CN106554392A - 一种高纯度环孢菌素衍生物stg‑175的制备方法 - Google Patents
一种高纯度环孢菌素衍生物stg‑175的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种高纯度环孢菌素衍生物STG‑175的制备方法,包括以下步骤:将含有STG‑175及其异构体的反应混合液减压浓缩去溶剂,得反应混合物;向反应混合物中加入羟基保护剂对3位侧链上的羟基进行保护,得STG‑175及其异构体的衍生物反应液,将所得衍生物反应液浓缩后通过硅胶柱层析分离,得到STG‑175衍生物;将所得STG‑175衍生物在水解剂中脱保护,再经浓缩、提取、洗涤、结晶,即得到STG‑175成品。本发明的制备方法可大大减少C18硅胶层析分离精制次数,只需一次分离,就能将STG‑175与其异构体分离开,所制得的STG‑175产品的纯度可达到99.51%,且产品收率高,可达53%左右,本发明方法可大量制备高纯度STG‑175产品,是现有制备方法无法企及的。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型抗丙肝病毒药物的制备方法,具体涉及一种高纯度环孢菌素衍生物STG-175的制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎,简称为丙型肝炎、丙肝,是一种由丙型肝炎病毒(Hepatitis Cvirus,HCV)感染引起的病毒性肝炎,据世界卫生组织统计,目前全球HCV的感染率约为3%,估计约1.8亿人感染了HCV,每年新发丙型肝炎病例约为3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行,可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至细胞癌(HCC)。有数据显示,未来20年内由HCV感染导致的死亡率将持续增长,HCV感染已成为严重的社会公共卫生问题。
目前,HCV感染的治疗方法主要有两种,一种是连续6到12个月静脉注射α-干扰素(IFN-α),另一种是利用IFN-α和通用型抗病毒核苷模拟物(如利巴韦林)进行共同治疗。上述两种方法的治疗功效低,且所用干扰素的副作用较大,因此,需要研发用于治疗HCV感染的有效抗病毒剂,环孢菌素衍生物STG-175即是一种对HCV细胞具有很好的清除效果的新型抗丙肝病毒在研药物。
环孢菌素衍生物STG-175,即[(S)-(4-羟基丁基硫基)-甲基-肌氨酸]-3-[γ-羟基-N-甲基亮氨酸]-4-环孢菌素,其结构式为:
。
WO2014/145686中公开了STG-175的制备方法,其先以4-羟基环孢菌素为原料制得3-亚甲基-4羟基环孢菌素,再将3-亚甲基-4羟基环孢菌素与4-巯基-1-丁醇或巯基丁酸甲酯通过1,4加成反应制备STG-175。
当采用4-巯基-1-丁醇与3-亚甲基-4-羟基环孢菌素反应时,所得的产品中含有STG-175异构体(简称206),该异构体与STG-175的物化性质极其相似,TLC Rf值非常接近,经过两次展开的Rf值分别是0.25和0.2,HPLC分析STG-175及其异构体,保留时间分别是24.72min和20.71min。因此,两者的分离难度非常之大,即使经过多次硅胶柱分离仍然得不到高纯度的STG-175产品,且操作繁杂,收率较低,不适合大量样品的制备。反应过程如下所示:
。
当采用巯基丁酸甲酯与3-亚甲基-4羟基环孢菌素反应时,同样也会得到物化性质非常接近的两个异构体,而且还需要将酯基还原成醇才能得到STG-175产品,还原收率较低,也不适合大量样品的制备。反应过程如下:
。
综上所述,现有制备STG-175的方法均存在收率低、纯度低、操作繁琐的问题,如何提高产品纯度,提高药效,减少杂质的副作用,是保障患者健康的重中之重,也是SFDA和美国FDA对新药质量的基本要求。
发明内容
本发明的目的就是提供一种高纯度环孢菌素衍生物STG-175的制备方法,以解决现有制备方法收率低、纯度低、操作繁琐的问题。
