ES2328361T3 - Uso de ciclosporinas modificadas para el tratamiento de trastornos por hcv. - Google Patents
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Abstract
Uso de una ciclosporina en la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar infecciones de hepatitis C o trastornos inducidos por HCV, en el que la ciclosporina (i) se une a ciclofilina recombinante humana con una relación de unión (RU) de menos de 0,7, siendo RU el logaritmo en base 10 de la relación de la IC50 de la ciclosporina a la IC50 de la ciclosporina A, según se mide en una prueba de ELISA competitiva; y (ii) tiene una actividad en la reacción de linfocitos mixtos de no más de 5% de la de la ciclosporina A, en donde la ciclosporina es un compuesto de fórmula Ia en la que W'' es MeBmt, dihidro-MeBmt u 8''-hidroxi-MeBmt; X es alfabu, Val, Thr, Nva u O-metiltreonina (MeOThr); R'' es Sar, (D)-MeSer, (D)-MeAla o (D)-MeSer(Oacetilo); Y'' es MeLeu, gamma-hidroxi-MeLeu, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle o MeaThr, N-etilVal, N-etilIle, N-etilThr, NetilPhe, N-etilTyr o N-etilThr(Oacetilo) Z es Val, Leu, MeVal o MeLeu; y Q'' es MeLeu, gamma-hidroxi-MeLeu o MeAla, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Uso de ciclosporinas modificadas para el
tratamiento de trastornos por HCV.
La presente invención se refiere a un nuevo uso
para ciclosporinas no inmunosupresoras.
Las ciclosporinas comprenden una clase de
undecapéptidos poli(metilados en N) cíclicos estructuralmente
distintos, que poseen comúnmente actividad farmacológica, en
particular inmunosupresora o antiinflamatoria. La primera de las
ciclosporinas en ser aislada fue el metabolito fúngico ciclosporina,
también conocido como ciclosporina A.
Está bien establecido que la ciclosporina A
actúa interfiriendo con el proceso de activación de células T
bloqueando la iniciación de la transcripción de
IL-2. Se ha observado que la ciclosporina A forma un
complejo con una proteína citosólica de 17 kD denominada
ciclofilina, que está presente en muchos tipos de células y se ha
observado que es idéntica a la peptidil-prolil
cis-trans isomerasa, una enzima implicada en el
plegamiento de proteínas.
Sin embargo, se ha encontrado que la unión a
ciclofilina es un criterio necesario pero no suficiente para una
actividad inmunosupresora. El complejo ciclosporina A/ciclofilina
también puede estar asociado con la proteína celular denominada
calcineurina (CN) que pertenece a la superfamilia de las fosfatasas.
Esta unión anula su actividad de fosfatasa, dando como resultado la
silenciación del factor de transcripción NF-AT. La
inhibición de la ruta de CN/NF-AT es el mecanismo
esencial para la inmunosupresión mediada por ciclosporina A.
Se han identificado ciclosporinas que se unen
fuertemente a ciclofilina pero no son inmunosupresoras. Se considera
que una ciclosporina es no inmunosupresora cuando tiene una
actividad en la reacción de linfocitos mixtos (MLR, por sus siglas
en inglés) de no más de 5%, preferiblemente no más de 2%, de la
ciclosporina A. La reacción de linfocitos mixtos es descrita por T.
Meo en "Immunological Methods", L. Lefkovits y B. Peris, Eds.,
Academic Press, N.Y. pp. 227-239 (1979). Células de
bazo (0,5 x 10^{6}) de ratones Balb/c (hembra,
8-10 semanas) se coincuban durante 5 días con 0,5 x
10^{6} células de bazo irradiadas (2000 rad) o tratadas con
mitomicina C procedentes de ratones CBA (hembra,
8-10 semanas). Las células alogeneicas irradiadas
inducen una respuesta proliferativa en las células de bazo Balb c
que puede medirse mediante la incorporación de precursor marcado en
el DNA. Puesto que las células estimulantes son irradiadas (o
tratadas con mitomicina C), no responden a las células Balb/c con
proliferación pero sí retienen su antigenicidad. La IC_{50}
encontrada para el compuesto de prueba en la MLR se compara con la
encontrada para ciclosporina A en un experimento paralelo. Además,
las ciclosporinas no inmunosupresoras carecen de la capacidad para
inhibir CN y la ruta de NF-AT aguas abajo.
