CN102271699A - 用于治疗hcv和hiv感染的环孢菌素衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于使用SCY-635治疗或预防疾病特别是丙型肝炎病毒(HCV)感染的具体剂量和给药方案。

Description

用于治疗HCV和HIV感染的环孢菌素衍生物
给药形式和方案
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年1月7日提交的美国临时申请第61/143,062号以及2009年2月27日提交的美国临时申请第61/156,026号的优先权的权益，61/143,062和61/156,026的内容在此以其整体以引用方式并入并且作为本文的根据。
发明领域
本发明提供SCY-635在治疗或预防疾病特别是丙型肝炎病毒(HCV)感染中的具体剂量和给药方案。
发明背景
3-取代的醚和硫醚环孢菌素以及它们在治疗、预防或管理(manage)某些病毒性感染中的用途在文献中是已知的。一种这样的化合物是SCY-635，其是3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素。SCY-635在治疗HIV或AIDS中的用途在美国专利第5,994,299号中描述，并且其在治疗HCV中的用途在美国专利第7,196,161号中描述。SCY-635展示出对缺少免疫抑制活性的亚基因组复制子体系以及全长度复制子体系二者中的HCV特异性RNA复制的有效的和选择性的抑制(Li，K.等人.(2006)“Preclinical evaluation of SCY-635，a cyclophilininhibitor with potent anti-HCV activity(对具有有效的抗HCV活性的亲环蛋白抑制剂SCY-635的临床前评估)”，文摘号934，American Association forthe Study of Liver Disease)。如同所有的药物一样，用于治疗具有包括HIV和HCV的疾病的人类受试者的合适的剂量和给药方案是实现期望的或最优的疗法效果而避免不利的或不需要的影响的关键。
因此，存在对预防或减少任何不利的或不需要的影响或提供最优的治疗效果或二者，即提供期望的治疗特征(profile)的安全的、有效的且无毒的剂量和给药方案的需要。
发明概述
本文提供了其中SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的具体剂量以特定的时间间隔施用以治疗疾病，特别是诸如HIV且特别是HCV的病毒性疾病的给药方案。本文还提供了SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的具体剂量和单位剂型。
在一个实施方案中，本文提供了用于治疗、预防或管理被丙型肝炎病毒感染或处于被丙型肝炎病毒感染的风险的人类受试者的丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括将有效量的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在24小时期间至少两次施用于人类受试者。本文还提供了用于将包含有效量的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物在24小时期间两次或三次施用于需要其的被感染的人类受试者的方法。
附图简述
图1描绘了在将单次剂量的SCY-635(化合物1)在第1日以不同的剂量水平施用于被HCV感染的人类受试者之后的中位数血浆浓度-时间特征，如下文在实施例4和5中描述的。
图2描绘了在将SCY-635(化合物1)以不同的剂量水平每日三次(t.i.d)施用于被HCV感染的人类受试者之后的中位数血浆浓度-时间特征，如下文在实施例4和5中描述的。
图3描绘了与安慰剂人类受试者(n＝3)的平均和中位数特征共同绘制的以300mg t.i.d.(n＝6)施用的SCY-635的平均和中位数log10由基线调整的血浆HCV RNA特征，如下文在实施例4和6中描述的。
图4描绘了在将单次剂量的SCY-635(化合物1)在第1日以400mg、500mg和600mg的剂量水平施用于未被感染的人类受试者之后的平均血浆浓度-时间特征，如下文在实施例7中描述的。
图5描绘了在将以500mg b.i.d.给予的SCY-635(化合物1)持续14个连续日施用于未被感染的人类受试者之后的平均血浆浓度-时间特征，如下文在实施例8中描述的。
详细描述
本文提供了用于递送SCY-635的剂量和给药方案。环孢菌素是亲环蛋白抑制剂，并且被认为是病毒性NS5B聚合酶的间接抑制剂。人们相信环孢菌素能够防止NS5B聚合酶与宿主亲环蛋白例如亲环蛋白A和亲环蛋白B的缔合；见例如Watashi等人，Reviews in Medical Virology，(DOI：10.1002/rmv)2007年2月。在本说明书中，将理解，环孢菌素衍生物不一定是直接NS5B聚合酶抑制剂。亲环蛋白A被认为能够结合于HIV-1壳体(p24)内以甘氨酸89-脯氨酸90肽键为中心的HIV-1-壳体蛋白区域。在病毒进入之后的步骤中，壳体核被认为经历有序的脱壳，以将病毒基因组递送入易感细胞的胞质溶胶中。脱壳被认为需要募集宿主亲环蛋白A。体外研究的结果表明，SCY-635能够结合于亲环蛋白A并且抑制其固有的肽基脯氨酰基异构酶活性(Li等人，(2006)，“SCY-635 and Related Cyclophilininhibitors as Antiretroviral Agents(作为抗逆转录病毒剂的SCY-635和相关的亲环蛋白抑制剂)”文摘号H-0255，Interscience Conference onAntimicrobial Agents and Chemotherapy)。综上所述，这些结果表明，SCY-635能够通过结合于宿主亲环蛋白A抑制HIV-1感染性，由此防止病毒核的脱壳。
环孢菌素A和某些衍生物的药物动力学在文献中讨论，见例如Foxwell等人，Biophysica acta，第938(3)卷，第447-455页(1988)；以及AwniW.和Sauchuk R，Drug Metabolism&Disposition，第13(2)卷，第133-135页(1985)。所以环孢菌素衍生物的给药的一个特别的问题可能是维持环孢菌素衍生物在人类受试者中的血浆浓度，这是由于化合物在全血细胞和血浆之间的分配。已经发现，除非实质上饱和的全血细胞区室可以在环孢菌素衍生物的递送的全过程中被保持，否则保持环孢菌素衍生物在血浆中的治疗上有意义的浓度也许是不可能的。根据本文提供的方法，某些分剂量给药方案可以允许维持SCY-635足以提供抗病毒活性同时保持令人满意的安全特征的血浆浓度。
在一个实施方案中，本文提供了用于治疗、预防或管理被HCV感染或处于被HCV感染的风险的人类受试者的HCV感染的方法，方法包括将有效量的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以分剂量在24小时期间施用于人类受试者。在另外的实施方案中，本文提供了用于治疗、预防或管理被HIV感染或处于被HIV感染的风险的人类受试者的HIV感染的方法，方法包括将有效量的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在24小时期间两次或三次施用于人类受试者。在更进一步的实施方案中，人类受试者被HCV和HIV共同感染。优选地，每日两次或三次连续地进行施用，持续数日、数星期或数月。感染或感染的风险可以根据本领域的技术人员认为合适的任何技术来确定。
应理解，如本文所使用的，对SCY-635的量的指代是指游离碱(即3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素)的量。
