 4H), 2,81, 2,80 (ambos s, 6H), 2,78, 2,77 (ambos s, 3H), 1,96 (m, 2H).
EJEMPLO 105
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-oxoehoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2 H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 105A 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-N,N-dimetilacetamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por 2-cloro-N,N-dimetil-etanamina en el
EJEMPLO 39A. EJEMPLO 105B 2-(3-hidroxifenoxi)-N,N-dimetilacetamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 105A por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 39B. EJEMPLO 105C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 105B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 105D ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 105C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 105E 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-oxoehoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2
H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 105D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,66 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,35 (m, 3H), 7,28
(t, 1H), 7,16 (dd, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,46 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 3,83 (d, 2H), 3,48 (s, 10H), 3,34 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 1,89 (s, 1H), 1,60 (d, 2H), 1,26 (m, 2H). EJEMPLO 106 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-5-il)oxi)-N-((3-ni-tro-4-((tetrah
idro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 106A (Z)-5-(benciloxi)-3-(3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-enil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo N,N-dimetilacrilamida por 1-morfolinoprop-2-en-1-ona en el EJEMPLO
70A. EJEMPLO 106B 3-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-5-hidroxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 106A por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 39B.
5-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(metoxicarbonil)fenoxi)-3-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-1H-indol-1-c arboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 106B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 106D 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 106C por el EJEMPLO 70C en el EJEMPLO 74A. EJEMPLO 106E ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 106D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 106F 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-5-il)oxi)-N-((3-ni-tro-4-((tetrah idro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 106E por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 10,97 (d, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,54-7,36(m, 8H), 7,22 (m, 4H), 6,86 (m, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,34-3,24 (m, 8H), 3,07 (m, 6H), 2,76 (s, 6H), 2,67 (m, 2H), 1,95 (m, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,88 (m, 2H).
EJEMPLO 107
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfo-nil)-2-(3-(hidr oximetil)fenoxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 9A por el EJEMPLO 50F y el EJEMPLO 11A por el
EJEMPLO 3I en el EJEMPLO 50G. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (v br s, 1H), 9,40 (v br s, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (br s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,55 (m 4H), 3,40 (m, 6H), 3,13 (m, 4H), 2,80, 2,79 (ambos s, total 6H), 1,98 (m, 2H).
EJEMPLO 108
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((4-metoxibencil)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)a mino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 108A éster metílico del ácido 4-fluoro-2-(4-metoxi-benciloxi)-benzoico Se añadió 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (1661 mg) a N,N-dimetilformamida (50 ml). Hidruro de sodio (60% en
aceite mineral, 430 mg) se añadió, la disolución se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y se añadió 1-(bromometil)-4-metoxibencenozene (2061 mg). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante tres días, se añadió a una disolución acuosa de HCl 0,01 M, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua dos veces, se lavó con salmuera, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Tras la filtración, el disolvente se eliminó a vacío.
EJEMPLO 108B éster metílico del ácido 4-[4-(4'-cloro-bifenil-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-(4-metoxi-benciloxi)-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 108A por 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo en el
EJEMPLO 1C. EJEMPLO 108C ácido 4-[4-(4'-cloro-bifenil-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-(4-metoxi-benciloxi)-benzoico EJEMPLO 108D
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((4-metoxibencil)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)a mino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 108C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 10,79 (br s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,53-7,41 (m, 7H), 7,38 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,69 (s a, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,37-3,32 (m, 8H), 2,38 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,26 (m, 2H).
EJEMPLO 109
N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-di metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
EJEMPLO 109A
4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-amina, ácido clorhídrico y trietilamina en dioxano (10 ml) se calentó a 110°C durante toda la noche. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua (10 ml), y se filtró.
EJEMPLO 109B
N-(4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dime tilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 6B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 109A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,0, 1,98 Hz, 1H), 7,64(d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 7,93, 1,22 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,09, 1,98 Hz, 1H), 6,61-6,62 (m, 1H), 6,38 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 3,67-3,71 (m, 6H), 3,11 (m, 3H), 2,77 (s, 2H), 2,18-2,24 (m, 6H), 1,97-1,99 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,65-1,67 (m, 2H), 1,39-1,42 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 110
4-{4-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-il}-2-(2-clorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]f enil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 110A
1-(4'-clorobifenil-2-il)etanona
Una mezcla de ácido 1-(2-bromofenil)etanona (3.1 g) 4-clorofenilborónico (2,92 g), dicloruro de bis(trifenilfosidina)paladio(II) (1,202 g) y Na2CO3 (3,30 g) en dimetoxietano/etanol/agua 7:2:3 (50 ml) se calentó a 100°C durante 3 horas y se concentró. El concentrado se suspendió en diclorometano (30 ml) y se filtró. El filtrado se introdujo en una columna de gel de sílice y se sometió a cromatografía instantánea con diclorometano/hexano 0%-50%.
EJEMPLO 110B
4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla del EJEMPLO 110A (1,9 g) en diclorometano (3 ml) se trató con cloruro de titanio(IV) 1 M en diclorometano (9,06 ml), se enfrió a 0°C, se trató con piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (3,07 g), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se trató con NaCNBH3 (0,828 g) en metanol (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se neutralizó con una disolución acuosa de NaOH y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo y se filtró. El filtrado orgánico se lavó con agua y se concentró. El concentrado se disolvió en metanol/ácido trifluoroacético/dimetilsulfóxido, se llevó a una columna C18 de fase invertida y se eluyó con acetonitrilo 0-80% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua durante 70 minutos.
1-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazina
A una disolución del EJEMPLO 110B (650 mg) en diclorometano (6 ml) a 0°C se añadió ácido trifluoroacético (6 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 50 minutos y se concentró. El concentrado se disolvió en diclorometano, se lavó con una disolución acuosa de NaHCO3 y se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró.
EJEMPLO 110D
4-(4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)benzoato de etilo
El EJEMPLO 110C (252 mg) y 2-(2-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo (272 mg) en dimetilsulfóxido (15 ml) se trataron con hidrogenofosfato de potasio (219 mg), se agitaron a 135°C durante toda la noche, se enfriaron, se diluyeron con diclorometano, se lavaron con agua y se concentraron. El concentrado se disolvió en diclorometano, se introdujo en una columna de gel de sílice y se eluyó con un amoniaco 10M en metanol al 5% en diclorometano.
EJEMPLO 110E
ácido 4-(4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)benzoico
Una mezcla del EJEMPLO 110D (300 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml) a 50°C se trató con NaOH al 10% (2085 ml), se agitó durante toda la noche, se neutralizó con HCl y se concentró. El concentrado se capturó en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró.
EJEMPLO 110F
4-{4-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-il}-2-(2-clorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]f enil}sulfonil)benzamida
A una mezcla del EJEMPLO 110E (65mg), EJEMPLO 1G (74.9 mg) y 4-dimetilaminopiridina (58 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (45,5 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró. El concentrado se purificó mediante RP HPLC (acetonitrilo 10-70% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua / 70 minutos). Se concentraron las fracciones que contenían producto, y el concentrado se diluyó con diclorometano, se neutralizó con una disolución acuosa de NaHCO3, se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró. RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 3H), 7,11-7,19 (m, 3H), 6,99 (t, 1H), 6,70-6,77 (m, 2H), 6,28 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,33-3,37 (m, 1H), 3,24-3,31 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,33-2,47 (m, 2H), 2,20-2,31 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,17-1,33 (m, 5H).
EJEMPLO 111
N-{[4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil}-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]3-nitrobenzamida
EJEMPLO 111 A
ácido 4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzoico
A una disolución de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de etilo (2,13 g) y 1-metilpiperidin-4-amina (1,14 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (5 ml). A continuación, la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura de reflujo. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO3, agua y salmuera. Tras evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), metanol (10 ml) y agua (10 ml). Después, se añadió LiOH H2O (2 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, la mezcla se concentró a continuación y el residuo se neutralizó con una disolución acuosa de HCl al 5%. El precipitado se filtró, se lavó con salmuera, y se secó a vacío para obtener el producto.
EJEMPLO 111B
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobencenosulfonamida
A una disolución de 2,4-difluorobencenosulfonamida (1.56 g) y 1-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina(2.32 g) en dimetilsulfóxido (20 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (5 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a 120°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua (3x) y salmuera y se secó con Na2SO4. Tras la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se cargó en una columna y se eluyó con acetato de tilo al 40% en
hexano para obtener el compuesto del título. EJEMPLO 111C N-(4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorofenilsulfonil)-4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-ni-trobenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1 G sustituyendo el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO
1F por el EJEMPLO 111A y el EJEMPLO 111B, respectivamente. EJEMPLO 111D N-{[4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil}-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]
3-nitrobenzamida. A una disolución de 3,5-diclorofenol (81 mg) y el EJEMPLO 111C (72 mg) en diglima (3 ml) se añadió K2HPO4 (53 mg). La mezcla se agitó a 200°C en un reactor de microondas CEM Discover durante 2 horas. La mezcla se filtró y se purificó mediante RP HPLC (acetonitrilo 10-70% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua / 70 minutos). Se concentraron las fracciones que contenían producto, y el concentrado se diluyó con diclorometano, se neutralizó con una disolución acuosa de NaHCO3, se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,56 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,36 (m, 4H), 7,17 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,79 (m, 6H), 2,22 (m, 8H), 1,29 (m, 2H).
EJEMPLO 112
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(1-metil-piperidin-4-il)a mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 112A 4-fluoro-2-(3-fluorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 112B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 112A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 112C ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 112B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 112D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)a
mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 112C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,34 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,41 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,22 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 113
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H -piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 112C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 8,34 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,41 (m, 2H), 3,93 (dd, 2H), 3,77 (s a, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (m, 6H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 2,06 (d, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,80 (d, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)a mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 112C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6)  8,74 (br m, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,73 (m, 2H), 6,50 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 3,64 (t, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,18 (m, 5H), 2,79 (m, 2H), 2,58 (m, 3H), 2,22 (m, 7H), 1,98 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 115
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2Hpiran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,33 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,03 (m, 4H), 6,87 (t, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,57 (s, 4H), 3,30 (m, 6H), 3,06 (s, 4H), 2,20 (d, 6H), 1,96 (d, 4H), 1,73 (s, 2H), 1,63 (s, 2H), 1,48 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 116
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)am ino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,70 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,98 (td, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,46 (dd, 2H), 3,11 (s, 4H), 2,75 (d, 2H), 2,47 (m, 4H), 2,20 (d, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (p, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 117
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopentilpiperidin-4il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 117A
4-(1-ciclopentilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 1-ciclopentilpiperidin-4-amina por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 117B
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopentilpiperidin-4il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 117A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6)  8,35 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,04 (m, 4H), 6,88 (td, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,29 (s, 8H), 3,05 (d, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,20 (d, 5H), 2,07 (s, 1H), 1,95 (d, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 118
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenoxi)-N-({4-[(1-metil-piperidin-4-il)a mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 118A
4-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)benzoato de etilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 118A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 118C ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 118B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 118D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenoxi)-N-({4-[(1-metil-piperidin-4-il)a
mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 118C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 6,73 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,18 (m,
2H), 3,08 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,60 (m, 3H), 2,22 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 119 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil
}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclo-propilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 36C y el EJEMPLO 65A, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,35 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,64 (m,
2H), 6,41 (d, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,16 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,44 (m, 3H), 2,21 (m, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,58 (m, 3H), 0,94 (s, 6H), 0,40 (m, 5H). EJEMPLO 120 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-il
propil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 61D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,73 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H),
7,51 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,07 (m, 4H), 6,75 (m, 2H), 6,25 (d, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,21 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 121 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrof
enil}sulfonil)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 65A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,42 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,44 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,17 (m,
4H), 3,00 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,24 (m, 6H), 1,92 (m, 5H), 1,61 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,46 (m, 4H). EJEMPLO 122 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(1-metil-piperidin-4-il)a
mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 122A 4-fluoro-2-(2-fluorofenoxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 122A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 122C
ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 122B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 122D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(1-metil-piperidin-4-il)a mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 122C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,87 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 3,62 (m, 10H), 3,10 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,21 (m, 4H), 2,03 (s, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,46 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
EJEMPLO 123
4-(4-{([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrof enil}sulfonil)-2-(2-fluorofenoxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 122C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 65A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,51 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 3,97 (m, 4H), 3,21 (s, 8H), 3,21 (s, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,22 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,47 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
EJEMPLO 124
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H -piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 122C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,90 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,34 (m, 6H), 3,17 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 1,94 (m, 8H), 1,70 (m, 2H), 1,46 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
EJEMPLO 125
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)a mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 122C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,85 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,07 (m, 4H), 6,80 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,54 (m, 6H), 3,31 (m, 4H), 3,19 (m, 8H), 2,22 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,47 (t, 2H), 0,97 (s, 6H).
EJEMPLO 126
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amin o]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 126A
4-(2-morfolinoetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-(N-morfolinil)-2-etilamina por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el EJEMPLO 4A.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amin o]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 122C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 126A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (m, 5H), 6,79 (m, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,50 (c, 2H), 3,32 (m, 6H), 3,14 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 127
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil }piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,38 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,26 (m, 6H), 3,15 (m, 6H), 2,78 (m, 2H), 2,18 (m, 9H), 1,98 (m, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 128
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)am ino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,75 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,93 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,69 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 3,65 (t, 4H), 3,47 (c, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,22 (m, 6H), 1,98 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 129
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amin o]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 112C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 126A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,48 (m, 1H), 8,81 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,77 (dd, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,54 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,50 (c, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,27 (m, 4H), 2,18 (s, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 130
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopentilpiperidin-4il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 117A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,35 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,88 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,11 (m, 6H), 2,93 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,21 (m, 8H), 1,98 (m, 5H), 1,69 (m, 4H), 1,56 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 131
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil-piperidin-4-il)a mino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 131 A
(2-fluorofenil)(trifluorometil)sulfano
El clorhidrato de metil viológeno (1,17 g) en N,N-dimetilformamida (80 ml) a 25°C se saturó con yoduro de trimetilo, se trató con 2-fluorobencenotiol (9,7 ml) y trietilamina (20 ml), se agitó durante 24 horas, se diluyó con agua (240 ml) y se extrajo con dietil éter. El extracto se lavó con una disolución acuosa de NaOH 1 M, disolución acuosa saturada de EJEMPLO 131B
1-fluoro-2-(trifluorometilsulfonil)benceno
El EJEMPLO 131A (17,346 g) en tetracloruro de carbono:acetonitrilo:agua 1:1:2 (800 ml) a 25°C se trató con peryodato de sodio (56,8 g) y cloruro de rutenio(III) hidratado (183 mg), se agitó durante 18 horas, se diluyó con diclorometano (100 ml) y se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). El filtrado se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se filtró a través de gel de sílice.
EJEMPLO 131C
4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
EJEMPLO 131B (37,3 g) en ácido clorosulfónico (32,8 ml) a 120°C se agitó durante 18 horas, se enfrió a 25°C y se pipeteó sobre hielo triturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se capturó en isopropanol (706 ml) a -78°C, se trató con hidróxido de amonio (98 ml) durante 1 hora, se agitó durante 1 hora, se inactivó con una disolución acuosa de HCl 6 M (353 ml), se calentó a 25°C y se concentró. El concentrado se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El concentrado se recristalizó en acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 131D
4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 1-metil-4-aminopiperidina por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina y el EJEMPLO 131C por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 131E
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil-piperidin-4-il)a mino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 131D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,00 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 3.79 (nada, 1H), 3,11 (m, 6H), 2,90 (t, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,20 (m, 6H), 2,09 (m, 2H), 1,97 (m, 3H), 1,64 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 132
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrof enil}sulfonil)-2-(3-fluorofenoxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 112C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 65A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,43 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,73 (m, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,98 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,50 (m, 2H), 0,41 (m, 2H).
EJEMPLO 133
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrof enil}sulfonil)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 117A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,35 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,84 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,31 (m, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,12 (m, 6H), 2,97 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,21 (m, 8H), 1,98 (m, 5H), 1,63 (m, 8H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 134
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrof enil}sulfonil)-2-(2-fluorofenoxi)benzamida
EJEMPLO 135
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)a mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 126A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN 1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  8,77 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,91 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,45 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,23 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 136
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(thien-3-il metil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 136A
terc-butil éster del ácido 4-(2-Nitro-4-sulfamoil-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico
4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc butilo (8,63 g) se disolvió en 1,4-dioxano (250 ml), y se añadió 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (6,00 g) seguido por trietilamina (10,60 ml). La disolución se calentó a 90°C durante 20 horas y a continuación se enfrió. El disolvente se retiró al vacío, y el material se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo en hexanos, aumentando hasta acetato de etilo al 100% y aumentando adicionalmente el metanol al 20% en diclorometano.
EJEMPLO 136B
3-Nitro-4-(piperidin-4-ilamino)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 136A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 136C
3-nitro-4-(1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo tiofeno-3-carbaldehido por 4'-clorobifenil-2-carboxal-dehyde y el EJEMPLO 136B por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 136D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(thien-3-il metil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 136C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,10 (m, 4H), 6,87 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,40 (m, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,15 (m, 4H), 3,03 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,23 (m, 6H), 2,02 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 137
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]ami-no}-3-nitrofen il)sulfonil]-2-(2-fluorofenoxi)benzamida
EJEMPLO 122C (203 mg), EJEMPLO 11A (124 mg), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (142 mg), y 4-dimetilaminopiridina (90 mg) se agitaron en CH2Cl2 (8 ml) durante toda la noche. La reacción se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna C18, 250 x 50 mm, 10m, y eluyendo con un gradiente de 20-100% CH3CN vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, que proporciona el producto en forma de sal de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO3 al 50%. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para obtener el compuesto del título. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  8,71 (br t, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,26 (d, 1H), 3,47 (dd, 2H), 3,05 (br m, 4H), EJEMPLO 138
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]ami-no}-3-nitrofen il)sulfonil]-2-(3-fluorofenoxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 112C por el EJEMPLO 122C en el EJEMPLO 137. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,70 (br t, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 3,47 (dd, 2H), 3,10 (br m, 4H), 2,94 (br m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,23 (br m, 6H), 1,99 (s, 2H), 1,90 (m, 2H) 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 139
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]ami-no}-3-nitrofen il)sulfonil]-2-(4-fluorofenoxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 118C por el EJEMPLO 122C en el EJEMPLO 137. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,75 (br t, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,00 (m, 3H), 6,75 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,47 (dd, 2H), 3,05 (br m, 4H), 2,89 (br m, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,20 (br m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,88 (m, 2H) 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 140
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(4-{[1-(2-fluoroetil)pipe ridin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 140A
terc-butil éster del ácido 4-(2-Nitro-4-sulfamoil-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico
4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc butilo (8,63 g) se disolvió en 1,4-dioxano (250 ml), y se añadió 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (6,00 g) seguido por trietilamina (10,60 ml). La disolución se calentó a 90°C durante 20 horas y a continuación se enfrió. El disolvente se retiró al vacío, y el material se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo al 50% en hexanos, aumentando hasta acetato de etilo al 100% y aumentando adicionalmente el metanol al 20% en diclorometano.
EJEMPLO 140B
3-Nitro-4-(piperidin-4-ilamino)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 140A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 140C
4-[1-(2-Fluoro-etil)-piperidin-4-ilamino]-3-nitro-bencenosulfonamida
Al EJEMPLO 140B (1000 mg) se añadió N,N-dimetilformamida (10 ml). Se añadieron 1-fluoro-2-yodoetano (462 mg) y trietilamina (1,18 ml) y la disolución se calentó a 70°C durante 16 horas. El disolvente se retiró al vacío, y el material se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo aumentando a metanol al 10% en diclorometano.
EJEMPLO 140D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(4-{[1-(2-fluoroetil)pipe ridin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 140C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,41 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,94-6,82 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,41-6,34 (m, 1H),
4,71 (t, 1H), 4,55 (t, 1H), 3,89-3,70 (m, 2H), 3,17 (s a, 4H), 3,09-2,90 (m, 4H), 2,91-2,77 (m, 3H), 2,26 (s a, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 4H), 1,71 (c, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amin
o]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 126A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,81 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,93 (dt, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 3,62 (t, 4H), 3,50 (c, 2H), 3,20 (s a, 4H), 2,81 (s a, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 2,02-1,93 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 1,37-1,22 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 142
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 122C en el EJEMPLO 137. RMN1H
(300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,71 (br t, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 3,45 (dd, 2H), 3,09 (br m, 4H), 2,93 (br m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,23 (br m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,90 (m, 2H) 1,41 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 143
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(4-metilpiperazin-1-il) propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 143A 4-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propilamino]-3-nitro-bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina por
4-amino-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 140A. EJEMPLO 143B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)
propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 143A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,55 (t, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,60 (t, 1H),
6,40 (d, 1H), 3,43 (q, 2H), 3,12 (s a, 4H), 2,89 (s a, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,60-2,45 (m, 9H), 2,29-2,15 (m, 8H), 1,98 (s a, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 144 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin
-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 144A 2-(3-clorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 36A por el EJEMPLO 3A en el
EJEMPLO 3G. EJEMPLO 144B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 144A por el EJEMPLO 38F en el EJEMPLO 38G. EJEMPLO 144C ácido 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
EJEMPLO 144D 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin -4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO1G por el EJEMPLO 144C y el EJEMPLO3I, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,33 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,17 (m, 8H), 2,87 (s, 3H), 2,63 (m, 5H), 2,26 (m, 4H), 2,13 (m, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,20 (s, 6H).
EJEMPLO 145
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpipe ridin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 145A 2-(2,3-difluorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 45A por el EJEMPLO 3A en el
EJEMPLO 3G. EJEMPLO 145B 2-(2,3-difluorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 145A por el EJEMPLO 38F en el EJEMPLO 38G. EJEMPLO 145C ácido 4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38H sustituyendo el EJEMPLO 38G por el
EJEMPLO 145B. EJEMPLO 145D 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpipe
ridin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO1G por el EJEMPLO 145C y el EJEMPLO3I, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d66) δ 8,32 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,73 (m, 1H),
6,43 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,16 (m, 8H), 2,88 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,26 (s, 4H), 2,13 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,21 (s, 6H). EJEMPLO 146 N-({4-[(1-allilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin
-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida EJEMPLO 146A 4-(1-allilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida clorhidrato de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida (0,27g), trietilamina (0,2 ml) y 3-bromo-prop-1-eno
(0,1 g) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se secó a vacío. La mezcla se sometió a cromatografía en gel de sílice con metanol 0-20% en diclorometano.
N-({4-[(1-allilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]me-thil}piperazi
n-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 146A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN 1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,86 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,36 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,37 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,13 (m, 8H), 2,74 (m, 4H), 2,17 (m, 8H), 1,98 (s, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 147
2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidi n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 147A 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-cloro-2-fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 147B 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 147A por el EJEMPLO
3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 147C 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y el EJEMPLO
147B por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 147D ácido 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 147C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 147E 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidi
n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 147D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,33 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,68 (m, 2H),
7,35 (d, 2H), 7,02 (m, 4H), 6,84 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,43 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,12 (m, 6H), 2,84 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,22 (m, 6H), 2,11 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 148 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-il
propil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 147D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  8,71 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H),
7,56 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (m, 4H), 6,91 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,47 (c, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,55 (m, 6H), 2,22 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EJEMPLO 149 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ni-tro-4-[(3-pirro
lidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
3-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el EJEMPLO 4A. EJEMPLO 149B 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ni-tro-4-[(3-pirro
lidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 147D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO149A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,43 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,70 (m, 2H),
7,35 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,43 (m, 2H), 3,48 (q, 2H), 3,09 (m, 8H), 2,77 (s, 2H), 2,21 (m, 8H), 1,92 (m, 8H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 150 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-morfolin-4-il
etil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 147D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO126A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,79 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H),
7,53 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (m, 4H), 6,91 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,50 (q, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,23 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 151 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidi
n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 151A 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-cloro-6-fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 151B 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 151A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 151C ácido 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 151B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 151D 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidi
n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 151C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,51 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H),
7,60 (d, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,17 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,56 (dd, 1H), 5,83 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,15 (m, 8H), 1,97 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). EJEMPLO 152 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetra
hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 151C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,54 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,59 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 3,93 (dd, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,21 (s, 6H), 2,97 (m, 4H), 2,73 (m, 4H), 2,16 (m, 8H), 1,96 (s, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 154
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1-metilpipe ridin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 154A 6-fluoro-1H-indol-5-ol El compuesto del título se preparó a partir de 2-fluoro-4-nitrofenol de acuerdo con el documento WO 02/12227 (página
78). EJEMPLO 154B 4-fluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 3A sustituyendo 2-metil-5-indolol por el
EJEMPLO 154A. EJEMPLO 154C 2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 3G sustituyendo el EJEMPLO 3F y el
EJEMPLO3A con piperazina y el EJEMPLO 154B, respectivamente. EJEMPLO 154D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38G sustituyendo el EJEMPLO 38F y el
EJEMPLO 38E por el EJEMPLO 154C y el EJEMPLO 60D, respectivamente. EJEMPLO 154E ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38H sustituyendo el EJEMPLO 38G por el
EJEMPLO 154D. EJEMPLO 154F 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1-metilpipe
ridin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO1G por el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO3I, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,12 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,05 (m,
2H), 6,59 (dd, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,06 (m, 8H), 2,72 (m, 6H), 2,17 (s, 6H), 1,98 (m, 5H), 1,72 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EJEMPLO 155 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metil-piperidin-4-il)m
etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 155A 4-((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
EJEMPLO 155B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metil-piperidin-4-il)m etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 155A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,45 (br t, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 6,38 (d, 1H), 3,02-3,12 (m, 8H), 2,77 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,41 (m, 4H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 156
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 155A por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,54 (br t, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 3H), 6,88 (dd, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,36 (s a, 1H), 3,16 (m, 8H), 2,89 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,27 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,91 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 157
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(4-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1-metilpipe ridin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 157A 4-fluoro-1H-indol-5-ol El compuesto del título se preparó a partir de 2-fluoro-4-nitrofenol de acuerdo con el documento WO 02/12227 (página
78). EJEMPLO 157B 4-fluoro-2-(4-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 3A sustituyendo 2-metil-5-indolol por el
EJEMPLO 157A. EJEMPLO 157C 2-(4-fluoro-1H-indol-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 3G sustituyendo el EJEMPLO 3F y el
EJEMPLO3A con piperazina y el EJEMPLO 157B, respectivamente. EJEMPLO 157D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38G sustituyendo el EJEMPLO 38F y el
EJEMPLO38E por el EJEMPLO 157C y el EJEMPLO 60D, respectivamente. EJEMPLO 157E ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38H sustituyendo el EJEMPLO 38G por el
EJEMPLO 157D.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(4-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1-metilpipe ridin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 157E y el EJEMPLO 31. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,40 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,16 (dd, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,83 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,03 (m, 6H), 2,70 (s, 3H), 2,04 (m, 12H), 1,71 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 158
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[3-(metoximetoxi)-2-metilfenoxi]-N-({4-[(1-met ilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 158A
4-fluoro-2-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)benzoato de etilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-metilbenceno-1,3-diol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 158B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)benzoato de etilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 158A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 158C
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metoximetoxi)-2-metil-fenoxi)benzoato de etilo
Una mezcla del EJEMPLO 158B (0,6 g), cloro(metoxi)metano (0,18 g) y carbonato de cesio (0,9 g) se suspendió en N,N-dimetilformamida (15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna C18 de 250 x 50 mm y eluyendo con 20-100% de CH3CN vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua.
EJEMPLO 158D
ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metoximetoxi)-2-metilfenoxi)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 158C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 158E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[3-(metoximetoxi)-2-metilfenoxi]-N-({4-[(1-met ilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 158D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,43 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,94 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,19 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,09 (m, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,56 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 2,07 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 159
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperid in-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
En un tubo de microondas de 10 ml se introdujo el EJEMPLO158E (54 mg) y cloruro de hidrógeno (1,25 M) en metanol (0,5 ml) en tetrahidrofurano (4 ml) para obtener una disolución. La mezcla se agitó a 60 °C en un reactor de microondas CEM Discover durante 20 minutos. El disolvente se secó a vacío y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna C18 de 250 x 50 mm y eluyendo con 20-100% de CH3CN vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano con amoniaco y se lavó con una disolución saturada de Na2CO3, se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró para dar el producto en forma de base libre. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,38 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,08
EJEMPLO 160 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidi n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 160A 2-(3-bromofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 3A sustituyendo 2-metil-5-indolol por
3-bromofenol. EJEMPLO 160B 2-(3-bromofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 3G sustituyendo el EJEMPLO 3F y el
EJEMPLO3A con piperazina y el EJEMPLO 160A, respectivamente. EJEMPLO 160C 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38G sustituyendo el EJEMPLO 38F por el
EJEMPLO 160B. EJEMPLO 160D ácido 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38H sustituyendo el EJEMPLO 38G por el
EJEMPLO 160C. EJEMPLO 160E 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidi
n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 160D y el EJEMPLO3I, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,29 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,68 (m, 3H),
6,37 (d, 1H), 5,84 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,09 (m, 6H), 2,99 (m, 5H), 2,87 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 1,98 (m, 1H), 1,21 (s, 6H). EJEMPLO 161 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-yodofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin
-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 161A 4-fluoro-2-(3-yodofenoxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 3A sustituyendo 2-metil-5-indolol por
3-yodo-fenol. EJEMPLO 161B 2-(3-yodofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 3G sustituyendo el EJEMPLO 3F y el
EJEMPLO3A con piperazina y el EJEMPLO 161A, respectivamente.
4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-yodofenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38G sustituyendo el EJEMPLO 38F por el EJEMPLO 161B. EJEMPLO 161D ácido 4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-yodofenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38H sustituyendo el EJEMPLO 38G por el
EJEMPLO 161C. EJEMPLO 161E 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-yodofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin
-4-il)amino]-3-nitrofenil sulfonil}benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO1G por el EJEMPLO 161D y el EJEMPLO3I, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,34
(d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,17 (m, 3H), 6,95 (m, 3H), 6,71 (m, 2H), 6,37 (d, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,15 (m, 8H), 2,87 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 2,17 (m, 8H), 1,76 (m, 1H), 1,20 (s, 6H). EJEMPLO 162 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2-hy-droxietil)piperid
in-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 162A 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo por
3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el EJEMPLO 4A. EJEMPLO 162B El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 162A por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 162C 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)f
enilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 162B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. EJEMPLO 162D N-(4-(1-(2-(tert-butildimetilsililoxi)etil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,
4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 162C por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 2-(terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 162E 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2-hy-droxietil)piperid
in-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida Una mezcla del EJEMPLO 162D (270 mg) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio (5 ml, 1M en tetrahidrofurano) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de acetonitrilo 40-70%/ ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para dar el compuesto del título como sal de trifluoroacetato. La sal de trifluoroacetato se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO3 al 50%. La capa orgánica se secó EJEMPLO 163
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2-feniletil)pip eridin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 162C por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y
2-fenilacetaldehido por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido en el EJEMPLO 1A. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 8,37 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,30 (m, 8H), 7,16 (m, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,27 (m, 6H), 2,98 (m, 8H), 2,78 (s, 2H), 2,17 (m, 8H), 1,98 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 164
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il )amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 164A 2-(3,4-diclorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,3-diclorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 164B 2-(3,4-diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 164C ácido 2-(3,4-diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 164D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il
)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,35 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,31 -7,40 (m, 3H), 7,04 -7,10 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,70 -6,81 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,79
(s, 1H), 3,19 -3,27 (m, 2H), 3,12 (s, 5H), 2,69 -2,81 (m, 4H), 2,63 (s, 2H), 2,15 -2,28 (m, 8H), 2,08 (s, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,77 (s, 1H), 1,36 -1,45 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,95 (s, 6H). EJEMPLO 165 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpipe
ridin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 165A 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-cloro-3,5-difluorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 165B 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo
2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y el EJEMPLO 165B por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 165D ácido 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 165C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 165E 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpipe
ridin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 165D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,30 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,68 (m, 2H),
7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 5,93 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,21 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 166 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)a
mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 166A 4-fluoro-2-(3-metoxifenoxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metoxifenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 166B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 166A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 166C ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 166B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 166D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)a
mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 166C por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,10 (br d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,05 (m, 4H), 6,68 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,30 (m, 3H), 3,80 (br m, 1H), 3,64 (s, 3H),
3,18 (br m, 1H), 3,07 (br m, 4H), 2,80 (br m, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,60 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,20 (br m, 6H), 2,09 (br m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,78 (br m, 2H), 1,40 (br t, 2H), 0,93 (s, 6H). EJEMPLO 167 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[3-(hidroximetil)phe-noxi]-N-({4-[(1-metilpiperi
din-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-formilfenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-hidroxibenzaldehido por el EJEMPLO 1D y el EJEMPLO 214A por el EJEMPLO 1C en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 167B ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-formilfenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 167A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 167C 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-formilfenoxi)-N-(4-(1-metilpipe-ridin-4-ilamino
)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 167B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 167D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[3-(hidroximetil)phe-noxi]-N-({4-[(1-metilpiperi
din-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El EJEMPLO 167C (107 mg) se disolvió en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (9 ml), y se añadió NaHB4 (13 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Después de añadir cuidadosamente una disolución acuosa de HCl 2 N (0,67 ml), la reacción se concentró y el material bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna C18, 250 x 50 mm, 10m, y eluyendo con un gradiente de 20-100% CH3CN vs. ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua, que proporciona el producto en forma de sal de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO3 al 50%. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para obtener el compuesto del título. RMN1H (500 MHz, CDCl3/metanol-d4) δ 8,80 (d, 1H), 8,45 (br d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,95 (d, 4H), 6,60 (dd, 1H), 6,12 (d, 1H), 4,67 (s,
2H), 3,63 (s a, 1H), 3,15 (br t, 4H), 2,82 (s a, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,35 (m, 5H), 2,28 (br t, 4H), 2,20 (br t, 2H), 2,10 (br m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,43 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 168 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dimetilpiperidin-4-il
)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 168A 4-(benciloxicarbonilamino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidina-4-carboxílico (5,0 g), difenilfosforil azida (DPPA, 4,58 ml), trietilamina
(2,86 ml), y alcohol bencílico (4,26 ml) se agitaron en tolueno (45 ml) a 110°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos 10% como eluyente para obtener el producto puro.