EP 0 484 281 A1 describe el uso de ciclosporinas
no inmunosupresoras en el tratamiento del sida o trastornos
relacionados con el sida.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que las
ciclosporinas no inmunosupresoras que se unen a ciclofilina tienen
un efecto inhibidor sobre el virus de la hepatitis C (HCV, por sus
siglas en inglés).
Se ha considerado que la infección persistente
por HCV, que se ha identificado como el principal agente causal de
la hepatitis no A, no B, está estrechamente relacionada con
enfermedades hepáticas tales como hepatitis crónica, cirrosis
hepática o carcinoma hepatocelular. El desarrollo de estas
enfermedades hepáticas es un problema de salud pública principal.
La terapia anti-HCV eficaz se restringe a una
terapia con interferón o una combinación de interferón y
ribavirina. Sin embargo, puesto que el virus no se elimina de
aproximadamente la mitad de los pacientes con HCV tratados con
estos agentes conocidos, sigue habiendo una fuerte necesidad de
agentes anti-HCV alternativos.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona el uso de una ciclosporina que se une a ciclofilina no
inmunosupresora en la prevención o el tratamiento de infecciones de
hepatitis C o trastornos inducidos por HCV.
Infecciones de hepatitis C o trastornos
inducidos por HCV son, por ejemplo, hepatitis crónica, cirrosis
hepática o cáncer hepático, por ejemplo carcinoma hepatocelular.
Las ciclosporinas que se unen a ciclofilina no inmunosupresoras
también pueden usarse, por ejemplo, como un tratamiento profiláctico
de neonatos nacidos de madres infectadas con HCV o de trabajadores
sanitarios expuestos al virus, o de receptores de trasplantes, por
ejemplo receptores de trasplantes de hígado, para eliminar una
posible infección recurrente por HCV después del trasplante.
Se considera que una ciclosporina se une a
ciclofilina si se une a ciclofilina recombinante humana al menos
una quinta parte tan bien como lo hace la ciclosporina A en la
prueba de ELISA competitiva descrita por Quesniaux en Eur. J.
Immunol. 1987 17 1359-1365. En esta prueba, la
ciclosporina que ha de probarse se añade durante la incubación de
ciclofilina con BSA-ciclosporina A revestidas y se
calcula la concentración requerida para dar un 50% de inhibición de
la reacción de control sin competidor (IC_{50}). Los resultados se
expresan como la relación de unión (RU), que es el logaritmo en
base 10 de la relación de la IC_{50} del compuesto de prueba y la
IC_{50} en una prueba simultánea de la propia ciclosporina A. Así,
una RU de 1,0 indica que el compuesto de prueba se une a
ciclofilina humana un factor de diez menos bien que lo hace la
ciclosporina A, y un valor negativo indica una unión más fuerte que
la de la ciclosporina A. Las ciclosporinas activas contra HCV tiene
una RU menor de 0,7, preferiblemente igual a o menor de
cero.
cero.