本发明的目的是这样实现的,一种高纯度环孢菌素衍生物STG-175的制备方法,包括以下步骤:将含有STG-175及其异构体的反应混合液减压浓缩去溶剂,得反应混合物;向反应混合物中加入羟基保护剂对3位侧链上的羟基进行保护,得STG-175及其异构体的衍生物反应液,将所得衍生物反应液浓缩后通过硅胶柱层析分离,得到STG-175衍生物;将所得STG-175衍生物在水解剂中脱保护,再经浓缩、提取、洗涤、结晶,即得到STG-175成品。
进一步地,本发明的具体步骤为:
a. 3-亚甲基-4-羟基环孢菌素与4-巯基-1-丁醇反应得到STG-175及其异构体的反应混合液,将反应混合液减压浓缩去溶剂,得反应混合物;
b. 将所得反应混合物溶于有机溶剂中,于-5~50℃下滴加羟基保护剂进行保护反应,待反应完毕,得到STG-175及其异构体的衍生物反应液;
c. 将所得衍生物反应液浓缩,得粘稠物,将该粘稠物用C18硅胶层析分离,并将洗脱液减压浓缩,得STG-175衍生物;
d. 将所得STG-175衍生物溶解于有机溶剂中,于-5~50℃下滴加水解剂进行脱保护反应,待反应完毕,得水解反应液;
e. 将所得水解反应液减压浓缩,蒸去溶剂后,加入提取剂,搅拌,静置,分去水相,再依次用饱和盐水、纯水洗涤,将有机相减压浓缩至干,即得到STG-175成品。
所述步骤b中的羟基保护剂是一氯乙酸酐、二氯乙酸酐、三氯乙酸酐或二苯基磷酰氯中的任意一种或几种。
所述步骤b中所用有机溶剂为烷烃类溶剂,具体为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的任意一种或几种;保护反应的温度为0~5℃;反应过程中产生的盐酸采用有机碱中和,所述有机碱为吡啶、三乙醇胺或二异丙胺中的任意一种或几种。
所述步骤b中有机溶剂和羟基保护剂的用量以步骤a中3-亚甲基-4-羟基环孢菌素的用量来确定,其中3-亚甲基-4-羟基环孢菌素与羟基保护剂的摩尔比为1∶1.5~6,优选1∶2.5,3-亚甲基-4-羟基环孢菌素与溶剂的质量体积比为1g∶5~20mL,优选1g∶10 mL。
所述步骤d中所用有机溶剂为醇类溶剂,具体为甲醇、异丙醇、乙醇或甲醇/二氯甲烷混合溶剂中的任意一种或几种;脱保护反应的温度为5~10℃。
所述步骤d中有机溶剂和水解剂的用量以步骤a中3-亚甲基-4-羟基环孢菌素的用量来确定,其中,3-亚甲基-4-羟基环孢菌素与水解剂的摩尔比为1∶3~8,优选为1∶3.5,3-亚甲基-4-羟基环孢菌素与有机溶剂的质量体积比为1g∶5~20mL,优选1g∶10~12.5mL,更优选为1g∶12.5mL。
所述步骤d中的水解剂是氨水(3N ~ 5N)或氢氧化钠(5N~8N)水溶液。所述步骤e中的提取剂为乙酸乙酯、叔丁基甲基醚或二氯甲烷中的任意一种或几种。
与现有技术相比,本发明的制备方法可大大减少C18硅胶层析分离精制次数,只需一次分离,就能将STG-175与其异构体分离开,所制得的STG-175产品的纯度可达到99.51%,且产品收率高(可达53%左右,远高于现有技术的21%),损失少,本发明方法可大量制备高纯度STG-175产品,是现有制备方法无法企及的。
另外,由于本发明方法所制得的产品的纯度高,产品的药效也相应提高,杂质含量减少,杂质带来的副作用也相应减小,从而为患者的健康提供了更加安全可靠的保障。
附图说明
图1是4-羟基-环孢菌素的HPLC图谱。
图2是合成的3-亚甲基-4-羟基环孢菌素的HPLC图谱。
图3是STG-175及其异构体的反应混合液的HPLC图谱。
图4是羟基保护反应得到的衍生物反应液的HPLC图谱。
图5是分离出的STG-175氯乙酸酯的衍生物的质谱图。
图6是所得STG-175成品的HPLC图谱。
图7是对比例1所制备的STG-175产品的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明,在以下各实施例中,未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法,所用试剂为市售分析纯或化学纯。