EJEMPLO 168B 4-amino-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo El EJEMPLO 168A (4,5 g) y etanol (100 ml) se añadieron a Pd(OH)2-C al 20%, húmedo (0,900 g) en un frasco tipo SS
de 250 ml presurizado, y se agitó durante3 h a 30 psi (207 kPa) y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nilón y se concentró para obtener el producto. EJEMPLO 168C
4-metil-4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 168B por 3-(n-morfolinil)-1-propilamina en el EJEMPLO 4A.
4-(4-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 168C por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 168E
4-(1,4-dimetilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
EJEMPLO 168D (1.33 g), yodometano (0,29 ml), y trietilamina (0,65 ml) en acetonitrilo (20 ml) se agitaron durante 1 hora. La mezcla se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice usando metanol/diclorometano al 10% como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 168F
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dimetilpiperidin-4-il )amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 168E por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6)  8,55 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,34 (d, 1H), 2,94-3,12 (m, 11H), 2,70 (m, 4H), 2,27 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,41 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 169
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dimetilpiperidin-4-il )amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 168E por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,49 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 3,20 (m, 4H), 3,05 (m, 6H), 2,88 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,27 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 170
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-(2-metoxietoxi)etil] piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
Una mezcla del EJEMPLO 162C (100 mg), 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (52 mg), carbonato de cesio (70 mg) en N,N-dimetilformamida se calentó a 60°C durante toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de acetonitrilo 40-70%/ TFA al 0,1% en agua para dar el compuesto del título como sal de trifluoroacetato. La sal de TFA se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO3 al 50%. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,36 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,26 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,77 (m, 4H), 2,21 (m, 7H), 2,07 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 171
2-(2-cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperid in-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 171 A
2-cloro-3-(metoximetoxi)fenol
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-clorobenceno-1,3-diol por el EJEMPLO 158B en el EJEMPLO 158C.
EJEMPLO 171B
2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 171A por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 171C 2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 171B por el EJEMPLO
3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 171D 2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de
metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y el EJEMPLO 171C por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 171E ácido 2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo 171D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 171F 2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(1-metilpi
peridin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 171E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 171G 2-(2-cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperid
in-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 171F por el EJEMPLO 158 en el EJEMPLO 159. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 10,13 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,07
(m, 3H), 6,89 (t, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,09 (m, 6H), 2,79 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,21 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 172 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(3-fenilpropil)
piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 162C por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 3-fenilpropanal por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido en el EJEMPLO 1A. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,36 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,29 (m, 4H), 3,12 (m,
4H), 2,81 (m, 5H), 2,64 (m, 2H), 2,22 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 173 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2-metoxietil)piperidin
4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 1-bromo-2-metoxiethane por 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano en el EJEMPLO 170. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,36 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,89 (dd, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,57
(t, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,13 (m, 6H), 2,99 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,21 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 174 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-etil-piperidin-4-il)ami
no]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 47A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  8,34 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 -7,71 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,00-7,14 (m, 4H), 6,85 -6,94 (m, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,11 (s, 5H), 2,94 (d, 2H), 2,72 -2,81 (m, 3H), 2,12 -2,27 (m, 8H), 1,98 (s, 2H), 1,77 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,18 (t, 3H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 175
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-isopro-pilpiperidin-4-i l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 41A por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,98 (bs, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,59 -7,73 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,04 -7,09 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,61 -6,66 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,11 (s, 6H), 2,73 -2,83 (m, 2H), 2,14 -2,28 (m, 9H), 1,98 (s, 3H), 1,76 (s, 2H), 1,41 (t, 3H), 1,14 -1,29 (m, 6H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 176
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-hidroxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)a mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 176A 2-(3-hidroxifenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo resorcinol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 176B 2-(3-hidroxifenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 176A por el EJEMPLO 3 A en el EJEMPLO 3 G. EJEMPLO 176C 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metoximetoxi)fenoli)benzoato de etilo Una suspensión del EJEMPLO 176B (0,295 g), cloruro de metoximetilo (0,117 ml) y carbonato de cesio (0.334 g) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo / hexanos 5% -20%) lo que proporciona el producto.
EJEMPLO 176D ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metoximetoxi)fenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 176C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 176E 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metoximetoxi)fenoxi)-N-(4-(1-metilpiperidin
4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 176D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 176F 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-hidroxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)a
mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida Una suspensión del EJEMPLO 176E (35,5 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) y HCl (1,25 M en metanol, 2 ml) se agitó durante 1 h a 60 °C. El producto se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC RP (C8, 30% -100% de CH3CN/agua/TFA al 0,1%) para conseguir el producto. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,31 (s, 1H), 8,10 (s, EJEMPLO 177
2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidi n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 177A 2-cloro-3-fluorofenol A una disolución de ácido 2-cloro-3-fluorofenilborónico (5,0 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y una disolución acuosa de
NaOH 1 M (30 ml) a 0°C se añadió una disolución de peróxido de hidrógeno al 30% (4 ml), y la reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de Na2S2O3, se acidificó con una disolución acuosa concentrada de HCl, y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se concentraron, y se sometieron a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos 10% como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 177B 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 177A por 2-metil-5-indolol y 2,4-difluorobenzoato de
metilo por 2,4-difluorobenzoato de etilo en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 177C 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 177B por metil 2-bromo-4-fluorobenzoate y el EJEMPLO
3F por el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C. EJEMPLO 177D ácido 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 177C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 177E 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidi
n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 177D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,33 (d, 1H),
3,91 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,77 (m, 6H), 2,27 (m, 4H), 2,19 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EJEMPLO 178 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetra
hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 177D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,28 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,80 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,89 (m, 1H),
3,28 (m, 4H), 3,09 (m, 6H), 2,84 (m, 4H), 2,73 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,23 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 179 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]
amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 180
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-metoxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)a mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 180A 4-fluoro-2-(2-metoxifenoxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-metoxifenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 180B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metoxifenoxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 180A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 180C ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metoxifenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 180B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 180D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-metoxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)a
mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 180C por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,47 (d, 1H), 8,15 (br d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,05 (m, 4H), 6,80 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,07 (d, 1H), 3,80 (br m, 1H), 3,73
(s, 3H), 3,22 (br m, 1H), 3,05 (br m, 1H), 3,00 (br m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,62 (s a, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,20 (br m, 6H), 2,04 (br m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,73 (br m, 2H), 1,40 (br t, 2H), 0,93 (s, 6H). EJEMPLO 181 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-metilfenoxi)-N-({4-[(1-metil-piperidin-4-il)a
mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 181A 4-fluoro-2-(2-metilfenoxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-metilfenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 181B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metilfenoxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 181A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 181C ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metilfenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 181B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 181D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-metilfenoxi)-N-({4-[(1-metil-piperidin-4-il)a
mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 181C por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,40 (d, 1H), 8,12 (br d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,80 (br m, 1H), 3,10 (br m, 3H), 3,05 (br m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,76 (br m, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,20 (br m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (br m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,78 (br m, 2H), 1,40 (br t, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 182
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-metilfenoxi)-N-({4-[(1-metil-piperidin-4-il)a mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 182A 4-fluoro-2-(3-metilfenoxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metilfenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 182B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metilfenoxi)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 182A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 182C ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metilfenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 182B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 182D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-metilfenoxi)-N-({4-[(1-metil-piperidin-4-il)a
mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 182C por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,40 (d, 1H), 8,10 (br d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,05 (m, 4H), 6,73 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,29 (d, 1H), 3,80 (br m, 1H), 3,10
(br m, 3H), 3,05 (br m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,76 (br m, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,20 (br m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (br m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,78 (br m, 2H), 1,40 (br t, 2H), 0,93 (s, 6H). EJEMPLO 183 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[6-(4-clorofenil)-1,3-benzodioxol-5-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-ni
trofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 183A 6-(4-clorofenil)benzo[d][1,3]dioxole-5-carbaldehido A una disolución de 6-bromobenzo[d][1,3]dioxole-5-carbaldehido (4,6 g), ácido 4-clorofenilborónico (3,78 g) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,232 g) en tolueno (80 ml) y metanol (30 ml) se añadió una disolución acuosa de Na2CO3 2 N (10 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura de reflujo. La mezcla se diluyó con éter (400 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó con Na2SO4. Tras la filtración y concentración del disolvente, el residuo se cargó en una columna y se eluyó con acetato de tilo al 3% en hexano para obtener el producto.
EJEMPLO 183B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38G sustituyendo del EJEMPLO 38E por el
EJEMPLO 183A. EJEMPLO 183C ácido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoico EJEMPLO 183D
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[6-(4-clorofenil)-1,3-benzodioxol-5-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-ni trofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo del EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 183C y el EJEMPLO 3I, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,35 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,02 (m, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,08 (m, 6H), 2,72 (m, 5H), 2,33 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,74 (m, 1H).
EJEMPLO 184
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metil-piperazin-1-il)a mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 184A
4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-metilpiperazin-1-amina por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 184B
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metil-piperazin-1-il)a mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,14 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,20 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (m, 6H).
EJEMPLO 185
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazi n-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 38H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,15 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,15 (m, 6H), 2,99 (m, 6H), 2,88 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,26 (m, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,20 (s, 6H).
EJEMPLO 186
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorophe-noxi)-N-({4-[(4-metilpi perazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 145B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,15 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,14 (m, 6H), 3,00 (m, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,26 (m, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,21 (s, 6H).
EJEMPLO 187
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclo-propilmetil)pipe ridin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 187A
4-(4-(N-(2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitro fenilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
EJEMPLO 187B
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)f enilsulfonil)benzamida
El EJEMPLO 187A se trató con TFA (0,5 ml) y se agitó durante 6 horas. El producto se concentró y se purificó mediante RP-HPLC (C8, 30% -100% de CH3CN/agua/TFA al 0,1%).
EJEMPLO 187C
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclo-propilmetil)pipe ridin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Una suspensión del EJEMPLO 187B (50 mg), resina de ciclopropanocarbaldehido (100 mg) y MP-CNBH3 (0,2 g, 2,43 mmol/g) en diclorometano (4 ml) / metanol (3 ml) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto se filtró, se lavó con diclorometano/metanol y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC RP (C8, 30% -100% de CH3CN/agua/TFA al 0,1%) para conseguir el producto. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,35 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 -7,75 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,12 (s, 5H), 2,71 -2,80 (m, 3H), 2,13 -2,28 (m, 9H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (s, 1H), 1,41 (t, 2H), 0,99 -1,11 (m, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,84 (d, 1H), 0,63 (d, 2H), 0,33 (s, 2H).
EJEMPLO 188
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclo-propilmetil)pipe ridin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 188A
4-(4-(N-(2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitro fenilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 162A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 188B
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)f enilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 188A por el EJEMPLO 187A en el EJEMPLO 187B.
EJEMPLO 188C
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclo-propilmetil)pipe ridin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 188B por el EJEMPLO 187B en el EJEMPLO 187C. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,41 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 -7,40 (m, 3H), 7,04 -7,16 (m, 4H), 6,94 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,27 (d, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,02 -3,15 (m, 5H), 2,95 (s, 2H), 2,69 -2,82 (m, 3H), 2,13 -2,28 (m, 8H), 1,97 (s, 3H), 1,83 (s, 2H), 1,32 -1,46 (m, 3H), 0,99 -1,10 (m, 1H), 0,94 (s, 6H), 0,76 -0,90 (m, 1H), 0,59 -0,71 (m, 2H), 0,34 (d, 2H).
EJEMPLO 189
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-(dimetilamino)-2-o xoetil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano en el EJEMPLO 170. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,63 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,85 (m, 8H), 3,16 (m, 4H), 2,96 (m, 7H), 2,82 (m, 2H), 2,11 (m, 8H), 1,47 (s, 2H), 0,96 (s, 6H).
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2-morfolin-4-iletil)pip eridin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 162C por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 2-morfolinoacetaldehido por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido en el EJEMPLO 1A. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,46 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,96 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,73 (dd, 1,83Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,82 (m, 10H), 3,27 (m, 4H), 3,09 (m, 6H), 2,81 (m, 7H), 2,23 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,48 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
EJEMPLO 191
N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-di metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
EJEMPLO 191A
4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-amina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 191B
N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-di metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 191A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,57 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,18 (s, 3H), 7,79 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,01-7,03 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,73-6,76 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,71-3,73 (m, 4H), 3,14 (s a, 2H), 2,23 (s, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,82-1,87 (m, 2H), 1,70-1,75 (m, 2H), 1,47 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
EJEMPLO 192
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1-metilpiperi din-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 192A
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(aminometil)-1-metilpiperidin-4-ol por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 192B
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1-metilpiperi din-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 192A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,38 (s, 1H),  8,65 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,70-6,74 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 3,60 (d, 2H), 3,47 (d, 2H), 3,10-3,17 (m, 4H), 2,80-2,81 (m, 4H), 2,23 (s, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,76-1,85 (m, 4H), 1,47 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
EJEMPLO 193
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1-te trahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo del EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO 49C, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,08 (m, 4H), 6,60 (dd, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,04 (m, 7H), 2,71 (m, 3H), 2,16 (m, 6H), 1,99 (m, 4H), 1,49 (m, 10H), 0,92 (s, 6H).
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 194A
(S)-3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (S)-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo por 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 140A.
EJEMPLO 194B
(S)-3-(4-(N-(2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2nitrofenilamino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 194A por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 36C por el
EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 194C (S)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(pirrolidin-3-ilami
no)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 194B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. EJEMPLO 194D 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3
il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida A una disolución del EJEMPLO 194C (470 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) y ácido acético (1 ml) se añadió una disolución de formaldehído al 37% en agua (0,42 ml) y resina MP-CNBH3 (947 mg, 2,38 mmol/g)). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La resina se eliminó por filtración y la mezcla de reacción se concentró a continuación. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con acetato de etilo, seguido por un gradiente de 3-10% de metanol/diclorometano. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 8,42 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H),
6,67 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,16 (m, 7H), 2,83 (m, 4H), 2,61 (br m, 1H), 2,27 (m, 4H), 2,18 (m, 3H), 1,98 (m, 3H), 1,41 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 195 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3
il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 195A (R)-3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo por
4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 140A. EJEMPLO 195B (R)-3-(4-(N-(2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2
nitrofenilamino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 195A por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 195C (R)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(pirrolidin-3-ilami
no)fenilsulfonil)benzamida
EJEMPLO 195D
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 195C por el EJEMPLO 194C en el EJEMPLO 194D. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 8,36 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,13 (m, 5H), 2,76 (m, 2H), 2,69 (m, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,24 (m, 7H), 1,90 (s a, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 197
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]
3-nitrofenil}sulfonil)-2-[3-(1H-pirrol-2-il)fenoxi]benzamida
Una mezcla del EJEMPLO 161 (0,095 g), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-ilborónico (0,025 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,012 g), y CsF (0.046 g) en dimetoxietano (2 ml) y metanol (1 ml) se calentó en un reactor de microondas CEM Discover (80 °C, 20 minutos). La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró. A continuación, el residuo se trató con HCl 4N en dioxano. El disolvente se eliminó, y el residuo resultante se purificó mediante HPLC Prep de fase invertida para obtener el compuesto del título. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,21 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,11-7,25 (m, 5H), 7,04 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,05 (s, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,18-2,24 (m, 6H), 1,74 (s, 3H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 198
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1-metilpiperi din-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 112C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 192A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,36-6,40 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 3,09 (s, 6H), 2,92 (s a, 2H), 2,76 (a, 2H), 2,62-2,64 (m, 2H), 2,18-2,23 (m, 6H), 1,93 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 1,72-1,76 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 199
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metil-piperazin-1-il)a mino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,14 (m, 4H), 2,96 (m, 6H), 2,78 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,21 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 200
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 200A
2,3-difluoro-4-nitrofenol
Una disolución de 2,3-difluoro-4-nitroanisol (10 g) en HBr al 48% (60 ml) y HBr al 30% en ácido acético (30 ml) se agitó a 120°C durante toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3x 200 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente dieron el producto.
6,7-difluoro-1H-indol-5-ol
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 154A sustituyendo 2-fluoro-4-nitrofenol por el EJEMPLO 200A. EJEMPLO 200C 2-(6,7-difluoro-1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 3A sustituyendo 2-metil-5-indolol por el
EJEMPLO 200B. EJEMPLO 200D 2-(6,7-difluoro-1H-indol-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 3G sustituyendo el EJEMPLO 3F y el
EJEMPLO3A con piperazina y el EJEMPLO 200C, respectivamente. EJEMPLO 200E 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6,7-difluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38G sustituyendo del EJEMPLO 38F y el
EJEMPLO 38E por el EJEMPLO 200D y el EJEMPLO 60D. EJEMPLO 200F ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6,7-difluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38H sustituyendo del EJEMPLO 38G por el
EJEMPLO 200E. EJEMPLO 200G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1-metil
piperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo del EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 200F y el EJEMPLO 3I, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,64 (dd,
1H), 6,36 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,12 (m, 8H), 2,73 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,14 (m, 10H), 1,74 (m, 3H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). EJEMPLO 201 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(
1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo del EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 200F y el EJEMPLO 49C, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,36 (d,
1H), 6,23 (s, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,01 (m, 8H), 2,73 (s, 2H), 2,25 (m, 8H), 1,97 (m, 5H), 1,53 (m, 8H), 0,94 (m, 6H). EJEMPLO 202 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofe
nil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-1H-indol-1-carboxilato de terc butilo EJEMPLO 202A 2-(1H-indol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-hidroxiindole por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 202B 2-(1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 202A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 202C ácido 2-(1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 202B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 202D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-({4-[(1-metil-piperidin-4-il)
amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 202C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, salvo que se utilizó metanol al 2-10% en CH2Cl2 en la cromatografía. EJEMPLO 202E bis(2,2,2-trifluoroacetato) de
4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofe
nil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo El EJEMPLO 202D (0,58 g) se disolvió en CH2Cl2 (30 ml), y a continuación se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,14 g) y 4-dimetilaminopiridina (0,02 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. A continuación, la reacción se filtró a través de celite, se concentró, y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna C18 de 250 x 50 mm, eluyendo con 20-100% de CH3CN vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, que proporciona el producto en forma de sal de trifluoroacetato. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,80 (v br s, 1H), 9,65, 9,45 (ambos v br s, total 2H), 8,55 (d, 1H), 8,12 (br d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,05 (v br s, 1H), 3,85 (v br s, 1H), 3,60, 3,50, 3,40 (todos v br m, total 10H), 3,10 (v br m, 2H), 2,95, 2,90 (ambos br m, total 5H), 2,20 (br m, 4H), 2,05 (s a, 2H), 1,80 (br m, 1H), 1,67 (s, 9H), 1,45 (br t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 203
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(dimeth-ilamino)ciclo hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 203A 4-(4-(dimetilamino)ciclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo N1,N1-dimetilciclohexano-1,4-diamina por 1-isopropilpiperidin-4-amina
en el EJEMPLO 41A. EJEMPLO 203B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(dimeth-ilamino)ciclo
hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 203A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 9,16 (d, 1H), 8,31 -8,39 (m, 2H), 8,03 -8,07 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,08 -7,17 (m, 4H), 7,00 -7,04 (m, 1H), 6,91 -6,99 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,44 -3,52 (m,
1H), 3,14 -3,20 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,64 (s, 1H), 2,49 (s, 6H), 2,31 (t, 2H), 2,22 -2,28 (m, 4H), 2,09 -2,15 (m, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,97 -2,02 (m, 2H), 1,47 -1,56 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,27 -1,37 (m, 2H), 1,25 (s, 1H), 0,93 -0,98 (m, 6H). EJEMPLO 204 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(dietil-amino)ciclohex
il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
4-(4-(dietilamino)ciclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo N1,N1-dietilciclohexano-1,4-diamina por 1-isopropilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 41A. EJEMPLO 204B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dietilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(dietil-amino)ciclohexil]
amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 204A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 9,18 (d, 1H), 8,32 -8,39 (m, 2H), 8,05 -8,09 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,08 -7,13 (m, 3H), 6,98 -7,05 (m, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,43
-3,50 (m, 1H), 3,13 -3,19 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,72 (t, 1H), 2,63 (q, 4H), 2,31 (t, 2H), 2,22 -2,28 (m, 4H), 2,11 (d, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,40 -1,48 (m, 4H), 1,24 -1,34 (m, 2H), 1,10 (t, 6H), 0,93 -0,99 (m, 6H). EJEMPLO 205 Trans-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcic
lohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 205A trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo trans 4-morfolinociclohexanamina por 1-isopropilpiperidin-4-amina en
el EJEMPLO 41A. EJEMPLO 205B Trans-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcic
lohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 205A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 9,17 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,69 (d,
1H), 3,73 -3,78 (m, 4H), 3,43 -3,50 (m, 1H), 3,15 -3,21 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,50 -2,54 (m, 4H), 2,31 (t, 2H), 2,21 2,27 (m, 5H), 2,11 (d, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,36 -1,43 (m, 4H), 1,28 -1,34 (m, 2H), 0,96 (s, 6H). EJEMPLO 206 4-{4-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-il}-2-(2-clorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfo
nil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 137 sustituyendo del EJEMPLO 122C por el EJEMPLO y el EJEMPLO 111A por el EJEMPLO 3I. RMN1H (400 MHz, CH2CD2) δ 8,80 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,55 (t, 2H), 7,29 -7,37 (m, 4H), 7,17 -7,28 (m, 4H), 7,10 -7,15 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,58 (d, 1H),
5,95 (s, 1H), 3,53 -3,64 (m, 1H), 3,39 (q, 1H), 3,01 -3,12 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 2,38 -2,46 (m, 2H), 2,15 -2,31 (m, 7H), 2,05 (d, 2H), 1,63 -1,74 (m, 2H), 1,22 (d, 3H). EJEMPLO 207 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperid
in-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 207A 2-cloro-4-(metoximetoxi)fenol El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-clorobenceno-1,4-diol por el EJEMPLO 158B en el EJEMPLO 158C. EJEMPLO 207B 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 207A por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 207C 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 207B por el EJEMPLO
3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 207D 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piper-azin-1-il)benzoato de
etilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y el EJEMPLO 207C por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 207E ácido 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 207D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 207F 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(1-metilpi
peridin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 207E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 207G 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperid
in-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 207F por el EJEMPLO 158 en el EJEMPLO 159. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,30 (br s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,09 (m,
3H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,13 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,21 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EJEMPLO 208 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpipera
zin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 208A 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-metilpi
perazin-1-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 207E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 208B 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpipera
zin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 208A por el EJEMPLO 158E en el EJEMPLO 159. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,33 (br s, 1H), 9,28 (m, 2H), 8,44 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,94 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,13 (m, 4H), 2,94 (m, 4H), 2,81 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,19 (m, 10H), 1,99 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (m, 6H).
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(1-metilpipe ridin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 209A
éster metílico del ácido 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
Una disolución de metóxido de sodio (25% en peso en metanol, 22,25 ml) y metanol (52 ml) se añadieron a un matraz y se enfriaron a -20°C usando un baño de acetonitrilo/hielo seco. 2-Azidoacetato de etilo (25% en peso en etanol, 50,3 g) y 4-fluoro-2-metoxibenzaldehido (5,00 g, disueltos en la disolución de 2-azidoacetato de etilo) se añadieron gota a gota a la disolución de metóxido de sodio en agitación a -20°C. A continuación, la disolución se agitó a -20°C durante 3,5 horas, y a continuación a 0°C durante una hora. La disolución se vertió sobre hielo, se filtró a vacío, y se lavó con agua. El sólido filtrado se capturó en xileno (100 ml), se lavó dos veces con salmuera, y se secó mediante sulfato de sodio anhidro y se filtró. En un matraz separado se llevó xileno (50 ml) a la temperatura de reflujo. La disolución de xileno que contenía el material filtrado se añadió gota a goa al xileno a temperatura de reflujo. La solución se mantuvo posteriormente a temperatura de reflujo durante cinco horas, se enfrió, y se puso en una nevera durante 16 horas. El precipitado se eliminó por filtración. El volumen del filtrado se redujo a vacío para generar una segunda cosecha de precipitado, que se lavó con hexanos, y a continuación con acetato de etilo al 5% en hexano y se combinó con el material de la primera filtración.
EJEMPLO 209B
ácido 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 209A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 209C
6-Fluoro-4-metoxi-1 H-indol
EJEMPLO 209B (1775 mg) se disolvió en N-metilpirrolidinona (75 ml), y se añadió polvo de cobre (2157 mg). La disolución se agitó para mantener el polvo de cobre suspendido, y la disolución se dividió entre nueve viales de reactor de microondas, conteniendo cada uno de ellos una barrita agitadora. Cada vial se calentó en un reactor de microondas CEM Discover a 260°C durante 25 minutos con agitación. Los viales se combinaron, se añadieron a agua, y se extrajeron con acetato de etilo. El éter se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. La disolución se filtró y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexanos.
EJEMPLO 209D
6-Fluoro-1H-indol-4-ol
Se añadió cloruro de aluminio (727 mg) a diclorometano (20 ml), la mezcla se enfrió a 0°C, y se añadió bencilmercaptano (4512 mg). Se añadió gota a gota el EJEMPLO 209C (600 mg) disuelto en diclorometano (5 ml). La disolución se mezcló durante 30 minutos a 0°C. Se añadieron bencilmercaptano (451 mg) y cloruro de aluminio (727 mg), y la disolución se agitó durante 75 minutes a 0°C. La reacción se inactivó añadiendo una disolución acuosa de HCl 1 M. La disolución se extrajo con acetato de etilo, que posteriormente se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. Tras la filtración, el filtrado se concentró y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 5% en hexano aumentando hasta acetato de etilo al 20% en hexanos y aumentando de nuevo a acetato de etilo al 50% en hexanos.
EJEMPLO 209E
éster etílico del ácido 4-fluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-4-iloxi)-benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 209D por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 209F
éster etílico del ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(6-fluoro-1H-indol-4-iloxi)-benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 209E por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(6-fluoro-1H-indol-4-iloxi)-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 209F por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 209H 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(1-metilpipe
ridin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 209G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,14 (br s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,34 (d,
1H), 6,26 (t, 1H), 5,97 (dd, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 2H), 3,05 (s a, 4H), 2,83-2,70 (m, 2H), 2,74 (s a, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,25-2,12 (m, 6H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,72 (q, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). EJEMPLO 210 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1-te
trahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 209G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,16 (br s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,38-7,32 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,26 (t,
2H), 6,00 (d, 1H), 3,99-3,89 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,72 (s a, 2H), 2,27-2,12 (m, 8H), 2,09-1,95 (m, 4H), 1,86-1,48 (m, 8H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). EJEMPLO 211 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpipera
zin-1-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 211A 4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-metilpiperazin-1-amina por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina y el
EJEMPLO 131C por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el EJEMPLO 4A. EJEMPLO 211B 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-metilpi
perazin-1-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 207E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 211 A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 211C 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-metilpiperazin
1-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 211B por el EJEMPLO 158E en el EJEMPLO 159. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (d,
1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,90 (m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,21 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 3H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 212 2-({1,3-bis[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1H-indol-4-il}oxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}pipera
zin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil )sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 202C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 212B
2-({1,3-bis[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1H-indol-4-il}oxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}pipera zin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 212A (0.25 g) se disolvió en metanol (0,60 ml), al que se añadió formaldehído al 37% (peso) en agua (0,22 ml) y 1-metilpiperazina (0,33 ml). La reacción se calentó a 60°C durante dos horas, y a continuación se enfrió y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna C18, 250 x 50 mm, 10m, y eluyendo con un gradiente de 20-100% CH3CN vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, que proporciona el producto en forma de sal de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO3 al 50%. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para obtener el compuesto del título. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,68 (br t, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,58 (d, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (v br s, 4H), 3,05 (v br s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,60 (v br s, 2H), 2,40 (br m, 6H), 2,20 (m, 21H), 2,09 (s, 3H), 1,98 (s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 213
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]ami-no}-3-nitrofen il)sulfonil]-2-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1H-indol-4-il}oxi)benzamida
Al EJEMPLO 212A (0,13 g) en metanol (0,30 ml) se al que se añadió formaldehído al 37% (peso) en agua (0,022 ml) y 1-metilpiperazina (0,033 ml). La reacción se calentó a 60°C durante 50 minutos, y a continuación se enfrió y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna C18, 250 x 50 mm, 10m, y eluyendo con un gradiente de 20-100% CH3CN vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, que proporciona el producto en forma de sal de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO3 al 50%. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para obtener el compuesto del título. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,23 (s, 1H), 8,68 (br t, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,17 (br d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,65 (d, 1H), 4,33 (s a, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (v br s, 4H), 3,03 (v br s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,60 (v br s, 2H), 2,42 (br m, 2H), 2,20 (m, 15H), 1,98 (s, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 214
2-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulf onilcarbamoil)fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida
EJEMPLO 214A
2-bromo-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 3F por el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 214B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(dimetilcarbamoil)phe-noxi)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 214A por el EJEMPLO 1C y 2-hidroxi-N,N-dimeth-ilbenzamida por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 214C
ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(dimetilcarbamoil)fenoxi)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 214B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
2-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulf onilcarbamoil)fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 214C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,35 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,75 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,19 (m, 6H), 2,01 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,24 (s, 3H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 215
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin -4-il)amino]fenil sulfonil)-2-{[2-(trifluorometil)-1H-indol-4-il]oxi}benzamida
EJEMPLO 215A
2-(3-amino-2-metilfenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-amino-2-metilfenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 215B
(E)-2-(3-(1-cloro-2,2,2-trifluoroetilideneamino)-2-metilfenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A una mezcla de trietilamina (0,476 g) y trifenilfosfina (3,05 g) en CCl4 (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,477 g) gota a gota a 0 °C. La disolución se agitó durante 10 minutos. Se añadió a esta solución el EJEMPLO 215A (1,08 g) en CCl4 (5 ml). La disolución se calentó a temperatura de reflujo durante 3 h. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se enfrió, y se diluyó con acetato de etilo/hexanos 3:7. El sólido se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:10 para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 215C
(E)-2-(2-(bromometil)-3-(1-cloro-2,2,2-trifluoroetilideneamino)fenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 215B (1,4 g), N-bromosuccinimida (0,671 g), y peróxido de benzoilo (0,044 g) en CCl4 (20 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse, el sólido se eliminó por filtración. A continuación, el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:20 para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 215D
4-fluoro-2-(2-(trifluorometil)-1H-indol-4-iloxi)benzoato de metilo
Magnesio (0,081 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con el EJEMPLO 215C (1,3 g) en tetrahidrofurano (5 ml) gota a gota a 0 °C. Tras finalizar la reacción, se añadieron a la reacción un par de cristales de I2. Tras agitar durante 2 horas, el magnesio comenzó a desaparecer. La reacción se agitó durante 6 horas más a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:4 para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 215E
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(trifluorometil)-1H-indol-4-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 215D por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 215F
Una mezcla del EJEMPLO 215E (0,13 g) y yoduro de litio (0,534 g) en piridina (2 ml) se calentó en un reactor de microondas CEM Discover (130 °C, 30 minutos). La piridina se eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se
EJEMPLO 215G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin -4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-{[2-(trifluorometil)-1H-indol-4-il]oxi}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 215F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,29 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,00-7,12 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,06-3,09 (m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,62-2,64 (m, 2H), 2,16-2,19 (m, 6H), 2,03-2,05 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,79-1,82 (m, 2H), 1,66-1,68 (m, 2H), 1,49-1,57 (m, 2H), 1,96 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 216
2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil} sulfonil)benzamida EJEMPLO 216A 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(1
(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 207E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 216B 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetra
hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 216A por el EJEMPLO 158E en el EJEMPLO 159. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,83 (br s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,17 (br. s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (d,
2H), 7,08 (m, 3H), 6,83 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,22 (d, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,07 (m, 6H), 2,75 (s, 2H), 2,19 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,68 (m, 6H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 217 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]3-nitrofenil}sulfonil)-2-{[6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]oxi}benzamida EJEMPLO 217A 4-nitro-2-(trifluorometil)fenol El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 200A sustituyendo 2, 3-difluoro-4-nitroanisol con
2-trifluorometil-4-nitroanisol. EJEMPLO 217B 6-(trifluorometil)-1H-indol-5-ol El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del 2-fluoro-4-nitrofenol del documento WO 02/12227
(página 78). EJEMPLO 217C 4-fluoro-2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 3 A sustituyendo 2-metil-5-indolol por el
EJEMPLO 217B.
4-(piperazin-1-il)-2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 3G sustituyendo del EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 3A por piperazina y el EJEMPLO 217C, respectivamente. EJEMPLO 217E 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-5-iloxi)benzoato de
metilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38G sustituyendo del EJEMPLO 38F y el EJEMPLO 38E por el EJEMPLO 217D y el EJEMPLO 60D, respectivamente. EJEMPLO 217F ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38H sustituyendo del EJEMPLO 38G por el
EJEMPLO 217E. EJEMPLO 217G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}s
ulfonil)-2-{[6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]oxi}benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo del EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 217F y el EJEMPLO 3I, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,38 (s, 1H),
8,43 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,02 (m, 4H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,05 (m, 7H), 2,72 (s, 3H), 2,25 (m, 7H), 1,98 (m, 5H), 1,72 (m, 3H), 1,38 (t, 3H), 0,92 (s, 6H). EJEMPLO 218 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin
-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-{[6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]oxi}benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo del EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 217F y el EJEMPLO 49C, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,42 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,03 (m, 5H), 6,69 (dd, 1H), 6,40
(s, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,91 (m, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,02 (m, 8H), 2,72 (s, 2H), 2,25 (m, 10H), 1,95 (m, 4H), 1,48 (m, 5H), 0,92 (s, 6H). EJEMPLO 219 2-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)metoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[
(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 219A 2-((2-aminotiazol-4-il)metoxi)-4-fluorobenzoato de metilo Una mezcla de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (552 mg), sal de ácido clorhídrico de 4-(clorometil)tiazol-2-amina
(600 mg) y Cs2CO3 (2,64 g) en 15 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x), se lavó con agua (2x), se secaron con MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 10-50% en hexanos.
EJEMPLO 219B 2-((2-aminotiazol-4-il)metoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 219A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
2-((2-(tert-butoxicarbonilamino)tiazol-4-il)metoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)b enzoato de metilo
A una disolución del EJEMPLO 219B (280 mg), 4-(dimetilamino)piridina (2,94 mg), trietilamina (81 ml) en 10 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se añadieron a temperatura ambiente como una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (134 ml) en 3 ml de tetrahidrofurano con una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo oleoso se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 25-60% en hexanos.