\newpage
Ejemplos de ciclosporinas que se unen a
ciclofilina no inmunosupresoras incluyen, por ejemplo, compuestos
de fórmula Ia
en la
que
W' es MeBmt, dihidro-MeBmt u
8'-hidroxi-MeBmt;
X es \alphaAbu, Val, Thr, Nva u
O-metiltreonina (MeOThr);
R' es Sar, (D)-MeSer,
(D)-MeAla o
(D)-MeSer(Oacetilo);
Y' es MeLeu,
\gamma-hidroxi-MeLeu, MeVal,
MeThr, MeAla, MeaIle o MeaThr, N-etilVal,
N-etilIle, N-etilThr, NetilPhe,
N-etilTyr o
N-etilThr(Oacetilo)
Z es Val, Leu, MeVal o MeLeu; y
Q' es MeLeu,
\gamma-hidroxi-MeLeu o MeAla.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos W', X, Y', Z, Q' y R' tienen,
independientemente, los siguientes significados preferidos:
W' es preferiblemente W'', donde W'' es MeBmt o
dihidro-MeBmt;
X es preferiblemente X', donde X' es \alphaAbu
o Nva, más preferiblemente X'', donde X'' es \alphaAbu;
R' es preferiblemente R'', donde R'' es Sar;
Y' es preferiblemente Y'', donde Y'' es
\gamma-hidroxi-MeLeu, MeVal,
MeThr, N-etilIle o N-etilVal;
Z es preferiblemente Z', donde Z' es Val o
MeVal; y
Q' es preferiblemente Q'', donde Q'' es
MeLeu;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuestos preferidos de Fórmula Ia
son, por ejemplo:
a)
[dihidro-MeBmt]1-[\gamma-hidroxi-MeLeu]4-ciclosporina;
RU* = 0,1; RI<1%
b) [MeVal]4-ciclosporina;
RU = 0,1; RI<1%
c) [MeIle]4-ciclosporina;
RU =-0,2; RI <1% (ejemplo de referencia)
d)
[MeThr]4-ciclosporina;
e)
[\gamma-hidroxi-MeLeu]4-ciclosporina;
RU = 0,4; RI<1%
f)
[Etil-Ile]4-ciclosporina; RU
= 0,1; RI <2%
g)
[Etil-Val]4-ciclosporina; RU
= 0; RI <2%
h)
[Nva]2-[\gamma-hidroxi-MeLeu]4-ciclosporina;
i)
[\gamma-hidroxi-MeLeu]4-[\gamma-hidroxi-MeLeu]6-ciclosporina;
j) [MeVal]5-ciclosporina;
RU = 0,4; RI = 5,3%
k)
[Me0Thr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-ciclosporina;
j)
[8'-hidroxi-MeBmt]'-ciclosporina;
RU = 0,35; RI= 1,8%
k) [MeAla]6-ciclosporina;
RU = -0,4; RI = 3,2
l)
[\gamma-hidroxi-MeLeu]9-ciclosporina;
RU = 0,15; RI = 2,9 (ejemplo de referencia) RI = Relación
Inmunosupresora, expresada como un porcentaje de la actividad con
relación a ciclosporina A.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula Ia pueden obtenerse de
una variedad de modos, que pueden clasificarse como:
1) Fermentación
2) Biotransformación
3) Derivación
4) Síntesis Parcial
5) Síntesis Total
según se describe, por ejemplo, en EP 0 484 281
A1 o WO 00/01715.
\vskip1.000000\baselineskip
Por otra parte, se describe lo siguiente:
- 1.1
- Un método para prevenir o tratar infecciones de hepatitis C o trastornos inducidos por HCV en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una ciclosporina que se une a ciclofilina no inmunosupresora, por ejemplo un compuesto de fórmula Ia.
- \quad
- De acuerdo con la invención, la ciclosporina que se une a ciclofilina no inmunosupresora puede administrarse en una cantidad eficaz para aliviar o eliminar uno o más de los signos o síntomas de hepatitis C, por ejemplo, eficaz para disminuir el RNA de HCV medido en una muestra de suero de un sujeto.
- 1.2
- Un método para inhibir la replicación de HCV en un medio, que comprende aplicar a este medio una cantidad eficaz de una ciclosporina que se une a ciclofilina no inmunosupresora, por ejemplo un compuesto de fórmula Ia.
- 1.3
- Un método para inhibir la replicación de HCV en un paciente que lo necesite, que comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una ciclosporina que se une a ciclofilina no inmunosupresora, por ejemplo un compuesto de fórmula Ia.
- 1.4
- Un método para prevenir la recaída de infección por HCV en un receptor de trasplante que lo necesite, que comprende administrar a dicho receptor una cantidad terapéuticamente eficaz de una ciclosporina que se une a ciclofilina no inmunosupresora, por ejemplo un compuesto de fórmula Ia.
- 2.
- Uso de una ciclosporina que se une a ciclofilina no inmunosupresora, por ejemplo un compuesto de fórmula Ia, en la preparación de una composición farmacéutica para el uso en cualquier método como los definidos anteriormente.
- 3.