在另外的实施方案中，本文提供了用于治疗、预防或管理被HCV感染或处于被HCV感染的风险的人类受试者的HCV感染的方法，方法包括将包含有效量的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物在24小时期间至少两次施用于人类受试者。在更进一步的实施方案中，每日两次或三次连续地进行施用，持续数日、数星期或数月。
在另外的实施方案中，本文提供了施用SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，其中活性剂被在24小时期间至少两次施用于需要其的被感染的人类受试者，其中每次施用优选被间隔约4小时至约14小时。
在另一个实施方案中，本文提供了用于连续治疗的方法，其中SCY-635或其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物被在某时间段(例如5、7、10、14、20、24、28、60、120、360天或更长)内施用于需要其的被感染的人类受试者。
在另一个实施方案中，本文提供了用于将SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以在约4mg/kg至约50mg/kg之间；在约10mg/kg至约50mg/kg之间；在约10mg/kg至约34mg/kg之间；在约13mg/kg至约27mg/kg之间；在约14mg/kg至约20mg/kg之间；在约15mg/kg至约19mg/kg之间；或在约15mg/kg至约18mg/kg之间的分剂量(例如每日两次或三次)施用于被HCV感染或处于被HCV感染的风险的人类受试者。在特别的实施方案中，SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以约10mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约17mg/kg或约18mg/kg的剂量施用。在另一个实施方案中，在上文的实施方案中描述的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的任何剂量在24小时期间被两次或三次施用。
在另一个实施方案中，本文提供了用于治疗被HCV感染的人类受试者的方法，其包括将SCY-635(a)以约200mg每次、每日3次的量；(b)以约250mg每次施用、每日3次的量；(c)以约280mg每次施用、每日3次的量；(d)以约300mg每次、每日3次的量；(e)以约330mg每次、每日3次的量；(f)以约350mg每次、每日3次的量；(g)以约400mg每次、每日3次的量；(h)以约500mg每次、每日3次的量；或(i)以约600mg每次、每日3次的量施用于人类受试者。在以上的实施方案的一个方面，SCY-635每8小时一次施用于人类受试者。在以上的实施方案的另一个方面，SCY-635以每日7-、7-和10-小时的间隔施用(例如在大约7:00AM，约2:00PM和大约9:00PM)。
在另一个实施方案中，本文提供了用于治疗被HCV感染的人类受试者的方法，其包括将SCY-635(a)以约300mg每次、每日2次、每12小时一次的量；(b)以约400mg每次施用、每日2次、每12小时一次的量；(c)以约425mg每次施用、每日2次、每12小时一次的量；(d)以约450mg每次施用、每日2次、每12小时一次的量；(e)以约500mg每次、每日2次、每12小时一次的量；(f)以约550mg每次、每日2次、每12小时一次的量；(g)以约600mg每次、每日2次、每12小时一次的量；(h)以约625mg每次、每日2次、每12小时一次的量；(i)以约650mg每次、每日2次、每12小时一次的量；(j)以约700mg每次、每日2次、每12小时一次的量；或(k)以约800mg每次、每日2次、每12小时一次的量施用于人类受试者。
提供在24小时期间以分剂量给予的大于约600mg的SCY-635的方法可以有效地导致血浆中的SCY-635的高的谷水平。如本文所使用的，“谷水平(trough level)”是指在身体中存在的药物的最低水平。将药物水平保持为高于某浓度以保持对病毒复制的适当的抑制可以是重要的，特别是在病毒性疾病中。特别地，已经发现，每日三次每8小时一次每次大于约200mg的SCY-635的给药方案可以导致SCY-635的谷水平比较低日剂量下观察到的谷水平不成比例地高。
在另一个实施方案中，本文提供了在24小时期间以分剂量给予的用于治疗被HCV感染的人类受试者的方法，其包括将SCY-635(a)以800mg至999mg每日的量；(b)以810至997mg每日的量；(c)以820mg至995mg每日的量；(d)以850mg至950mg每日的量；(e)以870mg至930mg每日的量；(f)以880mg至920mg每日的量；或(g)以890mg至910mg每日的量施用于人类受试者。在这些实施方案的一个方面，SCY-635在24小时期间以两剂给予。在这些实施方案的另一个方面，SCY-635在24小时期间以三剂给予。
在另一个实施方案中，本文提供了在24小时期间以分剂量给予的用于治疗被HCV感染的人类受试者的方法，其包括将SCY-635(a)以约600mg至约1050mg每日的量；(b)以约600mg至约1000mg每日的量；(c)以约750mg至约1000mg每日的量；(d)以约800mg至约1000mg每日的量；或(e)以约900mg至约1000mg每日的量施用于人类受试者。在这些实施方案的一个方面，SCY-635在24小时期间以两剂给予。在这些实施方案的另一个方面，SCY-635在24小时期间以三剂给予。
在另一个实施方案中，本文提供了用于治疗被HCV感染的人类受试者的方法，其包括将在24小时期间以分剂量给予的SCY-635(a)以至少100lmg每日的量；(b)以至少1003mg每日的量；(c)以至少1005mg每日的量；(d)以1010mg至1200mg每日的量；(e)以1020mg至1200mg每日的量；(e)以1040mg至1150mg每日的量；(f)以1050mg至1120mg每日的量；或(g)以1060mg至1100mg每日的量施用于人类受试者SCY-635。在这些实施方案的一个方面，SCY-635在24小时期间以两剂给予。在这些实施方案的另一个方面，SCY-635在24小时期间以三剂给予。
在一个实施方案中，SCY-635在24小时期间以两剂给予，并且每剂之间的时间是约8小时至约16小时。在另一个实施方案中，SCY-635在24小时期间以两剂给予并且在每剂之间的时间范围是约10小时至约14小时。
在一个实施方案中，SCY-635在24小时期间以三剂给予，并且在每剂之间的时间是约4小时至约12小时。在另一个实施方案中，SCY-635在24小时期间以三剂给予，并且在每剂之间的时间范围是约6小时至约10小时。
在另一个实施方案中，获得了SCY-635的治疗有效血浆浓度，并且在稳态下保持了SCY-635的某谷水平浓度。这些方法可以特别用于通过施用SCY-635制剂治疗被HCV感染的人类，其中谷SCY-635血浆水平在24小时期间在稳态下保持在约110ng/mL、约115ng/mL、约135ng/mL、约216ng/mL或约400ng/mL的最小值。在某些实施方案中，方法可以特别用于通过施用SCY-635制剂治疗患有HCV感染的人类，其中谷SCY-635血浆水平在24小时期间在稳态下保持在约115ng/ml的最小值。在某些实施方案中，方法可以特别用于治疗、预防或管理被HCV感染或处于被HCV感染的风险的人类受试者的HCV感染，其中化合物以足以保持稳态下化合物的谷血浆浓度(trough plasma concentration)大于约115ng/ml的量施用。
血浆浓度的相对快速的增加可以通过将负荷剂量施用于人类受试者来获得。在一个实施方案中，负荷剂量是约400mg的SCY-635。在另一个实施方案中，负荷剂量是约600mg的SCY-635。在另外的实施方案中，负荷剂量是约800mg的SCY-635。在另一个实施方案中，负荷剂量是约900mg的SCY-635。在另一个实施方案中，负荷剂量是约1000mg的SCY-635。在另外的实施方案中，的负荷剂量。