以下各实施例中,无特别说明的STG-175及其异构体的反应混合物均按以下方法制备:
氮气保护下,将四氢呋喃 150ml及二异丙胺15.39m加入到500ml 四口反应瓶中,降温至-78℃后,开始滴加正丁基锂(2.2M,49.3mL)的四氢呋喃溶液150mL,滴加完毕,搅拌1h。此温度下,滴加预先配制好的含12.31g4-羟基-环孢菌素(HPLC纯度:97.04,见图1)的四氢呋喃溶液30mL,滴加完毕继续搅拌2h后,往该反应液中通二氧化碳气体,通气时间为2h,接着保温1h后,自然升至室温。将该反应液冷却至0~5℃,滴加氯甲酸氯甲酯13.98g,然后自然升温至室温过夜。加30mL水终止反应后,减压浓缩出四氢呋喃,加乙酸乙酯100mL,水80mL,搅拌30min提取,乙酸乙酯提取液浓缩后,用硅胶柱层析分离得3-亚甲基-4-羟基环孢菌素,得量5.52g,HPLC纯度:97.12%(见图2)(HPLC分析条件:柱:Agilent poroshell 120 SB-C182.7µm 4.6mm×150mm;柱温:80℃;流动相:乙腈/水/叔丁基甲醚=350/570/80;流速:1.0ml/分;检测波长:254nm)。
将3-亚甲基-4-羟环孢素(2.13g,0.0017mol)、甲醇25mL、4-巯基1-丁醇(1.56g,0.0147 mol)、氢氧化锂(0.94g,0.039 mol)一并投入到500mL反应瓶中,按照WO2014/145686A2实例89方法2操作,液相检测反应完毕后(见图3,HPLC分析条件:C18柱,乙腈/水/醋酸 PH=4,210nm,柱温64℃,异构体和STG-175出峰时间分别为20.71min和24.72min),在30~35℃下,减压浓缩出甲醇,得反应浓缩物物2.43g。
反应式为:
。
实施例1
羟基保护反应:向STG-175及其异构体的反应混合物中加入二氯甲烷 20mL搅拌溶解后,加入吡啶0.34g(0.00425mol),降温至0~5℃,开始滴加氯乙酸酐0.73g(0.00425 mol),滴加完毕,此温度下保温30min,HPLC检测反应完毕(见图4,异构体和STG-175两个衍生物出峰时间分别为48.28min和69.81min),得衍生物反应液。
分离:将上述衍生物反应液浓缩至干,得粘稠状残留物,该残留物用C18硅胶层析分离得含高纯度的STG-175的洗脱液,洗脱液减压浓缩,得高纯度STG-175氯乙酸酯的衍生物1.39g,对其进行质谱分析,质谱图如图5所示。
脱保护反应:将上述得到的STG-175衍生物溶解在15mL甲醇中,降温至10~15℃,滴加NH3.H2O(3N,1.1mL),滴加完毕保温10min,反应完毕,得水解反应液。
后处理:水解液减压浓缩,蒸出甲醇后,加入15mL乙酸乙酯,搅拌30min,静置20min分去水相,再分别用饱和盐水10mL、纯水10mL洗涤,取有机相,有机相减压浓缩至干,得高纯度STG-175产品1.21g,收率52.38%,纯度99.51%,HPLC图谱见图6。
反应式为:
实施例2
将羟基保护反应中的0.34g吡啶改为0.43g三乙胺,其他条件及操作均同实施例1,得高纯度STG-175产品1.18g,摩尔收率为51.1%(以3-亚甲基-4-羟环孢素计),纯度为99.5%。以下收率均以3-亚甲基-4-羟环孢素为原料计的摩尔收率。
实施例3
将羟基保护反应中的0.34g吡啶改为0.43g二异丙胺,其他条件及操作均同实施例1,得高纯度STG-175产品1.16g,收率为50.22%,纯度为99.5%。
实施例4
将脱保护反应中的NH3.H2O(3N,1.1mL)改为NaOH(7N,0.47mL),其他条件及操作均同实施例1,得高纯度STG-175产品1.05g,收率为45.45%,纯度为99.5%。
实施例5
将后处理过程中的20mL乙酸乙酯改为15mL甲基叔丁基醚,其他条件及操作均同实施例1,得高纯度STG-175产品1.22g,收率为52.81%,纯度为99.5%。
实施例6
将羟基保护反应中的氯乙酸酐0.73g改为1.02g二氯乙酸酐,其他条件及操作均同实施例1,得高纯度STG-175产品1.09g,收率为40.37%,纯度为99.51%。