- Una composición farmacéutica para el uso en cualquier método como los definidos anteriormente, que comprende una ciclosporina que se une a ciclofilina no inmunosupresora, por ejemplo un compuesto de fórmula Ia, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para la misma.
La utilidad de las ciclosporinas que se unen a
ciclofilina no inmunosupresoras (en lo sucesivo en la presente
memoria "ciclosporinas de la invención") para tratar
enfermedades y dolencias como las especificadas anteriormente en la
presente memoria puede demostrarse en pruebas animales o clínicas
estándar, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos
posteriormente en la presente memoria.
Cultivo celular: células Huh-7 y
MH-14, células de replicón de HCV, se cultivan en
medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) con 10% de suero
bovino fetal (FBS). Se cultivan células PH5CH8 en una mezcla 1:1 de
DMEM y medio F12 suplementado con 100 ng/ml de factor de
crecimiento epidérmico, 10 \mug/ml de insulina, 0,36 \mug/ml de
hidrocortisona, 5 \mug/ml de transferrina, 5 \mug/ml de ácido
linoleico, 20 ng/ml de selenio, 4 \mug/ml de glucagón, 10 ng/ml
de prolactina, 10 \mug/ml de gentamicina, 200 \mug/ml de
kanamicina y 2% de FBS.
Análisis por inmunotransferencia: El
análisis por inmunotransferencia se realiza como se describe por K.
Watashi et ál., Virology 2001, 286, 391-402.
Los anticuerpos primarios usados en este experimento son anticuerpos
anti-NS5A, anti-NS5B y
anti-\beta-actina (Sigma).
Análisis por inmunofluorescencia
indirecta: El análisis por inmunofluorescencia indirecta se
realiza como se describe por K. Watashi, supra. Los
anticuerpos primarios usados en este experimento son anticuerpos
anti-NS5A y anti-PDI
(StressGen).
RNA total de células cultivadas se aísla con
Sepasol-RNA I Super (nacalai tesque) según se
recomienda por el fabricante. Se realiza análisis de
RT-PCR usando un estuche de PCR de RNA de una etapa
(Takara) de acuerdo con las directrices del fabricante. Los
cebadores usados para la detección de mRNAs para
2',5'-oligoadenilato sintasa y proteína quinasa
dependiente de RNA de doble hebra son
5'-CCGTGAAGTTTGAGGTCCAG-3',
5'-GAC
TAATTCCAAGACCGTCCG-3' y 5'-TGGCCGCTAAACTTGCATATC-3', 5'-GCGAGTGTGCTGGTCACTAAAG-3', respectivamente.
TAATTCCAAGACCGTCCG-3' y 5'-TGGCCGCTAAACTTGCATATC-3', 5'-GCGAGTGTGCTGGTCACTAAAG-3', respectivamente.
Análisis por transferencia Northern: El
análisis por transferencia Nothern se realiza como se describe por
H. Kishine et ál., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 47,
119-125. La sonda complementaria con la secuencia
de NS5B usada en este experimento es descrita por H. Kishine,
supra.
Análisis por RT-PCR en tiempo
real: La 5'-UTR de RNA genómico de HCV se
cuantifica usando el detector de secuencias ABI PRISM 7700
(AppliedBiosystems) según se describe por T. Takenchi et ál.,
Gastroenterology, 1999, 116, 636-642. Los cebadores
directo e inverso usados en este experimento son
5'-CGGGAGAGCCATAGTGG-3' y
5'-AGTACCACAAGGCCTTTCG-3',
respectivamente. La sonda fluorogénica es
5'-CTGCGGAACCGGTGAGTA
CAC-3'. Como un control interno, también se cuantifica RNA ribosómico usando TaqMan Ribosomal RNA Control Reagents (Applied Biosystems).
CAC-3'. Como un control interno, también se cuantifica RNA ribosómico usando TaqMan Ribosomal RNA Control Reagents (Applied Biosystems).
Experimento de infección con HCV in
vitro : El experimento de infección con HCV in vitro
se realiza esencialmente como se describe por N. Kato et
ál., Jpn. J. Cancer Res. 1996, 87, 787-792 y M.