在一个实施方案中，本文提供了包含约300mg的SCY-635的剂型(除了被用于施用负荷剂量的剂型之外)，并且剂型可以被每日三次(例如t.i.d)施用。在其他的实施方案中，剂型包含每8小时一次(即q8h)的约300mg的SCY-635。
在某些实施方案中，SCY-635剂型可以每8小时一次地施用。在其他的实施方案中，SCY-635剂型可以每7、7和10小时一次地施用(例如在约7:00AM、约2:00PM和约9:00PM)。
在某些实施方案中，使用SCY-635的治疗持续时间比目前的护理标准短。
在某些实施方案中，SCY-635的施用小于约182日。
在某些实施方案中，SCY-635的施用持续约91日。
在某些实施方案中，SCY-635的施用持续约28日。
在另一个实施方案中，本文提供了包含在约600mg至约2000mg之间、在约800mg至约1600mg之间、在约850mg至约1200mg之间、在约850mg至约1100mg之间、在约900mg至约1100mg之间或在约900mg至约1050mg之间的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的单位剂量制剂。在某些实施方案中，本文提供了包含在约800mg至约1600mg之间的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的单位剂量制剂。
在另一个实施方案中，本文提供了包含约100mg、约120mg、约150mg、约175mg、约200mg、约250mg、约280mg、约300mg、约330mg、约350mg、约400mg、约500mg、约550mg、约600mg、约625mg、约650mg、约700mg、约750mg、约900mg、约1000mg、约1050mg、约1200mg、约1250mg、约1600mg或约2000mg的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的单位剂量制剂。在优选的实施方案中，本文提供了包含约200mg、约300mg、约350mg、约400mg或约500mg的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的单位剂量制剂。
在另一个实施方案中，本文提供了用于在人类受试者中保持SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的稳态平均血浆浓度大于约250ng/ml、约275ng/ml、约300ng/ml、约350ng/ml、约475ng/ml或约900ng/ml，持续至少约4、6、8、12或24小时或更长的方法，包括将有效量的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物施用于被HCV感染或处于被HCV感染的风险的人类受试者。在某些实施方案中，本文提供了用于在人类受试者中保持SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的稳态平均血浆浓度大于约250ng/ml，持续至少约4、6、8、12或24小时或更长的方法，包括将有效量的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物施用于被HCV感染或处于被HCV感染的风险的人类受试者。
不被任何理论限制，本文部分地提供了SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于HCV或HIV的治疗的具体剂量和给药方案。
在某些实施方案中，HCV是基因型1并且可以具有任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型1a、1b或1c。认为基因型1的HCV感染较差地响应于目前的干扰素疗法。本文提供的方法可以有利于基因型1的HCV感染的治疗。
在某些实施方案中，HCV不是基因型1。在某些实施方案中，HCV是基因型2并且可以具有任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型2a、2b或2c。在某些实施方案中，HCV是基因型3并且可以具有任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型3a、3b或10a。在某些实施方案中，HCV是基因型4并且可以具有任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型4a。在某些实施方案中，HCV是基因型5并且可以具有任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型5a。在某些实施方案中，HCV是基因型6并且可以具有任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型6a、6b、7b、8b、9a或11a。见例如Simmonds，2004，J GenVirol.85：3173-88；Simmonds，2001，J.Gen.Virol，82，693-712，它们的内容以其整体以引用方式并入。
本文提供的方法包括疾病的治疗、预防和管理，同时减少或避免不利的或不需要的影响，例如毒性或副作用。SCY-635可以通过任何常规的途径施用，特别是口服、肠胃外、直肠或通过吸入(例如以气溶胶的形式)。用于本文所描述的剂量和给药方案的优选施用途径是口服。
在一个实施方案中，本文提供了施用SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，其中活性剂在24小时期间两次施用于需要其被感染的人类受试者，其中每次施用优选间隔约4-6小时至约14小时；并且在一个实施方案中，每次施用优选间隔约12小时。在这些实施方案中，活性剂可以被例如在进餐时间，例如早餐和晚餐时施用。
在另一个实施方案中，本文提供施用SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，其中活性剂在12或24小时期间三次施用于需要其的被感染的人类受试者，其中每次施用优选间隔约4小时至14小时。在特别的实施方案中，活性剂以上午一次、下午一次和晚上一次施用。优选的每剂之间的间隔包括4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14小时。
在特别优选的给药方案中，人类受试者以约7-、7-和10-小时间隔在饭后30分钟内(例如在早餐后约7:00AM、在午餐后约2:00PM和在晚餐后约9:00PM)被施用活性剂。
在又一个实施方案中，本文提供了用于将SCY-635或其剂量药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以在约10mg/kg至约50mg/kg之间、在约10mg/kg至约34mg/kg之间、在约13mg/kg至约27mg/kg之间、在约14mg/kg至约20mg/kg之间、在约14mg/kg至约19mg/kg之间、在约15mg/kg至约19mg/kg之间或在约15mg/kg至约17.5mg/kg之间的分剂量(例如在24小时期间两次或三次)施用于需要其的被感染的人类受试者。在特别的实施方案中，SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以约14-20mg/kg、约14-19mg/kg、约15-19mg/kg或约15-17mg/kg的剂量施用。在特别的实施方案中，SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以约10mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约33mg/kg、约34mg/kg或约50mg/kg的剂量施用。在另一个实施方案中，在以上实施方案中描述的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的任何剂量在24小时期间三次施用。