EJEMPLO 219D
ácido 2-((2-(tert-butoxicarbonilamino)tiazol-4-il)metoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)me-thil)piperazin-1-il )benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 219C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 219E
4-((5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidi n-4-ilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)metil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 219D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G respectivamente en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 219F
2-((2-aminotiazol-4-il)metoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(1-(tetra hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 219E por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 0,96 (s, 6H) 1,36 -1,78 (m, 8H) 1,99 (m, 6H) 2,14 -2,31 (m, 7H) 2,40 -2,64 (m, 3H) 2,78 (m, 2H), 2,92 (d, 6H) 3,16 -3,43 (m, 10H) 3,75 (m, 1H) 3,84 -3,96 (m, 2H) 5,01 (s, 2H), 6,51 (d, 1H) 6,57 (s, 1H) 6,63 (s, 1H) 6,93 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,28 (d, 1H) 7,37 (d, 2H), 7,45 (d, 1H) 7,93 (dd, 1H) 8,28 (d, 1H) 8,62 (d, 1H).
EJEMPLO 220
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-metil piperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 200F y el EJEMPLO 184A, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,72 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 2,98 (m, 11H), 2,73 (s, 2H), 2,40 (s, 4H), 2,17 (m, 7H), 1,95 (s, 3H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 221
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-metilpipe razin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,19 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 2,94 (m, 10H), 2,71 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (m, 6H).
EJEMPLO 222
4-[(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofe nil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)metil]-1,3-tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 219D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G respectivamente en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 0,96 (s, 6H) 1,37 -1,54 EJEMPLO 223
2-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)metoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-meti lpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 222 por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. RMN1H
(300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 0,96 (s, 6H) 1,42 (t, 6H) 1,59 -1,76 (m, 6H) 1,92 -2,06 (m, 3H) 2,16 -2,42 (m, 11H) 2,78 (s, 4H) 3,20 -3,26 (m, 5H) 3,67 -3,82 (m, 1H) 4,99 (s, 2H), 6,50 (d, 1H) 6,55 (s, 1H) 6,62 (s, 1H) 6,91 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,26 (d, 1H) 7,37 (d, 2H), 7,45 (d, 1H) 7,93 (dd, 1H) 8,24 (d, 1H) 8,60 (d, 1H).
EJEMPLO 224
2-[3-(acetilamino)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin -4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 224A 2-(3-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-acetamidofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 224B ácido 2-(3-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 224A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 224C 2-[3-(acetilamino)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin
-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 224B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,48 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,36
(m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 3,16 (m, 4H), 2,35 (s, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,27 (m, 2H). EJEMPLO 225 2-[3-(acetilamino)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahi
dro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 224B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,09 (m, 4H), 6,98 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,33 (d,
1H), 3,95 (dd, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,77 (m, 4H), 2,17 (m, 8H), 1,98 (m, 5H), 1,66 (m, 6H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 226 2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil
}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 226A 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenilamino)benzoato de metilo Una disolución del EJEMPLO 214A (500 mg), carbonato de cesio (429 mg), acetato de paladio (II) (21 mg), rac-BINAP
(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo) (58,5 mg) y tolueno (6,4 ml) se desgasificó con N2. La disolución se agitó a 115°C durante 5 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, Se añadió 2-cloroanilina (144 mg) y la mezcla de reacción se volvió a desgasificar con N2 y se agitó a 115°C durante 45 minutos. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se
concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con diclorometano / metanol al 1%. EJEMPLO 226B ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenilamino)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 226A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 226C 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenilamino)-N-(3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2 H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 226B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,11 (br s, 1H), 9,15 (s a, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,97 -8,20 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,46 -3,78 (m, 2H), 3,33 -3,40 (m, 2H), 3,23 -3,28 (m, 2H), 2,96 -3,14 (m, 6H), 2,13 -2,31 (m, 8H), 1,98 (s a, 6H), 1,65 (s a, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 227
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-metoxi-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1-t etrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 227A 6-Metoxi-1H-indol-5-ol 5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indol (3,00 g) se añadió a metanol (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) en un frasco
presurizado. Se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (0,832 g,) y la disolución se agitó bajo 30 psi (207 kPa) de hidrógeno a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se filtró a través de una membrana de nilón, el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se capturó en acetato de etilo, la disolución se filtró a través de una pequeña almohadilla de gel de sílice, y el disolvente se eliminó por filtrado a vacío.
EJEMPLO 227B éster metílico del ácido 4-fluoro-2-(6-metoxi-1H-indol-5-iloxi)-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,4-difluorobenzoato de metilo por 2,4-difluorobenzoato de etilo, y el
EJEMPLO 227A por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 227C éster metílico del ácido 2-(6-Metoxi-1H-indol-5-iloxi)-4-piperazin-1-il-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 227B por el EJEMPLO
3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 227D éster metílico del ácido
4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(6-metoxi-1H-indol-5-iloxi)-benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 227C por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 227E ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(6-metoxi-1H-indol-5-iloxi)-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 227D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-metoxi-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1-t
etrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 227E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,02 (br s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,36 (t, 1H), 6,03 (d, 1H), 3,96-3,87 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 2,97 (m, 8H), 2,70 (s a, 2H), 2,13 (s a, 8H), 2,05-1,92 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,37 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 229
2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-m etilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 229A 2-(2-aminobenzo[d]tiazol-6-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-aminobenzo[d]tiazol-6-ol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 229B 2-(2-aminobenzo[d]tiazol-6-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de
metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 229A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 229C 2-(2-(tert-butoxicarbonilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1
il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 229B por el EJEMPLO 219B en el EJEMPLO 219C. EJEMPLO 229D ácido
2-(2-(tert-butoxicarbonilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)me-thil)piperazin1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 229C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 229E 6-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulf onilcarbamoil)fenoxi)benzo[d]tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 229D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G respectivamente en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 229F 2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-m etilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 229E por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 0,93 (s, 6H) 1,39 (t, 6H) 1,62 -1,80 (m, 6H) 1,91 -2,24 (m, 10H) 2,50 -2,62 (m, 4H) 2,74 (s, 4H) 2,97 -3,18 (m, 5H) 3,66 -3,82 (m, 1H) 6,24 (d, 1H) 6,64 (dd, 1H) 6,75 (dd, 1H) 6,92 (d, 1H) 7,01 -7,12 (m, 3H) 7,20 (d, 1H) 7,31 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,52 (d, 1H) 7,61 -7,71 (m, 1H) 8,09 (d, 1H) 8,44 (d, 1H).
EJEMPLO 230 2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 226B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,11 (br s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,02 (s a, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 -7,25 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 -6,92 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 3,88 (s a, 1H), 3,01 -3,09 (m, 7H), 2,66 -2,83 (m, 6H), 2,07 -2,32 (m, 8H), 1,97 (s a, 3H), 1,78 (s a, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 231
5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({[(4-{[3-(dimetilami-no)propil]amino}-3-nitr ofenil)sulfonil]amino}carbonil)fenoxi]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo EJEMPLO 231A 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 5-hidroxiindole por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 231B 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 231A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 231C ácido 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 231B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 231D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]ami-no}-3-nitrofen
il)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 231C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, salvo que se utilizó metanol al 2-10% en CH2Cl2 en la cromatografía. EJEMPLO 231E bis(2,2,2-trifluoroacetato) de
5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({[(4-{[3-(dimetilami-no)propil]amino}-3-nitr
ofenil)sulfonil]amino}carbonil)fenoxi]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 231D por el EJEMPLO 202D en el EJEMPLO 202E. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (v br s, 1H), 9,40 (v br s, 2H), 8,61 (br t, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,10 (m, 4H), 6,97 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 3,60, 3,50, 3,30 (todos v br m, total 10H), 3,10 (br m, 4H), 2,79 -2,77 (ambos s, total 6H), 2,20 (br m, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,85 (br m, 2H), 1,66 (s, 9H), 1,45 (br t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 232
2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 232A 6-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin
-4-ilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)benzo[d]tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 229D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G respectivamente en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 232B 2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro
4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 233
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3 -oxopiperazin-1-il)propil]amino }fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 254A por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137, RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (br s, 1H), 8,62 (br t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,43 (dd, 2H), 3,18 (br m, 2H), 3,04 (br m, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,17 (br m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 234
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-m orfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 205A por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,17 (br d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,24 (br d, 1H), 7,11 (br d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,62 (br m, 4H), 3,58 (v br s, 1H), 3,00 (br m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,65 (br m, 4H), 2,47 (v br s, 1H), 2,18 (br m, 6H), 2,06 (br m, 2H), 1,93 (br m, 4H), 1,40 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 235
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-(14-[( 4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 200F por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 205A por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,72 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,15 (br d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (br d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,91 (br d, 1H), 6,66 (br d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,62 (br m, 4H), 3,58 (v br s, 1H), 3,00 (br m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,65 (br m, 4H), 2,47 (v br s, 1H), 2,18 (br m, 6H), 2,06 (br m, 2H), 1,93 (br m, 4H), 1,40 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 236
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3 -nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 236A
1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo ciclopropanocarbaldehído por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehíco y piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 236B
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-amina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 236A por el EJEMPLO 1 A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 236C
4-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 236B por 4-(1-isopropilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida en el EJEMPLO 41A.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3 -nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 236C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,39 (s, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,47 -7,52 (m, 3H), 7,41 -7,45 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,57 (dd, 2H), 3,48 -3,55 (m, 1H), 3,01 -3,07 (m, 4H), 2,86 (d, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,21 -2,26 (m, 2H), 2,19 (d, 4H), 2,07 -2,13 (m, 4H), 1,93 -2,00 (m, 4H), 1,63 -1,71 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,84 -0,91 (m, 1H), 0,45 -0,49 (m, 2H), 0,11 (q, 2H).
EJEMPLO 237
4-(4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3 -nitrofenil)sulfonil]-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 200F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 236C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,12 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,51 -6,54 (m, 1H), 3,50 -3,55 (m, 1H), 3,07 -3,13 (m, 4H), 2,83 -2,87 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,11 -2,23 (s, 8H), 1,93 -2,00 (m, 4H), 1,63 -1,71 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,84 -0,90 (m, 1H), 0,44 -0,49 (m, 2H), 0,08 -0,12 (m, 2H).
EJEMPLO 238
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetr ahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,23 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,30-7,34 (m, 4H), 7,17 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,12-2,19 (m, 6H), 1,94 (s, 2H), 1,87-1,90 (m, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,22-1,30 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 239
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[ 3-(3-oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 200F por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 254A por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (br s, 1H), 8,70 (v br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,95 (v br s, 1H), 6,83 (v br s, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,44 (q, 2H), 3,18 (br m, 2H), 3,04 (br m, 4H), 2,97 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,18 (br m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,37 (t, 2H), 0,91 (s, 6H).
EJEMPLO 240
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-hidroxi-1tetrahidro-2H-piran-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 240A
N-(4-cloro-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C y 4-cloro-3-nitroben-zenesulfonamida por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137.
EJEMPLO 240B
4-(4-{[2-(4=clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-hidroxi-1 -tetrahidro-2H-piran-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El EJEMPLO 240A (150 mg) se disolvió en dioxano (1,8 ml), a continuación se añadió 2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol (35 mg) y trietilamina (0,078 ml). La reacción se calentó a 110°C durante 20 horas. La reacción se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna C18, 250 x 50 mm, 10m, y eluyendo con un gradiente de 20-100% CH3CN vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, que proporciona el producto en forma de sal de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO3 al 50%. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para obtener el compuesto del título. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,23 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,29 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,03 (t, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,26 (dd, 2H), 3,02 (br m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,18 (br m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,61 (br m, 2H), 1,38 (m, 3H), 1,30 (m, 1H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 241
4-(4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-({[4-(hidroxim etil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
EJEMPLO 241A
4-((4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 241B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-({[4-(hidroxi metil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 241A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,22 (s, 2H), 9,10 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,30-7,39 (m, 5H), 7,24 (d, 1H), 7,02-7,05 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,22 (t, 1H), 3,51-3,62 (m, 6H), 3,41 (d, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,09-2,18 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,45-1,51 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 242
2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tet rahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 242A
2-(4-amino-2-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
A una disolución de 2,4-difluorobenzoato de etilo (6,48 g) y 4-amino-2-clorofenol (5,0 g) en diglima (40 ml) se añadió K3PO4 (7,39 g). La mezcla se agitó durante toda la noche a 110°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó con Na2SO4. La mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó y el residuo se cargó en una columna y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexano para obtener el producto.
EJEMPLO 242B
2-(4-amino-2-cloro-5-iodofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
A una disolución del EJEMPLO 242A (8,15 g) en diclorometano (60 ml) se añadió tetrafluoroborato de bis(piridina)yodonio (9,79 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una disolución acuosa de Na2S2O3, agua, salmuera y se secó con Na2SO4. La mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó y el residuo se cargó en una columna y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexano para obtener el producto puro.
EJEMPLO 242C
2-(4-amino-2-cloro-5-((trimetilsilil)etinil)fenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
A una mezcla del EJEMPLO 242B (3,0 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (242 mg), CuI (66 mg) en trietilamina (30 ml) se añadió trimetilsililacetileno (2,2 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NH4Cl, agua, salmuera y se secó con Na2SO4. La mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó y el residuo se cargó en una columna y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexano para obtener el producto puro.
2-(4-amino-2-cloro-5-etinilfenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo A una disolución del EJEMPLO 242C (2,69 g) en metanol (20 ml) se añadió CsF(5 g). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó con Na2SO4. La mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó. EJEMPLO 242E 2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo A una disolución del EJEMPLO 242D (1,0 g) en etanol (20 ml) se añadió NaAuCl4 2H2O (60 mg). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó con Na2SO4. La mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó y el residuo se cargó en una columna y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexano para obtener el producto puro.
EJEMPLO 242F 2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 3G sustituyendo el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO
3A por piperazina y el EJEMPLO 242E respectivamente. EJEMPLO 242G 2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38G sustituyendo el EJEMPLO 38F y el
EJEMPLO 38E por el EJEMPLO 242F y el EJEMPLO 60D. EJEMPLO 242H ácido 2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38H sustituyendo el EJEMPLO 38G por el
EJEMPLO 242G. EJEMPLO 242I 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tet
rahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 242H y el EJEMPLO 49C, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (s, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,33 (d, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,62
(m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,13 (m, 8H), 2,71 (s, 2H), 2,24 (m, 8H), 1,95 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 243 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(t
etrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F por el EJEMPLO 200F. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,75 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,49
(d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (d, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,07 (m, 5H), 2,74 (m, 2H), 2,23 (m, 6H), 1,92 (m, 5H), 1,60 (m, 3H), 1,30 (m, 4H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 244 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiper
azin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 242H y el EJEMPLO 184A, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,24 (s,
EJEMPLO 245 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[1-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 245A 1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo tiazol-4-carbaldehído por 4'-clorobifenil-2-carbaldehído y
piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 245B El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 245A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. EJEMPLO 245C 3-nitro-4-(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 245B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO
1G. EJEMPLO 245D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[1-(1
,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 245C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,16 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,29-7,34 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,08 (s,
1H), 4,28 (s, 2H), 2,90-2,98 (m, 8H), 2,72 (s, 2H), 2,14-2,17 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,53-1,55 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EJEMPLO 246 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-pi
ran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,60 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,93 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,21-3,32(m, 4H),
3,20 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,27 (s, 4H), 2,16 (s a, 2H), 1,90-1,98 (m, 3H), 1,63-1,66 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,27-1,30 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 247 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ni-tro-4-[(tetrahi
dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 40C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,12 (s, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,28 (d, 1H),
7,15 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 3,63-3,70 (m, 6H), 2,96 (s, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,12-2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,72-1,76 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 248 N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-e
n-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 191A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,12 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,32-7,34 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,07 (d, 1H),
EJEMPLO 249 4-(4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(3S,4R)-3hidroxi-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 249A Una mezcla de (3S,4R)-1-bencil-3-hidroxipiperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,42 g) e hidróxido de paladio sobre
carbono (0,095 g) en etanol (15 ml) se hidrogenó con un globo de H2. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. El sólido se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. EJEMPLO 249B (3R,4S)-3-hidroxi-1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo tiazol-4-carbaldehido por 4'-clorobifenil-2-carbaldehido y el EJEMPLO
249A por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 249C (3R,4S)-4-amino-1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-3-ol El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 249B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. EJEMPLO 249D 4-((3S,4R)-3-hidroxi-1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 249C por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO
1G. EJEMPLO 249E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(3S,4R)-3
hidroxi-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 249D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (s, 1H), 8,64 (t, 1H), 9,07-9,09 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,19-7,32 (m, 6H), 7,04 (d, 2H), 6,62-6,64 (m,
2H), 6,39 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,01 (s, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,12-2,16 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EJEMPLO 250 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(hidroximetil)tetrahid
ro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 250A 4-((4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo (4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por
(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G. EJEMPLO 250B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(hidroximetil)tetrahid
ro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil }benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 250A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,11 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,95 (dd, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,24 (t, 1H), 3,54-3,65 (m, 6H), 3,42 (d, 2H), 3,21 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,26-2,34 (m, 4H), 2,17-2,19 (m, 2H), EJEMPLO 251
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-(tetra hidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo tetrahidro-2H-piran-4-amina por 2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol en el EJEMPLO 240B. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,21 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,03 (br m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,19 (br m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,91 (br m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 252
4-(4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-(morfolin-4-il amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
EJEMPLO 252A
4-(morfolinoamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo morfolin-4-amina por 4-(1-isopropilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 252B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-(morfolin-4-il amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 252A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,38 (s, 1H), 9,26 -9,30 (m, 2H), 8,48 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,46 -7,50 (m, 2H), 7,41 -7,45 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,54 -6,58 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,01 -3,07 (m, 4H), 2,89 (d, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,23 (t, 2H), 2,07 -2,13 (m, 4H), 1,96 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 253
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nit rofenil]sulfonil}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 252A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 9,26 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,10-7,16 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,13 -3,19 (m, 4H), 2,93 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,23 -2,28 (m, 4H), 2,00 (s, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,97 (s, 6H).
EJEMPLO 254
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperaz in-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 254A
3-Nitro-4-[3-(3-oxo-piperazin-1-il)-propilamino]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(3-aminopropil)-piperazina-2-ona por 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 140A.
EJEMPLO 254B
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperaz in-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 254A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,85 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18-7,03 (m, 4H), 7,00 (td, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,46 (q, 2H), 3,22-3,11 (m, 6H), 2,97 (s, 2H), 2,79 (s a, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,31-2,12 (m, 6H), 1,97 (s a, 2H), EJEMPLO 255
2-(6-aminopiridin-3-il)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidr o-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 255A 2-(6-aminopiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo Una mezcla de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1,039 g), CsF (1,956 g), dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,301 g), y 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (1,0 g) en 50 ml de dimetoxietano-metanol
(1:1) se calentó a 80°C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secaron con MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 25-80% en hexanos.
EJEMPLO 255B 2-(6-aminopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 255A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 255C 2-(6-(tert-butoxicarbonilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzo
ato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 255B por el EJEMPLO 219B en el EJEMPLO 219C. EJEMPLO 255D ácido
2-(6-(tert-butoxicarbonilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piper-azin-1-il)benz oico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 255C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 255E 5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin -4-ilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 255D por el EJEMPLO 1F and EAXMPLE 49C por el EJEMPLO 1G respectivamente en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 255F 2-(6-aminopiridin-3-il)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidr o-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 255E por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 0,96 (s, 6H) 1,42 (t, 6H) 1,61 -1,75 (m, 6H) 1,92 -2,05 (m, 6H) 2,21 (s, 5H) 2,28 -2,42 (m, 3H) 2,80 -3,57 (m, 14H) 3,95 -4,00 (m, 2H), 6,31 (d, 1H) 6,68 (d, 1H) 6,82 (dd, 1H) 7,08 (d, 2H) 7,15 (s, 1H), 7,28-7,41 (m, 4H) 7,68 (d, 1H) 7,85 (dd, 1H) 8,22 (s, 1H) 8,50 (d, 1H).
EJEMPLO 256
4-(4-{1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]etil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetr ahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 256A 4-(4-(1-(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)etil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
ácido 4-(4-(1-(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)etil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110E sustituyendo el EJEMPLO 110D por el EJEMPLO 256A.
EJEMPLO 256C
4-(4-{1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]etil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetr ahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110F sustituyendo el EJEMPLO 110E por el
EJEMPLO 256B. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,29 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,27 -7,40 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,60 -6,68 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,20 -3,32 (m, 4H), 3,01 (s, 4H), 2,59 -2,72 (m, 1H), 2,16 -2,31 (m, 4H), 1,75 -2,12 (m, 5H), 1,58 -1,65 (m, 2H), 1,31 -1,41 (m, 2H), 1,20 -1,29 (m, 2H), 1,01 (d, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
EJEMPLO 257
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3 -oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 209G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 254A por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,23 (br s, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,26 (t, 1H), 6,06 (dd, 1H), 3,43 (q, 2H), 3,20-3,08 (m, 6H), 2,97 (s a, 2H), 2,76 (s a, 2H), 2,57 9t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,27-2,12 (m, 6H), 1,97 (s a, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 258
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3S) -tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino }fenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 258A El compuesto del título se preparó sustituyendo (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanamina por
1-(tetrahidro-piran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G. EJEMPLO 258B (S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida La mezcla racémica del EJEMPLO 258A se resolvió mediante SFC quiral en una columna AD (21 mm d.i. x 250 mm de
longitud) usando un gradiente 10-30% de dietilamina al 0,1% en metanol en CO2 durante 15 minutos (temperatura del horno: 40°C; caudal: 40 ml/minuto) para proporcionar el compuesto del título. EJEMPLO 258C
(R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida La mezcla racémica del EJEMPLO 258A se resolvió mediante SFC quiral en una columna AD (21 mm d.i. x 250 mm de longitud) usando un gradiente 10-30% de dietilamina al 0,1% en metanol en CO2 durante 15 minutos (temperatura del horno: 40°C; caudal: 40 ml/minuto) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 258D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3S) -tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino }fenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110F sustituyendo el EJEMPLO 110E y el
EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO 258B, respectivamente. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,22 (s, 2H), 8,50 -8,65 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,28 -7,35 (m, 4H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (d, 2H),
EJEMPLO 259 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3R) -tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110F sustituyendo el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO 258C, respectivamente. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,22 (s, 2H), 8,50 -8,65 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,28 -7,35 (m, 4H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,68 -3,74 (m, 1H), 3,14 -3,32 (m, 4H), 3,03 (s, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,08 -2,25 (m, 6H), 1,78 -1,97 (m, 4H), 1,55 -1,66 (m, 1H), 1,41 -1,52 (m, 1H), 1,23 -1,40 (m, 3H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 260
5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)a mino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-3,4-dihidro isoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo EJEMPLO 260A 5-hidroxi-3,4-dihidroisoquinoline-2(1H)-carboxilato de terc-butilo Una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ol, ácido clorhídrico (1,0 g), dicarbonato de di-terc-butilo (1,27 g) y una disolución acuosa 1,0 N de NaOH (14,5 ml) en dioxano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con una disolución acuosa de HCl al 5%. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 260B 5-(2-(etoxicarbonil)-5-fluorofenoxi)-3,4-dihidroisoquinoline-2(1H)-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 260A por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 260C 5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(etoxicarbonil)fenoxi)-3,4-dihidroisoquinoline
2(1H)-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 260B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 260D ácido
2-(2-(tert-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)pip erazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 260C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 260E anhídrido 3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonico del ácido 2-(2-(tert-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)pip erazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 260D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,63 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,67-2,75 (m, 2H), 2,16-2,30 (m, 6H), 1,63 (d, 2H), 1,43 (s, 9 H), 0,94 (s, 6H).
2-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ni-tro-4-[(1-tetr ahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 261A
éster metílico del ácido 4-fluoro-2-(6-nitro-piridin-3-iloxi)-benzoico 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (3,00 g), 5-cloro-2-nitropiridina (3,08 g), y carbonato de potasio (4,87 g) se añadieron a dimetilsulfóxido (50 ml), y se calentó a 110°C durante 1 hora, se enfrió, se añadió a agua, y se extrajeron con acetato de etilo. El éter se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. La disolución se filtró y se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexano aumentando hasta acetato de etilo al 20% en hexanos y aumentando de nuevo a acetato de etilo al 30% en hexanos.
EJEMPLO 261B éster metílico del ácido 2-(6-Amino-piridin-3-iloxi)-4-fluoro-benzoico EJEMPLO 261A (1015 mg), ciclohexeno (3.52 ml, 2853 mg), y paladio sobre carbono al 10% (100 mg) se añadieron a
etanol (12 ml) y acetato de etilo (4 ml) y se calentó a 75°C durante tres horas. La disolución se enfrió y se filtró a vacío con tierra de diatomeas. El disolvente se eliminó a vacío.
EJEMPLO 261C éster metílico del ácido 2-(6-amino-piridin-3-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 261B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 261D ácido 2-(6-Amino-piridin-3-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 261C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 261E 2-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ni-tro-4-[(1-tetr
ahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 261D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,53 (br s, 1H), 8,19 (s a, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,66 (s a, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,25-7,14 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H),
6,10 (s a, 1H), 5,81 (m, 2H), 3,94 (d, 2H), 3,03 (s a, 6H), 2,73 (m, 2H), 2,24-2,12 (m, 8H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,97 (s a, 2H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,58-1,47 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 262 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetr
ahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 262A 5,5-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enecarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4,4-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanone por
5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanone en el EJEMPLO 3B. EJEMPLO 262B 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enecarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 262A por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 3C.
(2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metanol El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 262B por el EJEMPLO 3C en el EJEMPLO 3D. EJEMPLO 262D 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldehido El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 53F sustituyendo el EJEMPLO 53E por el
EJEMPLO 262C. EJEMPLO 262E 4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1A sustituyendo 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido
por el EJEMPLO 262D. EJEMPLO 262F 1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110C sustituyendo el EJEMPLO 110B por el
EJEMPLO 262E. EJEMPLO 262G 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110D sustituyendo el EJEMPLO 34A y el
EJEMPLO 110C por el EJEMPLO 154B y el EJEMPLO 262F, respectivamente. EJEMPLO 262H ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110E sustituyendo el EJEMPLO 110D por el
EJEMPLO 262G. EJEMPLO 262I 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetr
ahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110F sustituyendo el EJEMPLO 110E por el EJEMPLO 262H. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,27 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,31 -7,36 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,41 (s,
1H), 6,08 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,22 -3,32 (m, 4H), 3,02 (s, 4H), 2,68 (s, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,84 -1,96 (m, 3H), 1,57 1,65 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,20 -1,31 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). EJEMPLO 263 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-metoxieti
l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 263A 4-(2-metoxietilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-metoxietanamina por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el EJEMPLO
4A.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-metoxieti
l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 263A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,28 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,04 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 264
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 264A 3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida (Tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (2,0 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con NaH al 60% (1,377 g). La disolución
se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. A esta disolución se añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,84 g) en porciones. La reacción se agitó durante 2 horas más. La mezcla se vertió sobre agua, se neutralizó con HCl al 10 %, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 20-60% en hexano.
EJEMPLO 264B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 264A por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,12 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,33-7,35 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,09 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,80 (s a, 2H), 2,03-2,20 (m, 6H), 1,63-1,65 (m, 2H), 1,33-1,40 (m, 4 H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 265
2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il] metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 265A 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 5-indolol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 265B 2-(3-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo N-cloro-succinimida (160 mg) se añadió en porciones a una disolución del EJEMPLO 265A (300 mg) en tolueno (10 ml)
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente dos horas. La mezcla se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 30% en hexanos para obtener el compuesto del título. EJEMPLO 265C 2-(3-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 265B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 265D ácido 2-(3-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 265C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
2-(3-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidr
o-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 265D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,42 (s, 1H), 11,30 (s a, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,28 (dd, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 6H), 1,95 (br.s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,61 (dd, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 266
2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 266A 2-(1H-indol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-indolol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 266B 2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 266A por el EJEMPLO 265A en el EJEMPLO 265B. EJEMPLO 266C 2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 266B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 266D ácido 2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 266C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 266E 2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidr
o-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 266D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1H), 11,00 (s a, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,85
(dd, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,02 (br.s, 4H), 2,73 (br.s, 2H), 2,20-2,10 (m, 6H), 1,95 (br.s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,61 (dd, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). EJEMPLO 267 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amin
o]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida Una disolución del EJEMPLO 265E (38 mg) en etanol (5 ml) y una disolución acuosa de HCl 1 N (5 ml) se agitó a 85 °C durante 7 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de agua-acetonitrilo con tampón acetato de amonio para obtener el compuesto del título. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,30 (br s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,10 (br.s, 4H), 2,77 (br.s, 2H), 2,25-2,10 (m, 6H), 1,97 (br.s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amin o]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 266E por el EJEMPLO 265E en el EJEMPLO 267. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (br s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,19 (br.s, 4H), 2,82 (br.s, 2H), 2,28 (br. s, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,98 (br.s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 269
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(2-metoxieti l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 209G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 263A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,22 (br s, 1H), 8,55 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,26 (t, 1H), 6,06 (t, 1H), 3,63-3,51 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,13 (s a, 4H), 2,78 (s a, 2H), 2,31-2,12 (m, 6H), 1,97 (s a, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 270
5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)a mino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
EJEMPLO 270A
2-(6-(bis(tert-butoxicarbonil)amino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)me-thil)piperazin-1-il) benzoato de metilo
El EJEMPLO 261C (1080 mg) se disolvió en acetonitrilo (12 ml) y se añadió 4-dimetilaminopiridina (47 mg) y dicarbonato de di-terc-butilo (462 mg). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se redujo el volumen del disolvente, y el material se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexanos.
EJEMPLO 270B
ácido 2-(6-tert-Butoxicarbonilamino-piridin-3-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piper-azin-1-il}-benz oico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 270A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 270C
5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)a mino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 270B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,13 (s a, 4H), 2,78 (s a, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,29-2,13 (m, 6H), 1,97 (s a, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,40 (t, 2H), 1,34-1,20 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 271
4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpipe ridin-4-il)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
EJEMPLO 271A
éster metílico del ácido 2-(2-amino-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-benzoico EJEMPLO 271B éster metílico del ácido 2-(2-amino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 271A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 271C 2-(2-(bis(tert-butoxicarbonil)amino)piridin-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)b
enzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 271B por el EJEMPLO 261C en el EJEMPLO 270A. EJEMPLO 27 1 D ácido
2-(2-tert-Butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-benz oico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 271C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 271E 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpipe ridin-4-il)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 271D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,32 (br s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,20-6,95 (m, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,30 (s a, 1H), 3,99-3,90 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,07 (s a, 4H), 2,76 (s a, 2H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,30-2,14 (m, 8H), 2,13-2,03 (m, 2H), 20,2-1,95 (m, 3H), 1,90-1,65 (m, 6H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,31 (t, 9H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 272
2-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ni-tro-4-[(tetrah idro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 270C por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. RMN1H
(300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,64 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,90 (s a, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,07 (s a, 4H), 2,75 (s a, 2H), 2,28-2,11 (m, 10H), 1,97 (s a, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 273
2-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetra hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 271E por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. RMN1H
(300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,49 (br s, 1H), 8,16-8,06 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,96-3,89 (m, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,00 (s a, 4H), 2,93-2,77 (m, 2H), 2,74 (s a, 2H), 2,29-2,11 (m, 8H), 2,09-1,95 (m, 4H), 1,90-1,46 (m, 8H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 274
2-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahi dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 274A 2-(5-bromopiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A una disolución de 5-bromopiridin-3-ol (1,060 g) en 2-metiltetrahidrofurano (15 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (6,09 ml, 1,0M en tetrahidrofurano) gota a gota. Tras agitar durante 5 minutos, se añadió 2,4-difluorobenzoato de metilo (1,049 g) en forma de disolución en 2-metiltetrahidrofurano (2 ml) y la reacción se calentó a 75°C. Se añadió N,N-dimetilformamida (2 ml) a la reacción y la reacción se agitó durante toda la noche. La reacción se enfrió, se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (SF40-80) eluyendo con un gradiente de 5% a 35% de acetato de etilo/hexanos proporcionó el producto.
EJEMPLO 274B 2-(5-bromopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 274A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 274C ácido 2-(5-bromopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 274B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 274D 2-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahi
dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 274C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,99 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,54
(d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,09 (t, 3H), 6,81 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,44 -3,15 (m, 8H), 2,88 (s, 2H), 2,33 (s, 4H), 2,19 (s, 2H), 1,97 (d, 3H), 1,66 (d, 2H), 1,50 -1,20 (m, 4H), 0,97 (d, 6H). EJEMPLO 275 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro
4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 275A 2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de
etilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38G sustituyendo del EJEMPLO 38F por el EJEMPLO 242F. EJEMPLO 275B ácido
2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38H sustituyendo el EJEMPLO 38G por el EJEMPLO 275A. EJEMPLO 275C 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro
4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 275B y el EJEMPLO 1G, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,27 (s, 1H), 11,19 (m, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 6,66 (dd,
1H), 6,43 (s, 1H), 6,00 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,90 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 1,18 (s, 6H). EJEMPLO 276 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra
hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 277
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 277A
4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38G sustituyendo el EJEMPLO 38F por el EJEMPLO 154C.
EJEMPLO 277B
ácido 4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38H sustituyendo el EJEMPLO 38G por el EJEMPLO 277A.
EJEMPLO 277C
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F por el EJEMPLO 277B. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,30 (m, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,23 (m, 5H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,26 (m, 4H), 1,19 (s, 6H).
EJEMPLO 278
5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)a mino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
EJEMPLO 278A
2-(5-(tert-butoxicarbonilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzo ato de metilo
EJEMPLO 274B (0,135 g), Carbamato de terc-butilo (0,028 g) y carbonato de cesio (0,106 g) se mezclaron conjuntamente en dioxano (2 ml). Se añadieron diacetoxipaladio (2,425 mg) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,012 g) y la reacción se desgasificó con nitrógeno, después se cerró herméticamente y se calentó a 85°C. La reacción se agitó durante 16 horas, se enfrió, se cargó sobre gel de sílice (40 g) y se eluyó usando un gradiente de 0,5% a 7,5% de metanol/diclorometano para dar el producto.