Ikada et ál., Virus Res., 1998, 56, 157-167.
Células PH5CH8 (1 X 10^{5}) son infectadas con el plasma 1
B-2 (equivalente a 10^{4} a 10^{5} copias de
RNA de HCV), que se prepara a partir de un donante de sangre
positivo a HCV. A las 24 horas después de la inoculación, las
células se lavan tres veces con solución salina tamponada con
fosfato (PBS) y se mantienen con medio reciente.
Transfección y ensayo informador: La
transfección en células MH-14 y H9 se realiza usando
FuGENE 6 (Roche) y Lipofectamine 2000 transfection reagent
(Invitrogen), respectivamente, de acuerdo con el protocolo del
fabricante. El ensayo informador se realiza como se describe por K.
Watashi, supra. Los plásmidos informadores usados en este
estudio son pNFATLuc, pAP1-Luc,
pNFKB-Luc (PathDetect Reporter System; Stratagene) y
pRL-TK (Dual-luciferase reporter
assay system; Promega).
Se estudió el efecto de diversas ciclosporinas
de la invención sobre la replicación del genoma de HCV usando
células MH-14, en las que el replicón subgenómico de
HCV que se muestra en la Fig. 1A se replica autónomamente. El
tratamiento con una ciclosporina de la invención, por ejemplo
[MeIle]4-ciclosporina, por ejemplo a 1
\mug/ml, así como 100 U/ml de IFN\alpha que se usa como control
positivo durante 7 días, disminuye la cantidad de proteínas NS5A y
NS5B de HCV hasta niveles indetectables mediante análisis de
inmunotransferencia. El análisis por inmunofluorescencia indirecta
mostraba que la producción de proteína NS5A se reduce en todas las
células tratadas con 1 \mug/ml de ciclosporina de la invención,
mientras que el nivel de proteína disulfuro isomerasa (PDI), que es
un marcador del retículo endoplásmico, como un control interno, no
es alterado bajo esta condición. Las ciclosporinas de la invención
disminuyen en este ensayo la expresión de proteínas de HCV en
células de replicón de HCV.
El RNA de replicón se analiza en células
MH-14 tratadas con o sin una ciclosporina de la
invención o IFN\alpha durante 7 días mediante análisis por
transferencia northern. El tratamiento con, por ejemplo, 1 \mug/ml
de ciclosporina de la invención, por ejemplo
[MeIle]4-ciclosporina, disminuye la cantidad
de RNA del replicón hasta un nivel indetectable. El tratamiento con
100 U/ml de IFN\alpha produce un efecto similar. Además, la
valoración se disminuye gradualmente y el nivel de RNA de HCV se
reduce hasta aproximadamente 1/400 del original el 7º día. En el
caso de un cotratamiento con IFN\alpha, se produce una reducción
adicional en cualquier punto examinado (3º, 5º y 7º día) en
comparación con el tratamiento simple bien con la ciclosporina o
bien con IFN\alpha: el nivel de RNA del replicón en células
MH-14 tratadas tanto con la ciclosporina como con
el IFN\alpha durante 7 días se disminuye significativamente sobre
el de las células tratadas con IFN\alpha solo.
Por otra parte, células PH5CH8 (línea celular de
hepatocitos no neoplástica) se tratan con plasma positivo a HCV y
subsiguientemente la valoración de genoma de HCV en diversos puntos
temporales después de la inoculación se cuantifica mediante
análisis de RT-PCR en tiempo real. Mientras que la
valoración de genoma de RNA de HCV el 5º día después de la
inoculación en las células se incrementa aproximadamente 10 veces en
comparación con la del 1º día, no se observaba un incremento
significativo en la valoración de genoma de RNA de HCV en estos
puntos temporales en las células tratadas continuamente con una
ciclosporina de la invención, por ejemplo
[MeIle]4-ciclosporina, o IFN\alpha. Las
ciclosporinas de la invención inhiben la replicación de hepatocitos
cultivados infectados con HCV.