实施例7
将羟基保护反应中的氯乙酸酐0.73g改为1.31g三氯乙酸酐,其他条件及操作均同实施例1,得高纯度STG-175产品1.12g,收率为41.17%,纯度为99.5%。
实施例8
将羟基保护反应中的0.73g氯乙酸酐改为1g二苯基磷酰氯,其他条件及操作均同实施例1,得高纯度STG-175产品1.14g,收率为41.91%,纯度为99.66%。
实施例9
制备STG-175粗品反应:氮气保护下,将3-亚甲基-4-羟环孢素12.31g(摩尔数0.01mol),甲醇125ml,4-巯基-1-丁醇1.69g(0.015mol),氢氧化锂0.72g(0.03mol)一并投入到500ml的反应瓶中,在20~25℃间反应24小时,液相检测反应完毕后,加入柠檬酸1.92g(0.01mol),中和后,加压蒸出甲醇,得浓缩物,浓缩物加乙酸乙酯120ml溶解后,用去离子水100ml×2洗涤两次,有机相用无水硫酸镁干燥1小时,过滤出干燥剂,有机相减压浓缩至干得浓缩物14.23g。
保护反应:氮气保护下,将上述浓缩物用145ml二氯甲烷溶解,加入吡啶2.0g(0.025mol)后,降温至0~5℃,滴加氯代乙酸酐4.27g(0.025mol),滴加完毕保温30分钟,HPLC检测完毕后,将反应液浓缩至干。
层析柱分离:该残留物用C18硅胶层析纯化分离得含高纯度的STG-175氯代乙酸酯的洗脱液,洗脱液减压浓缩至干,得高纯度STG-175氯乙酸酯的衍生物的浓缩物7.91g。
脱保护反应:将上述得到的高纯度衍生物7.91g(0.056mol)用甲醇80ml溶解后,降温至10~15℃间,滴加3N-氨水(6.5ml)滴加完毕保持10分钟,水解完毕。将反应液的甲醇蒸出后,加二氯甲烷溶解,用去离子水洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥6小时后,除干燥剂过滤,滤液浓缩至干得高纯度STG-175产品6.95g,收率52.1%,纯度99.5%
对比例1
将实施例1所用的STG-175及其异构体的反应混合物直接进行C18硅胶柱层析分离,经过5次C18硅胶柱层析分离后,最终得到STG-175产品0.49g,收率为21.46%,纯度为96.18%,HPLC图谱见图7。
对比例2
按照WO2014/145686实施例88和实施例89的方法1制备STG-175产品,具体步骤为:将溶于3-亚甲基-4-羟环孢素1.28g和4-巯基-1-丁酸甲酯0.84g的甲醇25mL溶液中,加入氢氧化锂0.15g,室温反应过夜后得S-3-巯基1-丁酸甲酯-4-羟基环孢菌素和其异构体R--3-巯基1-丁酸甲酯-4-羟基环孢菌素两种化合物反应液。反应液溶剂浓缩后,分别加入乙酸乙酯和食盐水各30mL,提取收集有机相,有机相用饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤掉干燥剂后溶剂浓缩的含有两种异构体的浓缩液,浓缩液经液相制备得S-3-巯基1-丁酸甲酯-4-羟基环孢菌素300mg。收率:21.12%。将氯化铯200mg和硼氢化钠300mg加入到溶于S-3-巯基1-丁酸甲酯-4-羟基环孢菌素200mg的四氢呋喃15mL的溶解液中,然后30min内,将甲醇30mL滴加至该反应液中,并在室温下保温30min,反应完毕,减压浓缩。然后分别加入乙酸乙酯30mL溶解残留物,接着加水30mL洗涤,取有机相,用30mL食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,除去干燥剂,减压浓缩掉乙酸乙酯得浓缩物。浓缩物用硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇=100/0至96/4)(C8柱,乙腈/水(0.05%三氟醋酸),检测波长210nm,柱温:64℃)得STG-175产品13mg,产率为6.6%,纯度为98.89%。
Claims (10)