EJEMPLO 278B
ácido 2-(5-(tert-butoxicarbonilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piper-azin-1-il)benz oico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 278A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 278C
5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)a mino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-3-il carbamato de terc-butilo
EJEMPLO 279
2-[(5-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ni-tro-4-[(tetrah idro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Al EJEMPLO 278C (0,050 g) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,061 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Tras agitar durante 19 horas, la reacción se concentró y se secó a alto vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se neutralizó con N,N-diisopropiletilamina (0,028 ml). La disolución se cargó en gal de sílice (GraceResolv 12 g) y el producto se eluyó con un gradiente de metanol/diclorometano al 0,5% hasta metanol/diclorometano al 5% durante 30 minutos (caudal = 30 ml/min) para obtener el compuesto del título. RMN1H (300 MHz, CDCl3)  8,82 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,30 -7,14 (m, 2H), 7,01 -6,83 (m, 3H), 6,69 (t, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,10 -3,98 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,42 (dd, 2H), 3,34 -3,20 (m, 2H), 3,14 (d, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,22 (d, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,73 (d, 2H), 1,62 -1,10 (m, 4H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 280
4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)a mino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 271D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,33 (br s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,55 (s a, 1H), 8,16 (s a, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,32-7,13 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,09 (s a, 4H), 2,73 (d, 2H), 2,25-2,12 (m, 8H), 1,97 (s a, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,66-1,47 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,24 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 281
2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tet rahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 265D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,34 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,87-6,85 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,94 (dd, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,28 (dd, 2H), 3,02 (m, 6H), 2,72 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,95 (br.s, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,77 (d, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 282
2-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahi dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 280 por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,59 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,46 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,07 (s a, 4H), 2,76 (s a, 2H), 2,30-2,12 (m, 6H), 1,97 (s a, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,35-1,15 (m, 6H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 283
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-hidroxipiridin-3-il)oxi]-N-({3-ni-tro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 283A
2-(6-(benciloxi)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A 6-(benciloxi)piridin-3-ol (1,10 g) en 2-metiltetrahidrofurano (20 ml) se añadió t-butóxido de potasio (5,47 ml, 1,0M en tetrahidrofurano). Tras agitar durante 15 minutos, se añadió 2,4-difluorobenzoato de metilo (1,035 g) en 2-metiltetrahidrofurano (2 ml) y la reacción se calentó a 75°C durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (SF40-80) eluyendo con un gradiente de 5% a 20% de acetato de EJEMPLO 283B
2-(6-(benciloxi)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 283A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 283C
ácido 2-(6-(benciloxi)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 283B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 283D
2-{[6-(benciloxi)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tet rahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 283C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 283E
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-hidroxipiridin-3-iloxi)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
A 2-(6-(benciloxi)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahi dro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida (0,132 g) en diclorometano (1 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,33 ml) y la reacción se introdujo en un vial sellado herméticamente bajo atmósfera de nitrógeno y se calentó a 40°C. Después de agitar durante 16 horas, la reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con carbonato de sodio (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de 0,3% a 3% de metanol/diclorometano (caudal = 36 l/min) durante 30 minutos proporcionó el compuesto del título. RMN1H (300 MHz, CDCl3) δ 12,51-11,38 (m, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,43 -7,33 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,00 -6,89 (m, 3H), 6,74 -6,67 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,00 (d, 1H), 4,00 (d, 2H), 3,42 (dd, 2H), 3,34 -3,23 (m, 2H), 3,16 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,24 (d, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,72 (s, 2H), 1,55 -1,33 (m, 4H), 0,96 (s, 6H).
EJEMPLO 284
2-{[6-(benciloxi)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tet rahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 283D. RMN1H (300 MHz, CDCl3)  9,93 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,45 -7,34 (m, 4H), 7,24 (d, 2H), 6,97 -6,85 (m, 4H), 6,54 (dd, 1H), 5,95 (d, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,02 (dd, 2H), 3,48 -3,35 (m, 2H), 3,30 -3,23 (m, 2H), 3,15 3,02 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,23 (dd, 6H), 1,95 (d, 3H), 1,71 (s, 2H), 1,59 -1,33 (m, 4H), 1,03 -0,89 (m, 6H).
EJEMPLO 285
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-ni-trofenil]sulfoni l}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 285A
4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
(1,4-Dioxan-2-il)metanol (380 mg) en tetrahidrofurano (30 ml) se trató con hidruro de sodio (60%, 245 mg) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua y se añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (675 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y otra porción de hidruro de sodio (60%, (245 mg). La mezcla de reacción se agutí durante toda la noche y se inactivó con agua/hielo (3 ml). La mezcla turbia se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trituró con metanol para obtener el compuesto del título.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-ni-trofenil]sulfoni l}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110F sustituyendo el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO 285A, respectivamente. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,21 (s, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,32 -7,36 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,20 -4,29 (m, 2H), 3,85 -3,91 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,74 -3,78 (m, 1H), 3,59 -3,69 (m, 2H), 3,40 -3,51 (m, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,26 (s, 4H), 2,14 (s, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 286
2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiper azin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 266D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,51 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,07-7,03 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,00 (m, 3H), 2,90 (m, 6H), 2,71 (br.s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (m, 3H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (br.s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 287
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}s ulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 286 por el EJEMPLO 265E en el EJEMPLO 267. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 10,31 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,39 (m, 2H), 6,06 (d, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,27 (s, 2H), 3,08 (br.s, 4H), 2,86 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 6H), 1,97 (br.s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 288
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}s ulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 288A
2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(1-metilpiperidin-4 -ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 266D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3I por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 288B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}s ulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 288A por el EJEMPLO 265E en el EJEMPLO 267. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 10,29 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,05 (br d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,38 (m, 2H), 6,08 (d, 1H), 3,80 (br.s, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,09 (br.s, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,62 (br.s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,25-2,05 (m, 6H), 1,98 (br.s, 2H), 1,76 (m, 2H); 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 289
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin -4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 289A
2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(1-(tetrahi dro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
EJEMPLO 289B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4 -ilamino)fenilsulfonil)-2-(2-oxoindolin-4-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 289A por el EJEMPLO 265E en el EJEMPLO 267. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 10,32 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,12 (br. s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,93 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,09 (d, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,83 (br.s, 1H), 3,34 (m, 7H), 3,23 (s, 2H), 3,12 (br.s, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,30-2,00 (m, 8H), 1,98 (br.s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 290
2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2 -ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 242H y el EJEMPLO 285A, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,25 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,33 (m, 3H), 7,05 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,83 (m, 3H), 3,63 (m, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,24 (m, 5H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 291
2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 291A
4-((1,4-dioxan-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 4A sustituyendo 3-(N-morfolinil)-1-propilamina por C-[1, 4] dioxan-2-il-metilamino.
EJEMPLO 291B
2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 242H y el EJEMPLO 291A, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,25 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 3,83 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,24 (m, 5H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 292
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]
3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO 291A, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (s, 1H), 8,58 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,46 (m, 3H), 3,03 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 293
Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-mo rfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 242H y el EJEMPLO 205A, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,23 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,53 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 3,60 (m, 5H), 3,02 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,57 (m, 6H), 2,03 (m, 12H), 1,39 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 294
Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piper-azin-1-il)-N-({ 4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 275B y el EJEMPLO 205A, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,12 (m, 4H), 6,63 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,02 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,59 (m, 6H), 3,31 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,54 (m, 3H), 2,03 (m, 5H), 1,39 (m, 4H), 1,20 (s, 6H).
EJEMPLO 295
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-m orfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 277B y el EJEMPLO 205A, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,17 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,20 (dd, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,01 (s, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,59 (m, 3H), 2,12 (m, 12H), 1,39 (m, 4H), 1,18 (s, 6H).
EJEMPLO 296
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetr ahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 296A
1,6-dioxaspiro[2.5]octano-2-carbonitrilo
Una mezcla de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (10,0 g) y 2-cloroacetonitrilo (7,5 g) en terc-butanol (10 ml) se trató con terc-butóxido de potasio 1,0 N (100 ml) gota a gota durante 20 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con una disolución acuosa de HCl al 10% (20 ml). La mezcla de reacción se concentró a un tercio de su volumen original, y se extrajo cuatro veces con dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 20-40% en hexano.
EJEMPLO 296B
2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo
El EJEMPLO 296A (11,5 g) se disolvió en diclorometano (40 ml) en un frasco de polipropileno. El frasco se enfrió a 0°C. A esta disolución se añadió fluoruro de hidrógeno-piridina al 70% (10,3 ml) lentamente. La disolución se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 3 horas, y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se vertió sobre una disolución acuosa saturada de NaHCO3. Se utilizó más NaHCO3 sólido para neutralizar cuidadosamente la disolución hasta cese del burbujeo. Se aisló la capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo tres veces (150 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa de HCl al 1%, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para obtener el compuesto deseado que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
EJEMPLO 296C
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
El EJEMPLO 296B (11,8 g) en 2-propanol (150 ml) y agua (37 ml) se enfrió a 0 °C. A esta disolución se añadió borohidruro de sodio (4,2 g). La disolución se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se detuvo rápidamente con acetona, y se agitó durante 1 hora. El líquido transparente se separó del sólido por decantación. Se utilizó más acetato de etilo para lavar el sólido, y se decantó. Las disoluciones orgánicas combinadas EJEMPLO 296D
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El EJEMPLO 296C (2,0 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con NaH al 60% (1,3 g). La disolución se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. A esta disolución se añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,8 g) en porciones. La reacción se agitó durante 2 horas más. La mezcla se vertió sobre agua, se neutralizó con una disolución acuosa de HCl al 10 %, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 20-60% en hexano.
EJEMPLO 296E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetr ahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,13 (br d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,49 (br d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,33 (d, 3H), 7,28 (br d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,06 (v br s, 4H), 2,82 (s a, 2H), 2,27 (v br s, 4H), 2,15 (br m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 297
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fl uorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 277B por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,16 (br d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,30 (br d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,40 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,07 (v br s, 4H), 2,84 (s a, 2H), 2,24 (v br s, 4H), 2,16 (s, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,18 (s, 6H).
EJEMPLO 298
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilm etoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 277B por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 301B por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,21 (br d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,30 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,07 (v br s, 4H), 2,95 (s a, 2H), 2,31 (v br s, 4H), 2,16 (s, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,63 (br m, 2H), 1,38 (ddd, 2H), 1,18 (s, 6H).
EJEMPLO 299
2-{[3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 299A
2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etilcarbamato de terc-butilo
A una suspensión de 3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ol, clorhidrato (5 g) en diclorometano (100 ml) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,19 g) seguido por una disolución de dicarbonato de diterc-butilo (5,64 g) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó en gel de sílice con metanol al 1-5 % en cloruro de metileno.
EJEMPLO 299B
2-(3-(2-(ferf-butoxicarbonilamino)etil)-1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 299A por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 299C 2-(3-(2-(ferf-butoxicarbonilamino)etil)-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin
1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 299B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 299D ácido
2-(3-(2-(ferf-butoxicarbonilamino)etil)-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)me-thil)piperazi n-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 299C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 299E 2-(5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metila mino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-1H-indol-3-il)etilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 299D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 299F 2-{[3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro
4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Una disolución del EJEMPLO 299E (146,6 mg) en diclorometano (10 ml) se enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (5 ml) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos bajo atmósfera de nitrógeno, el baño de hielo se retiró y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1,5 y después se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en fase invertida con tampón acetato de amonio en acetonitrilo para obtener el compuesto del título. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 10,86 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,33 (t, 1H), 8,06 (s a, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,15 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,22 (m,
3H), 2,82 -3,00 (m, 8H), 2,72 (s, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,60 (d, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). EJEMPLO 300 2-{[3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-m
etilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 300A 2-(5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrofenils
ulfonilcarbamoil)fenoxi)-1H-indol-3-il)etilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 299D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 300B 2-{[3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-m
etilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 300A por el EJEMPLO 299E en el EJEMPLO 299F. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 10,88 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (s a, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,52 (d,
1H), 7,42 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,71 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,14 (dm, 1H), 3,02-2,80 (m, 12H), 2,71 (s, 2H), 2,20 -2,11 (m, 9H), 1,95 (s, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,38 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). EJEMPLO 301 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)pir
idin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
(Tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (0,65 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con hidruro de sodio al 60% (0,895 g). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. A esta disolución se añadió el EJEMPLO 305A (1.519 g). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se vertió sobre agua, se neutralizó con una disolución acuosa de HCl al 10 %, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20%-60% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 301B
Una mezcla del EJEMPLO 301A (0,702 g), diciano cinc (0,129 g), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,231 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se desgasificó mediante un ciclo vacío/nitrógeno durante tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 3 horas. Después de enfriarse, se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo tras veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna gel de sílice eluyendo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) al 20%-60% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 301C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)pir idin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 301B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,14 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,32-7,34 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 2,92-3,06 (m, 4H), 2,35-2,38 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 5H), 1,61-1,64 (m, 2H), 1,34-1,40 (m, 4 H), 0,91 (s, 6H).
EJEMPLO 302
2-[(6-amino-5-fluoropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4 -[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 302A
2-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A una disolución de 6-cloro-5-fluoropiridin-3-ol (0.977 g) in 2-metiltetrahidrofurano (12 ml) se añadió 2-metilpropan-2-olato de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano, 7,28 ml). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió 2,4-difluorobenzoato de metilo (1,710 g) como una disolución de 2-metiltetrahidrofurano (2 ml) seguido por N,N-dimetilformamida (2 ml) y a continuación la reacción se calentó a 75°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante toda la noche, la reacción se enfrió, se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 40 g) eluyendo con un gradiente de 2% a 15% de acetato de etilo/hexanos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 302B
2-(6-(tert-butoxicarbonilamino)-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
2-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo (0,875 g), carbamato de terc-butilo (0,410 g), carbonato de cesio (1,427 g), diacetoxipaladio (0,033 g) y (9,9-dimetil-9H-xantheno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,169 g) se añadieron a dioxano (10 ml). La reacción se desgasificó con nitrógeno y después se cerró herméticamente. A continuación, la reacción se calentó a 85°C. Después de agitar durante 16 horas, la reacción se enfrió, se diluyó con agua (25 ml) y el producto se extrajo en diclorometano (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 40 g) eluyendo con un gradiente de 5% a 25% de acetato de etilo/hexanos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 302C
2-(6-(tert-butoxicarbonilamino)-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
2-(6-(tert-butoxicarbonilamino)-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo (0,170 g) y piperazina (0,154 g) se disolvieron en dimetilsulfóxido (2 ml) y se calentaron a 85°C. Después de 1 hora, la reacción se enfrió, se vertió en diclorometano (75 ml), y se lavó con agua (30 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se
concentró para obtener el compuesto del título. EJEMPLO 302D 2-(6-(tert-butoxicarbonilamino)-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1
-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 302C por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 302E ácido
2-(6-(tert-butoxicarbonilamino)-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)me-thil)piperazin -1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 302D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 302F 5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamin o)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-3-fluoropiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 302E por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 302G 2-(6-amino-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tet
rahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida Al EJEMPLO 302F (0,115 g) en diclorometano (2 ml) se añadió TFA (0,276 ml). Después de agitar durante 3 horas, la reacción se concentró, se disolvió en diclorometano (50 ml) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de 0,5% a 3% de metanol/diclorometano proporcionó el compuesto del título. RMN1H (300 MHz, CDCl3)  9,86 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,2, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,11
(dd, 1H), 6,93 (dd, 3H), 6,54 (dd, 1H), 5,98 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,02 (dd, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,31 -3,23 (m, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,72 (s, 2H), 1,55 -1,34 (m, 4H), 0,96 (s, 6H). EJEMPLO 303 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piri
din-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 303A 5,6-dicloropiridina-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de 5,6-dicloropiridina-3-sulfonilo por cloruro de
5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonil en el EJEMPLO 305A. EJEMPLO 303B 5-cloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 303A por el EJEMPLO 305A and
(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (1,3-dioxan-4-il)metanol en el EJEMPLO 305B. EJEMPLO 303C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piri
din-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 303B por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,26 (br d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,06 (v br s, 4H), 2,86 (s a, 2H), 2,30 (v br s, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,15 (br m, 2H), 1,95
EJEMPLO 304
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcy-clohexil)amino]-3 -nitrofenil}sulfonil)-2-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 304A éster metílico del ácido 4-fluoro-2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,4-difluorobenzoato de metilo por 2,4-difluorobenzoato de etilo y
5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A, excepto que aquí el calentamiento era a 130°C. EJEMPLO 304B 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin5-iloxi)-benzoico, metil éster del ácido El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 304A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 304C 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin5-iloxi)-benzoico, ácido El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 304B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 304D Trans-4-(4-'{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcy-clohexil)amino]3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 304C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 205A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,37 (br s, 1H), 8,22-8,18 (m, 2H), 7,93-7,84 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,12-7,02 (m, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 3,62 (s a, 4H), 3,13 (s a, 4H), 2,95-2,69 (m, 6H), 2,68-2,35 (m, 4H), 2,32-3,03 (m, 10H), 2,02-1,84 (m, 4H), 1,42 (m, 6H), 0,94 (t, 6H)
EJEMPLO 305
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmet-oxi)piridin-3-il] sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 305A 5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonamida Cloruro de 5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonilo (8,2 g) en metanol (20 ml) se enfrió a 0 °C. A esta disolución se añadió
NH3 7N en metanol (80 ml). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó a baja temperatura, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice para obtener el producto.
EJEMPLO 305B 6-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-5-bromopiridina-3-sulfonamida (1,4-Dioxan-2-il)metanol (211 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con hidruro de sodio al 60% (125 mg). La mezcla
de reacción se agitó durante 10 minutos. A esta disolución se añadió el EJEMPLO 305A (211 mg). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se vertió sobre agua, se neutralizó con una disolución acuosa de HCl al 10 %, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron para dar como resultado el producto.
6-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-5-cianopiridina-3-sulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 305B (100 mg), diciano cinc (20 mg), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (40 mg) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se desgasificó mediante un ciclo vacío/nitrógeno durante tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 3 horas. Después de enfriarse, se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo tras veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna gel de sílice eluyendo con metanol al 2%-5% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 305D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmet-oxi)piridin-3-il] sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 305C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,14 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,09 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 306
N-{[5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piper azin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 305B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,19 (s, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,26 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,14 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,91 (s, 6H).
EJEMPLO 307
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-e n-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 307A
Trans-5-bromo-6-((1r,4r)-4-morfolinociclohexilamino)piridina-3-sulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 305A (1,0 g), trans 4-morfolinociclohexanamina (0,95 g) y trietilamina (3,08 ml) en dioxano anhidro (20 ml) se calentó a 110°C durante toda la noche. El disolvente orgánico se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna gel de sílice eluyendo con metanol al 2%-8% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 307B
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-e n-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 307A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,27 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 2,70 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,34 (m, 1H), 2,15 (m, 6H), 1,92 (d, 6H), 1,37 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 308
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 308A
5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida EJEMPLO 308B
5-ciano-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 308A por el EJEMPLO 301A en el EJEMPLO 301B.
EJEMPLO 308C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 308B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,34-7,37 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,56-3,62 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,15-2,60 (m, 4H), 1,80-21,83 (m, 2H), 1,41 (d, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 309
2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ni-tro-4-[(tetrahi dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 309A
2-(3-cloro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
1-Bromo-3-cloro-5-nitrobenceno (0,51 g), bis(pinacolato)diboro (0,60 g), acetato de potasio (0,63 g), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,09 g) se combinaron con dimetilformamida (5,3 ml), se purgó con nitrógeno, se calentó a 60 °C durante toda la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 5-10% como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 309B
3-cloro-5-nitrofenol
El EJEMPLO 309A (0,5 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con una disolución acuosa 4 N de hidróxido de sodio (2,65 ml), se calentó a 50 °C durante 4 horas, se enfrió a 0 °C, se trató gota a gota con una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (0,65 ml), se agitó durante toda la noche con calentamiento a temperatura ambiente y después se inactivaron con una disolución acuosa saturada de tiosulfato. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N y la parte orgánica se dejó de lado. La capa acuosa se acidificó hasta pH 4 con una disolución acuosa de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Estos extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 5-10% como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 309C
2-(3-cloro-5-nitrofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,4-difluorobenzoato de metilo por 2,4-difluorobenzoato de etilo, y el EJEMPLO 309B por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 309D
2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El EJEMPLO 309C (0,31 g) en una mezcla 1:1 de metanol y tetrahidrofurano (9,5 ml) se trató con cloruro de estaño(II) dihidratado (1,06 g), se calentó a 65 °C durante 4 horas y se filtró a través de una almohadilla de celite enjuagando con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 10-20% como eluyente para obtener el producto.
2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 309D por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 309F 1-cloro-4-(2-(clorometil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)benceno El EJEMPLO 3D (0,251 g) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0 °C se trató secuencialmente con N,N-diisopropiletil-amina
(0,524 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,086) y a continuación se agitó durante 1,5 horas. Se añadió más cantidad de N,N-diisopropil-etilamina (0,524 ml) y cloruro de sulfonilo (0,086 ml) y la agitación continuó durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se suspendió en una mezcla 1:1 de dietil éter y diclorometano y el EJEMPLO 3D sin reaccionar se eliminó por filtración. El filtrado se concentró. La mezcla se agitó lentamente con dietil éter y el líquido se decantó tres veces. La mezcla de dietil éter decantado se concentró y se secó a vacío para obtener el producto.
EJEMPLO 309G 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El EJEMPLO 309F (0,109 g) in N,N-dimetilformamida (2 ml) se trató con el EJEMPLO 309E (0,15 g) y carbonato te
cesio (0,264 g), se agitó a temperatura ambiente durante dos noches, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetona 0 a 5% en diclorometano como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 309H ácido 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 309G por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 309I 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ni-tro-4-[(tetrahi
dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 309H por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,42 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,22 (t, 1H), 5,92 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,32 (m, 4H),
3,18 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,21 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,64 (dd, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,95 (s, 6H). EJEMPLO 310 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3-il]sul
fonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 310A 5-bromo-6-(2-morfolinoetoxi)piridina-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-morfolinoetanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el
EJEMPLO 301A. EJEMPLO 310B 5-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)piridina-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 310A por el EJEMPLO 301A en el EJEMPLO 301B.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3-il]sul fonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 310B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,14 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33-7,36 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,62 (t, 2H), 3,25-3,61 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,93 (s, 4H), 2,68 (s, 4H), 2,32-2,36 (m, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,40 (d, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 311
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-m orfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 311 A
Trans-4-(4-aminociclohexiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una disolución de 4-hidroxiciclohexilcarbamato de terc-butilo (0,250 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió hidruro de sodio (0,186 g). Tras agitar durante 15 minutos, 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0.256 g) se añadió como disolución en tetrahidrofurano (1 ml). La reacción se calentó a 60°C durante 1,5 horas, se enfrió y se vertió sobre una mezcla de diclorometano (100 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se ajustó a pH~4 con una disolución acuosa de HCl 1 N y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El residuo se cargó en gel de sílice (GraceResolv 40 g) y se eluyó con un gradiente de metanol/diclorometano 0,5% a 7,5% durante 30 minutos. Este sólido se trató inmediatamente con HCl (4,0 M en dioxano, 5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 311B
Trans-4-(4-morfolinociclohexiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Al EJEMPLO 311A (0,220 g) y 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0,177 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió trietilamina (0,338 ml) y la reacción se calentó a 70°C durante 5 horas. La reacción se enfrió y el precipitado resultante se eliminó por filtración. La reacción se concentró y se cargó en gel de sílice y se eluyó usando un gradiente de metanol/diclorometano 0,5% a 7,5% para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 311C
Trans-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-m orfolinociclohexiloxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 311B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,21 -11,09 (m, 1H), 8,29 -8,13 (m, 2H), 8,03 -7,88 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (d, 4H), 7,21 -7,11 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,97 -6,89 (m, 1H), 6,66 -6,51 (m, 1H), 6,43 -6,31 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,62 -4,49 (m, 1H), 3,62 (s, 4H), 2,98 (s, 4H), 2,68 (d, 7H), 2,19 (s, 8H), 1,95 (s, 4H), 1,38 (s, 6H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 312
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 312A
5-bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)piridina-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 49B por trans 4-morfolinociclohexanamina en el EJEMPLO 307A.
EJEMPLO 312B
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 312A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,16 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), EJEMPLO 313
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3 -nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 313 A
2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((4-fluorotetrahidr o-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 266D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 313B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3 -nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 313A por el EJEMPLO 265E en el EJEMPLO 267. RMN1H (500MHz, cloruro de metileno-d2) δ 8,44 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,62 (d, 2H), 6,14 (d, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,14 (br.s, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,30-2,10 (m, 6H), 1,99 (br.s, 2H), 1,95-1,87 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,43 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 314
Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-mo rfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 314A
oxepan-4-ona
Tetrahidro-2H-piran-4-ona (5 g) se introdujo en metanol (30 ml) en presencia de óxido de bario (0,85 g). Se añadió nitrosometiluretano (6,6 g) lentamente a la mezcla de reacción. Durante la adición, se añadió óxido de bario (1,0 g) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se filtró. El metanol se evaporó, a continuación se añadió dietil éter al residuo, y se formó un precipitado. La mezcla se filtró y el dietil éter se evaporó para dar como resultado el producto.
EJEMPLO 314B
(Z)-5-cloro-2,3,6,7-tetrahidrooxepine-4-carbaldehído
Oxicloruro de fósforo (3,45 ml) se añadió gota a gota a una disolución (0°C) enfriada del EJEMPLO 314A (4,2 g) en N,N-dimetilformamida (12 ml) y diclorometano (30 ml). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche antes de diluirse con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con una disolución acuosa de acetato de sodio, agua (3x), salmuera y se secó con Na2SO4. Tras filtrar y concentrar, el producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO 314C
(Z)-5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepina-4-carbaldehido
A una mezcla de ácido 4-clorofenilborónico (6,10 g), EJEMPLO 314B (5.2 g), acetato de paladio(II) (146 mg, 0,65mmol), K2CO3 (13,5 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10,5 g) se añadió agua (200 ml). la mezcla se agitó a 50°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (3x) y salmuera y se secó con Na2SO4. Tras filtrar y concentrar, el residuo se cargó en una columna y se eluyó con acetato de etilo 5 al 20% en hexano para obtener el producto.
EJEMPLO 314D
(Z)-2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo ácido (Z)-2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 38G sustituyendo el EJEMPLO 34B por el EJEMPLO 314D.
EJEMPLO 314F Trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo trans 4-morfolinociclohexanamina por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina y
el EJEMPLO 131C por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el EJEMPLO 4A. EJEMPLO 314G Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-mo
rfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 314E y el EJEMPLO 314F, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,38 (s,
1H), 8,20 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,38 (m, 3H), 7,13 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 6,72 (m, 3H), 6,45 (d, 1H), 3,86 (m, 12H), 3,36 (m, 3H), 3,02 (m, 6H), 2,74 (d, 8H), 2,18 (m, 4H), 1,65 (m, 2H). EJEMPLO 315 Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-mo
rfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 314E y el EJEMPLO 205A, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d66) δ 11,09 (s,
1H), 8,38 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,57 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,02 (d, 1H), 3,61 (m, 10H), 2,98 (m, 12H), 2,28 (m, 8H), 1,95 (m, 4H), 1,36 (m, 2H). EJEMPLO 316 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-m
etilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 277B y el EJEMPLO 184A, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,18 (s,
1H), 9,16 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,31 (m, 5H), 7,13 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 4,09 (m, 2H), 2,95 (m, 9H), 2,81 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (m, 6H), 1,18 (s, 6H). EJEMPLO 317 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin
4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 317A 4-morfolinobut-2-in-1-ol A una disolución de morfolina (4,36 g) en tolueno (15 ml) se añadió 4-clorobut-2-in-1-ol (2,09 g) en tolueno (5 ml). La
disolución se agitó a 85 °C durante 3 horas. Después de enfriarse, el sólido se eliminó por filtración. El filtrado se sometió a destilación a vacío para obtener el compuesto del título. EJEMPLO 317B
4-(4-morfolinobut-2-iniloxi)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 317A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 264A.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 317B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,12 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 3H), 7,32-7,35 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,52-3,55 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,82 (s, 4H), 2,37-2,39 (m, 4H), 2,26 (s, 4H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (d, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 318
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 318A
4-fluoro-2-(6-nitropiridin-3-iloxi)benzoato de metilo
A una disolución de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (23,5 g) y 2-nitro-5-cloropiridina (21,9 g) en N,N-dimetilformamida (120 ml) se añadió carbonato de cesio (45 g). La mezcla se agitó durante toda la noche a 50°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (800 ml) y se lavó tres veces con agua y salmuera. Después de secar con Na2SO4 y filtrar, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 2% en diclorometano) para obtener el producto.
EJEMPLO 318B
2-(6-aminopiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El EJEMPLO 318A (12,995 g) y metanol (150 ml) se añadieron a Ra-Ni, humedecidos con agua, (6,50 g) en un frasco tipo SS de 250 ml presurizado, y se agitó durante 2 h a 30 psi (207 kPa) y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nilón y se concentró para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 318C
2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El EJEMPLO 318B (3,0 g) y 1-cloropirrolidina-2,5-diona (1,680 g) se agitaron juntos en N,N-dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (75 ml), salmuera (75 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 80 g) eluyendo con un gradiente de 5% a 35% de acetato de etilo/hexanos durante 40 minutos (caudal = 40 ml/minuto) proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 318D
2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una disolución del EJEMPLO 318C (8,90 g) y piperazina (10,34 g) en dimetilsulfóxido (100 ml) se calentó a 85°C. Tras agitar durante 3 horas, la reacción se enfrió, se diluyo con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (2 x 250 ml), salmuera (250 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 318E
2-cloro-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehido
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se introdujo N,N-dimetilformamida (3,5 ml) en diclorometano (30 ml). La mezcla se enfrió a -10 °C, y se añadió gota a gota tricloruro de fosforilo (4 ml). La disolución se calentó a temperatura ambiente, y se añadió lentamente 3,3-dimetilciclohexanona (5,5 ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante una disolución de acetato de sodio (25 g en 50 ml de agua) a 0°C. La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secó con Na2SO4, se filtró, y se secó a vacío.
EJEMPLO 318F
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehido A un matraz de fondo redondo de 1 l se añadió el EJEMPLO 324E (6,8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6,5 g) y acetato de paladio(II) (0,2 g) en agua (100 ml) para obtener una suspensión. Se añadieron carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Tras desgasificar, sometiendo el anterior a vacío y atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a 45°C durante 4 horas. Tras filtrar a través de gel de sílice, se utilizó éter (4 x 200 ml) para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice con acetato de etilo de 0 a 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 318G
2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
A una disolución del EJEMPLO 318D (9,0 g) en diclorometano (75 ml) se añadió el EJEMPLO 318F (7,40 g) como una disolución en diclorometano (25 ml). A la disolución se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (7,89 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se inactivó con una disolución saturada de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 330 g) eluyendo con un gradiente de 10% a 75% de acetato de etilo/hexanos durante 40 minutos (caudal = 90 ml/min) proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 318H
ácido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
A una disolución del EJEMPLO 318G (12,5 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (25 ml) se añadió hidróxido de litio (1,0 M, 52,5 ml) y la reacción se calentó a 55°C. La reacción se agitó durante 4 horas, se enfrió, se diluyó con diclorometano (300 ml) y agua (50 ml) y se inactivó con una disolución acosa de HCl 1 N (1,0 M, 50 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (100 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 318I
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
4-Fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,18 g), (tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,14 g), y trietilamina (1 g) se agitaron en tetrahidrofurano (30 ml) durante 24 horas. La disolución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con disolución de NaH2PO4 y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se trituró en acetato de etilo.
EJEMPLO 318J
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Una suspensión del EJEMPLO 318H (7,18 g), EJEMPLO 318I (3,89 g) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (4,53 g) se agitaron conjuntamente en diclorometano (50 ml) durante 15 minutos. clorhidrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (3,55 g) se añadió en una porción y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 36 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (250 ml) y se lavó con una disolución saturada de cloruro de amonio (3 x 200 ml).. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El material bruto se introdujo en una columna de gel de sílice (Reveleris 330 g) y se eluyó usando un gradiente de 0,5% a 2,5% durante 45 minutos (causal = 120 ml/minuto). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron. Se añadió acetonitrilo (100 ml) y el producto se disolvió con un calentamiento suave. La disolución se enfrió y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo (20 ml) y se secó en un horno de vacío a 85°C durante 2 días para obtener el compuesto del título. RMN1H (300 MHz, CDCl3)  9,86 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,96 -7,83 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,99 -6,86 (m, 3H), 6,54 (dd, 1H), 5,97 (d, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,01 (d, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,32 -3,22 (m, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,22 (d, 6H), 1,99 (s, 2H), 1,72 (s, 2H), 1,50 -1,34 (m, 5H), 0,96 (s, 6H).
EJEMPLO 319
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[1-(metilsulf onil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 319A
4-(1-Metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-3-nitro-bencenosulfonamida EJEMPLO 319B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[1-(metilsulf onil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 319A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,21 (br s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,56 (dt, 2H), 3,09 (s a, 4H), 2,96 (dd, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,25-2,08 (m, 6H), 2,02 (dd, 2H), 1,95 (s a, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 320
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcy-clohexil)amino]-3 -nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 320A
Trans-2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-morfolin ociclohexilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 266D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 205A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 320B
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcy-clohexil)amino]-3 -nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 320A por el EJEMPLO 265E en el EJEMPLO 267. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,44 (m, 2H), 6,12 (d, 1H), 3,70-3,58 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,16 (br.s, 4H), 2,79 (m, 6H), 2,25 (m, 3H), 2,18 (m, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 321
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitro-fenil}sulfonil)2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 321A
2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(2-metoxietilamin o)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 266D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 263A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 321B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitro-fenil}sulfonil)2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 321A por el EJEMPLO 265E en el EJEMPLO 267. RMN1H (500MHz, cloruro de metileno-d2) δ 9,80 (br s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,56 (t, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76 (br. s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,96 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,16 (d, 1H), 3,68 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,13 (br.s, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,30-2,18 (m, 6H), 1,99 (br.s, 2H), 1,43 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 322
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piri din-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-((triisopropilsilil)etinil)piridina-3-sulfonamida
EJEMPLO 301B (0,176 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,176 g), yoduro de cobre(I) (0,010 g), N,N-dimetilacetamida (2,5 ml) y trietilamina (0,105 ml) se combinaron, se purgaron con nitrógeno y se agitaron durante 2 minutos. Se añadió (triisopropil)acetileno (0,135 ml) y la mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno, se calentó a 60 °C durante toda la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 10-30% como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 322B
5-etinil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida
El EJEMPLO 322A (0,205 g) en tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente se trató con fluoruro de tetrabutil amonio (1 M in tetrahidrofurano) (0,906 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió más cantidad de fluoruro de tetrabutil amonio (1 M in tetrahidrofurano) (1,8 ml) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 45 minutos. Se añadió fluoruro de tetrabutil amonio sólido (0,253 g) y el calentamiento continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y a continuación se sometió a cromatografía en gel de sílice usando metanol en diclorometano al 0-2% como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 322C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piri din-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 322B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,21 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,04 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,24 (m, 6H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,64 (dd, 2H), 1,36 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 323
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilme toxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 277B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 322B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,39 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 6,68 (dd, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,22 (d, 2H), 3,95 (dd, 2H), 3,29 (td, 2H), 2,98 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,09 (m, 4H), 1,98 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,29 (s, 6H).