Los resultados se muestran en la Fig. 2E, 2F y
2G: se realiza análisis por inmunotransferencia (2E), análisis por
inmunofluorescencia indirecta (2F) y análisis por
RT-PCR en tiempo real (2G) usando células
MH-14 tratadas con
[MeIle]4-ciclosporina (\bullet) o una
ciclosporina que no se une a ciclofilina (\sqbullet), por ejemplo
6-[ácido
[R-(E)]-6,7-dideshidro-N,4-dimetil-3-oxo-L-2-aminooctanoico]-7-L-valina-
ciclosporina A. Control en 2E y 2F (1ª fila), sin tratamiento; CysA
en 2E, 1 \mug/ml; [MeIle]4-ciclosporina en
2E (\sqbullet) y 2F (\sqbullet), 1 \mug/ml; la ciclosporina
que no se une a ciclofilina en 2E (\bullet) y 2F (\bullet), 1
\mug/ml.
Un total de 15 pacientes con infección crónica
de hepatitis C se enrolan en un estudio de 2 semanas. Cada paciente
recibe un compuesto de fórmula I, por ejemplo
[MeIle]4-ciclosporina, en una dosis de 7 a 15
mg/kg p. o. Los niveles en suero de antígenos de hepatitis C se
determinan el día 0 y el día 14 en cada paciente.
Una persona que sufre infección de hepatitis C,
en particular infección crónica por HCV, puede exhibir uno o más de
los siguientes signos o síntomas: (a) ALT elevada, (b) prueba
positiva para anticuerpos anti-HCV, (c) presencia
de HCV según se demuestra por una prueba positiva para RNA de HCV,
(d) estigmas clínicos de enfermedad hepática crónica, (e) daño
hepatocelular. Tales criterios no solo pueden usarse para
diagnosticar hepatitis C, sino que pueden usarse para evaluar la
respuesta de un paciente al tratamiento con fármacos.
Se sabe que la alanina aminotransferasa (ALT) y
la aspartato aminotransferasa (AST) séricas elevadas se presentan
en la hepatitis C descontrolada, y una respuesta completa al
tratamiento se define generalmente como la normalización de estas
enzimas séricas, particularmente ALT (Davis et ál., 1989, New
Eng. J. Med. 321:1501-1506). ALT es una enzima
liberada cuando las células del hígado se destruyen y es sintomática
de infección por HCV.
Para seguir el transcurso de la replicación de
HCV en sujetos en respuesta a un tratamiento con fármacos, RNA de
HCV puede medirse en muestras de suero mediante, por ejemplo, un
ensayo de reacción en cadena de la polimerasa "anidada" que
usa dos grupos de cebadores derivados de las regiones génicas no
estructurales N53 y N54 del genoma de HCV. Farci et ál.,
1991, New Eng. J. Med. 325:98-104. Ulrich et
ál., 1990, J. Clin. Invest., 86:1609-1614.
Puede usarse un examen histológico de muestras
de biopsia de hígado como un segundo criterio para la evaluación.
Véase, por ejemplo, Knodell et ál., 1981, Hepatology
1:431-435, cuyo Índice de Activida Histológica
(inflamación portal, necrosis erosiva o en puentes, lesión lobular
y fibrosis) proporciona un método de puntuación para la actividad
de la enfermedad.
Las dosificaciones diarias requeridas para poner
en práctica el método de la presente invención variarán dependiendo
de, por ejemplo, la ciclosporina que se une a ciclofilina no
inmunosupresora empleada, el paciente, el modo de administración,
la gravedad de la dolencia que ha de tratarse. Un intervalo de
dosificación diaria preferido es de aproximadamente 1 a 50 mg/kg al
día como una sola dosis o en dosis divididas. Dosificaciones diarias
adecuadas para pacientes son del orden de, por ejemplo, 1 a 20
mg/kg p.o. o i.v. Formas de dosificación unitaria adecuadas para
administración oral comprenden de alrededor de 0,25 a 10 mg/kg de
ingrediente activo, por ejemplo
[MeIle]4-ciclosporina, junto con uno o más
diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el
mismo.
Las ciclosporinas de la invención pueden
administrarse mediante cualquier ruta convencional, en particular
enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de
soluciones para bebida, comprimidos o cápsulas, o parenteralmente,
por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables.