在另一个实施方案中，本文提供了用于连续治疗的方法，其中SCY-635或其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物被在某时间段(例如5、7、10、14、20、24、28、60或120日或更多)内每日施用于需要其的被感染的人类受试者。在一个实施方案中，活性剂每24小时期间三次地连续施用。在具体的实施方案中，活性剂以约10mg/kg、约13mg/kg、约15mg/kg或约18mg/kg的剂量每24小时期间三次地连续施用，持续多日、多个星期、多个月或多年。在具体的实施方案中，活性剂被以约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约18mg/kg或约19mg/kg的剂量每24小时期间三次地连续施用，持续多日、多个星期或多个月。在具体的实施方案中，活性剂以约14mg/kg、约15mg/kg或约18mg/kg的剂量每24小时期间三次地连续施用，持续多日、多个星期或多个月。
在一个实施方案中，SCY-635以有效实现至少0.7log10血浆中的HCVRNA的减少的量施用。在另一个实施方案中，SCY-635以有效实现至少0.8log10血浆中的HCV RNA的减少的量施用。在另外的实施方案中，SCY-635以有效实现至少1.8log10血浆中的HCV RNA的减少的量施用。
在某些实施方案中，SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以根据本文所描述的剂量和给药方案与一种或多种另外的活性剂组合施用(例如同时地或相继地)。在具体的实施方案中，SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以根据本文所描述的剂量和给药程序与所述一种或多种另外的活性剂组合施用。另外的活性剂的施用可以是局部、肠内(例如口服、十二指肠、直肠)、肠胃外(例如静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、皮内或腹膜内)或鞘内。
另外的活性剂可以用于治疗HCV，并且包括但不限于免疫调制剂，HCV NS3-NS4B蛋白酶、HCV聚合酶、HCV蛋白质、HCV入侵(entry)、HCV装配(assembly)、HCV NS5A蛋白质、HCV NS5B蛋白质的抑制剂，HCV生命周期中另一个靶的抑制剂、以及其他抗HCV剂，包括但不限于用于HCV感染的治疗的核苷类似物、诸如rebetol、copegus和viramidine(taribavirin)的利巴韦林类似物、金刚烷胺和替比夫定；或硝唑尼特。
NS3-NS4A蛋白酶抑制剂的实例在WO 99/07733、WO 99/07734、WO00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/030670、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085、WO 2006/007700、WO 2006/007708、WO 2007/009227、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、WO03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO2005/046712、WO 2005/051410、WO 2005/054430(全部属于BMS)、WO2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029、WO2005/037214、WO 01/77113、WO 01/81325、WO 02/08187、WO02/08198、WO 02/08244、WO 02/08256、WO 02/48172、WO 03/062228、WO 03/062265、WO 2005/021584、WO 2005/030796、WO 2005/058821、WO 2005/051980、WO 2005/085197、WO 2005/085242、WO 2005/085275、WO 2005/087721、WO 2005/087725、WO 2005/087730、WO 2005/087731、WO 2005/107745和WO 2005/113581、WO 2006/119061、WO 2007/016441、WO 2007/015855、WO 2007/015787和WO 2006/043145中描述，以上所有以引用方式并入本文；以及候选物特拉匹韦(telaprevir)(VX-950)、波普瑞韦(boceprevir)、ITMN-191、MK-7009、PF-00868554、TMC435350、SCH900518、MK70009、BILN-2061、BILN-2065或BMS-605339。
HCV聚合酶的抑制剂包括有效抑制HCV聚合酶的功能的剂(化合物或生物制剂)。这样的抑制剂包括但不限于NS4A、NS5A和NS5B聚合酶的非核苷和核苷抑制剂。HCV聚合酶的抑制剂的实例包括但不限于在以下中描述的那些化合物：WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388、WO 2006/007693、WO 2007/019674、WO 2007/087717、WO 01/47883、WO 03/000254、WO 2007/033032、WO 2007/033175、WO 2006/020082、US 2005/0119318、WO 2005/034850、WO 03/026587、WO 2007/092000、WO 2007/143521、WO 2007/136982、WO 2007/140254、WO 2007/140200、WO 2007/092888、WO 2007/095269、WO 2007/054741、WO 03/062211、WO 99/64442、WO 00/06529、WO 2004/110442、WO 2005/034941、WO2006/119975、WO 2006/046030、WO 2006/046039、WO 2005/023819、WO02/06246、WO 2007/065883、WO 2007/129119、WO 2007/029029、WO2006/029912、WO 2006/027628、WO 2007/028789、WO 2006/008556、WO2004/087714、WO 2005/012288、WO 2005/014543、WO 2005/049622(JapanTobacco)和WO 2005/121132、WO 2005/080399、WO 2006/052013、WO2006/119646、WO 2007/039146、WO 2005/021568、WO 2006/094347(Biota)、WO 2006/093801、WO 2005/019191、WO 2004/041818、US 2004/0167123、US 2005/0107364)、WO 2007/034127(以上所有以引用方式并入本文)；以及候选物MK-0608、VCH-759、VCH-916、VCH-222、PF-868554、GS9190、NM283(valopicitabine)、PSI-6130、NM-107、R7128、GSK625433、R803、R-1626、BILB-1941、JTK-109和JTK-003。
另外的剂包括但不限于：PEG-(聚乙二醇干扰素α-2b，可从Schering Corporation，Kenilworth，NJ获得)；INTRON(
Figure BDA0000074269250000133