EJEMPLO 324
Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piper-azin-1-il)-N-({4[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 324A
4-fluoro-2-(6-nitropiridi n-3-iloxi)benzoato de metilo
A una disolución de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (23,5 g) y 2-nitro-5-cloropiridina (21,9 g) en N,N-dimetilformamida (120 ml) se añadió carbonato de cesio (45 g). La mezcla se agitó durante toda la noche a 50°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (800 ml) y se lavó con agua (3x) y salmuera. Después de secar con Na2SO4 y filtrar, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 2% en diclorometano) para obtener el producto.
EJEMPLO 324B
2-(6-aminopiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El EJEMPLO 324A (12,995 g) y metanol (150 ml) se añadieron a Ra-Ni, humedecidos con agua, (6,50 g) en un frasco tipo SS de 250 ml presurizado, y se agitó durante 2 h a 30 psi (207 kPa) y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nilón y se concentró para obtener el compuesto del título.
2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El EJEMPLO 324B (3,0 g) y 1-cloropirrolidina-2,5-diona (1,680 g) se agitaron juntos en N,N-dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (75 ml), salmuera (75 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 80 g) eluyendo con un gradiente de 5% a 35% de acetato de etilo/hexanos durante 40 minutos (caudal = 40 ml/min) proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 314D
2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una disolución del EJEMPLO 324C (8,90 g) y piperazina (10,34 g) en dimetilsulfóxido (100 ml) se calentó a 85°C. Tras agitar durante 3 horas, la reacción se enfrió, se diluyo con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (2 x 250 ml), salmuera (250 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 324E
2-cloro-4,4-dimetilciclohex-1-enecarbaldehido
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se introdujo N,N-dimetilformamida (3,5 ml) en diclorometano (30 ml). La mezcla se enfrió a -10°C, y se añadió gota a gota tricloruro de fosforilo (4 ml). La disolución se calentó a temperatura ambiente y se añadió lentamente 3,3-dimetilciclohexanona (5,5 ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución de acetato de sodio (25 g en 50 ml de agua) a 0°C. La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secó con Na2SO4, se filtró, y se secó a vacío para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 324F
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehido
A un matraz de fondo redondo de 1 l se añadió el EJEMPLO 324E (6,8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6,5 g) y acetato de paladio(II) (0,2 g) en agua (100 ml) para obtener una suspensión. Se añadieron carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Tras desgasificar, sometiendo el anterior a vacío y atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a 45 °C durante 4 horas. Tras filtrar a través de gel de sílice, se utilizó éter (4x 200 ml) para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice con acetato de etilo de 0 a 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 324G
2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
A una disolución del EJEMPLO 324D (9,0 g) en diclorometano (75 ml) se añadió el EJEMPLO 324F (7,40 g) como una disolución en diclorometano (25 ml). A la disolución se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (7,89 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se inactivó con una disolución saturada de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 330 g) eluyendo con un gradiente de 10% a 75 % de acetato de etilo/hexanos durante 40 minutos (caudal = 90 ml/min) proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 324H
ácido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
A una disolución del EJEMPLO 324G (12,5 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (25 ml) se añadió hidróxido de litio (1,0 M, 52,5 ml) y la reacción se calentó a 55°C. La reacción se agitó durante 4 horas, se enfriaron, se diluyó con diclorometano (300 ml) y agua (50 ml) y se inactivó con una disolución acosa de HCl 1 N (1,0 M, 50 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (100 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 324I
trans-4-morfolinociclohexilcarbamato de terc-butilo Una disolución de trans-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (20,32 g), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (14,30 ml) y trietilamina (33,0 ml) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se agitó durante 16 horas a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró, y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución de carbonato de sodio (disolución acuosa al 15%), se secó (Na2SO4) y se concentró para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 324J
bisclorhidrato de trans-4-morfolinociclohexanamina
A una disolución del EJEMPLO 324I (19,2 g) en diclorometano (100 ml) se añadió HCl (100 ml, 4 M en dioxano) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter y el sólido salino se eliminó por filtración y se secó para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 324K
4-(trans-4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una suspensión de EJEMPLO 324J (1.00 g) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,90 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió diisopropiletilamina (4,75 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se filtró y el sólido se lavó con diclorometano. La mezcla de reacción se combinó con los lavados y se concentró. El sólido resultante se trituró con diclorometano y se filtró para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 324L
Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piper-azin-1-il)-N-({4[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Una suspensión del EJEMPLO 324H (0,72 g), EJEMPLO 324K (0,48 g), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (0,36 g) y 4-(dimetilamino)piridina (0,45 g) se agitaron en diclorometano (5 ml). Tras 1 hora, se añadió N,N-dimetilformamida (10 gotas) y la reacción se agitó durante toda la noche. Se añadió una cantidad adicional de N,N-dimetilformamida (2 ml) y diclorometano (5 ml) a la reacción, y la agitación continuó durante 24 horas más. La reacción se cargó en gel de sílice (Reveleris 330g) y se eluyó con un gradiente de metanol/diclorometano 0,5% a 7,5% durante 40 minutos (caudal = 100 ml/minuto). El sólido resultante se trituró con acetonitrilo a 60°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se secó en un horno a vacío a 75°C durante toda la noche para obtener el compuesto del título. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 9,31 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,08 -7,99 (m, 2H), 7,47 -7,43 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,11 -7,07 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,79 -3,70 (m, 4H), 3,52 -3,38 (m, 1H), 3,16 -3,07 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,54 -2,45 (m, 4H), 2,28 (t, 2H), 2,25 -2,13 (m, 5H), 2,08 (d, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,92 -1,83 (m, 2H), 1,45 -1,18 (m, 6H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 326
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet-ilciclohex-1-e n-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 326A
5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 303A por el EJEMPLO 305A y el EJEMPLO 296C por (1,3-dioxan-4-il)metanol en el EJEMPLO 305B.
EJEMPLO 326B
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet-ilciclohex-1-e n-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,18 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,23 (br d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,53 (d, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,06 (v br s, 4H), 2,82 (s a, 2H), 2,27 (v br s, 4H), 2,15 (br m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrof
enil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO 65A, respectivamente. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,21 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,98 (m, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,23 (m, 6H), 1,93 (m, 4H), 1,76 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,43 (m, 5H).
EJEMPLO 328
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)met-oxi]-3-nitrofenil}sul fonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 328A (4-etilmorfolin-3-il)metanol morfolin-3-ilmetanol (500 mg) y yodoetano (666 mg) en N,N-dimetilformamida se trató con K2CO3 (1,1 g) durante toda
la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título. EJEMPLO 328B
4-((4-etilmorfolin-3-il)metoxi)-3-nitrobenzenesulfonamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 285A sustituyendo (1,4-dioxan-2-il)metanol por el EJEMPLO 328A.
EJEMPLO 328C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)met-oxi]-3-nitrofenil}sul fonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110F sustituyendo el EJEMPLO 110E y el
EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO 328B, respectivamente. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,21 (s, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,31 -7,36 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,24 (dd, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,64 -3,74 (m, 1H), 3,49 -3,61 (m, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,92 (s, 1H), 2,78 (s, 4H), 2,52 -2,60 (m, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,23 (s, 4H), 2,14 (s, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 329
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3S) -1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 329A (S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y
(S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 329B (S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 329A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. EJEMPLO 329C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3S)
-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 329B por 2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol en el EJEMPLO 240B. RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,92 (br s, 1H), 8,58 (s a, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,28 (s a, 1H), 7,10 (s a, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,40 (s a, 1H), 6,08 (m, 1H), 3,98 (s a, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,77 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 5H), 1,50 (m, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 330
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluor otetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 296D por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, CDCl3)  9,88 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,91 (t, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,29 -7,11 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 6,62 -6,47 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,19 (d, 2H), 3,81 (dt, 4H), 3,13 (s, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,22 (d, 6H), 2,07 -1,78 (m, 6H), 1,44 (s, 2H), 0,97 (d, 6H).
EJEMPLO 331
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitro fenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 331A 3-nitro-4-(dioxidotiomorfolinoamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-aminotiomorfolina-1,1-dióxido por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en
el EJEMPLO 4A. EJEMPLO 331B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitro
fenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 331A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,22 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,56 (d, 1H),
7,88 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, J = 6,15Hz, 2H), 0,92 (s, 6H). EJEMPLO 332 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 332A 3-nitro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-aminometil-tetrahidrofuran por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el
EJEMPLO 4A. EJEMPLO 332B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetr
ahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 332A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6)  11,30 (m, 1H), 11,23 (s, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H),
6,41 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,80 (q, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,63 (q, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,06 (br.s, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,35-2,10 (m, 5H), 2,00-1,90 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 333 Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
trans-4-morfolinociclohexanol
Trans-4-aminociclohexanol (0,5 g), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,07 g) y trietilamina (2.42 ml) se disolvieron en acetonitrilo anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante toda la noche. El disolvente orgánico se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna gel de sílice eluyendo con metanol al 7-10% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 333B
Trans-5-bromo-6-(4-morfolinociclohexiloxi)piridina-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 333A por (1,4-dioxan-2-il)metanol en el EJEMPLO 305B.
EJEMPLO 333C
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 333B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 2,99 (m, 4H), 2,74 (m, 7H), 2,23 (m, 8H), 1,95 (m, 4H), 1,41 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 334
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)ciclohexil]a mino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 334A
(frans)-4-(diciclopropilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
Una suspensión de (frans)-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (1 g), tamices moleculares 3A (1 g), ácido acético (2,67 ml), (1-etoxiciclopropoxi)trimetisilano (3,74 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,880 g) en metanol seco (10 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 3 h. Los materiales insolubles se eliminaron por filtración, la disolución resultante se basificó con una disolución acuosa de NaOH (6 M) hasta pH 14, y se extrajo con éter. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 80 g, acetona / hexanos 30 -100%) lo que proporciona el producto.
EJEMPLO 334B
bis(2,2,2-trifluoroacetate) de (trans)-N1,N1-diciclopropilciclohexano-1,4-diamina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 334A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 334C
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)ciclohexil]a mino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Una suspensión del EJEMPLO 240A (0,14 g), El EJEMPLO 334B (0,110 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,303 ml) en dioxano (3 ml) se agitó durante 3 días a 100 °C. La mezcla se concentró y se purificó mediante RP HPLC (C8, 30% -100% de CH3CN/agua/TFA al 0,1%). RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,38 (s, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,47 -7,53 (m, 3H), 7,41 -7,46 (m, 3H), 7,01 -7,08 (m, 3H), 6,72 (dd, 1H), 6,54 -6,59 (m, 2H), 3,45 (ddd, 1H), 3,01 -3,07 (m, 4H), 2,72 -2,79 (m, 3H), 2,24 (t, 2H), 2,10 (d, 6H), 2,00 -2,06 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,88 (d, 2H), 1,67 (qd, 2H), 1,34 -1,40 (m, 2H), 1,20 -1,29 (m, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,48 (d, 8H).
EJEMPLO 335
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4 -{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
(trans)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo
piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 335B bis(2,2,2-trifluoroacetate) de (trans)-N1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclohexano-1,4-diamina El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 335A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. EJEMPLO 335C Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4
-
{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 335B por el EJEMPLO 334B en el EJEMPLO 334C. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,35 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,46 -7,49 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,54 -6,59 (m, 2H), 3,99 -4,04 (m, 2H), 3,45 -3,52
(m, 1H), 3,41 (t, 2H), 3,10 (s, 1H), 3,01 -3,07 (m, 4H), 2,91 (s, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,21 -2,26 (m, 2H), 2,11 (d, 5H), 2,08 (d, 3H), 1,96 (s, 4H), 1,59 (s, 2H), 1,54 (d, 2H), 1,30 -1,40 (m, 4H), 0,93 (s, 6H). EJEMPLO 336 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4
-
{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 336A 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo A una disolución de piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (5,15 g) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (3,05 g) agitada
durante 24 horas a temperatura ambiente en isopropóxido de titanio(IV) (16,20 ml), se añadió metanol (5 ml) seguido por una adición cuidadosa de borohidruro de sodio (2,092 g). La mezcla de reacción se inactivó con agua/disolución de NaOH, se extrajo con éter, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar el producto. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa.
EJEMPLO 336B diclorhidrato de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina A una disolución del EJEMPLO 336A (3,92 g) en éter se añadió HCl (25 ml, 2 M en éter) y la mezcla de reacción se
agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto sólido se eliminó por filtración, se secó y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EJEMPLO 336C
Trans-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)ciclohexilcarbamato de terc-butilo A una disolución del EJEMPLO 336B (1 g) y 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo (0,877 g) agitada durante 24 horas a temperatura ambiente en isopropóxido de titanio(IV) (2,410 ml), se añadió metanol (2 ml) seguido por una adición cuidadosa de borohidruro de sodio (0,311 g). La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con éter, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (80 g de sílice, acetona / hexanos 50% -100%) lo que proporciona el producto.
EJEMPLO 336D tris(2,2,2-trifluoroacetato) de trans-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)ciclohexanamina El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 336C por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4 -{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 336D por el EJEMPLO 334B en el EJEMPLO 334C. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,38 (s, 1H), 9,30 -9,34 (m, 1H), 8,41 -8,46 (m, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,48 -7,53 (m, 3H), 7,41 -7,46 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,69 -6,74 (m, 1H), 6,54 -6,59 (m, 2H), 3,99 -4,05 (m, 2H), 3,29 -3,36 (m, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,62 (s, 5H), 2,57 (s, 3H), 2,27 -2,36 (m, 2H), 2,19 -2,27 (m, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,70 (s, 2H), 1,64 (s, 1H), 1,56 (td, 2H), 1,35 -1,43 (m, 4H), 1,29 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 337
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorotet rahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 337A
metanosulfonato de (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilo
Una mezcla del EJEMPLO 296C (1,4 g), cloruro de metanosulfonilo (1,054 ml), trietilamina (2,99 ml), y 4-(dimetilamino)piridina (0,051 g) en CH2Cl2 (20 ml) se agitó a 0 °C durante 2 horas, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 30% en hexanos como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 337B
2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)isoindolina-1,3-diona
Una mezcla del EJEMPLO 337A (1,8 g) y ftalimida de potasio (2,356 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se calentó a 150 °C durante toda la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 30% en hexanos como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 337C
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
Una mezcla del EJEMPLO 337B (1,4 g) e hidrazina (1,548 ml) en etanol (40 ml) se calentó a 70 °C durante toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se suspendió en CH2Cl2 (200 ml) y el sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/metanol/NH4OH 100:5:1 como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 337D
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,44 g), EJEMPLO 337C (0,266 g), y trietilamina (1,11 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) se calentó a 70 °C durante toda la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexanos como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 337E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorotet rahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 337D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,21 (m, 2H), 8,63 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,03 (m, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 338
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-hi droxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Una mezcla del EJEMPLO 240A (153 mg), trans-4-(aminometil)ciclohexanol (73.5 mg) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,16 ml) en dioxano (2 ml) se calentó a 100°C durante 20 horas y se concentró. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido-metanol (1:1) y se purificó mediante HPLC, eluyendo con acetonitrilo 40% -65% en TFA al 0,1% en agua durante 40 minutos para proporcionar el compuesto del título. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,22 (s, 2H), 8,56 -8,62 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,29 -7,36 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,16 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,83 (d, 2H), 1,74 (d, 2H), 1,56 (dd, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,95 -1,16 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 339
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1H-in-dol-4-il}oxi)N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 339A
2-(1H-indol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
2,4-Difluorobenzoato de metilo (1,53 g), K3PO4 (1,89 g) y 4-hidroxindol (1,08 g) se agitaron a 110°C en diglima (12 ml) durante 24 horas. La reacción se enfrió y se vertió sobre éter. La disolución se lavó tres veces con una disolución acuosa de NaOH 1 M, y salmuera, y se secó con Na2SO4. La disolución se concentró a continuación, y el producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 20%.
EJEMPLO 339B
2-(1H-indol-4-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
EJEMPLO 339A (1425 mg), piperazina (452 mg), y HK2PO4 (958 mg) se agitaron en dimetilsulfóxido (20 ml) a 140°C durante 24 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con agua, se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice con un gradiente de metanol/cloruro de metileno.
EJEMPLO 339C
2-(3-bromo-1H-indol-4-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una disolución del EJEMPLO 339B (1 g) en diclorometano (50 ml) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió N-bromosuccinimida (0,582 g) y la mezcla se agitó durante toda la noche mientras se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice con un gradiente de metanol/cloruro de metileno.
EJEMPLO 339D
3-bromo-4-(5-(4-(ferf-butiloxicarbonil)piperazin-1-il)-2-(metoxicarbonil)fenoxi)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
El EJEMPLO 339C (388 mg) y dicarbonato de di-terc-butilo (590 mg) se disolvieron en una mezcla de acetonitrilo (20 ml), y diclorometano (20 ml). Se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,165 ml) seguido por N,N-dimetilpiridin-4-amina (33,0 mg) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La reacción se concentró y el producto bruto se concentró en un tapón de gel de sílice con acetato de etilo al 15 % en hexano.
EJEMPLO 339E
E (E)-4-(3-(3-(3-(dimetilamino)prop-1-enil)-1H-indol-4-iloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla del EJEMPLO 339D (175 mg), (E)-N,N-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1-amina (103 mg), carbonato de sodio (73,5 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (9,74 mg) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (3,0 ml) y agua (1,5 ml) se calentó en un reactor de microondas CEM Discover a 150° C durante 30 minutos. La reacción se repartió entre salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó en gel de sílice con un gradiente de amoniaco metanólico 7N/cloruro de metileno.
EJEMPLO 339F
4-(3-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-4-iloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperizina-1-carboxilato de terc-butilo EJEMPLO 339G
2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-4-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una disolución del EJEMPLO 339F (484 mg) en diclorometano (22 ml) se enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (11 ml). La reacción se agitó durante 2 horas, se concentró y el producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice con amoniaco metanólico 7N/cloruro de metileno.
EJEMPLO 339H
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1 H-indol-4-iloxi)benzoato de metilo
A una disolución del EJEMPLO 339G (285 mg) y el EJEMPLO 60D (171 mg) en diclorometano (20 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (208 mg) en porciones durante unos pocos minutos. La reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente, se inactivó mediante la adición lenta de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (75 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó en gel de sílice con amoniaco metanólico 7N en cloruro de metileno.
EJEMPLO 339I
ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-4-iloxi)benz oico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 399H por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 399J
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1H-in-dol-4-il}oxi)N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 339I por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,00 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,81 (m, 3H), 6,63 (d, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,06 (m, 10H), 2,82 (m, 7H), 2,49 (m, 2H), 2,24 (m, 5H), 1,99 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 0,96 (m, 6H), 0,84 (m, 2H).
EJEMPLO 340
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1H-in-dol-4-il}oxi)N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 339I por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 11,98 (s, 1H), 9,19 (d, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,64 (m, 1H), 3,04 (m, 8H), 2,82 (m, 10H), 2,49 (m, 3H), 2,28 (m, 3H), 2,22 (m, 6H), 2,16 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,96 (m, 6H), 0,84 (m, 2H).
EJEMPLO 341
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin
4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 341A
4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
4-etil 4-fluoropiperidina-1,4-dicarboxilato de terc-butilo (1,0 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se trató con LiAlH4 1,0 N (2,54 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (0,6 ml) a la mezcla de reacción gota a gota, seguido por una disolución acuosa de NaOH 2 N (0,2 ml). La reacción se agitó durante 1 hora más. El sólido se eliminó por filtración en un envase de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó EJEMPLO 341B
4-fluoro-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 341A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 264A.
EJEMPLO 341C
4-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 341B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 341D
4-((1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Al EJEMPLO 341C (0,24 g) en metanol (3 ml) se añadieron tamices moleculares 3A (0,1 g), seguido secuencialmente por ácido acético (0,31 ml), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (0,64 ml), y cianoborohidruro de sodio (0,148 g). La reacción se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se llevó a una columna de gel de sílice. Después del secar, la columna se eluyó con acetato de etilo/metanol/NH4OH 100:2:0,2 para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 341E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi ]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 341D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,32-7,37 (m, 4H), 7,24 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,90 (s, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,14-2,26 (m, 6H), 1,68-1,82 (m, 4H), 1,38 (d, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,40-0,49 (m, 4H).
EJEMPLO 342
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-benzotriazol-4-il ]oxi}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 342A
4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1H-benzotriazol
A 4-hidroxibenzotriazol (5,000 g) en tetrahidrofurano (250 ml) se añadió hidruro de sodio (60%, 0,932 g).
La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se enfrió a 0°C, se añadió terc-butildimetilclorosilano (5,860 g), la disolución se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. Se añadió más cantidad de hidruro de sodio (60%, 0,500 g) se añadió, la disolución se agitó durante 15 minutos, se añadió más cantidad de terc-butildimetilclorosilano (3,000 g), y la disolución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación, la disolución se añadió a una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con acetato de etilo 20-30% en hexano.
EJEMPLO 342B
4-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-metoxi-bencil)-1H-benzotriazol
Al EJEMPLO 342A (2,00 g) en dimetilformamida (40 ml) se añadió hidruro de sodio (60%, 0,353 g). La disolución se mezcló durante 10 minutos a temperatura ambiente y se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (1,382 g). La disolución se calentó a 80°C durante 16 horas, se enfrió, se añadió a agua, y se extrajo con acetato de etilo al 50% en hexanos. El extracto se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con acetato de etilo 10% en hexano.
1-(4-Metoxi-bencil)-1H-benzotriazol-4-ol
A una disolución del EJEMPLO 342B (2.59 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió fluoruro de tretrametilamonio (1M en tetrahidrofurano, 21,03 ml). La disolución se mezcló a temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se capturó en acetato de etilo, y la disolución se filtró a vacío a través de una pequeña almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con acetato de etilo al 35% en hexano.
EJEMPLO 342D
éster metílico del ácido 4-fluoro-2-[1-(4-metoxi-bencil)-1H-benzotriazol-4-iloxi]-benzoico
A una disolución del EJEMPLO 342C (990 mg) y 2,4-difluorobenzoato de metilo (734 mg) en diglima (40 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (1M en tetrahidrofurano, 4,07 ml). La disolución se calentó a 100°C durante 16 horas, se enfrió, se añadió a una disolución saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo al 70% en hexanos. El extracto se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con acetato de etilo 30% en hexano.
EJEMPLO 342E
éster metílico del ácido 2-[1-(4-Metoxi-bencil)-1H-benzotriazol-4-iloxi]-4-piperazin-1-il-benzoico
A una disolución del EJEMPLO 342D (650 mg) en dimetilsulfóxido (12 ml) se añadió piperazina (618 mg). La disolución se calentó a 100°C durante una hora, se enfrió, se añadió a diclorometano, se extrajo con agua tres veces, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío.
EJEMPLO 342F
éster metílico del ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-[1-(4-metoxi-bencil)-1H-benzotria-zol-4-iloxi]-be nzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y el EJEMPLO 342E por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 342G
ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-[1-(4-metoxi-bencil)-1H-benzotria
zol-4-iloxi]-benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 342F por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 342H
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-benzotriazol-4-il ]oxi}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 342G por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,59 (t, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38-7,23 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,87 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,16, (bs, 2H), 2,78, (bs, 2H), 2,57, (bs, 2H), 2,29-2,14 (m, 6H), 1,97, (bs, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 343
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-meti lpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,04 -10,47 (m, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,90 -7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,33 (dd, 3H), 7,06 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,95 (s, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,42 (s, 4H), 2,19 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,41 (d, 2H), 0,94 (s, 6H).
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dio xan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 285A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,54 -11,15 (m, 1H), 8,35 (t, 2H), 8,05 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,21 -6,15 (m, 3H), 3,85 -3,75 (m, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,12 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,21 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 345
Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il] metil}piper-azin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 345A
(4-metoxiciclohexil)metanamina
(4-Metoxifenil)metanamina (1 g) in etanol (10 ml) se trató con Rh-Al2O3 al 5% (99,8 mg) bajo atmósfera de H2 (500 psi, 3448 kPa) a 50°C durante 16 horas. Se añadió más cantidad de Rh-Al2O3 al 5% (0,4 g). La mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de H2 (500 psi, 3448 kPa) a 60°C durante 2 horas. El material insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar una mezcla de los productos cis y trans en forma de aceite, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO 345B
4-((trans-4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
4-Fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,098 g) y el EJEMPLO 345A (1 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se trataron con diisopropiletilamina (0,871 ml) durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida, y se eluyó con acetonitrilo 40% -55% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua durante 25 minutos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 345C
Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[ (4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110F sustituyendo el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 318H y el EJEMPLO 345B, respectivamente. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,62 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (s, 3H), 3,26 -3,33 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,12 (s, 4H), 3,03 -3,09 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,24 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,93 -2,03 (m, 4H), 1,80 (d, 2H), 1,62 (dd, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,98 -1,14 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 346
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-di oxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 291A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,54 -11,15 (m, 1H), 8,59 (t, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,34 (s, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,21 -6,15 (m, 3H), 3,84 -3,75 (m, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,12 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,21 (d, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 347
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-mor folin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 347A
4-(3-morfolinopropilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
3-morfolinopropan-1-amina (376 mg), El EJEMPLO 131C (800 mg) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,4 ml) en tetrahidrofurano (15 ml) se calentaron a 55°C durante 3 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en EJEMPLO 347B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-mor folin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 347A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,31 -10,55 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,36 (d, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,17 (d, 3H), 3,61 (s, 4H), 3,42 (d, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,48 -2,41 (m, 4H), 2,23 (s, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,76 (s, 2H), 1,40 (s, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 348
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluor otetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 348A
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
A una disolución del EJEMPLO 296C (0,500 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió hidruro de sodio (0,596 g).
Se añadió tetrahidrofurano (25 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, y a continuación se añadió el EJEMPLO 131C (1,145 g) como disolución en tetrahidrofurano (5 ml). Tras agitar durante 2 horas, la reacción se repartió entre disolución acuosa de HCl 1N (50 ml) y diclorometano (200 ml). La capa de diclorometano se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El sólido resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con un gradiente de 0,5% a 7,5% de metanol/diclorometano durante 30 minutos (caudal = 40 ml/min) para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 348B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluor otetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 348A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,42 (s, 1H), 8,37 -8,28 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 -7,55 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,8, 1H), 7,37 (d, J = 8,4, 3H), 7,07 (d, J = 8,4, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,47 (d, J = 20,7, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,21 -3,02 (m, 4H), 2,18 (s, 6H), 2,01 -1,79 (m, 8H), 1,42 (s, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 349
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,53 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,34-7,38 (m, 13H), 7,07 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 3,756-3,79 (m, 2H), 3,57-3,62 (m, 2H), 3,15 (s a, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,82-1,91 (m, 4H), 1,42 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 350
2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 350A
2-(6-amino-5-bromopiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 318B (1,6 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se enfrió a 0°C, seguido por la adición de N-bromosuccinimida (1,195 g) en disolución de N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y se inactivó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 enfriada en hielo. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El material se purificó mediante cromatografía instantánea en columna con acetato de
EJEMPLO 350B
2-(6-amino-5-bromopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 350A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 350C ácido 2-(6-Amino-5-bromopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 350B por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H. EJEMPLO 350D 2-[(6-amino-5-isopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitr
o-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 350C por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,52 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (d,
2H), 7,13 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,08 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,93 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 351 2-amino-5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran
4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)nicotinamida EJEMPLO 351A 2-(6-amino-5-cianopiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo EJEMPLO 350A (150 mg), Cianuro de cinc (28 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (61 mg) se disolvieron en
N,N-dimetilformamida (0,5 ml), se purgaron con N2 tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con metanol/diclorometano al 2,5-5% en para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 351B
2-(6-amino-5-cianopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 351A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 351C ácido
2-(6-Amino-5-carbamoilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 351B por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H. EJEMPLO 351D 2-amino-5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran
4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)nicotinamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 351C por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,50 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,07 (m, 5H), 6,59 (dd, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,98 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
2-[(6-amino-5-isopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitr o-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 352A ácido 2-(6-Amino-5-cianopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 351B por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 352B 2-[(6-amino-5-cianopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 352A por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,46 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,59 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,93 (m, 5H), 1,64 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 353
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 353A (R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (500 mg) se combinó con 1,1-difluoro-2-yodoetano (618 mg) y
N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,4 ml) en N,N-dimetilformamida (6 ml) en un vial de 20 ml. La reacción se calentó a 70°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de 0-5% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 353B (R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 353A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. EJEMPLO 353C (R)-4-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 353B por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el EJEMPLO
4A. EJEMPLO 353D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1
-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 353C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,58 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,27, 6,13, 5,99 (cada t, total 1H), 6,18
(d, 1H), 6,17 (s a, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,92 (m, 5H), 2,80 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,25 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 354 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-meti
lpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 131D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 8,07 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,63 (dd, 1H), 6,54 (s a, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,95 (s a, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,06 (m, 5H), 2,86 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,23 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 355
2-{[6-(acetilamino)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 355A 2-(6-aminopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 355B 2-(6-acetamidopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El EJEMPLO 355A (200 mg) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,15
ml) y cloruro de acetilo (0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo/hexano 20%-40% para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 355C ácido 2-(6-acetamidopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 355B por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H. EJEMPLO 355D 2-{[6-(acetilamino)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(
tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 355C por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 10,36 (s, 1H), 8,39 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,08
(s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,20 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 1,99 (m, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 356 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-({3
nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 356A 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(metilsulfonamido)piridin-3-iloxi)benzoato de
metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por cloruro de acetilo en el EJEMPLO 355B. EJEMPLO 356B ácido
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(metilsulfonamido)piridin-3-iloxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 356A por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-({3nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 356B por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 10,30 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,27 (m, 7H), 3,09 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,98 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 357
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolid in-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 357A
(R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-amina
A una disolución de (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,500 g) y 1,3-difluoropropan-2-ona (0,278 g) en diclorometano (5 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,853 g). Tras agitar durante 1 hora, la reacción se inactivó con una disolución saturada de NaHCO3 (5 ml). El producto se extrajo con diclorometano (25 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El material bruto resultante se trató con HCl (4,0 M en dioxano, 4 ml) y metanol (1 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 357B
(R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,272 g) y (R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-amina (0,195 g) en tetrahidrofurano (3.0 ml) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,512 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Tras agitar durante 6 horas, la reacción se concentró, se llevó a gel de sílice (Reveleris 40 g) y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea con un gradiente de acetato de etilo/hexano 25% a 100% durante 30 minutos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 357C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolid in-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 357B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,21 (s, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,40 -7,25 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,62 (dd, 4H), 4,31 -4,18 (m, 1H), 3,04 (s, 6H), 2,73 (s, 4H), 2,39 -2,23 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,79 -1,60 (m, 1H), 1,38 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 358
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-cicl opropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 65A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 8,56 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,12 (s a, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,11 (m, 5H), 2,91 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 2,22 (m, 6H), 1,97 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,46 (m, 2H), 0,36 (m, 2H).
EJEMPLO 359
2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-m etilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 350C por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,96 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,53 (dd, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (m, 7H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-flu orotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 350C por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,19 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,34 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,21 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,86 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 361
2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 350C por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 291A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,48 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 6,62 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 3,79 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,40 (m, 3H), 3,08 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 362
2-[(6-amino-5-isopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitr o-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 362A
2-(6-amino-5-metilpiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
EJEMPLO 350A (260 mg), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (25 mg), y acetato de paladio(II) (7 mg) se suspendieron en tetrahidrofurano anhidro (2 ml). La mezcla se purgó con N2 tres veces y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos seguido por la adición de cloruro de metilcinc(II) (0,45 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se inactivó con una disolución acuosa de NH4 y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo/hexano 60%-100% para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 362B
2-(6-amino-5-metilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 362A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 362C
ácido 2-(6-amino-5-metilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 362B por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 362D
2-[(6-amino-5-metilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 362C por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,57 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,60 (dd, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,97 (m, 7H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 363
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluo rotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino -3 -nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 364
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[ (1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 364A 1-(oxetan-3-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo por piperazina-1-carboxilato de
terc-butilo y oxetan-3-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 364B 1-(oxetan-3-il)piperidin-4-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 364A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. EJEMPLO 364C 3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 364B por 1-isopropilpiperidinil-4-amina en el EJEMPLO
41A. EJEMPLO 364D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[
(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 364C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 8,57 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,17 (m, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,44 (t, 2H),
3,76 (s a, 1H), 3,46 (s a, 1H), 3,11 (m, 5H), 2,77 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,20 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,97 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 365 2-[(6-amino-5-isopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitr
o-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 365A 2-(6-amino-5-isopropilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de
metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 350B por el EJEMPLO 350A y cloruro de isopropilcinc(II) por cloruro de metilcinc(II) en el EJEMPLO 362A. EJEMPLO 365B ácido
2-(6-amino-5-isopropilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 365A por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H. EJEMPLO 365C 2-[(6-amino-5-isopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitr
o-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 365B por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,61 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,60 (dd, 1H), 6,06 (dd, 1H), 5,71 (d, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,90 (m, 1H), 2,74 (s, 2H), 2,38 (t, 1H), 2,17 (m, 6H), 1,92 (m, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,11 (d, 6H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 366
2-[(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nit ro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 366A
2-(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piper-azin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 350B por el EJEMPLO 350A y cloruro de ciclopropilcinc(II) por cloruro de metilcinc(II) en el EJEMPLO 362A.
EJEMPLO 366B
ácido 2-(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 366A por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 366C
2-[(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nit ro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 366B por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,64 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,83 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,97 (m, 3H), 1,65 (m, 3H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,49 (m, 2H).
EJEMPLO 367
Trans-2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piper-azin-1-il)-N-[( 4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 350C por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 345B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,50 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,99 (m, 4H), 1,80 (d, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,40 (t, 2H), 1,04 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 368
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4 -il)oxil-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 368A
4-fluoro-2-(3-fluoro-2-nitrofenoxi)benzoato de metilo
A una disolución de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (1,225 g) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (0,808 g). La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Una disolución de 1, 3-difluoro-2-nitrobenzeno (0,955 g) en tetrahidrofurano (6 ml) se añadió gota a gota a continuación. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación a 80 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua (40 ml) y se extrajo con diclorometano. La disolución orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano para obtener el compuesto del título.