Composiciones farmacéuticas preferidas pueden ser, por ejemplo, las
basadas en microemulsiones como las descritas en UK 2.222.770 A.
Las ciclosporinas de la invención pueden
administrarse como el único ingrediente o junto con otros fármacos,
por ejemplo un fármaco que tenga actividades
anti-HCV, por ejemplo un interferón, por ejemplo
interferón-oc-2a o
interferón-oc-2b, por ejemplo
Intron^{R} A, Roferon^{R}, Avonex^{R}, Rebif^{R} o
Betaferon^{R}, o un interferón conjugado a un polímero soluble en
agua o a albúmina humana, por ejemplo albuferón, un agente
antiviral, por ejemplo ribovirina, lamivudina, NV08 o NM283, un
inhibidor de los factores codificados por HCV como la proteasa, la
helicasa o la RNA polimerasa de NS3/4A, o un profármaco de tal
inhibidor, un agente antifibrótico, por ejemplo un derivado de
N-fenil-2-pirimidinamina,
por ejemplo imatinib, un agente inmunomodulador, por ejemplo ácido
micofenólico, una sal o uno de sus profármacos, por ejemplo
micofenolato sódico o micofenolato de mofetilo, o un antagonista de
receptor de S1P, por ejemplo FTY720 o uno de sus análogos
opcionalmente fosforilado, por ejemplo según se describe en
EP627406A1, EP778263A1, EP1002792A1, WO02/18395, W002/76995, WO
02/06268, JP2002316985, WO03/29184, W003/29205, W003/62252 y
W003/62248.
Se entiende que los conjugados de interferón con
un polímero soluble en agua incluyen especialmente conjugados con
homopolímeros de poli(óxido de alquileno) tales como
polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicoles, polioles
polioxietilenados, sus copolímeros y sus copolímeros de bloques.
Como una alternativa a los polímeros basados en poli(óxido de
alquileno), pueden usarse materiales efectivamente no antigénicos
tales como dextrano, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas,
poli(alcoholes vinílicos), polímeros basados en carbohidratos
y similares. Tales conjugados de
interferón-polímero se describen en las Patentes de
EE. UU. Nº 4.766.106, 4.917.888, la Solicitud de Patente Europea Nº
0 236 987, la Solicitud de Patente Europea Nº 0 510 356 y la
Publicación de Solicitud Internacional Nº WO 95/13090. Puesto que
la modificación polímera reduce significativamente las respuestas
antigénicas, el interferón extraño no necesita ser completamente
análogo. El interferón usado para preparar conjugados de polímero
puede prepararse a partir de un extracto de mamífero, tal como
interferón de ser humano, rumiante o bovino, o producirse
recombinantemente. Se prefieren los conjugados de interferón con
polietilenglicol, también conocidos como interferones
pegilados.
Conjugados especialmente preferidos de
interferón son alfa-interferones pegilados, por
ejemplo interferón-a-2a pegilado,
interferón-a-2b pegilado; interferón
de consenso pegilado o producto de interferón-a
purificado pegilado. El
interferón-a-2a pegilado se
describe, por ejemplo, en la Patente Europea 593.868 y está
disponible comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre comercial
PEGASUS (Hoffmann-La Roche). El
interferón-a-2b pegilado se
describe, por ejemplo, en la Patente Europea 975.369 y está
disponible comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre comercial
PEG-INTRON An (Schering Plough). El interferón de
consenso pegilado se describe en WO 96/11953. Los
a-interferones pegilados preferidos son
interferón-a-2a pegilado e
interferón-a-2b pegilado. También
se prefiere el interferón de consenso pegilado.
Las dosificaciones diarias con respecto al
coagente usado variarán dependiendo de, por ejemplo, el compuesto
empleado, el paciente, el modo de administración y la gravedad de la
dolencia que ha de tratarse. Por ejemplo, la lamivudina puede
administrarse a una dosificación diaria de 100 mg. El interferón
pegilado puede administrarse parenteralmente de una a tres veces a
la semana, preferiblemente una vez a la semana, a un dosis semanal
total que varía de 2 a 10 millones de UI, más preferiblemente de 5
a 10 millones de UI, lo más preferiblemente de 8 a 10 millones de
UI.