干扰素α-2b，可从Schering Corporation，Kenilworth，NJ获得)；利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖苷-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，可从ValeantPharmaceuticals，Inc.获得)；Albuferon(TM)(白蛋白-干扰素α)，可从HumanGenome Sciences获得；(Schering Corporation，Kenilworth，NJ)；
Figure BDA0000074269250000135
(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)；
Figure BDA0000074269250000136
(聚乙二醇干扰素α-2a，可从Hoffmann-La Roche获得)；
Figure BDA0000074269250000137
(重组干扰素α-2a，可从Hoffmann-La Roche获得)；
Figure BDA0000074269250000138
(干扰素α2，可从Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc获得)；
Figure BDA0000074269250000139
(天然α干扰素的纯化共混物，例如可从Sumitomo，Japan获得的Sumiferon)；
Figure BDA00000742692500001310
(由Interferon Sciences制造的天然α干扰素的混合物，并且可从Purdue Frederick Co.获得。)；
Figure BDA00000742692500001311
(干扰素α，可从GlaxoWellcome获得)；[α]-干扰素；天然α干扰素2a；天然α干扰素2b；聚乙二醇化α干扰素2a或2b；复合α干扰素(Amgen，Inc.，Newbury Park，CA)；
Figure BDA00000742692500001312
(Schering Plough，干扰素α2B+利巴韦林)；聚乙二醇化干扰素α；成淋巴细胞样或“天然”干扰素；干扰素tau；白介素-2；白介素-6；或白介素-12。还包括刺激干扰素在细胞中合成的化合物，包括但不限于单独的或与妥布拉霉素组合的双链RNA、以及咪喹莫特。
在特别的实施方案中，提供了治疗人类受试者的HCV的方法，包括施用(a)SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、(b)α干扰素以及(c)利巴韦林或其前体药物。
在另外的实施方案中，本文提供了治疗人类受试者的HCV的方法，包括施用(a)SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及(b)α干扰素。
在另外的实施方案中，本文提供了治疗人类受试者的HCV的方法，包括将(a)SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、(b)α干扰素、(c)利巴韦林或其前体药物以及(d)丙型肝炎蛋白酶抑制剂施用于人类受试者。在本实施方案的一个方面，丙型肝炎蛋白酶抑制剂是NS3-NS4A抑制剂，例如特拉匹韦、波普瑞韦、ITMN-191、MK-7009、PF-00868554或TMC435350。
在另外的实施方案中，本文提供了治疗人类受试者的HCV的方法，包括将(a)SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、(b)α干扰素以及(c)丙型肝炎蛋白酶抑制剂施用于人类受试者。在本实施方案的一个方面，丙型肝炎蛋白酶抑制剂是NS3-NS4A抑制剂(例如特拉匹韦、波普瑞韦、ITMN-191、MK-7009、PF-00868554或TMC435350)。
在另外的实施方案中，本文提供了治疗人类受试者的HCV的方法，包括将(a)SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及(b)NS3-NS4A丙型肝炎蛋白酶抑制剂(例如特拉匹韦、波普瑞韦、ITMN-191、MK-7009、PF-00868554或TMC435350)施用于人类受试者。
在另外的实施方案中，本文提供了治疗人类受试者的HCV的方法，包括将(a)SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、(b)α干扰素、(c)利巴韦林以及(d)聚合酶抑制剂(例如核苷聚合酶抑制剂，例如R-7128)施用于人类受试者。
在另外的实施方案中，本文提供了治疗人类受试者的HCV的方法，包括将(a)SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、(b)α干扰素以及(c)聚合酶抑制剂(例如核苷聚合酶抑制剂，例如R-7128)施用于人类受试者。
在另外的实施方案中，本文提供了治疗人类受试者的HCV的方法，包括将(a)SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、(b)聚合酶抑制剂(例如核苷聚合酶抑制剂，例如R-7128)施用于人类受试者。
在另外的实施方案中，本文提供了治疗人类受试者的HCV的方法，包括将(a)SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、(b)α干扰素、(c)NS3-NS4A丙型肝炎蛋白酶抑制剂(例如特拉匹韦、波普瑞韦、ITMN-191、MK-7009、PF-00868554或TMC435350)以及(d)聚合酶抑制剂(例如核苷聚合酶抑制剂，例如R-7128)施用于人类受试者。
在另外的实施方案中，本文提供了治疗人类受试者的HCV的方法，包括将(a)SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、(b)NS3-NS4A丙型肝炎蛋白酶抑制剂(例如特拉匹韦、波普瑞韦、ITMN-191、MK-7009、PF-00868554或TMC435350)以及(c)聚合酶抑制剂(例如核苷聚合酶抑制剂，例如R-7128)施用于人类受试者。
在另外的实施方案中，本文提供了治疗人类受试者的HCV的方法，包括将(a)SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及(b)利巴韦林或其前体药物施用于人类受试者。
在另外的实施方案中，本文提供了治疗人类受试者的HCV的方法，包括将(a)SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、(b)利巴韦林或其前体药物以及(c)丙型肝炎蛋白酶抑制剂施用于人类受试者。在本实施方案的一个方面，丙型肝炎蛋白酶抑制剂是NS3-NS4A抑制剂，例如特拉匹韦、波普瑞韦、ITMN-191、MK-7009、PF-00868554或TMC435350。
在另外的实施方案中，本文提供了治疗人类受试者的HCV的方法，包括将(a)SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、(b)利巴韦林或其前体药物以及(c)聚合酶抑制剂(例如核苷聚合酶抑制剂，例如R-7128)施用于人类受试者。
在另外的实施方案中，本文提供了治疗人类受试者的HCV的方法，包括将(a)SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、(b)利巴韦林或其前体药物、(c)丙型肝炎蛋白酶抑制剂以及(d)聚合酶抑制剂(例如核苷聚合酶抑制剂，例如R-7128)施用于人类受试者。在本实施方案的一个方面，丙型肝炎蛋白酶抑制剂是NS3-NS4A抑制剂，例如特拉匹韦、波普瑞韦、ITMN-191、MK-7009、PF-00868554或TMC435350。