2-(3-(bis(4-metoxifenil)metilamino)-2-nitrofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una disolución del EJEMPLO 368A (1,33 g), bis(4-metoxifenil)metanamina (1,046 g) y N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (1,127 ml) en 1-metil-2-pirrolidinona anhidra (20 ml) se agitó a 120°C durante toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo se capturó en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano. El residuo se absorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 368C
2-(2-amino-3-(bis(4-metoxifenil)metilamino)fenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una disolución del EJEMPLO 368B (1,1 g) en metanol se hidrogenó sobre Ni Raney, a 60 psi (414 kPa) de H2 a temperatura ambiente. La disolución filtrada se concentró para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 368D
2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una disolución del EJEMPLO 368C (0,58 g) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,804 ml) en diclorometano (8 ml) se enfrió en un baño de hielo. Después, se añadió gota a gota una disolución de fosgeno en tolueno (0,850 ml) al 20% en peso. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con una disolución acusa al 5% de NaHCO3. A continuación, el material se absorbió en sílice y se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 368E
2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A una disolución del EJEMPLO 368D (250 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) anhidra se añadió hidruro de sodio (34,1 mg). La mezcla se agitó a 50°C durante 30 minutos. Después, se añadió yodometano (35,6 ml) y la mezcla se agitó a 50°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml), y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La disolución se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 368F
2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se introdujeron en un matraz EJEMPLO 368E (281 mg), N,N-dimetilformamida anhidra (6 ml) y piperazina (268 mg). La mezcla se agitó durante toda la noche a 75 °C. El disolvente se evaporó y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 368G
2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilci clohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
A una disolución del EJEMPLO 368F (275 mg) y el EJEMPLO 60D (169 mg) en diclorometano anhidro (5 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (172 mg) en porciones durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se inactivó con una disolución acuosa de Na2CO3 al 5% (10 ml) y se extrajo con diclorometano. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 45% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 368H
ácido 2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilci clohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 368G por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorophe-nil)-4,4-dimeti lciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenil-sulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 368H por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 368J
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4 -il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Una disolución del EJEMPLO 368I (140 mg) en diclorometano (10 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml). La disolución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La disolución se concentró y el residuo se trituró con dietil éter. El sólido resultante se purificó mediante HPLC en fase inversa en un sistema Waters Preparative LC4000 con una columna fenomenex Luna C18 y una fase móvil de agua-acetonitrilo tamponada con acetato de amonio para proporcionar el compuesto del título. RMN1H (500MHz, piridina-d5) δ 12,34 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,86-6,79 (m, 3H), 6,74(d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 3,96 (dd, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,30 (d, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,30-2,28 (m, 2H), 2,23 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,58 (d, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,33 (dq, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 369
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cicl opropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 369A
2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-(aminometil)morfoline-4-carboxilato de terc-butilo por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 369B
4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una disolución del EJEMPLO 369A (0,8 g) en cloruro de metileno (10 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trituró con dietil éter. El sólido resultante se disolvió en una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio al 5% (20 ml). La mezcla se concentró a sequedad y el sólido resultante se trituró con una disolución de metanol al 10% en cloruro de metileno varias veces. La evaporación del disolvente orgánico proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 369C
4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una disolución del EJEMPLO 369B (0,633 g) y (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (1,601 ml) en metanol anhidro (15 ml) y ácido acético (1,717 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 30 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. A continuación se añadió cianoborohidruro de sodio (0,377 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se mezcló con una disolución acuosa de Na2CO3 al 5% (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol de 5% al 10% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 369D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cicl opropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 369C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,34 (br s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,17 (s a, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,91 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,26 (m, 5H), 2,15 (m, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,42 (m, 2H), 0,33 (m, 2H).
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1 -ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 370A
(R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo en el EJEMPLO 334A.
EJEMPLO 370B (R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 370A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. EJEMPLO 370C (R)-4-(1-ciclopropilpirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 370B por 1-isopropilpiperidinil-4-amina en el EJEMPLO
41A. EJEMPLO 370D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1
-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 370C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 8,52 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,09 (s a,
2H), 4,27 (m, 1H), 3,09 (m, 4H), 3,01 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,22 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,43 (m, 2H), 0,37 (m, 2H). EJEMPLO 371 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-fluor
o-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 371 A 4-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida A una suspensión del EJEMPLO 341C (0,100 g) y 1,3-difluoropropan-2-ona (0,025 g) en diclorometano (2 ml) se
añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,071 g). Tras 15 minutos, Se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida hasta formar una disolución de color naranja (15 gotas). Tras agitar durante toda la noche se añadió más cantidad de 1,3-difluoropropan-2-ona y triacetoxiborohidruro de sodio. Después de 3 horas, la reacción se cargó en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó con un gradiente de metanol/diclorometano 0,5-5% durante 30 minutos (caudal = 40 ml/minuto) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 371B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-fluor o-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 371A por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,05 -10,74 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,37 (d, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,18 (d, 3H), 4,62 (dd, 4H), 4,38 (d, 2H), 3,16 (s, 5H), 2,97 -2,60 (m, 8H), 2,18 (s, 4H), 2,07 -1,60 (m, 6H), 1,42 (s, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 372 6-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
éster metílico del ácido 2-(2,6-Dibromo-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-benzoico Una disolución de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (2.00 g), 2,6-dibromo-4-nitropiridina (3,65 g), y carbonato de cesio (4,21 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se calentó a 55°C durante 16 horas, se enfrió, se añadió a agua, y se extrajo con acetato de etilo al 50% en hexanos. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio
anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con acetato de etilo 30-50% en hexano. EJEMPLO 372B éster metílico del ácido 2-(2-bromo-6-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-benzoico EJEMPLO 372A (1400 mg), carbamato de terc-butilo (405 mg), y carbonato de cesio (1689 mg) se añadieron a
1,4-dioxano (24 ml). La disolución se desgasificó y se purgó con hidrógeno tres veces. Se añadieron ) acetato de paladio(II) (39 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (200 mg), y la disolución se calentó a 80°C durante 2,5 horas, se enfrió, se añadió a agua, y se extrajo con acetato de etilo al 50% en hexanos. El extracto se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con acetato de etilo 10-20% en hexano.
EJEMPLO 372C éster metílico del ácido 2-(2-Bromo-6-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-piperazin-1-il-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 372B por el EJEMPLO 342D en el EJEMPLO 342E. EJEMPLO 372D éster metílico del ácido
2-(2-Bromo-6-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilme-thil]-piperazi
n-1-il}-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y el EJEMPLO 372C por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 372E ácido
2-(2-Bromo-6-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilme-thil]-piperazi n-1-il}-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 372D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 372F 6-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran
4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 372E por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,93 (s, 1H), 8,58, (bs, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,63, (bs, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,35-3,25 (m, 8H), 2,85, (bs,
2H), 2,40-2,15 (m, 6H), 1,97, (bs, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,65 (d, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,36-1,22 (m, 2H), 0,95 (s, 6H). EJEMPLO 373 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(2,6-Bis-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-il)
oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 373A éster metílico del ácido 2-(2,6-Bis-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-benzoico El compuesto del título se preparó durante la síntesis del EJEMPLO 372B.
éster metílico del ácido 2-(2,6-Bis-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-piperazin-1-il-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 373A por el EJEMPLO 342D en el EJEMPLO 342E. EJEMPLO 373C éster metílico del ácido
2-(2,6-Bis-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilme-thil]-piperazin-1-i
l}-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y el EJEMPLO 373B por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 373D ácido
2-(2,6-Bis-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilme-thil]-piperazin-1-i l}-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 373C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 373E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(2,6-Bis-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-il)
oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 373D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,12 (bs, 2H), 8,57 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,12
(d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,86 (s, 2H), 6,79 (dd, 1H), 6,56, (bs, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,27-3,18 (m, 8H), 2,79, (bs, 2H), 2,31-2,15 (m, 6H), 1,97, (bs, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,41 (s, 18H), 1,33-1,23 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 374 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[6-(ciclopropilamino)piridin-3-il]oxi}-N-({3-nitr
o-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 374A 2-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo ciclopropil amina por carbamato de terc-butilo en el EJEMPLO 377B.
EJEMPLO 374B 2-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 374A por el EJEMPLO 377E en el EJEMPLO 377F. EJEMPLO 374C 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-iloxi)benzoato de
metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 374B por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 374D ácido
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-iloxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 374C por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[6-(ciclopropilamino)piridin-3-il]oxi}-N-({3-nitr
o-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 374D por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6)  8,54 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,17 (m, 2H),
7,06 (d, 2H), 6,60 (m, 3H), 6,13 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,92 (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,68 (m, 2H), 0,41 (m, 2H).
EJEMPLO 375 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]piridin-3-il}o xi)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 375A 2-(6-(2,2-difluoroetilamino)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,2-difluoroethanamina por terc-butil carbamato de terc-butilo en el
EJEMPLO 377B. EJEMPLO 375B 2-(6-(2,2-difluoroetilamino)piridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 375A por el EJEMPLO 377E en el EJEMPLO 377F. EJEMPLO 375C 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(2,2-difluoroetilamino)piri-din-3-iloxi)benzoato
de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 375B por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 375D ácido
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(2,2-difluoroetilamino)piridin-3-iloxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 375C por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H. EJEMPLO 375E Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)ami-no]piridin-3-il}o
xi)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 375D por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 345B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,52 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,60 (m, 2H), 6,10 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,27 (m,
4H), 3,23 (s, 3H), 3,05 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,99 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 1,07 (m, 4H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 376 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-({
3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 375D por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) ,55 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,10 (m, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,94 (m, 4H), 1,62 (d, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
2-{[5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-n itro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 377A
2-(6-cloropiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A una disolución de 6-cloropiridin-3-ol (2.41 g) en 2-metiltetrahidrofurano (20 ml) y N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (10, M en tetrahidrofurano) (18,60 ml). La reacción se agitó durante 15 minutos, a continuación se añadió 2,4-difluorobenzoato de metilo (3,52 g) como disolución en 2-metiltetrahidrofurano (2 ml). A continuación la reacción se calentó a 80°C y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 días. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (50 ml), disolución acuosa de HCl 1N (50 ml), y salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 80 g), eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 377B
2-(6-(terc-butoxicarbonilamino)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Al EJEMPLO 377A (3,30 g), Carbamato de terc-butilo (1,51 g) y carbonato de cesio (5,73 g) en dioxano (30 ml) se añadieron diacetoxipaladio (0,079 g) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,41 g) y la reacción se calentó a 85°C durante toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió, se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (75 ml) y salmuera (75 ml), y se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 10% durante 20 minutos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 377C
2-(6-(tert-butoxicarbonil(metil)amino)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A una disolución del EJEMPLO 377B (0,750 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió hidruro de sodio (0,091 g). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y a continuación se añadió yodometano (0,142 ml) a la reacción, y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (75 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se cargó en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexanos 5-15% durante 30 minutos (caudal = 40 ml/minuto) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 377D
4-fluoro-2-(6-(metilamino)piridin-3-iloxi)benzoato de metilo
Al EJEMPLO 377C (0,714 g) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml). Tras agitar durante 3 horas, la reacción se concentró, se disolvió en diclorometano (100 ml), se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 75 ml) y salmuera (75 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 377E
2-(5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una disolución del EJEMPLO 377D (0,450 g) y N-clorosuccinimida (0,239 g) se agitó junto con N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 48 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 5-30% de acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos (caudal = 40 ml/min) proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 377F
2-(5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una disolución del EJEMPLO 377E (0,230 g) y piperazina (0,255 g) en dimetilsulfóxido (3 ml) se calentó a 85°C durante 1 hora. La reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (75 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para obtener el compuesto del título.
2-(5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)pip-erazin-1-il)benzoato de metilo
A una disolución del EJEMPLO 377F (0,230 g) y el EJEMPLO 60D (0,182 g) en diclorometano (2 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,194 g) y se dejó la reacción agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml) y se extrajo con diclorometano (75 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 5-30% de acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 377H
ácido 2-(5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
A una disolución del EJEMPLO 377G (0,295 g) en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (2 ml) se añadió una disolución acuosa de LiOH (1,452 ml) 1 N y la reacción se calentó a 55°C. Tras agitar durante 3 horas, la reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano (75 ml) y agua (15 ml) y se inactivó con una disolución acosa de HCl 1 N (1,45 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (15 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 377I
2-{[5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piper-azin-1-il)-N-({3nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 377H por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,52 -11,16 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,49 -7,39 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,41 -3,19 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,84 (d, 3H), 2,79 (s, 2H), 2,20 (d, 6H), 1,97 (s, 3H), 1,62 (d, 2H), 1,41 (d, 2H), 1,29 (dd, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 378
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-f luoro-1-(fluorometil)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 378A
(4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo morfolin-2-ilmetilcarbamato de terc-butilo por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido en el EJEMPLO 1A
EJEMPLO 378B
(4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metanamina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 378A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 378C
4-((4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 378B por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 378D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-f luoro-1-(fluorometil)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 378C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,30 (br s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), EJEMPLO 379
2-[(2-amino-6-bromopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 372F (137 mg) se disolvió en diclorometano (2 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (0,21 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyeron con diclorometano, se extrajo con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,57 (bs, 1H), 8,48, (bs, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,55, (bs, 1H), 6,23 (d, 2H), 6,03 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,24 (m, 8H), 2,81, (bs, 2H), 2,35-2,15 (m, 6H), 1,97, (bs, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,65 (d, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,35-1,21 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 380
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(2,6-diaminopiridin-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetr ahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 373E por el EJEMPLO 372F en el EJEMPLO 379. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,36 (d, 1H), 8,34 (t, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,21, (bs, 4H), 3,84 (dd, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,29-2,15 (m, 8H), 1,98, (bs, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,34-1,17 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 381
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 264A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,78 -11,08 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54 -7,43 (m, 2H), 7,36 (d, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,18 (d, 3H), 4,13 (d, 2H), 3,88 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,99 -2,78 (m, 2H), 2,08 (t, 9H), 1,66 (d, 2H), 1,45 -1,22 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 382
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
EJEMPLO 382A
clorhidrato de R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-3-amina
Una disolución de (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,500 g), 1,3-difluoropropan-2-ona (0,258 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,794 g) se agitaron conjuntamente en diclorometano (5 ml) durante toda la noche. La reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El material bruto se trató con HCl (4,0 M en dioxano, 2 ml) en metanol (2 ml). Tras agitar durante 2 horas, la reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 382B
(R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Al EJEMPLO 382A (0,590 g) y 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (0,611 g) en dioxano (10 ml) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,641 ml) y la reacción se calentó a 90°C. La reacción se concentró, se llevó a gel de sílice (Reveleris 80 g) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexano 35% a 100% durante 30 minutos para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 382C
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
EJEMPLO 383
5-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
EJEMPLO 383A
éster metílico del ácido 2-(2-Amino-5-bromo-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-benzoico
EJEMPLO 271A (600 mg), bromuro de potasio (300 mg), y molibdato de amonio (85 mg) se añadieron a ácido acético (6 ml). Se añadió perborato de sodio tetrahidratado (387 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se añadió a agua. El pH se ajustó a 12 con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1M, y la disolución se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con acetato de etilo 30-70% en hexano.
EJEMPLO 383B
éster metílico del ácido 2-(5-Bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-benzoico
EJEMPLO 383A (726 mg), dicarbonato de di-terc-butilo (557 mg), y 4-(dimetilamino)piridina (26 mg) se añadieron a acetonitrilo (15 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 383C
éster metílico del ácido 2-(5-Bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-piperazin-1-il-benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 383B por el EJEMPLO 342D en el EJEMPLO 342E.
EJEMPLO 383D
éster metílico del ácido 2-(5-Bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilme-thil]-piperazi n-1-il}-benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y el EJEMPLO 383C piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 383E
ácido 2-(5-Bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilme-thil]-piperazi n-1-il}-benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 383D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 383F
5-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 383E por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,62 (bs, 1H), 8,58, (bs, 1H), 8,48, (bs, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15-6,98 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 6,62, (bs, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,35-3,20 (m, 8H), 2,79 (m, 2H), 2,30-2,16 (m, 6H), 1,97, (bs, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,30 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]-N-({3 -nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 384A
éster metílico del ácido 2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluoro-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-B]piridin-5-ol por el EJEMPLO 342C en el EJEMPLO 342D.
EJEMPLO 384B éster metílico del ácido 2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-piperazin-1-il-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 384A por el EJEMPLO 342D en el EJEMPLO 342E. EJEMPLO 384C éster metílico del ácido
4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzoic
o El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y el EJEMPLO 384B por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 384D ácido
4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzoic o El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 384C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 384E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]-N-({3
-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 384D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,07 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,03 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,26 (m, 4H),
3,13-2,96 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95, (bs, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,61 (d, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,36-1,21 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). EJEMPLO 385 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amin
o]fenil}sulfonil)-2-({6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)benzamida EJEMPLO 385A 2-(6-(tert-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano por yoduro de metilo en el EJEMPLO
377C. EJEMPLO 385B 2-(6-(tert-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 385A por el EJEMPLO 377E en el EJEMPLO 377F.
2-(6-(tert-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)pi
perazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 385B por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 385D ácido
2-(6-(tert-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)pi perazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 385C por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H. EJEMPLO 385E 5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piranil)metilamino)f
enilsulfonilcarbamoil)-fenoxi)piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 385D por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. EJEMPLO 385F 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-({6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)benzamida EJEMPLO 385E (20 mg) se disolvió en diclorometano anhidro y se añadió ácido trifluoroacético (0,1 ml). Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se eliminó a vacío. el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una disolución acuosa de NaHCO3 y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,56 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,63 (m, 2H), 6,13 (d, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,97 (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 386
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidr oxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 386A trans-4-(aminometil)ciclohexanol Trans-(4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1 g) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido
trifluoroacético (10 ml) a 0°C durante dos horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título. EJEMPLO 386B
4-(trans-(4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 386A por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 386C
Trans-2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((4-hi droxiciclohexil)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110F sustituyendo el EJEMPLO 110E y el
EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 318H y el EJEMPLO 386B. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,61 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (s, 3H), 4,52 (d, 1H), 3,24 -3,30 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,25 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,79 -1,89 EJEMPLO 387
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piper-azin-1-il)-N-({3 -nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 387A
2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una disolución del EJEMPLO 318C (8,90 g) y piperazina (10,34 g) en dimetilsulfóxido (100 ml) se calentó a 85°C. Tras agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (400 ml), se lavó con agua (2 x 250 ml) y salmuera (250 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 387B
2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoat
o de metilo
A una disolución del EJEMPLO 387A (0,344 g) y el EJEMPLO 38E (0,238 g) en diclorometano (5 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,302 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 10-75% de acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos (caudal = 40 ml/min) proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 387C
ácido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piper-azin-1-il)benzoi co
A una disolución del EJEMPLO 387B (0,300 g) en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (1 ml) se añadió hidróxido de litio (1,506 ml) 1,0 M y la suspensión se calentó a 55°C. Después de 3 horas, la reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano (20 ml) y agua (10 ml), y se inactivó con una disolución acuosa de HCl 1 N (1,5 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 20 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 387D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piper-azin-1-il)-N-({3 -nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 387B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,40 (s, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,47 -7,35 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,19 -7,11 (m, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,44 -3,21 (m, 4H), 3,11 (s, 4H), 2,87 (s, 2H), 2,24 (s, 4H), 2,16 (s, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,38 -1,15 (m, 8H).
EJEMPLO 388
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 277B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,22 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,29 (br d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,53 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,07 (v br s, 4H), 2,86 (s a, 2H), 2,25 (v br s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,18 (s, 6H).
EJEMPLO 389
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[ (tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 390
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 387C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,94 -11,04 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (d, 3H), 7,16 (d, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,18 (d, 3H), 4,56 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,77 (dd, 2H), 3,67 -3,51 (m, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,33 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,87 (td, 4H), 1,20 (s, 6H).
EJEMPLO 391
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({9-(4-clorofenil)-3-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il} metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 391A
4-(piperidin-1-ilmetilene)piperidina-1-carboxilato de bencilo
A una disolución de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de bencilo (22.35 g) en tolueno (300 ml) se añadió piperidina (11,55 g). La mezcla se agitó a temperatura de reflujo con una trampa Dean-Stark durante toda la noche. A continuación, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se utilizó directamente en la siguiente etapa.
EJEMPLO 391B
9-oxo-3-azaspiro[5.5]undec-7-eno-3-carboxilato de bencilo
A una disolución del EJEMPLO 391A bruto (35,5 g) en etanol (300 ml) se añadió but-3-enona (8,71 g). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura de reflujo. Se añadió ácido acético (50 ml) a la mezcla, que se agitó a temperatura de reflujo de nuevo durante toda la noche. A continuación, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (600 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó con Na2SO4. Tras la filtración y evaporación del disolvente, la cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 5-20% en hexanos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 391C
9-hidroxi-3-azaspiro[5.5]undecane-3-carboxilato de bencilo
El EJEMPLO 391B (21 g) y tetrahidrofurano (160 ml) se añadieron a Pt-C al 5% húmedo (3,15 g) en un frasco SS presurizado de 250 ml y la mezcla se agitó durante 24 horas a H2, 30 psi (207 kPa). La mezcla se filtró a través de una membrana de nilón y se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 391D
9-oxo-3-azaspiro[5.5]undecane-3-carboxilato de bencilo
A una disolución del EJEMPLO 391C (23,66 g) en diclorometano (350 ml) se añadió periodinano de Dess-Martin (33,1 g). La mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (600 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaOH 2 N, agua, y salmuera. Después de secar con Na2SO4, la mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 391E
9-cloro-8-formil-3-azaspiro[5.5]undec-8-eno-3-carboxilato de bencilo
Oxicloruro de fósforo (5,68 ml) se añadió gota a gota a una disolución (0 °C) enfriada del EJEMPLO 391D (18,37g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y diclorometano (80 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche antes de diluirse con acetato de etilo (600 ml) y se lavó con una disolución acuosa de acetato de sodio, agua (3x), y salmuera y se secó con Na2SO4. Después de filtración y concentración, el producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
9-(4-clorofenil)-8-formil-3-azaspiro[5.5]undec-8-ene-3-carboxilato de bencilo
A una mezcla de ácido 4-clorofenilborónico (11,34 g, 72,5mmol), EJEMPLO 391E (21,01 g), acetato de paladio(II) (271 mg), K2CO3 (25,05 g) y bromuro de tetrabutilamonio (19,5 g) se añadió agua (120 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a 50°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (3x) y salmuera y se secó con Na2SO4. Tras filtrar y concentrar, el residuo se cargó en una columna y se eluyó con acetato de etilo 5-20% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 391G
8-((4-(3-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1-il)metil)-9-(4-clorofenil)-3-azaspiro[5.5]unde c-8-ene-3-carboxilato de bencilo
A una disolución del EJEMPLO 387A (498 mg) en diclorometano (10 ml) se añadió EJEMPLO 391F (582 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (436 mg). La mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaOH 2 N y salmuera, y se secó con Na2SO4. La filtración, evaporación del disolvente, y cromatografía instantánea (metanol al 2% en diclorometano) proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 391H
2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
A una disolución del EJEMPLO 391G (1,02 g) en etanol (20 ml) se añadió Pd/C (10%, 150 mg). La mezcla se agitó durante 5 horas. la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 391I
ácido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil) piperazin-1-il)benzoico
A una disolución del EJEMPLO 391H (318 mg) en diclorometano (4 ml) se añadió 1,3-difluoropropan-2-one (282 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg). La mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaOH 2 N y salmuera, y se secó con Na2SO4. La filtración y concentración proporcionaron el producto crudo, que se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), metanol (5 ml) y agua (5 ml). Se añadió LiOHH2O (450 mg) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se neutralizó con una disolución acuosa de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo (300 ml) y diclorometano (300 ml) respectivamente. Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron con Na2SO4. La filtración y concentración proporcionaron el compuesto del título.
EJEMPLO 391J
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({9-(4-clorofenil)-3-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il} metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1H, sustituyendo el EJEMPLO 1F por el EJEMPLO 391I. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,62 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,17 (m, 3H), 4,69 (d, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,10 (m, 6H), 2,71 (m, 9H), 2,25 (m, 8H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 1,25 (m, 2H).
EJEMPLO 392
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}pip
erazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 392A
ácido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)pip-erazin-1-il) benzoico EJEMPLO 392B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}pip-erazin-1-il) -N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como en el EJEMPLO 1H sustituyendo el EJEMPLO 1F por el EJEMPLO 392A. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,40 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (d, 3H), 7,11 (d, 4H), 7,00 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,88 (s, 2H), 3,84 (dd, 3H), 3,04 (m, 7H), 2,73 (m, 4H), 2,23 (m, 9H), 1,90 (m, 2H), 1,63 (m, 10H), 1,27 (m, 6H).
EJEMPLO 393
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglycil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
EJEMPLO 393A
4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
1-4-etil 4-fluoropiperidina-1,4-dicarboxilato de terc-butilo (1,0 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0 °C se trató con una disolución de of LiAlH4 1 N en tetrahidrofurano (2,54 ml), se agitó 2 horas a temperatura ambiente, se trató secuencialmente gota a gota con agua (0,2 ml) y una disolución acuosa de NaOH 2 N (0,6 ml) y se agitó durante 1 hora. El sólido se eliminó por filtración a través de una almohadilla de tierra de diatomeas, se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 393B
4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 393A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el EJEMPLO 303A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el EJEMPLO 264A.
EJEMPLO 393C
5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida, sal del ácido 2,4-trifluoroacético
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 393B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 393D
5-cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida
5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida, ácido 2,4-trifluoroacético (0,131 g), cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico (0,139 g), y carbonato de sodio (0,048 g) se combinaron en un vial de 5 ml con N,N-dimetilformamida (3 ml) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió más cantidad de carbonato de sodio (0,048 g) seguido por cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico (0,139 g) y la agitación continuó durante una segunda noche. La mezcla de reacción se concentró a alto vacío, se suspendió en CH2Cl2, se filtró, se concentró, se sometió a cromatografía con gel de sílice funcionalizado con amina con metanol de 0 a 4% en CH2Cl2 como eluyente, y se secó en un horno de vacío a 80 °C.
EJEMPLO 393E
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglycil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 393D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 9,14 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,11 (m, 5H), 2,80 (s, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,29 (t, 2H), 2,19 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 357B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,58 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (m, 3H), 4,67 (d, 2H), 4,58 (d, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,11 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,23 (m, 7H), 1,97 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 395
2-[(2-amino-5-bromopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 383F por el EJEMPLO 372F en el EJEMPLO 379. RMN1H (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,61 (t, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,82 (dd, 1H), 5,65, (bs, 1H), 5,93, (bs, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,31-3,19 (m, 8H), 2,84 (m, 2H), 2,40-2,15 (m, 6H), 1,99, (bs, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,35-1,21 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 396
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-di fluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 396A
(4,4-difluorociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
(4-Oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (5 g) y trifluoruro de dietilaminosulazufre (7,45 g) se agitaron en diclorometano (100 ml) durante 24 horas. La mezcla se inactivó con tampón pH 7 (100 ml), y se vertió sobre éter (400 ml). La disolución resultante se separó, y la capa orgánica se lavó dos veces con agua y salmuera, y se concentró para obtener el producto bruto y fluoroolefina en una relación3:2. El producto bruto se capturó en tetrahidrofurano (70 ml) y agua (30 ml), y N-metilmorfolina-N-óxido (1,75 g) y OsO4 (disolución al 2,5% en peso en t-butanol), y la mezcla se agitó durante 24 horas. A continuación se añadió Na2S2O3 (10 g), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación la mezcla se diluyó con éter (300 ml), y la disolución resultante se separó, y se enjuagó dos veces con agua y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 5-10% en hexanos para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 396B
(4,4-difluorociclohexil)metanamina
Una disolución del EJEMPLO 396A (3 g) en diclorometano (35 ml), ácido trifluoroacético (15 ml), y trietilsilano (1 ml) se agitó durante 2 horas. La disolución se concentró, y se concentró en tolueno, y se dejó con alto vacío durante 24 horas. El semisólido se capturó en éter/hexano y se filtró para obtener el compuesto del título como su sal de TFA.
EJEMPLO 396C
4-((4,4-difluorociclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 396B por 1-isopropilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 396D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-di fluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 396C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,67 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,17 (m, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,12 (v br m, 4H), 2,80 (s a, 2H), 2,25 (v br m, 4H), 2,17 (br t, 2H), 2,01 (br m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,80 (br m, 5H), 1,40 (t, 2H), 1,28 (br m, 2H), 0,93 (s, 6H).
dihidrogenofosfato de [3-cloro-5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-2-iminopiridin-1(2H)-il]metilo
Una mezcla del EJEMPLO 318J (93 mg), Clorometilfosfato de di-terc butilo (82 mg) y N,N-diisopropiletil-amina (0,12 ml) en 3 ml de acetonitrilo se calentó a 90°C en un sintetizador de microondas Biotage durante 3 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (3 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de dimetilsulfóxido y metanol, se purificó mediante HPLC, eluyendo con acetonitrilo 40-55% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua durante 40 minutos. El compuesto del título se obtuvo como sal de TFA. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,67 (t, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,89 (dd, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,41 (d, 2 H), 7,28 (d, 1 H), 7,11 (d, 2 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 5,77 (d, 2 H), 3,86 (dd, 4 H), 3,32-3,42 (m, 4 H), 3,27 (dd, 4 H), 2,99 (s, 4 H), 2,23 (s, 2 H), 2,04 (s, 2 H), 1,91 (dd, 1 H), 1,63 (d, 2 H), 1,47 (t, 2 H), 1,20 -1,33 (m, 2 H), 0,96 (s, 6 H).
EJEMPLO 398
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitr o-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 398A
4'-cloro-3-hidroxibifenil-2-carbaldehido
2-Bromo-6-hidroxibenzaldehido (2,0 g), ácido 4-clorofenilborónico (1,86 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,575 g) se suspendieron un una mezcla disolvente de dimetoxietano (7 ml), etanol (2 ml) y una disolución acuosa de Na2CO3 2 N (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se vertió sobre agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El sólido resultante se trituró con metanol y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 398B
4'-cloro-3-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-carbaldehido
El EJEMPLO 398A (250 mg) y la sal de clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletaanamina (310 mg) se disolvió en una mezcla disolvente de diclorometano (5 ml) una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (0,5 ml), seguido por adición de yoduro de tetrabutilamonio (79 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna instantánea con metanol/diclorometano 0-5% para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 398C
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitr o-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 398B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, DMSO) δ 11,67 -11,61 (m, 1H), 9,91 -9,71 (m, 1H), 9,13 -8,93 (m, 1H), 8,68 -8,65 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,54 (d, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,24 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,71 -6,64 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,45 (s, 8H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,31 (d, 6H), 2,92 (s, 4H), 1,99 -1,82 (m, 1H), 1,60 (s, 2H), 1,36 1,18 (m, 2H).
EJEMPLO 399
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-{[5-cloro-6-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}metoxi)piridin-3-il]sulf onil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
EJEMPLO 399A
(R)-5-cloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida
El EJEMPLO 400B (278 mg) y 1,3-difluoropropan-2-ona (94 mg) se suspendieron en 1,2-dicloroetano (10 ml). Se añadió N,N-dimetilformamida (1,5 ml) gota a gota hasta que se formó una suspensión lechosa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos seguido por la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (424 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío. La
EJEMPLO 399B 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-{[5-cloro-6-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}metoxi)piridin-3-il]sulf onil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 399A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,37 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,92, (bs, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,99 (m, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 400
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sul-fonil]-4-(4-{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida EJEMPLO 400A (R)-3-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo Este EJEMPLO se preparó sustituyendo (R)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo por
(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 303B. EJEMPLO 400B (R)-5-cloro-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)piridina-3-sulfonamida El EJEMPLO 400A (480 mg) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) seguido por la adición de cloruro de
hidrógeno en disolución de dioxano (4 M, 2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título. EJEMPLO 400C
(R)-5-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida Una mezcla de reacción del EJEMPLO 400B (353 mg), 1,1-difluoro-2-yodoetano (268 mg) and Na2CO3 (283 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentó a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea con metanol/diclorometano 2,5-3% proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 400D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sul-fonil]-4-(4-{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 400C por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,37 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,07 (m, 3H), 4,27 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,83 (m, 5H), 2,64 (m, 3H), 2,20 (m, 6H), 1,99 (m, 4H), 1,54 (m, 1H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 401
Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piper-azin-1-il)-N-[(4{[(4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 401A 2-(trans-4-(aminometil)ciclohexil)acetonitrilo A una disolución de (trans-4-(cianometil)ciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (500 mg) en diclorometano (5 ml) se
añadió lentamente ácido trifluoroacético (3 ml) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se concentró. El residuo se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título.
4-((trans-4-cianociclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 401A por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 401C
Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piper-azin-1-il)-N-[(4{[(4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110F sustituyendo el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 318H y el EJEMPLO 401B. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,63 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,19 (s, 3H), 3,24 -3,31 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,58 -2,69 (m, 1H), 2,25 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,92 -2,07 (m, 4H), 1,79 (d, 2H), 1,60 -1,73 (m, 1H), 1,34 -1,55 (m, 4H), 0,97 -1,12 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 402
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6 -[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 402A
5-bromo-3-fluoro-2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 296C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y 5-bromo-2,3-difluoropiridina por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el EJEMPLO 264A.
EJEMPLO 402B
5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo. El EJEMPLO 402A (0,658 g), carbamato de terc-butilo (0,300 g), acetato de paladio(II)
(0,024 g), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,093 g) y carbonato de cesio (1,044 g) se combinaron en un vial de 20 ml con dioxano (10,7 ml). El vial se purgó con nitrógeno, se tapó y se agitó a 100°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 20% en hexanos como eluyente.