1.一种高纯度环孢菌素衍生物STG-175的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将含有STG-175及其异构体的反应混合液减压浓缩去溶剂,得反应混合物;向反应混合物中加入羟基保护剂对3位侧链上的羟基进行保护,得STG-175及其异构体的衍生物反应液,将所得衍生物反应液浓缩后通过硅胶柱层析分离,得到STG-175衍生物;将所得STG-175衍生物在水解剂中脱保护,再经浓缩、提取、洗涤、结晶,即得到STG-175成品。
2.根据权利要求1所述的高纯度环孢菌素衍生物STG-175的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
a. 3-亚甲基-4-羟基环孢菌素与4-巯基-1-丁醇反应得到STG-175及其异构体的反应混合液,将反应混合液减压浓缩去溶剂,得反应混合物;
b. 将所得反应混合物溶于有机溶剂中,于-5~50℃下滴加羟基保护剂进行保护反应,待反应完毕,得到STG-175及其异构体的衍生物反应液;
c. 将所得衍生物反应液浓缩,得粘稠物,将该粘稠物用C18硅胶层析分离,并将洗脱液减压浓缩,得STG-175衍生物;
d. 将所得STG-175衍生物溶解于有机溶剂中,于-5~50℃下滴加水解剂进行脱保护反应,待反应完毕,得水解反应液;
e. 将所得水解反应液减压浓缩,蒸去溶剂后,加入提取剂,搅拌,静置,分去水相,再依次用饱和盐水、纯水洗涤,将有机相减压浓缩至干,即得到STG-175成品。
3.根据权利要求2所述的高纯度环孢菌素衍生物STG-175的制备方法,其特征在于,所述步骤b中的羟基保护剂是一氯乙酸酐、二氯乙酸酐、三氯乙酸酐或二苯基磷酰氯中的任意一种或几种。
4.根据权利要求2所述的高纯度环孢菌素衍生物STG-175的制备方法,其特征在于,所述步骤b中所用有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的任意一种或几种;保护反应的温度为0~5℃。
5.根据权利要求2所述的高纯度环孢菌素衍生物STG-175的制备方法,其特征在于,所述步骤b中有机溶剂和羟基保护剂的用量以步骤a中3-亚甲基-4-羟基环孢菌素的用量来确定,其中3-亚甲基-4-羟基环孢菌素与羟基保护剂的摩尔比为1∶1.5~6,3-亚甲基-4-羟基环孢菌素与有机溶剂的质量体积比为1g:5~20mL。
6.根据权利要求2所述的高纯度环孢菌素衍生物STG-175的制备方法,其特征在于,所述步骤d中所用有机溶剂为甲醇、异丙醇、乙醇或甲醇/二氯甲烷混合溶剂中的任意一种或几种;脱保护反应的温度为5~10℃。
7.根据权利要求2所述的高纯度环孢菌素衍生物STG-175的制备方法,其特征在于,所述步骤d中有机溶剂和水解剂的用量以步骤a中3-亚甲基-4-羟基环孢菌素的用量来确定,其中,3-亚甲基-4-羟基环孢菌素与水解剂的摩尔比为1∶3~8,3-亚甲基-4-羟基环孢菌素与有机溶剂的质量体积比为1g∶5~20mL。
8.根据权利要求2所述的高纯度环孢菌素衍生物STG-175的制备方法,其特征在于,所述步骤d中的水解剂是氨水或氢氧化钠水溶液。
9.根据权利要求2所述的高纯度环孢菌素衍生物STG-175的制备方法,其特征在于,所述步骤e中的提取剂为乙酸乙酯、叔丁基甲基醚或二氯甲烷中的任意一种或几种。
10.根据权利要求3所述的高纯度环孢菌素衍生物STG-175的制备方法,其特征在于,所述步骤b中,反应产生的盐酸采用有机碱中和,所述有机碱为吡啶、三乙醇胺或二异丙胺中的任意一种或几种。
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任风芝等: "环孢素衍生物(γ-hydroxylmethylleucine4)-cyclosporin A的分离纯化与鉴定", 《中国抗生素杂志》 * |
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CN106554392B (zh) | 2019-10-25 |
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