在某些方面，方法包括两个阶段(即初始阶段和第二阶段)的剂的施用。例如，初始阶段可以是小于约12或24个星期的时期，并且第二阶段可以大于或等于约12个星期，例如第二阶段可以在约12-36个星期之间。在某些实施方案中，第二阶段是12个星期。在另外的实施方案中，第二阶段是36个星期。在某些实施方案中，初始阶段和第二阶段的和是约24至48给个星期(例如24、36或48个星期)。在某些实施方案中，初始阶段和第二阶段可以具有相同的持续时间。
SCY-635可以被在初始阶段、第二阶段或两个阶段中施用。在某些实施方案中，SCY-635仅在初始阶段中施用。当SCY-635仅在初始阶段中施用时，SCY-635可以被单独地或与其他剂组合地施用，并且一种或多种剂可以在第二阶段中施用。其他剂可以是一种或多种抗病毒剂、一种或多种本文所描述的其他剂、或其组合。在某些实施方案中，在初始阶段和第二阶段中施用的具体的剂相同。
在另外的实施方案中，方法包括将SCY-635与聚乙二醇化干扰素α-2b(Peg-IFN)组合地施用四至二十六个星期(初始阶段)，随后将Peg-IFN和利巴韦林的组合施用22个星期(第二阶段)。在其他的实施方案中，方法包括将SCY-635与Peg-IFN组合地施用26个星期(初始阶段)，随后将Peg-IFN和利巴韦林的组合施用22个星期(第二阶段)。在另外的实施方案中，方法包括将SCY-635与Peg-IFN和利巴韦林组合地施用12个星期(初始阶段)，随后将Peg-IFN和利巴韦林的组合施用36个星期(第二阶段)。在其他的实施方案中，方法包括将SCY-635与Peg-IFN和利巴韦林组合地施用12个星期(初始阶段)，随后将Peg-IFN和利巴韦林的组合施用14个星期(第二阶段)。
在另外的实施方案中，方法包括将SCY-635与Peg-IFN、利巴韦林和蛋白酶抑制剂组合地施用四至二十六个星期(初始阶段)，随后将Peg-IFN和利巴韦林的组合施用22个星期(第二阶段)。在其他的实施方案中，方法包括将SCY-635和蛋白酶抑制剂与Peg-IFN组合地施用12个星期(初始阶段)，随后将Peg-IFN和利巴韦林的组合施用22个星期(第二阶段)。在另外的实施方案中，方法包括将SCY-635和蛋白酶抑制剂与Peg-IFN和利巴韦林组合地施用12个星期(初始阶段)，随后将Peg-IFN和利巴韦林的组合施用36个星期(第二阶段)。在另外的实施方案中，方法包括将SCY-635和蛋白酶抑制剂与Peg-IFN和利巴韦林组合地施用12个星期(初始阶段)，随后将Peg-IFN和利巴韦林的组合施用14个星期(第二阶段)。在另外的实施方案中，方法包括将SCY-635和蛋白酶抑制剂与Peg-IFN和利巴韦林组合地施用12个星期(初始阶段)，随后将SCY-635、Peg-IFN和利巴韦林的组合施用14个星期(第二阶段)。在另外的实施方案中，方法包括将SCY-635和蛋白酶抑制剂与Peg-IFN组合地施用12个星期(初始阶段)，随后将SCY-635和Peg-IFN的组合施用14星期(第二阶段)。
药物组合物和单位剂量制剂
本文还提供了包含SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物和单次单位剂型。各个剂型可适合于口服、粘膜(包括舌下、颊面、直肠、鼻或阴道)或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉推注、动脉内或静脉内)施用。优选的药物组合物和单次单位剂型适合于口服施用。
在一个实施方案中，药物组合物是固体口服剂型。在一个实施方案中，药物组合物是液体口服剂型。在特别的实施方案中，本文提供了剂量、单位剂量制剂和药物组合物，其中SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物是口服生物可利用的。口服施用的优点可以包括施用的容易、人类受试者对给药方案的较高的依从性、临床效力、较少的并发症、较短的医院停留以及总成本节约。
在另一个实施方案中，本文提供了包含在约30mg至约1400mg之间、在约100mg至约1000mg之间、在约200mg至约1000mg之间或在约250mg至约1000mg之间的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的单位剂量制剂。在一个实施方案中，单位剂量制剂包含SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及一种或多种适合于在瓶中悬浮于药学上可接受的溶剂(例如水、乳、碳酸饮料、果汁、苹果酱、婴儿食品或婴儿配方食品)的载体或赋形剂。
在另一个实施方案中，本文提供了包含约35mg、约50mg、约70mg、约100mg、约125mg、约140mg、约175mg、约200mg、约250mg、约280mg、约350mg、约500mg、约560mg、约700mg、约750mg、约1000mg或约1400mg的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的单位剂量制剂。优选的单位剂量制剂包含约125mg、约250mg、约300mg、约500mg或约1000mg的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，单位剂量制剂包含SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及一种或多种适合于在瓶中悬浮于药学上可接受的溶剂(例如水、乳、碳酸饮料、果汁、苹果酱、婴儿食品或婴儿配方食品)的载体或赋形剂。优选的单位剂量制剂是胶囊、粉剂和囊剂。特别优选的单位剂量是胶囊。
适合于向人类受试者的口服施用的单次单位剂型包括但不限于：囊剂；扁囊剂；片剂；小胶囊；胶囊，例如软弹性明胶胶囊；糖锭；锭剂；分散体；粉剂；溶液；液体剂型，包括悬浮液(例如水或非水液体悬浮液)；乳液(例如水包油乳液或油包水液体乳液)；和酏剂。在一个实施方案中，本文提供了高于饱和浓度的胶体溶液或具有另外的活性剂的溶液。其中本发明包含的具体剂型将彼此不同的这些和其他方式对于本领域的技术人员将是容易地明显的。见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。还见Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，PA(2005)。
在另一个实施方案中，本文提供了包含SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的无水药物组合物和剂型。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水的或含有低水分的成分并在低水分或低湿度条件下制备。
本发明的典型的口服剂型的制备是通过根据常规的药物混合技术将活性成分与至少一种载体或赋形剂紧密混合而结合。赋形剂可以采取多种形式，取决于施用期望的制剂形式。例如，适合于在口服的液体或气溶胶剂型中使用的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、醇、调味剂(例如香草提取物)、防腐剂和着色剂。适合于在固体口服剂型(例如粉剂、片剂、囊剂、胶囊和小胶囊)中使用的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂。
在一个实施方案中，单位剂量制剂是包含有效量的活性剂的适合于在药学上可接受的溶剂(例如水、乳、碳酸饮料、果汁、苹果酱、婴儿食品或婴儿配方食品)中的重构以及后续的口服施用的粉剂制剂。在特别的实施方案中，粉剂可以可选择地含有与活性剂组合的一种或多种载体或赋形剂。在另一个实施方案中，粉剂可以在施用或重构之前被储存在密封容器中。在又一个实施方案中，粉剂可以被胶囊化(例如在明胶胶囊中)。
下文的实施例阐述了本发明。这些实施方案不意在也不应被视为限制本发明的范围。明显的是，本发明可以以本文所具体描述的方式之外的方式实施。根据本文的教导内容，本发明的多种修改以及变化形式是可能的并且因此在本发明的范围内。