De acuerdo con lo precedente, la presente
invención describe además:
- 4.
- Una combinación farmacéutica que comprende a) un primer agente que es una ciclosporina que se une a ciclofilina no inmunosupresora, por ejemplo un compuesto de fórmula Ia, y b) un coagente, por ejemplo un segundo agente farmacológico como los definidos anteriormente.
- 5.
- Un método como el definido anteriormente que comprende la coadministración, por ejemplo concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente eficaz de una ciclosporina que se une a ciclofilina no inmunosupresora, por ejemplo un compuesto de fórmula Ia, y un coagente, por ejemplo un segundo agente farmacológico como los definidos anteriormente.
Se entiende que los términos
"coadministración" o "administración combinada" o
similares, según se utilizan en la presente memoria, abarcan la
administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo
paciente, y están destinados a incluir regímenes de tratamiento en
los que los agentes no se administran necesariamente mediante la
misma ruta de administración o al mismo tiempo.
La administración de una combinación
farmacéutica de la invención da como resultado un efecto
beneficioso, por ejemplo un efecto terapéutico sinérgico, en
comparación con una monoterapia que aplica solo uno de sus
ingredientes farmacéuticamente activos. Una combinación sinérgica
preferida es una combinación de una ciclosporina que se une a
ciclofilina no inmunosupresora con un interferón, opcionalmente
conjugado a un polímero.
Una combinación preferida adicional es una
combinación de una ciclosporina que se une a ciclofilina no
inmunosupresora con ácido micofenólico, una de sus sales o
profármacos, o con un agonista de receptor de S1P, por ejemplo
FTY720.
[MeVal]4-ciclosporina es
una ciclosporina que se une a ciclofilina no inmunosupresora
preferida para el uso de acuerdo con la invención.
Claims (6)
1. Uso de una ciclosporina en la preparación de
una composición farmacéutica para prevenir o tratar infecciones de
hepatitis C o trastornos inducidos por HCV, en el que la
ciclosporina (i) se une a ciclofilina recombinante humana con una
relación de unión (RU) de menos de 0,7, siendo RU el logaritmo en
base 10 de la relación de la IC_{50} de la ciclosporina a la
IC_{50} de la ciclosporina A, según se mide en una prueba de ELISA
competitiva; y (ii) tiene una actividad en la reacción de
linfocitos mixtos de no más de 5% de la de la ciclosporina A, en
donde la ciclosporina es un compuesto de fórmula Ia
en la
que
W' es MeBmt, dihidro-MeBmt u
8'-hidroxi-MeBmt;
X es \alphaAbu, Val, Thr, Nva u
O-metiltreonina (MeOThr);
R' es Sar, (D)-MeSer,
(D)-MeAla o
(D)-MeSer(Oacetilo);
Y' es MeLeu,
\gamma-hidroxi-MeLeu, MeVal,
MeThr, MeAla, MeaIle o MeaThr, N-etilVal,
N-etilIle, N-etilThr,
N-etilPhe, N-etilTyr o
N-etilThr(Oacetilo)
Z es Val, Leu, MeVal o MeLeu; y
Q' es MeLeu,
\gamma-hidroxi-MeLeu o MeAla,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Uso de una ciclosporina de acuerdo con la
reivindicación 1, en la preparación de una composición farmacéutica
para inhibir la replicación de HCV.
3. Uso de una ciclosporina de acuerdo con la
reivindicación 1, en la preparación de una composición farmacéutica
para prevenir la recaída de la infección por HCV en un receptor de
trasplante.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la composición farmacéutica comprende una ciclosporina de
acuerdo con la reivindicación 1 junto con uno o más diluyentes o
portadores farmacéuticamente aceptables para la misma.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la composición farmacéutica es una combinación farmacéutica que
comprende a) un primer agente que es una ciclosporina de acuerdo con
la reivindicación 1, y b) un coagente seleccionado de un agente que
tiene propiedades anti-HCV, un agente antifibrótico,
un agente inmunomodulador o un agonista de receptor de S1P.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el
que dicho coagente es un coagente que tiene propiedades
anti-HCV.
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