EJEMPLO 402C
cloruro de 5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonilo
Con enfriamiento de hielo, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,563 ml) durante 20 minutos a agua (9 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas para obtener una disolución que contenía SO2. Por separado, el EJEMPLO 402B (0,295 g) se añadió a una mezcla de dioxano (3,2 ml) y HCl concentrado (8 ml) a 0 °C. La disolución se agitó durante 15 minutos, se trató con una disolución de nitrito de sodio (0,065 g) en agua (2 ml) gota a gota a 0°C y se agitó a 0 °C durante 3 horas. La disolución que contenía SO2se enfrió a 0°C, se trató secuencialmente con cloruro de cobre(I) (0,042 g) y la muestra diazotada, y se agitó durante 30 minutos. A continuación la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 5-10% en hexanos como eluyente.
EJEMPLO 402D
5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida
El EJEMPLO 402C (0,08 g) en isopropanol (2 ml) a 0°C se trató con hidróxido de amonio (1,70 ml) y se agitó durante toda la noche. la mezcla de reacción se concentró, se suspendió en agua, se filtró, se enjuagó con agua y se secó a vacío.
EJEMPLO 402E
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6 -[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 403
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-( 4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
EJEMPLO 403A
EJEMPLO 393C (0,263 g), 1,1-difluoro-2-yodoetano (0,23 g), y carbonato de sodio (0,254 g) se combinaron en un vial de 20 ml con N,N-dimetilformamida (6 ml) y se agitó durante toda la noche a 70°C. La mezcla de reacción se concentró a alto vacío, se sometió a cromatografía en gel de sílice con metanol al 0-5% en diclorometano como eluyente, y se secó durante toda la noche en un horno de vacío a 80°C.
EJEMPLO 403B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-( 4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 403A por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400 MHz, piridina-d5) δ 9,15 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,18 (tt, 1H), 4,55 (d, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,80 (m, 6H), 2,60 (td, 2H), 2,28 (t, 2H), 2,17 (m, 4H), 1,93 (m, 6H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 404
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorof enil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
EJEMPLO 404A
3-cloro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
A una disolución del EJEMPLO 296C (0,175 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió hidruro de sodio (0,209 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (0,273 g) y la reacción se agitó durante 3 horas. A la suspensión espesa se añadió tetrahidrofurano (2 ml) y N,N-dimetilformamida (3 ml). La reacción se agitó durante 3 horas a 60°C y a continuación se vertió en diclorometano (50 ml) y una disolución acuosa de HCl 1 N (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (35 ml) y se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 10-100% de acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos (caudal = 40 ml/min) dio el compuesto del título.
EJEMPLO 404B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorof enil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 404A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, DMSO) δ 11,44 -11,17 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,35 (dd, 3H), 7,06 (d, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,19 (d, 3H), 4,31 (d, 2H), 3,84 -3,73 (m, 2H), 3,66 -3,55 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,26 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 2,02 -1,74 (m, 6H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 405
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-({4-fluor o-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida
EJEMPLO 405A
5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
Se añadió 3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2,3 g) a ácido sulfúrico concentrado (15 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 minutos. A esta disolución se añadió ácido nítrico (fumante, 6 ml) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuación se calentó a 50°C durante 3 horas.
EJEMPLO 405B
2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina
Una mezcla del EJEMPLO 405A (1,69 g), pentacloruro de fósforo (2,03 g), y tricloruro de fosforilo (0,97 ml) se calentó a 90 °C durante 3 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vertió sobre, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:9 para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 405C
Una mezcla de hierro (1,5 g) y cloruro de amonio (2,38 g) en agua (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta suspensión se añadió EJEMPLO 405B en metanol (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. Se añadió más hierro (1,8 g) a la mezcla de reacción, y se agitó durante 3 horas más. El sólido de la mezcla de reacción se eliminó por filtración, y el filtrado se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:4 para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 405D
cloruro de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfonilo
Con enfriamiento de hielo, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (4 ml) durante 20 minutos a agua (27 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas para obtener una disolución que contenía SO2. Por separado, Se añadió EJEMPLO 405C (1,14 g) en dioxano (5 ml) a HCl concentrado HCl (20 ml) a 0°C. La disolución se agitó durante 5 minutos. A esta suspensión/disolución se añadió nitrito de sodio (0,44 g) en agua (6 ml) gota a gota a 0°C. La disolución se agitó a 0°C durante 3 horas. A la disolución que contenía SO2 se añadió cloruro de cobre(I) (0,115 g). Después, se añadió a la disolución el EJEMPLO 405C diazotado a 0°C. La disolución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:20 para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 405E
6-cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfonamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 405D por cloruro de 5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonilo en el EJEMPLO 305A.
EJEMPLO 405F
4-fluoro-4-((5-sulfamoil-3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 405E por el EJEMPLO 305A y el EJEMPLO 341A por (1,4-dioxan-2-il)metanol en el EJEMPLO 305B.
EJEMPLO 405G
6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfonamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 405F por el EJEMPLO 400A en el EJEMPLO 400B.
EJEMPLO 405H
6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfonamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 405G por el EJEMPLO 400B en el EJEMPLO 399A.
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-({4-fluor o-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 405H por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. RMN1H (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,62 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,62 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,86, (bs, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,53 (m, 4H), 3,08 (m, 5H), 2,74 (m, 6H), 2,19 (m, 6H), 1,89 (m, 6H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 406
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amin o]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]benzamida
EJEMPLO 406A
2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tet-rahidro-2H-pir an-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110F sustituyendo el EJEMPLO 110E por el EJEMPLO 42C.
EJEMPLO 406B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amin o]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]benzamida
Una mezcla del EJEMPLO 406A (57 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (27,7 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (6,61 mg), K2CO3 (0,2 ml) en dimetoxietano/etanol/agua
(7:2:3) se calentó a 160°C durante 10 minutos en un sintetizador de microondas Biotage y se concentró. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido-metanol (1:1) y se purificó mediante HPLC, eluyendo con acetonitrilo 40% -65% en TFA al 0,1% en agua durante 40 minutos para proporcionar el compuesto del título como sal de TFA.. La sal de TFA se disolvió en diclorometano y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,87 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,59 -7,67 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,00 -7,11 (m, 5H), 6,73 (dd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,20 -3,29 (m, 4H), 3,04 (s, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,80 -1,92 (m, 1H), 1,55 -1,70 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,19 -1,32 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 407
2-[(6-amino-5-isopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitr o-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 406B sustituyendo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo por 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,57 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,02 7,13 (m, 5H), 6,97 (t, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,61 -6,67 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,21 -3,30 (m, 4H), 3,15 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,23 -2,34 (m, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,84 -2,02 (m, 3H), 1,63 (dd, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,20 1,33 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 408
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amin o]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 406B sustituyendo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo por ácido 1H-pirazol-5-ilborónico. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,95 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,57 -7,73 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,22 -7,37 (m, 4H), 7,00 -7,15 (m, 4H), 6,56 -6,70 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,21 -3,28 (m, 4H), 3,02 (s, 4H), 2,70 -2,85 (m, 2H), 2,10 -2,30 (m, 5H), 1,83 -1,99 (m, 3H), 1,62 (d, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,19 -1,31 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil) -4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
EJEMPLO 409A
(4,4-difluorociclohexil)metanol
Hidróxido de aluminio y litio (0,24 g) se añadió a dietil éter (15 ml), al que se añadió posteriormente gota a gota 4,4-difluorociclohexanecarboxilato de etilo (1,0 g) en dietil éter (2 ml), y la reacción se agitó a temperatura de reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La reacción se enfrió a 0°C, seguido por la adición cuidadosa de agua (0,24 ml), disolución acuosa de NaOH 4N (0,24 ml), y más agua (0,72 ml). A continuación se añadieron Na2SO4 y dietil éter (40 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Tras la filtración a través de tierra de diatomeas y concentración, el compuesto del título se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO 409B
5-cloro-6-((4,4-difluorociclohexil)metoxi)piridina-3-sulfonamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 409A por (1,4-dioxan-2-il)metanol y el EJEMPLO 303A por el EJEMPLO 305A en el EJEMPLO 305B.
EJEMPLO 409C
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil) -4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 409B por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,54 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,13 (s a, 2H), 4,30 (d, 2H), 3,17 (v br m, 4H), 2,98 (v br s, 2H), 2,43 (v br m, 4H), 2,18 (br t, 2H), 2,05 (br m, 3H), 1,98 (s, 2H), 1,8 (br m, 4H), 1,43 (t, 2H), 1,35 (br m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 410
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 277B por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 409B por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,22 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,29 (br d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,30 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,05 (v br s, 4H), 2,86 (v br s, 2H), 2,25 (v br s, 4H), 2,15 (s, 2H), 2,03 (br m, 2H), 1,96 (br m, 1H), 1,85 (br m, 4H), 1,36 (m, 2H), 1,18 (s, 6H).
EJEMPLO 411
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)me-thil]amino}-3-n itrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 396C por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,22 (s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,04 (v br m, 4H), 2,76 (s a, 2H), 2,20 (v br m, 4H), 2,13 (br t, 2H), 2,00 (br m, 3H), 1,95 (s, 2H), 1,81 (br m, 6H), 1,39 (t, 2H), 1,24 (br m, 2H), 0,91 (s, 6H).
EJEMPLO 412
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcy-clohex-1-en-1-il ]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 412A
3-cloro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida EJEMPLO 412B
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcy-clohex-1-en-1-il ]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 412A por el EJEMPLO 11A y el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C en el EJEMPLO 137. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,24 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,04 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,04 (br m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,20 (br m, 4H), 2,15 (br m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,86 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 413
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-pir an-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 412A por el EJEMPLO 11A y el EJEMPLO 277B por el EJEMPLO 122C en el EJEMPLO 137. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,24 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,33 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,30 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,06 (s a, 4H), 2,90 (v br s, 2H), 2,25 (v br s, 4H), 2,15 (br m, 2H), 1,86 (m, 4H), 1,18 (s, 6H).
EJEMPLO 414
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]m etil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 414A
4-(terc-butildimetilsililoxi)-6-fluoro-1H-indazol
6-Fluoro-1H-indazol-4-ol (0,91 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con 60% hidruro de sodio (0,251 g). Tras 10 minutos, se añadió terc-butildimetilclorosilano (0,992 g). La disolución se agitó durante 16 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 414B
4-(tert-butildimetilsililoxi)-6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol
El EJEMPLO 414A (1,32 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con hidruro de sodio al 60% (0,215 g). Tras 10 minutos, se añadió (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (1,03 g). La disolución se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para obtener los compuestos del título.
EJEMPLO 414C
6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-ol
Una mezcla del EJEMPLO 414B (1,8 g) y fluoruro de tetrabutil amonio 1 N (13,6 ml) en tetrahidrofurano (15 ml) se agitó durante 2 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 414D
4-fluoro-2-(6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-iloxi)benzoato de metilo EJEMPLO 414E
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1-((2-(trimetilsi-lil)etoxi)metil)-1H-indaz ol-4-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 414D por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 414F
ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1-((2-(trimetilsi-lil)etoxi)metil)-1H-indaz ol-4-iloxi)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 414E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 414G
6-((trans-4-(tert-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metoxi)-5-cloropiridina-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (trans-4-(tertbutildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol por (1,4-dioxan-2-il)metanol y el EJEMPLO 303A por el EJEMPLO 305A en el EJEMPLO 305B.
EJEMPLO 414H
N-(6-((trans-4-(tert-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metoxi)-5-cloropiridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 414F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 414G por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 414I
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]m etil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida
El EJEMPLO 414H (0,22 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con fluoruro de tetrabutil amonio 1,0 N (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante un sistema Gilson Prep HPLC en fase inversa con una columna fenomenex prep (Luna, 5 m, C 18(2), 250 X 21,20 mm, 5 A) eluyendo con acetonitrilo 20-80% en agua con ácido trifluoroacético al 0,1% para obtener el compuesto del título. Se concentraron las fracciones que contenían producto, y el concentrado se diluyó con diclorometano, se neutralizó con una disolución acuosa de NaHCO3, se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 13,08 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,83 (dd, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,16 (d, 2H), 3,19 (s a, 4H), 2,86 (s a, 2H), 2,19-2,34 (m, 4H), 1,99 (s, 2H), 1,75-1,86 (m, 6H), 1,42 (t, 2H), 1,08-1,18 (m, 6H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 415
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimeth-ilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 415A
N-(5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-en il)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 414F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimeth-ilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 415A por el EJEMPLO 414H en el EJEMPLO 414I. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 13,08 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,83 (dd, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,76-3,81 (m, 2H), 3,57-3,64 (m, 2H), 3,18 (s a, 4H), 2,84 (s a, 2H), 2,19 (s, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,82-1,91 (m, 4H), 1,42 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 416
5-[(4-{4-[({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)carbamoil]-3-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi ]fenil}piperazin-1-il)metil]-4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
EJEMPLO 416A
4-cloro-3-formil-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
A N,N-dimetilformamida (3,87 ml) a 0°C, se añadió gota a gota POCl3 (3,73 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación en un baño de hielo. Se añadió lentamente 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,98 g), como disolución en diclorometano (20 ml). Tras finalizar la adición, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y acetato de sodio sólido, y se agitó durante 15 minutos, y a continuación se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron completamente con agua y salmuera, y se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
EJEMPLO 416B
4-(4-clorofenil)-3-formil-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
EJEMPLO 416A (5,2 g), Ácido 4-clorofenilborónico (2,015 g) y acetato de paladio(II) (0,055 g) se combinaron en agua para obtener una suspensión. Se añadieron carbonato de potasio (4,41 g) y bromuro de tetrabutilamonio (1,979 g). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 3,5 horas. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se diluyó con 200-300 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó completamente con agua y salmuera, y se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró vacío, y se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10% en hexanos hasta acetato de etilo al 40% en hexanos.
EJEMPLO 416C
4-(4-clorofenil)-3-((4-(3-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1-il)metil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 416B por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido y el EJEMPLO 154C por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 416D
ácido 4-(4-((1-(tert-butoxicarbonil)-4-(4-clorofenil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-ilox i)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 416C por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 416E
5-[(4-{4-[({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)carbamoil]-3-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi ]fenil}piperazin-1-il)metil]-4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 416D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,21 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,14 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,02 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,27 (m, 6H), 1,83 (m, 5H), 1,38 (s, 9H).
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-1-(1,3-difluoropropan-2 -il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 417A
N-(5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-1,2,5,6-tet-rahidropiridin -3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 416E por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 417B
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-1-(1,3-dif-luoropropan2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 417A por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido en el EJEMPLO 1A. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,57 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,59 (m, 2H), 4,52 (d, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,57 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,27 (m, 6H), 1,83 (m, 4H).
EJEMPLO 418
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorot etrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 418A
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 414F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 337D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 418B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorot etrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 418A por el EJEMPLO 414H en el EJEMPLO 414I. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 13,09 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,04-7,10 (m, 3H), 6,89 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,87 (dd, 1H), 3,70-3,78 (m, 4H), 3,51-3,57 (m, 2H), 3,21 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,18-2,33 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,75-1,86 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 419
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]m etil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 419A
6-(benciloxi)-2,3-difluorobenzaldehido
Una mezcla de 2,3-difluoro-6-hidroxibenzaldehido (0,93 g), (bromometil)benceno (1,11 g) y carbonato de potasio (1,22 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se calentó a 70°C durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 419B
4-(benciloxi)-7-fluoro-1H-indazol
Una mezcla del EJEMPLO 419A (1,45 g), o-metilhidroxilamina, ácido clorhídrico (0,488 g) y carbonato de potasio (0,888 g) en dimetoxietano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se eliminó parcialmente. A esta disolución se añadió hidrato de hidrazina (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo (110 °C) durante toda la noche. El disolvente se eliminó, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 419C 4-(benciloxi)-7-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 418B por el EJEMPLO 414A en el EJEMPLO 414B. EJEMPLO 419D 7-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-ol Una mezcla del EJEMPLO 419C (1,25 g) y paladio sobre carbono al 5% (0,35 g) en etanol (20 ml) se trató con un globo
de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. El sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 419E 4-fluoro-2-(7-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-iloxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 419D por 2-metil-5-indolol y 2,4-difluorobenzoato de
metilo por 2,4-difluorobenzoato de etilo en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 419F 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(7-fluoro-1-((2-(trimetilsi-lil)etoxi)metil)-1H-indaz
ol-4-iloxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 419E por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. EJEMPLO 419G El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 419F por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. EJEMPLO 419H Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 419G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 414G por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 419I N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]m
etil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida El EJEMPLO 419H (185 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético (1,8 ml) y agua (0,2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los disolventes se eliminaron a vacío, el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (2 ml) y se
trató con hidróxido de sodio 1 M (1 ml), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los disolventes se eliminaron, y el residuo se purificó mediante un sistema Gilson Prep HPLC en fase inversa con una columna Ffenomenex prep (Luna, 5 m, C18(2), 250 X 21,20 mm, 5 A) eluyendo con acetonitrilo 20-80% en agua con
ácido trifluoroacético al 0,1%. Se concentraron las fracciones que contenían producto, y el concentrado se diluyó con diclorometano, se neutralizó con una disolución acuosa de NaHCO3, se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 13,66 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,88 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,05 (dd, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,17 (d, 2H), 3,15 (s a, 4H), 2,18-2,23 (m, 4H), 1,99 (s, 2H), 1,70-1,86 (m, 6H), 1,42 (t, 2H), 1,05-1,15 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 420 N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimeth-ilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida
N-(5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-eni l)metil)piperazin-1-il)-2-(7-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 419G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 420B
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimeth-ilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 420A por el EJEMPLO 419H en el EJEMPLO 419I. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 13,64 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,88 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,04 (dd, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,57-3,63 (m, 2H), 3,19 (s a, 4H), 2,93 (s a, 2H), 2,18-2,33 (m, 4H), 1,99 (s, 2H), 1,81-1,92 (m, 4H), 1,42 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 421
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-( {[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida
EJEMPLO 421A
(4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de terc-butilo
A una disolución de morfolin-2-ilmetilcarbamato de terc-butilo (0,50 g) en diclorometano (5 ml) se añadió oxetan-3-one (0,20 g). Tras agitar durante 5 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,735 g). Tras agitar durante 2 horas, la reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se inactivó con una disolución saturada de NaHCO3(50 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (40 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con un gradiente de 0,5% a 5% de metanol/diclorometano durante 40 minutos (caudal = 40 ml/minuto) proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 421B
(4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metanamina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 421A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 421C
3-nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metilamino)bencenosulfonamida
A una disolución del EJEMPLO 421B (5 ml) y diisopropiletilamina (1,24 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió 3-nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metilamino)bencenosulfonamida (0,45 g). La reacción se agitó durante toda la noche, se concentró, se llevó a gel de sílice (Reveleris 80 g) y se eluyó con un gradiente de metanil/diclorometano 0,75% a 7,5% durante 40 minutos (caudal = 40 ml/minuto) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 421D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-( {[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 421C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,48 -11,16 (m, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,92 -7,82 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 -7,30 (m, 3H), 7,24 -7,16 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,73 -6,58 (m, 1H), 6,25 -6,10 (m, 3H), 4,53 (d, 2H), 4,45 (d, 2H), 3,93 -3,82 (m, 1H), 3,82 -3,71 (m, 1H), 3,63 -3,51 (m, 2H), 3,51 3,38 (m, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,86 -2,66 (m, 3H), 2,62 -2,54 (m, 1H), 2,25 (d, 6H), 1,97 (s, 3H), 1,88 -1,75 (m, 1H), 1,40 (s, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 422
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-( oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 421C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,21 (s, 2H), 8,69 -8,52 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 -7,25 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,08 -6,97 (m, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,43 -6,36 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,54 (t, 2H), 4,45 (td, 2H), 3,84 (s, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,62 -3,49 (m, 2H), 3,49 -3,35 (m, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,74 (d, 3H), 2,52 (dd, 2H), 2,16 (d, 6H), 1,95 (s, 4H), 1,80 (s, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 423
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorot etrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 423A
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 419G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 337D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 423B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorot etrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 423A por el EJEMPLO 419H en el EJEMPLO 419I. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 13,66 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,13 (dd, 1H), 3,70-3,79 (m, 4H), 3,50-3,57 (m, 2H), 3,15 (s a, 4H), 2,79 (s a, 2H), 2,17-2,25 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,76-1,85 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
EJEMPLO 424
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-e n-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 424A
4-(hidroximetil)-1-metilciclohexanol
4-(hidroximetil)ciclohexanona (800 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se trató con cloruro de metilmagnesio 3 M en tetrahidrofurano (6,24 ml) a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas y se inactivó con metanol y agua. La mezcla resultante se concentró y el residuo se suspendió en acetato de etilo. Los precipitados se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 424B
5-cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridina-3-sulfonamida
El EJEMPLO 424A (970 mg) y 5,6-dicloropiridina-3-sulfonamida (1,6 g) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se trataron con hidruro de sodio (1,8 g, 60%) a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se inactivó con agua. La mezcla resultante se neutralizó con una disolución diluida de HCl, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase invertida, eluyendo con acetonitrilo 30% -45 % en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 424C
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-e n-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida
Una mezcla del EJEMPLO 424B (88 mg), EJEMPLO 414F (157 mg), 4-Dimetilaminopiridina (107 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (51 mg) en diclorometano (6 ml) se agitó durante toda la noche y se concentró. El residuo se disolvió en una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutil amonio en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 8 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante un sistema HPLC en fase inversa Gilson HPLC, se eluyó con acetonitrilo 40% -70% en ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua durante 40 minutos. Las fracciones deseadas se concentraron para eliminar el acetonitrilo, se neutralizaron con NaHCO3 y se extrajeron con diclorometano. La capa de diclorometano se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró y secó para proporcionar el compuesto del título. RMN1H (500 MHz, dimetil-sulfóxido-d6) δ 13,12 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,63 (s, 1H),
5,85 (d, 1H), 4,19 -4,29 (m, 3H), 3,11 -3,25 (m, 2H), 2,19 (s, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,69 -1,84 (m, 3H), 1,56 (d, 2H), 1,34
-1,47 (m, 4H), 1,16 -1,33 (m, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,95 (s, 6H). EJEMPLO 425 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piri din-3-il]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 425A
2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-N-(5-cloro-6-((tetrahidro-2H-piran4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 368H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 303B por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 425B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piri
din-3-il]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 425A por el EJEMPLO 368I en el EJEMPLO 368J. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,36 (s, 1H), 9,13 (m, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,90
-6,79 (m, 3H), 6,74 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,23 (m, 4H), 1,98 (m, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,45 -1,37 (m, 4H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 426 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3
-nitrofenil}sulfonil)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 426A 2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilci
clohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)--N-(4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 368H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 426B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3
-nitrofenil}sulfonil)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 426A por el EJEMPLO 368I en el EJEMPLO 368J. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,28 (s, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,08
(d, 2H), 6,86 -6,80 (m, 3H), 6,76 (m, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,02 (m, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,86 -3,70 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,20 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,23 (m, 4H), 2,06 -1,92 (m, 6H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 427 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxicy-clohexil)metil]amino}
3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 427A 2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorophe-nil)-4,4-dimeti
lciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)--N-(4-((trans-4-metoxiciclohexy)metilamino)-3-nitrophe-nilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 368H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 345B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. EJEMPLO 427B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxicy-clohexil)metil]amino}
3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 427A por el EJEMPLO 368I en el EJEMPLO 368J. RMN1H (500 MHz piridina-d5) δ 12,33 (s, 1H), 9,19 (d, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,85 -6,79 (m, 3H), 6,74 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 5,83 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,19 (m, 6H), 3,01 (m, 1H), 2,81 (s, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,23 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 1,18 (m, 2H), 1,03 -0,90 (m, 8H).
EJEMPLO 428
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluoro tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 428A
2-(2-ciano-3-fluorofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (10,5 g), 2,6-difluorobenzonitrile (17.17 g) y Cs2CO3 (22,12 g) en dimetil sulfóxido (150 ml) se calentó a 90 °C durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtró, y se concentró. El sólido se trituró con hexanos/acetato de etilo 7:3 (300 ml). El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano 15%-25% para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 428B
2-(3-amino-1H-indazol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 428A (14,8 g), monohidrato de hidrazina (2,74 ml) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (18 ml) en dioxano (150 ml) se calentó a 90 °C durante toda la noche. El disolvente se eliminó, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano 80%-100% para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 428C
2-(3-amino-1H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 428B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 428D
ácido 2-(3-amino-1H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 428C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 428E
ácido 2-(3-(bis(tert-butoxicarbonil)amino)-1-(tert-butoxicarbonil)-1H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimeth-ilcicloh ex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
Una mezcla del EJEMPLO 428D (0,4 g), dicarbonato de di-terc-butilo (0,492 g), trietilamina (2.0 ml) and 4-dimetilaminopiridina (0,042 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtró, y se concentró para obtener el compuesto del título que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO 428F
3-(bis(tert-butoxicarbonil)amino)-4-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((4-fluorot etrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-1H-indazole-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 428E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 337D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluoro tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El producto bruto del EJEMPLO 428F (0,10 g) se trató con 1:1 diclorometano/ácido trifluoroacético (10 ml). La reacción se agitó durante 2 horas. Los disolventes se eliminaron, y el residuo se purificó mediante un sistema Gilson Prep HPLC en fase inversa con una columna fenomenex prep (Luna, 5 m, C18(2), 250 X 21,20 mm, 5 A) eluyendo con acetonitrilo 20-80% en agua con ácido trifluoroacético al 0,1%. Se concentraron las fracciones que contenían producto, y el concentrado se diluyó con diclorometano, se neutralizó con una disolución acuosa de NaHCO3, se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,47 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,49 (d, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,68-3,79 (m, 4H), 3,52-3,56 (m, 2H), 3,17 (s a, 4H), 2,81 (s a, 2H), 2,17-2,25 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,77-1,87 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 429
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorot etrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 429A
3-(bis(tert-butoxicarbonil)amino)-4-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((4-fluorot etrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 428E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 429B
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorot etrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 429A por el EJEMPLO 428F en el EJEMPLO 428G. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,47 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,81 (d, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,82 (s a, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,77-3,80 (m, 2H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,15 (s a, 4H), 2,81 (s a, 2H), 2,18-2,36 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,83-1,90 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 430
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-cl orofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
EJEMPLO 430A
3-(bis(tert-butoxicarbonil)amino)-4-(2-(5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-il-sulfonilcarbamoil)5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)fenoxi)-1H-indazole-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 428E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 430B
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-cl orofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-y1)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 430A por el EJEMPLO 428F en el EJEMPLO 428G. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,44 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,95 (s a, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,70 (s a, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,91 (s a, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,76-3,79 (m, 2H), 3,56-3,61 (m, 2H), 3,08 (s a, 4H), 2,80 (s a, 2H), 2,16-2,30 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,81-1,90 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 431
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(t etrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
3-(bis(tert-butoxicarbonil)amino)-4-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((t etrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 428E por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 431B
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(t etrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 431A por el EJEMPLO 428F en el EJEMPLO 428G. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,48 (s, 1H), 8,55 (t, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,77-6,90 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 5,67 (s a, 1H), 3,84-3,90 (m, 2H), 3,16 (s a, 4H), 2,79 (s a, 2H), 2,17-2,33 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,61-1,66 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,23-1,28 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 432
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluor o-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 432A
4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una disolución del EJEMPLO 341C (72 mg) en tetrahidrofurano (1,5 ml) y ácido acético (0,5 ml) se añadió oxetan-3-ona (14 mg) y MP-cianoborohidruro (2,38 mmol/g, 162 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, la reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se suspendió en éter y el producto se recogió por filtración.
EJEMPLO 432B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluor o-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 432A por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,31 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,37 (d, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,29 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,90 (m, 5H), 1,76 (m, 1H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 433
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorot etrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 433A
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazo l-4-iloxi)-N-(4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 414F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 433B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorot etrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 433A por el EJEMPLO 414H en el EJEMPLO 414I. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 13,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,75-7,81 (m, 2H), 7,61-7,62 (m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,29 (s a, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,81-6,83 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,87 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,77-3,781 (m, 2H), 3,58-3,63 (m, 2H), 2,81 (s a, 2H), 2,19-2,37 (m, 4H), 1,99 (s, 2H), 1,85-1,89 (m, 4H), 1,42 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 434A
(4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
A una suspensión bien agitada de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1,7 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a -78°C se añadió gota a gota metil litio 1,6 M (14,02 ml) en éter. Tras finalizar la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 1,2 horas y se vertió en una disolución acuosa fría de NH4Cl. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x 100 ml) y la capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se llevó a un sistema de purificación Analogix, se eluyó con acetato de etilo 0-50% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 434B
4-(aminometil)-1-metilciclohexanol
El EJEMPLO 434A (1,3 g) en diclorometano (5 ml) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (2.1 ml) y unas pocas gotas de agua durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se utilizó directamente en la siguiente etapa.
EJEMPLO 434C
4-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El EJEMPLO 434B (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,1 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se trató con trietilamina durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida, eluyendo con CH3CN 30%-50% en disolución de ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 434D
4-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El EJEMPLO 434B (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,1 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se trató con TEA durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida, eluyendo con CH3CN 30%-50% en disolución de ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 434E
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110F sustituyendo el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1 G por el EJEMPLO 318H y el EJEMPLO 434C, respectivamente. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,32 (s, 1H), 8,56 -8,63 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (s, 3H), 4,23 (s, 1H), 3,12 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,24 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,63 -1,74 (m, 3H), 1,54 (d, 2H), 1,28 -1,43 (m, 4H), 1,07 -1,19 (m, 5H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 435
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 435A
3-(bis(tert-butoxicarbonil)amino)-4-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((trans-4metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 428E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 345B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 435A por el EJEMPLO 428F en el EJEMPLO 428G. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,47 (s, 1H), 8,52 (s a, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44 (s a, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,76-6,90 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 5,67 (s a, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,77 (s a, 2H), 2,12-2,33 (m, 6H), 1,97-2,02 (m, 4H), 1,78-1,81 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,03-1,08 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 436
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 436A
4-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El EJEMPLO 424A (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,2 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se trataron con hidruro de sodio al (1,6 g) al 60% durante 3 días. La reacción se inactivó con agua. La mezcla resultante se neutralizó con una disolución diluida de HCl, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase invertida, eluyendo con acetonitrilo 30% -50% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 436B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 436A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,34 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (m, 3H), 4,07 (d, 2H), 3,95 (s, 1H), 3,14 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 2,31 (m, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,56 (m, 4H), 1,41 (m, 4H), 1,28 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 437
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110F sustituyendo el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 318H y el EJEMPLO 434D, respectivamente. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,31 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,14 -6,23 (m, 3H), 3,95 (s, 1H), 3,27 -3,32 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,25 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,46 -1,60 (m, 5H), 1,33 -1,44 (m, 4H), 1,19 -1,30 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 438
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fen il]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 438A
3-cloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por el EJEMPLO 296C en el EJEMPLO 404A.
EJEMPLO 438B
2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-^H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-N-(3-cloro-4-((tetrahidro-2H-piran4-il)metoxi)fenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 368H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 438A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fen il]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 438B por el EJEMPLO 368I en el EJEMPLO 368J. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,35 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,91 -6,84 (m, 2H), 6,79 (dd, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,00 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,98 (m, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,49 -1,38 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 439
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida
EJEMPLO 439A
2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-^H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilci clohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)--N-(4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 368H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 369C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 439B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 439A por el EJEMPLO 368I en el EJEMPLO 368J. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,25 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,94 (t, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,09 -7,05 (m, 3H), 6,82 -6,75 (m, 4H), 6,49 (dd, 1H), 5,84 (m, 1H), 3,87 -3,80 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,65 -3,48 (m, 3H), 3,20 (m, 4H), 2,94 (m, 1H), 2,81 (s, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,36 -2,28 (m, 3H), 2,24 -2,19 (m, 5H), 1,98 (s, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,43 -0,36 (m, 4H).
EJEMPLO 440
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-( 2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil] sulfonil}benzamida
EJEMPLO 440A
1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8,8-dicarboxilato de dietilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se introdujo diisopropilamina (16 ml) y tetrahidrofurano (311 ml). La disolución se enfrió a -78°C con una atmósfera de N2 y se añadió n-butil litio (2,5 M en hexanos, 44.8 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos a -78 °C y se añadió 1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxilato de etilo (20 g) como disolución en tetrahidrofurano (ca. 10 ml). La mezcla se agitó a at -78 °C durante 1 hora y se añadió cloroformiato de etilo (9 ml) puro. Después de agitar a -78 °C durante 10 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de NH4 y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de fase normal (Analogix, hexanos / acetato de etilo 0-65%).
EJEMPLO 440B
1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8,8-diildimetanol
A un matraz de fondo redondo de 1 l se añadió el EJEMPLO 440A (26,6 g) y tetrahidrofurano (310 ml). La disolución se enfrió a 0 °C y se añadió hidruro de aluminio y litio (2M en tetrahidrofurano, 62 ml) mediante una jeringa. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se volvió a enfriar a 0°C y se inactivó lentamente con 4,7 ml de agua, 4,7 ml de NaOH al 10% y 14 ml de agua. La mezcla se dejó agitar hasta que se formaron sales y a continuación se filtró a través de un embudo Buchner con gel de sílice Supelco 90. El filtrado se concentró mediante evaporación rotatoria y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de fase normal (Analogix, hexanos / acetato de etilo 0-80%).
2,8,11-trioxa-dispiro[3.2.4]tridecano
A un matraz de fondo redondo de 1 l se añadió el EJEMPLO 440B (13 g) y tetrahidrofurano (321 ml). La mezcla se enfrió a -78 °C con una atmósfera de N2 y se añadió n-butil litio (25,7 ml). Tras completar la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadió una disolución de tetrahidrofurano en cloruro de tolueno-2-sulfonilo (12,25 g) mediante un embudo de adición. La reacción se dejó agitar durante toda la noche y gradualmente se calentó a temperatura ambiente. La reacción se volvió a enfriar a -78 °C y se añadió n-butil litio (25,7 ml), a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de NH4 y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron, las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de fase normal (Analogix, 0-20% acetona / hexanos).
EJEMPLO 440D
2-oxaspiro[3.5]nonan-7-ona
A un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadió el EJEMPLO 440C (11 g) en ácido acético al 80 % (200 ml). La reacción se calentó a 65°C y se agitó durante aproximadamente 4 horas. La mayoría del ácido acético y el agua se eliminaron El filtrado se concentró mediante evaporación rotatoria y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de fase normal (Analogix, hexanos / acetato de etilo 0-65%).