实施例1
在含有Con1(基因型1b)双顺反子亚基因组复制子的人类肝瘤细胞系(Huh-7)中评估SCY-635的抗HCV活性。复制子含有稳定的萤光素酶报告基因以及三个细胞培养适应性突变。亚基因组复制子含有5′末端(其包括HCV内部核糖体进入位点以及HCV核心蛋白质的前几个氨基酸)，其驱动新霉素磷酸转移酶蛋白的产生。EMCV IRES元件引导编码非结构蛋白NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B的第二顺反子单元的翻译。为了比较的目的，通过定量由HCV复制子衍生的萤光素酶活性以及通过使用逆转录酶实时PCR定量HCV特异性RNA，评估HCV RNA复制。将重复两份的板使用多种浓度的SCY-635孵育，并且为了萤光素酶活性或为了在药物治疗之后24、48、72和120小时的总RNA提取而处理。以范围在0.00016μM至50μM的十二次半对数稀释测试SCY-635。将每个测试制品的储备溶液稀释到培养基并且加入板。在72小时孵育之后，将细胞处理以测定萤光素酶发光，作为抗病毒活性的度量。进行三次重复并计算平均值。
使用线性回归，SCY-635的计算IC50、IC75、IC90和IC95平均值(抑制HCV复制的50％、75％、90％和95％所需的浓度)分别是0.091μM、0.200μM、0.397μM和0.455μM。这对应的SCY-635的平均有效浓度EC50、EC75、EC90和EC95分别是121ng/ml、264ng/ml、501ng/ml和601ng/ml。
通过对曲线的观察，测定SCY-635的IC50、IC75、IC90、IC95和IC98平均值分别是0.081μM、0.165μM、0.333μM、0.410μM、0.500μM和1.580μM。这对应的SCY-635的平均有效浓度EC50、EC75、EC90、EC95、EC98和EC99分别是107ng/ml、217ng/ml、441ng/ml、542ng/ml、661ng/ml和2088ng/ml。
通过测量乳酸脱氢酶从细胞膜的释放以及通过测量总核糖体RNA评估细胞毒性。在使用以高至并且包括5μM的浓度的SCY-635孵育72小时之后，没有观察到对复制子细胞或背景Huh-7细胞系的显著的细胞毒性。复制子细胞和Huh-7细胞系的与50％细胞活性相关联的SCY-635浓度CC50分别是14.2μM和13.7μM。复制子细胞和Huh-7细胞系的选择性指数(CC50/IC50)的计算获得的值分别是129.0和124.5。在原代人类肝细胞中评估SCY-635细胞毒性。在高至20μM的浓度，在48小时孵育期之后，没有观察到显著的细胞毒性效应。在原代人类肝细胞中的SCY-635的细胞活性的50％抑制浓度是33μM，获得约300的选择性指数。还评估SCY-635在原代人类肾小管上皮细胞中的细胞毒性。环孢菌素A和SCY-635对肾小管上皮细胞的细胞活性的50％抑制浓度分别是12.5μM和60.6μM。
实施例2
还在含有由全长基因型1b衍生的复制子的人类肝瘤细胞系中评估SCY-635的抗HCV活性。在37℃孵育72小时之后处理细胞。提取来自每个孔的细胞内RNA，并且通过逆转录酶实时PCR测定HCV特异性RNA的水平。通过评估核糖体RNA作为总细胞数量的指示，测量细胞毒性效应。在高至10μM的浓度，观察到HCV特异性复制的剂量依赖性抑制，并且没有显著的细胞毒性。在3个独立实验中测定等于0.13μM、0.16μM和0.21μM的EC50值和等于0.57μM、0.71μM和0.79μM的相应的EC90值。这些测定获得的EC50值和EC90值的平均值分别是0.17μM和0.69μM。
实施例3
为了临床试验，SCY-635被配制为含有一种活性成分SCY-635和四种无活性成分的硬明胶胶囊。药物产品被制备为含有SCY-635、预糊化淀粉(Starch 1500)、微晶纤维素(
Figure BDA0000074269250000211
PH 102)、胶体二氧化硅(Cab-O-
Figure BDA0000074269250000212
M5P)、硬脂酸镁(non-bovine)的干燥共混物。SCY-635还被配制为含有一种活性成分SCY-635和五种无活性成分的凹形圆形片剂。片剂制剂被制备为含有SCY-635、预糊化淀粉(Starch 1500)、微晶纤维素(
Figure BDA0000074269250000214
PH 102)、羟基乙酸淀粉钠(Explotab)、胶体二氧化硅(
Figure BDA0000074269250000215
200)和硬脂酸镁的干燥共混物。
实施例4
在对被丙型肝炎(亚型1)慢性感染的成年人志愿者的随机化的双盲的安慰剂对照的多剂量研究中考察SCY-635(作为如在上文的实施例3中描述的口服胶囊给予)。三个群组每日三次地口服接受100毫克、200毫克或300毫克的SCY-635(分别100mg、200mg或300mg t.i.d.)，持续15个连续日。100mg t.i.d.群组由7位人类受试者(1位安慰剂和6位活性剂)组成；200mg t.i.d.群组由6位人类受试者(1位安慰剂和5位活性剂)组成；并且300mg t.i.d.群组由7位人类受试者(1位安慰剂和6位活性剂)组成。
如果人类受试者显示出被HIV-1、HBV共同感染、失代偿性肝功能、肝细胞癌、ALT值为正常值上限2.5倍的证据，或如果他们是器官移植的接受者，那么这些人类受试者被排除。所有人类受试者都是男性(n＝20)；75％是非裔美国人。平均年龄是53.0岁。应征时的平均HCV RNA血浆病毒血症是5,600,000IU/ml，如由定量Roche COBAS taqMan测定所测量。55％的人类受试者是初次被治疗。
在第1、2、3和14日，在每个指定的研究日的第一剂量施用之后紧接的8小时间隔期间从人类受试者收集血液和尿样品。此外，在第4、5、8、11、12和15日的上午在即将施用SCY-635之前以及第13日的晚上剂量之前，从所有人类受试者收集用于谷药物浓度的测量的血液样品。
研究表明，SCY-635在所有剂量水平都被良好地耐受，并且在研究期间没有报告严重的不利事件。报告了温和的和中等的不利事件；然而，没有观察到剂量限制性毒性的证据。
实施例5
使用经验证的高通量液相色谱/串联质谱(HTLC-MS/MS)法使用针对全血的20ng/ml至2000ng/ml以及针对血浆的5ng/ml至1000ng/ml的测定范围，测定在来自在上文的实施例4中描述的研究中的人类血液和血浆样品中的SCY-635的浓度。图1示出了在研究的第1日获得的SCY-635(化合物1)的血浆浓度。这些数据表明，与100mg t.i.d.剂量相比，SCY-635高于200mg t.i.d.的剂量引起血浆中SCY-635的超比例的浓度。
图2示出了三个群组的在药物施用之后8小时和/或在即将进行SCY-635的下一次排定的剂量之前观察到的SCY-635的中位数血浆浓度。
实施例6
通过定量Roche COBAS taqMan测定测量来自在上文的实施例4中描述的研究的病毒载量数据。测试使用实时聚合酶链反应(RT-PCR)技术测量以国际单位(IU)/mL计的HCV RNA。其定量HCV RNA为10IU/mL至100,000,000IU/mL。所有的临床病毒载量样品都在LabCorp测定。
图3示出了与接受安慰剂的人类受试者相比，300mg t.i.d.群组的平均病毒载量响应和中位数病毒载量响应(被表示为log10病毒载量从基线的减少)。这些结果显示，在本研究中SCY-635提供血浆病毒血症的临床上显著的减少，提供在基线以下的2.33log10的组平均最低点值以及在基线以下的1.90log10的组中位数最低点值，其中最低点值的范围从基线以下0.8log10至基线以下5.5log10。100mg t.i.d.和200mg t.i.d.群组的平均最低点值和中位数最低点值各自是小于基线以下0.5log10。
实施例7
在对正常的健康的成年人志愿者的随机化的双盲的安慰剂对照的药物动力学研究中，考察SCY-635(作为如在上文的实施例3中描述的口服胶囊[400毫克剂量]或片剂[500毫克和600毫克剂量]给予)。三个群组接受SCY-635的400毫克、500毫克或600毫克的单次剂量。每个群组由8位人类受试者(2位安慰剂和6位活性剂)组成。在单次剂量的SCY-635施用之后紧接的72小时间隔期间，从人类受试者收集血液样品。研究表明，SCY-635在所有剂量水平都被良好地耐受，并且在研究期间没有报告严重的不利事件。报告了温和的和中等的不利事件；然而，没有观察到剂量限制性毒性的证据。
使用经验证的高压液相色谱/串联质谱(HPLC-MS/MS)法使用用于全血的50ng/ml至5000ng/ml以及用于血浆的15ng/ml至2000ng/ml的测定范围，测定在来自在本实施例中描述的研究的人类血液和血浆样品中的SCY-635的浓度。以下的表格汇总了所获得的结果(“BLOQ”意指低于定量极限)。
 图4示出了在上表中示出的SCY-635(化合物1)的测量的血浆浓度的图示。这些数据表明，所有剂量水平的SCY-635都被良好地吸收。
实施例8
在对正常的健康的成年人志愿者的双盲的安慰剂对照的药物动力学研究中考察SCY-635(作为如在上文的实施例3中描述的口服片剂给予)。具有两位受试者的单一的群组口服接受被作为每日两次500毫克(500mgb.i.d)给予的每日1000毫克的SCY-635，持续14个连续日。在第1和7日，在每个指定的研究日的第一剂量施用之后紧接的12小时间隔期间，从受试者收集血液样品。在第14日，仅给予上午剂量的药物，并且在最终剂量施用之后紧接的72小时间隔期间收集血液样品。此外，在即将进行第2-6日和第8-13日的上午的SCY-635的施用之前，从受试者收集用于谷药物浓度的测量的血液样品。从两位受试者收集的数据表明，SCY-635被良好地耐受，并且在研究期间没有报告严重的不利事件。报告了温和的和中等的不利事件；然而，没有观察到剂量限制性毒性的证据。
使用经验证的高压液相色谱/串联质谱(HPLC-MS/MS)法使用用于全血的50ng/ml至5000ng/ml以及用于血浆的15ng/ml至2000ng/ml的测定范围，测定来自两位受试者的人类血液和血浆样品中的SCY-635的浓度。以下的表格示出了测量的SCY-635随时间的平均血浆浓度，其中时间相对于在第1日的研究药物的第一剂量施用来表示。
Figure BDA0000074269250000241
Figure BDA0000074269250000251
图5是上表中的数据的图示，示出了SCY-635(化合物1)随时间的平均血浆浓度。这些数据表明，以每日两次500毫克施用的SCY-635导致在稳态下超过370ng/mL的平均值的谷浓度(即在上午剂量之前收集的样品中获得的浓度)。

Claims (17)

1.一种用于治疗、预防或管理被丙型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染或处于被丙型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染的风险的人类受试者的丙型肝炎病毒感染或人类免疫缺陷病毒感染的方法，所述方法包括将化合物3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以大于约600mg每日的量以分剂量施用于所述人类受试者。
2.一种用于治疗、预防或管理被丙型肝炎病毒感染或处于被丙型肝炎病毒感染的风险的人类受试者的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括将化合物3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以大于约600mg每日的量以分开的日剂量施用于所述人类受试者。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物以约800mg每日至约1600mg每日的量施用。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物以约800mg每日至约1000mg每日的量施用。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物以约900mg每日的量施用。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其中所述化合物被每日两次地施用。
7.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其中所述化合物被每日三次地施用。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的方法，其中所述人类受试者被HIV共同感染。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述化合物被口服施用。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的方法，其中所述人类受试者被HCV基因型1感染。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，还包括将一种或多种另外的抗病毒剂施用于所述人类受试者。
12.一种用于治疗、预防或管理被丙型肝炎病毒感染或处于被丙型肝炎病毒感染的风险的人类受试者的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括将化合物3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物施用于所述人类受试者，其中所述化合物以足以保持稳态下所述化合物的谷血浆浓度大于约115ng/ml的量施用。
13.一种用于治疗、预防或管理被丙型肝炎病毒感染或处于被丙型肝炎病毒感染的风险的人类受试者的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括将化合物3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物施用于所述人类受试者，其中所述化合物以足以保持稳态下所述化合物的平均血浆浓度大于约250ng/ml的量施用。
14.一种用于治疗、预防或管理被丙型肝炎病毒感染或处于被丙型肝炎病毒感染的风险的人类受试者的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括将化合物3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以约10mg/kg每日至约50mg/kg每日的量以分剂量施用于所述人类受试者。
15.3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于治疗、预防或管理被丙型肝炎病毒和/或人类免疫缺陷病毒感染或处于被丙型肝炎病毒和/或人类免疫缺陷病毒感染的风险的人类受试者的丙型肝炎病毒感染和/或人类免疫缺陷病毒感染的用途，其中所述化合物以大于约600mg每日的量以分剂量施用。
16.3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于治疗、预防或管理被丙型肝炎病毒感染或处于被丙型肝炎病毒感染的风险的人类受试者的丙型肝炎病毒感染的用途，其中所述化合物将以足以保持稳态下所述化合物的谷血浆浓度大于约115ng/ml的量施用。
17.3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于治疗、预防或管理被丙型肝炎病毒感染或处于被丙型肝炎病毒感染的风险的人类受试者的丙型肝炎病毒感染的用途，其中所述化合物以足以保持稳态下所述化合物的平均血浆浓度大于约250ng/ml的量施用。
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