EJEMPLO 440E
7-metileno-2-oxaspiro[3.5]nonano
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió el yoduro de metiltrifenilfosfonio (4,33 g) en tetrahidrofurano (35,7 ml). La suspensión se enfrió a -15°C. Se añadió n-butil litio (2,5 M en hexanos, 4.28 ml) gota a gota y la reacción se agitó a -15 °C durante 40 minutos y el EJEMPLO 440D (1 g) se añadió como disolución en tetrahidrofurano (aprox. 5 ml). La reacción se agitó a -15 °C durante aproximadamente 15 minutos y se calentó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la reacción se completó y se inactivó con una disolución acuosa saturada de NH4 y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo (2 x) con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase normal (Analogix, hexanos / acetato de etilo 0-50%).
EJEMPLO 440F
2-oxaspiro[3.5]nonan-7-ilmetanol
A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió el EJEMPLO 440E (568 mg) y tetrahidrofurano (4,11 ml). 9-Borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en tetrahidrofurano, 24,7 ml) se añadió, y la reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió etanol (11 ml) seguido por NaOH (5 M, 4,11 ml) y a continuación peróxido de hidrógeno (2,1 ml). La reacción se calentó a 50°C durante 2 horas. La mayoría del etanol y el tetrahidrofurano se eliminaron mediante evaporación rotatoria, y el material crudo se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de fase normal (Analogix, hexanos / acetato de etilo 0-70 %).
EJEMPLO 440G
4-(2-oxaspiro[3.5]nonan-7-ilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 440F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 264A.
EJEMPLO 440H
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-( 2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 440G por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,34 (s, 1H) 8,00 -8,11 (m, 1H) 7,73 (d, 1H) 7,41 -7,54 (m, 2H) 7,36 (m, 3H) 7,07 (d, 2H) 6,65 (dd, 1H) 6,18 (d, 3H), 4,29 (s, 2H) 4,21 (s, 2H), 4,05 (d, 6H) 3,05 3,23 (m, 4H) 2,84 (s, 6H) 2,12 -2,42 (m, 5H) 1,93 -2,12 (m, 4H) 1,64 -1,78 (m, 3H) 1,35 -1,52 (m, 4H) 0,99 -1,16 (m, 2H) EJEMPLO 441
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(trans4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 441A
1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxilato de etilo
A una disolución de 4-oxociclohexanecarboxilato de etilo (31,8 g) en tolueno (100 ml) se añadió etilenglicol (36,5 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,426 g). La mezcla bifásica se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se diluyó con agua (900 ml) y se extrajo con éter (900 ml). La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y a continuación se secó con sulfato de sodio anhidro. Tras la filtración, el compuesto del título se obtuvo por concentración a alto vacío.
EJEMPLO 441B
1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ilmetanol
A una suspensión de hidruro de aluminio y litio (8,19 g) en tetrahidrofurano (400 ml) se añadió lentamente gota a gota una disolución del EJEMPLO 441A (37,8 g) en tetrahidrofurano (75 ml). A continuación, la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua y se inactivó muy lentamente con agua (8 ml). A continuación, se añadieron secuencialmente hidróxido de sodio 4N (8 ml), éter (200 ml), agua (24 ml), éter (500 ml) y sulfato de sodio anhidro (250 g). La mezcla resultante se agitó rápidamente durante 2 horas y se concentró. El compuesto del título se aisló por concentración del filtrado.
EJEMPLO 441C
8-(benciloximetil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
A una suspensión de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite) (8,86 g) en tetrahidrofurano (170 ml) se añadió una disolución del EJEMPLO 441B (30,52 g) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadió bromuro de bencilo (24 ml). Tras agitar durante 72 horas, la reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 ml) y se diluyó con éter (500 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo (2 x 150 ml) con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó en gel de sílice eluyendo con 0, 10, 15, 75 % de acetato de tilo en hexano (gradiente en etapas) para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 44 1 D
4-(benciloximetil)ciclohexanona
A una disolución del EJEMPLO 441C (43.02 g) en dioxano (500 ml) se añadió agua (125 ml) y ácido clorhídrico 2 M (90 ml). La mezcla se calentó a 85 °C durante 18 horas. Tras enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (1500 ml), disolución saturada de bicarbonato de sodio (300 ml) y éter (1000 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó en gel de sílice eluyendo con 5, 15, 25, 50% de acetato de tilo en hexano (gradiente en etapas) para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 441E
trans-4-(benciloximetil)-1-metilciclohexanol
A 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (83,4 g) en tolueno (1100 ml) se añadió(CH3)3Al 2,0 M (en hexanos) (95 ml) cuidadosamente para controlar el desprendimiento de metano y una pequeña exotermia. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 durante 75 minutos y a continuación se enfrió a -77° C. Una disolución del EJEMPLO 441D (14 g) en tolueno (15 ml) se añadió gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -74 °C. A continuación se añadió metil litio (1,6M en dietil éter) (120 ml) gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -65 °C. La mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de N2a -77 °C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de HCl 1 N (1600 ml), enjuagando el matraz con tolueno. La capa orgánica se lavó con salmuera y las capas acuosas combinadas se extrajeron con dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía en 650 g de gel de sílice esférico usando 2,5 l de acetato de etilo/hexanos 80/20, a continuación 3,0 l de hexanos/acetato de etilo 75/25, y finalmente 4,0 L de hexanos/acetato de etilo 70/30 como eluyente para obtener el compuesto del título.
trans-4-(hidroximetil)-1-metilciclohexanol
El EJEMPLO 441E (12,6 g) y etanol (120 ml) se añadieron a Pd(OH)2/C al 20% húmedo (1,260 g) en una botella presurizada SS de 500 ml. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una presión de 30 psi (207 kPa) de hidrógeno gaseoso. El desprendimiento de hidrógeno cesó a los 5 minutos. La mezcla se filtró a través de una membrana de nilón enjuagando con etanol. El filtrado se concentró y a continuación se destilló en azeótropo con tolueno (100 ml) para eliminar el etanol remanente. El concentrado se secó con alto vacío durante 40 minutos para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 441G
4-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 441F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 264A.
EJEMPLO 441H
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(trans4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 441G por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,34 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,12 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,31 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,73 (m, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,41 (m, 4H), 1,25 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 442
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
EJEMPLO 442A
(R)-2-(tosiloximetil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de (R)-2-(hidroximetil)morfoline-4-carboxilato de terc-butilo(1 g) en diclorometano (50 ml) se añadió trietilamina (1,604 ml) y cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (1,097 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 72 horas. La reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y salmuera (100 ml). La capa de salmuera se extrajo con cloruro de metileno (75 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 15-65% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 442B
(R)-2-(azidometil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Una disolución del EJEMPLO 442A (1,66 g, 4,47 mmol) y azida de sodio (0,581 g, 8,94 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se agitó a 90 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se concentró a sequedad. El residuo se capturó en una disolución acuosa de carbonato de sodio al 5% y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 442C
(R)-2-(aminometil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo por hidrogenación del EJEMPLO 442B (1 g) con 60 psi (414 kPa) de hidrógeno con paladio sobre carbono al 20% húmedo en metanol (50 ml) durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de una membrana de nilón y se concentró para obtener el producto.
EJEMPLO 442D
(S)-2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 442C por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el EJEMPLO 4A. EJEMPLO 442E (R)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 442D por el EJEMPLO 369A en el EJEMPLO 369B. EJEMPLO 442F (S)-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 442E por el EJEMPLO 369B en el EJEMPLO 369C.
EJEMPLO 442G 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 442F por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. RMN1H (500MHz, piridina-d5) δ 9,28 (d, 1H), 8,93 (t, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,84, (bs, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,54 (d 1H), 3,85 (m, 2H), 3,61-3,47 (m, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,70 (d, 1H), 2,25 (dt, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,21 (d, 1H), 2,19 (m, 4H), 1,99 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H), 0,42 (m, 4H).
EJEMPLO 443
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4 -(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida EJEMPLO 443A 1,5,8-trioxadispiro[2.2.2.4]dodecano Una disolución en dimetil sulfóxido (40 ml) de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (6,25 g) se añadió gota a gota a una
disolución de yoduro de trimetilsulfonio (8,8 g) y t-butóxido de potasio (4,5 g) en dimetil sulfóxido (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, la mezcla se vertió sobre hielo-agua y se
extrajo con dietil éter (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4, y se filtraron. La concentración del filtrado proporcionó el producto bruto. EJEMPLO 443B (8-fluoro-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)metanol Una disolución de fluorohidrato de piridina (4 g) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota a una disolución del
EJEMPLO 443A (1,7 g) en diclorometano (20 ml) en un frasco de polietileno a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió cuidadosamente sobre una mezcla de hielo-agua y Na2CO3 y se extrajo con acetato de etilo (2x 300 ml). Después de lavar con agua y salmuera, la capa orgánica se secó con Na2SO4, y se filtró. La concentración del filtrado proporcionó el producto bruto.
EJEMPLO 443C 5-cloro-6-((8-fluoro-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida A una disolución del EJEMPLO 443B (500 mg) in N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió NaH (65% en aceite mineral,
252 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y a continuación se añadió 5,6-dicloropiridina-3-sulfonamida (0,6 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron con Na2SO4. Tras la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo 30% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
5-cloro-6-((1-fluoro-4-oxociclohexil)metoxi)piridina-3-sulfonamida
A una disolución del EJEMPLO 443C (1,6 g) y p-toluenosulfonato de piridinio (1,2 g) en acetona (10 ml) se añadió agua (2 ml) y la mezcla se agitó en un reactor de microondas Biotage Initiator a 100°C durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO3, agua, salmuera y se secó con Na2SO4, y se filtró. La concentración del filtrado proporcionó el producto bruto.
EJEMPLO 443E
5-cloro-6-((trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridina-3-sulfonamida
A una disolución del EJEMPLO 443D (1,2 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió gota a gota una disolución de bromuro de metil-magnesio (5 ml, 3,0 M en éter) a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción solidificó. Se añadió más cantidad de tetrahidrofurano (10 ml) y la agitación continuó durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secó con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron El residuo se disolvió en dimetil sulfóxido/metanol (20 ml, 1:1) y se llevaron a un HPLC (condiciones del HPLC: Gilson, C18 (100A) 250 x 121,2 mm (10 micrómetros), condiciones: acetonitrilo 20-45% en agua con ácido trifluoroacético al 0,1%).
EJEMPLO 443F
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4 -(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 443E por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,09 (m, 2H), 4,49 (d, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,16 (m, 5H), 2,25 (m, 6H), 1,85 (m, 5H), 1,49 (m, 7H), 1,14 (s, 3H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 444
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4 -{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
EJEMPLO 444A
5-cloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridina-3-sulfonamida
El compuesto del título también se generó en el EJEMPLO 443E.
EJEMPLO 444B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4 -{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 444A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,54 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (d, 3H), 7,07 (d, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,11 (m, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,17 (m, 3H), 2,23 (m, 4H), 1,99 (m, 6H), 1,69 (m, 6H), 1,44 (m, 5H), 1,12 (s, 3H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 445
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-c lorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
EJEMPLO 445A
1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxilato de etilo
A una disolución de 4-oxociclohexanecarboxilato de etilo (31,8 g) en tolueno (100 ml) se añadió etilenglicol (36,5 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,426 g). La mezcla bifásica se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se diluyó con agua (900 ml) y se extrajo con éter (900 ml). La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El compuesto del título se obtuvo por concentración del filtrado a alto vacío.
1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ilmetanol
A una suspensión de hidruro de aluminio y litio (8,19 g) en tetrahidrofurano (400 ml) se añadió lentamente gota a gota una disolución del EJEMPLO 445A (37,8 g) en tetrahidrofurano (75 ml). A continuación, la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua y se inactivó muy lentamente con agua (8 ml). A continuación, se añadieron secuencialmente hidróxido de sodio 4N (8 ml), éter (200 ml), agua (24 ml), éter (500 ml) y sulfato de sodio anhidro (250 g). La mezcla resultante se agitó rápidamente durante 2 horas y se concentró. El compuesto del título se aisló por concentración del filtrado.
EJEMPLO 445C
8-(benciloximetil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
A una suspensión de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite) (8,86 g) en tetrahidrofurano (170 ml) se añadió una disolución del EJEMPLO 445B (30,52 g) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadió bromuro de bencilo (24 ml). Tras agitar durante 72 horas, la reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 ml) y se diluyó con éter (500 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo (2 x 150 ml) con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó en gel de sílice eluyendo con 0, 10, 15, 75 % de acetato de tilo en hexano (gradiente en etapas) para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 445D
4-(benciloximetil)ciclohexanona
A una disolución del EJEMPLO 445C (43.02 g) en dioxano (500 ml) se añadió agua (125 ml) y ácido clorhídrico 2 M (90 ml). La mezcla se calentó a 85 °C durante 18 horas. Tras enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (1500 ml), disolución saturada de bicarbonato de sodio (300 ml) y éter (1000 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó en gel de sílice eluyendo con 5, 15, 25, 50% de acetato de tilo en hexano (gradiente en etapas) para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 445E
trans-4-(benciloximetil)-1-metilciclohexanol
A 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (83,4 g) en tolueno (1100 ml) se añadió trimetil aluminio 2,0 M (en hexanos) (95 ml) cuidadosamente para controlar el desprendimiento de metano y una pequeña exotermia. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 durante 75 minutos y a continuación se enfrió a -77° C. Una disolución del EJEMPLO 445D (14 g) en tolueno (15 ml) se añadió gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -74 °C. A continuación se añadió metil litio (1,6M en dietil éter) (120 ml) gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -65 °C. La mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de N2a -77 °C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de HCl 1 N (1600 ml), enjuagando el matraz con tolueno. La capa orgánica se lavó con salmuera y las capas acuosas combinadas se extrajeron con dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía en 650 g de gel de sílice esférico usando 2,5 l de acetato de etilo/hexanos 80/20, a continuación 3,0 l de hexanos/acetato de etilo 75/25, y finalmente 4,0 l de hexanos/acetato de etilo 70/30 como eluyente para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 445F
trans-4-(hidroximetil)-1-metilciclohexanol
El EJEMPLO 445A (12,6 g) y etanol (120 ml) se añadieron a Pd(OH)2/C al 20%, húmedo (1,260 g) en una botella presurizada SS de 500 ml. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una presión de 30 psi (207 kPa) de hidrógeno gaseoso. El desprendimiento de hidrógeno cesó a los 5 minutos. La mezcla se filtró a través de una membrana de nilón enjuagando con etanol. El filtrado se concentró y a continuación se destilló en azeótropo con tolueno (100 ml) para eliminar el etanol remanente. El concentrado se secó con alto vacío durante 40 minutos para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 445G
5-cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridina-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 303A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el EJEMPLO 445F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 305A.
3-(bis(tert-butoxicarbonil)amino)-4-(2-(5-cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-ilsulfonilcarbamoil)5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)fenoxi)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 428E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 445G por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 445I
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-c lorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 445H por el EJEMPLO 428F en el EJEMPLO 428G. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,45 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,88 (s a, 1H), 4,21-4,25 (m, 3H), 3,13 (s, 4H), 2,82 (s a, 2H), 2,16-2,32 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,70-1,74 (m, 2H), 1,50-1,56 (m, 2H), 1,36-1,42 (m, 4H), 1,14-1,23 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 446
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-cloro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-cl orofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
EJEMPLO 446A
2-(3-amino-2-metilfenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-amino-2-metilfenol por 2-metil-5-indolol y 2,4-difluorobenzoato de metilo por 2,4-difluorobenzoato de etilo en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 446B
2-(1-acetil-1H-indazol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 446A (1,0 g), ácido acético (0,734 ml), y acetato de potasio (0,428 g) en tolueno (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadió al matraz nitrito de isoamilo (1,03 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 446C
El EJEMPLO 446B (5,2 g) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml). A esta disolución se añadió LiOH monohidrato (0,73 g en 25 ml de agua) gota a gota a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se inactivó con una disolución acuosa de HCl al 5% (5 ml). El disolvente se eliminó, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3:7 para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 446D
2-(3-cloro-1H-indazol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 446C (0,91 g) y Cs2CO3 (1,04 g) in N,N-dimetilformamida (8 ml) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta disolución se añadió 1-cloropirrolidina-2,5-diona (0,467 g). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3:7 para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 446E
2-(3-cloro-1H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 446D por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
ácido 2-(3-cloro-1H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 446E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 446G
ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-cloro-1H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)mehil)piperazin-1il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 446F por el EJEMPLO 428D en el EJEMPLO 428E.
EJEMPLO 446H
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 446G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 445G por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 446I
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-cloro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-cl orofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 446H por el EJEMPLO 428F en el EJEMPLO 428G. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 13,31 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,07-7,16 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,24-4,26 (m, 3H), 2,25 (s, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,73-1,80 (m, 4H), 1,55-1,58 (m, 2H), 1,36-1,54 (m, 4H), 1,17-1,25 (m, 4H), 1,12 (s, 3H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 447
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 447A
(4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de bencilo
A una suspensión bien agitada de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de bencilo (1 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a -78°C se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio 1 M (11,48 ml) en éter. Tras finalizar la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas y a continuación se calentó a 0°C, y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. La reacción se inactivó con una disolución acuosa fría de NH4Cl. Los precipitados se eliminaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se llevó a un sistema de purificación Analogix, y se eluyó con acetato de etilo 0-50% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 447B
4-(aminometil)-1-etilciclohexanol
Una mezcla del EJEMPLO 447A (500 mg) y 10% Pd/C (100 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se agitó bajo atmósfera de H2 durante 3 horas. El material insoluble se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 447C
4-((cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El EJEMPLO 447B (270 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (417 mg) en tetrahidrofurano se trataron con trietilamina (0,8 ml) durante toda la noche. La reacción se inactivó con agua. La mezcla resultante se neutralizó con una disolución diluida de HCl, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase invertida, eluyendo con acetonitrilo 40% -55% en ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua para proporcionar el compuesto del título.
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110F sustituyendo el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 318H y el EJEMPLO 447C, respectivamente. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,31 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,15 -6,22 (m, 3H), 3,76 (s, 1H), 3,28 -3,32 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,24 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,47 -1,62 (m, 5H), 1,29 -1,46 (m, 6H), 1,13 -1,24 (m, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,81 (t, 3H).
EJEMPLO 448
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-( {[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida
EJEMPLO 448A
(S)-3-nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metilamino)bencenosulfonamida
Se introdujeron en un matraz de fondo redondo el EJEMPLO 442E (1,012 g), metanol anhidro (15 ml) y ácido acético (2,75 ml). Se añadió oxetan-3-ona (0,461 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añadió cianoborohidruro de sodio (0,603 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo se capturó en una disolución acuosa de Na2CO3 al 5% (15 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol de 5% al 10% en CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 448B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-( {[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 448A por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. RMN1H (500MHz, piridina-d5) δ 9,28 (d, 1H), 8,92 (t, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,82, (bs, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,55 (d 1H), 4,63 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,70 (dt, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,72 (d, 1H), 2,48 (d, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,19 (m, 4H), 1,99 (s, 2H), 1,96 (dd, 1H), 1,85 (t, 1H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 449
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 449A
ácido 6-amino-5-nitropiridina-3-sulfónico
Ácido 6-aminopiridina-3-sulfónico (20 g) en H2SO4 concentrado (80 ml) se calentó a 50 °C hasta que se disolvió completamente. A esta disolución se añadió HNO3 fumante gota a gota durante 20 minutos. La velocidad de adición se mantuvo lo suficientemente lenta para que la temperatura externa no superara los 55 °C. Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se vertió en 150 g de hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora más. Todo al matraz se enfrió a 0 °C, y se mantuvo a 0 °C durante otras 2 horas. El sólido se recogió por filtración. EL sólido se lavó con agua/etanol 1:1 frío (20 ml), seguido por dietil éter (10 ml). El sólido se secó en un horno a vacío durante toda la noche para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 449B
ácido 6-hidroxi-5-nitropiridina-3-sulfónico
El EJEMPLO 449A (4,0 g) en HCl concentrado HCl (37%, 12 ml) y agua (50 ml) se trató con nitrito de sodio (1,19 g) en agua (8 ml) gota a gota a 0 °C. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. A continuación, se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. El agua se eliminó por destilación para obtener un residuo casi seco. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se añadió una disolución de agua/etanol 1:1 (20 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0 °C, y se mantuvo a 0 °C durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración para obtener el compuesto del título.
cloruro de 6-cloro-5-nitropiridina-3-sulfonilo
Una mezcla del EJEMPLO 449B (2,6 g), PCl5 (5,91 g), y POCl3 (10 ml) se calentó a 120 °C durante 4 horas. La suspensión inicial se convirtió en una disolución trasparente. El exceso de POCl3 se eliminó por destilación. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el residuo se vertió en 50 g de hielo triturado. El sólido se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron para obtener el producto bruto que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO 449D
6-cloro-5-nitropiridina-3-sulfonamida
El EJEMPLO 449C en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió a -10 °C. A esta disolución se añadió h de amonio concentrado (0,82 ml) gota a gota. La disolución se agitó a -10 °C durante 10 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 449E
5-nitro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridina-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 449D por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida and (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por el EJEMPLO 337C en el EJEMPLO 337D.
EJEMPLO 449F
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 449E por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,95 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,35-7,37 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 3,83 (dd, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,22-3,28 (m, 2H), 3,13 (s a, 4H), 2,84 (s a, 2H), 2,7-2,34 (m, 6H), 1,91-1,99 (m, 3H), 1,57-1,60 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,23-1,29 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 450
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[ (2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 450A
7-(azidometil)-2-oxaspiro[3.5]nonano
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se introdujo el EJEMPLO 440F (350 mg) en tetrahidrofurano (75,0 ml) para obtener una disolución incolora. La disolución se enfrió a 0 °C, trifenilfosfina (2,94 g), azodicarboxilato de diisopropilo (2,18 ml) y fosforazidato de difenilo (2,32 ml) se añadieron, y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mayor parte del tetrahidrofurano se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de fase normal (Analogix, hexanos / acetato de etilo 0-20%).
EJEMPLO 450B
2-oxaspiro[3.5]nonan-7-ilmethanamina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se introdujo paladio sobre carbono al 10% (58,7 mg). el matraz se purgó con N2 y el EJEMPLO 450A (400 mg) se añadió como disolución en metanol (10,5 ml). A continuación, el matraz se purgó varias veces con H2 (mediante un globo) y se calentó a 45 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
4-(2-oxaspiro[3.5]nonan-7-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 450B por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G. En este caso, el producto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de fase normal (Analogix, 0,4 -4% diclorometano / metanol).
EJEMPLO 450D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[ (2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 450C por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,55 -8,65 (m, 2H) 7,85 (dd, 1H) 7,75 (d, 1H) 7,30 -7,47 (m, 4H) 7,18 (d, 1H) 7,06 (d, 2H) 6,65 (dd, 1H) 6,18 (s, 3H), 4,29 (s, 2H) 4,19 (s, 6H) 3,21 -3,29 (m, 4H) 3,03 -3,16 (m, 4H) 2,66 -2,83 (m, 6H) 2,11 -2,33 (m, 6H) 1,91 -2,09 (m, 4H) 1,54-1,73 (m, 3H) 1,31 -1,45 (m, 4H) 0,89 -1,04 (m, 8H).
EJEMPLO 451
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
EJEMPLO 451A
trans-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
A una suspensión de trans-4-(aminometil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo HCl (1,0 g) y 4-fluoro-3-nitroben-zenesulfonamida (0,83 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió diisopropiletilamina (1,98 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y se lavó con disolución saturada de cloruro de amonio (50 ml), salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El sólido resultante se extrajo con diclorometano (50 ml), se filtró y se secó obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 451B
4-((trans-4-aminociclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Al EJEMPLO 451A (1,0 g) se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 1,7 ml). El material se disolvió lentamente y a continuación el producto precipitó de la disolución. Tras agitar durante 2 horas, la reacción se concentró; el sólido se lavó con dietil éter (10 ml) y se secó para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 451C
4-((trans-4-morfolinociclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una disolución del EJEMPLO 451B (0,85 g) y diisopropiletilamina (2,03 ml) en N,N-dimetilformamida (7 ml) se añadió bis(2-bromoetil)éter (0,54 g) como disolución en N,N-dimetilformamida (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se calentó a 70°C durante toda la noche. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveleris 120g) eluyendo con un gradiente de 0,75% a 7,5% durante 30 minutos (caudal = 80 ml/min) proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 451D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 451C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 10,71 (s, 1H), 8,52 (d, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,06 (d, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 3,63 (s, 4H), 3,31 (s, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,75 (s, 6H), 2,21 (s, 6H), 1,97 (s, 6H), 1,61 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), 0,94 (s, 6H).
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[cis-4-( morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 452A Cis-4-metil-4-morfolinociclohexilcarbamato de terc-butilo Una disolución de cis-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (1,5 g), bis(2-bromoetil)éter (1,06 ml) y trietilamina
(2.4 ml) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se calentó a 70°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. La reacción se enfrió, se añadió a Na2CO3 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice con 175 g de gel de sílice esférico usando CHCl3/metanol/NH4OH concentrado 98/2/0,5 proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 452B Cis-4-morfolinociclohexanamina, Ácido clorhídrico El EJEMPLO 452A (600 mg) se suspendió en 20 ml de HCl 4 N en dioxano durante 15 minutos. Se añadió
diclorometano (20 ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas más. La reacción se concentró a alto vacío para obtener el compuesto del título. EJEMPLO 452C
4-(cis-4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 452B por 1-isopropilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 452D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[cis-4-( morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 452C por el
EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (500 MHz, piridina-d5) δ 9,32 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,07 -7,99 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 3,79 -3,65 (m, 5H), 3,15 -3,07 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,45 (d, 4H), 2,28 (t, 2H), 2,16 (dd, 5H), 1,99 (s, 2H), 1,83 (dd, 2H), 1,67 -1,54 (m, 6H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 453
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 453A 5-bromo-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridina-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 445F por (1,4-dioxan-2-il)metanol en el EJEMPLO 305B. EJEMPLO 453B 5-ciano-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridina-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 453A por el EJEMPLO 305B en el EJEMPLO 305C. EJEMPLO 453C 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(5-ciano-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)me
toxi)piridin-3-ilsulfonil)-2-(6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 414F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 453B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 453C por el EJEMPLO 414H en el EJEMPLO 414I. RMN1H (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 13,05 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,25-4,27 (m, 3H), 3,15 (s a, 4H), 2,78 (s a, 2H), 2,19-2,24 (m, 4H), 1,99 (s, 2H), 1,72-1,78 (m, 2H), 1,56-1,59 (m, 2H), 1,39-1,42 (m, 4H), 1,21-1,24 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 454
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-({[4 -(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
EJEMPLO 454A
(4,4-dietoxiciclohexil)metanol
4, 4-dietoxiciclohexanecarboxilato de etilo (6,67 g) sintetizado de acuerdo con un procedimiento de la bibliografía (Eur J Org Chem, 2008, 5, 895) en tetrahidrofurano (60 ml) se trató con hidruro de aluminio y litio 2 M en tetrahidrofurano (14,5 ml) a 0°C durante 1 hora. Se añadió agua (3 ml) lentamente para inactivar la reacción. Los precipitados se eliminaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 454B
1,1-dietoxi-4-(metoximetil)ciclohexano
EJEMPLO 454A (665 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con NaH (394 mg) durante 30 minutos y a continuación se añadió lentamente CH3I (0,267 ml). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche y la reacción se inactivó con una pocas gotas de agua. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, y se eluyó con acetato de etilo 0-15% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 454C
4-(metoximetil)ciclohexanona
El EJEMPLO 454B (2,2 g) en una mezcla de agua (3 ml) y ácido acético (12 ml) se calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se mezcló con agua y una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se secó con Na2CO3, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 454D
4-(metoximetil)ciclohexanoecarbonitrilo
A una disolución fría (-10°C) del EJEMPLO 454C (1,18 g) e isocianuro de toluenosulfonilo (2,268 g) en dimetoxietano (3 ml) y etanol absoluto (0,1 ml) se añadió en porciones terc-butóxido de potasio (2,235 g). La mezcla de reacción continuó con agitación manteniendo la temperatura por debajo de 5°C durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se calentó a 35°C durante 30 minutos y a continuación temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua-salmuera, se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se purificó mediante cromatografía instantánea, se eluyó con acetato de etilo al 5% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 454E
(4-(metoximetil)ciclohexil)metanamina
A una disolución del EJEMPLO 454D (460 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió hidruro de aluminio y litio 2 M en tetrahidrofurano (2,252 ml) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora y se enfrió. Se añadió hidróxido de sodio (2 ml de una disolución 2 M) y agua (5 ml). El sólido se eliminó por filtración y se lavó con éter. El filtrado se concentró. El residuo se mezcló con diclorometano (50 ml) y la mezcla resultante se secón con Na2CO3, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
4-((4-(metoximetil)ciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El EJEMPLO 454E (450 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (693 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en una mezcla de acetonitrilo, metanol y agua. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua y se secaron para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 454G
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-({[4 -(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 110F sustituyendo el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 318H y el EJEMPLO 454F, respectivamente. RMN1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,30 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,83 -7,89 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,33 -7,38 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,02 -7,10 (m, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,16 -6,22 (m, 3H), 3,24 -3,39 (m, 2H), 3,22 (d, 3H), 3,12 (d, 5H), 2,79 (s, 2H), 2,24 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,70 -1,87 (m, 3H), 1,35 -1,65 (m, 6H), 0,86 -1,06 (m, 8H).
EJEMPLO 455
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{ [(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 455A
(R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 455B
(R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina
A una disolución del EJEMPLO 455A (0,7 g) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2,2 ml). La reacción se agitó durante 4 horas y se concentró. El concentrado se llevó a una columna de intercambio iónico (columna Bond Elut Plexa de Varian) que anteriormente se había lavado con metanol/CH2Cl2 1:1. El ácido trifluoroacético se lavó completamente con metanol/CH2Cl2 1:1. A continuación, se eluyó con NH3 7 N en metanol para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 455C
(R)-3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 455B por 1-isopropilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 455D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{ [(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 455C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,35 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,51 -7,27 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,25 -6,11 (m, 3H), 4,58 (d, 2H), 4,49 (d, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,79 -3,59 (m, 1H), 3,12 (s, 4H), 2,79 (d, 5H), 2,47 -2,31 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,78 (dd, 1H), 1,40 (s, 2H), 0,94 (s, 6H).
EJEMPLO 456
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{ [(3S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida
(S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehido en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 456B (S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 456A por el EJEMPLO 455A en el EJEMPLO 455B. EJEMPLO 456C (S)-3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 456B por 1-isopropilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO
41A. EJEMPLO 456D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{
([(3S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 456C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. RMN1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,52 -11,15 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 -7,30 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,14 -6,99 (m, 2H), 6,73 -6,58 (m,
1H), 6,25 -6,11 (m, 3H), 4,59 (t, 2H), 4,49 (dd, 2H), 4,39 -4,25 (m, 1H), 3,79 -3,59 (m, 1H), 3,12 (s, 4H), 2,91 -2,61 (m, 5H), 2,42 (s, 2H), 2,32 -2,09 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,88 -1,65 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EJEMPLO 457 N-[4-({2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piper-azin-1-il)benzoil
}sulfamoil)-2-nitrofenil]morfoline-4-carboxamida EJEMPLO 457A morfolino-4-carboxamida Una disolución de cloruro de morfolino-4-carbonilo (2,0 g) en metanol (10 ml)y NH3 7 N en metanol (5 ml) se agitó a 45
°C durante toda la noche. La mezcla se concentró, y el sólido se secó a vacío. EJEMPLO 457B N-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)morfoline-4-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 457A por el EJEMPLO 296C en el EJEMPLO 296D. EJEMPLO 457C N-(4-(N-(2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin1-il)benzoil)s
ulfamoil)-2-nitrofenil)morfoline-4-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 457B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. RMN1H (500MHz, piridina-d5) δ 10,45 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,56 (dd,
1H), 8,02 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,80, (bs, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,54 (d 1H), 3,66 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,29 (t, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,99 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EJEMPLO 458 N-[4-({2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piper-azin-1-il)benzoil
}sulfamoil)-2-nitrofenil]-4-cianopiperidina-1-carboxamida
4-cianopiperidina-1-carboxamida
Un matraz de fondo redondo que contiene fosgeno (20% en peso en tolueno, 3,16 ml) y diclorometano (10 ml) se enfrió en un baño de hielo. Una disolución de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,393 ml) y piperidina-4-carbonitrilo (0,441 g) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota mediante una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y 2 ml de N NH3 7 N en metanol. La mezcla se agitó durante toda la noche a 50 °C. La mezcla se concentró, y el sólido residual se mezcló con salmuera (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (8x25 ml). La disolución orgánica se secó (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol de 5-10% en CH2Cl2 .
EJEMPLO 458B
4-ciano-N-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)piperidina-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 458A por el EJEMPLO 296C en el EJEMPLO 296D.
EJEMPLO 458C
N-(4-(N-(2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)s ulfamoil)-2-nitrofenil)-4-cianopiperidina-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 458B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. RMN1H (500MHz, piridina-d5) δ 10,50 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,80, (bs, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,53 (d 1H), 3,82 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,29 (t, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,99 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto, o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde el compuesto se seleccionado entre: .
    N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro -2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-e n-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloh ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 5-[(4-{4-[({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)carbamoil]-3-[(6-fluoro-1H-indol5-il)oxi]fenil}piperazin-1-il)metil]-4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-1-(1,3-difluoropr opan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-chorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloh ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetiloyclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitr o-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3 -il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)ox i]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilm etoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N;-[(4-{[(trans-4-metoxicy-clohexil)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ni tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({4-[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[( trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4 -[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilm etoxi)fenil]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmor-pholin-2-il)meti l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piper-azin-1-il)-N-{[3 -nitro-4-(2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4 -[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)meth-oxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluora-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulf onil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-, dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4 -{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-cloro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[ 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5 -nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3 -nitro-4-[(2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[cis-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilci clohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[4-({[4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; N-[4-({2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) benzoil}sulfamoil)-2-nitrofenil]morfoline-4-carboxamida; y N-[4-({2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) benzoil}sulfamoil)-2-nitrofenil]-4-cyanopiperidina-1-carboxamida.
  2. 2.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o sal terapéuticamente aceptable de la reivindicación 1 y un excipiente.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1 o sal del mismo terapéuticamente aceptable para su uso en un método para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, una neoplasia linfoide originada en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo en un paciente.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1 o sal del mismo terapéuticamente aceptable, y un agente terapéutico adicional,
    o más de un agente terapéutico adicional, para su uso en un método para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, una neoplasia linfoide originada en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo en un paciente.
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