TWI342782B - Treatment of hcv disorders - Google Patents
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Description
1342782 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種非免疫抑制性之環孢菌素之新賴用 途。該環孢菌素包括一類結構與衆不同的、環狀的、聚-N_ 甲基化之十一胺基酸多肽,一般具有藥理的、尤其是免疫 抑制或抗炎活性。第一個被分離之環孢菌素為天然產生之 真菌代謝物環孢菌素或環孢黴素,也稱為環孢菌素A。 【先前技術】 已確定環孢菌素A之作用藉由阻斷白細胞介素_2(11^_2)之 轉錄起始干預τ細胞活化過程來實現,已經顯示環孢菌素a 可與命名為親環素之17千道爾頓之細胞質蛋白形成一複合 物,其在多種細胞中發生,且已經顯示其與肽基_脯胺醯順 -反異構酶(一種參與蛋白折疊的酶)完全一致。 然而’發現與親環素結合是免疫抑制活性之一必要但不 充分之標準。該環孢菌素A/親環素複合物也可與稱爲鈣依 賴磷酸§9 (CN)之細胞蛋白結合’該蛋白屬於磷脂酶超家 族。此4結合去除了其填脂酶活性,導致轉錄因子NF _ AT 之靜止。CN/NF-AT途徑之抑制是環孢菌素厶介導之免疫抑 制之主要機制。 已經鑑定了牢固結合到親環素但非免疫抑制之環孢菌 素。一種環孢菌素當其在混合細胞淋巴細胞反應(Mlr)中 具有不高於環孢菌素A活性之5%,較佳為不高於2%之活性 時’認爲其為非免疫抑制性。混合淋巴細胞反應由丁· Meo 在"Immunological Methods",L. Lefkovits and Β· Peris,Eds., 95729.doc 1342782
Academic Press,Ν.Υ‘ pp. 227-239(1979)中描述 β 來自 Baib/C 小鼠(雌性’ 8-10周)之脾細胞(0.5xl06)與經〇·5χ1〇6放射線 (2000拉德)或絲裂黴素C處理的來自CBA小鼠(雌性,8_1〇 周)之脾細胞共同溫育5天。放射線照射的異源細胞誘導 Balb/c小鼠脾細胞之增殖反應,其可由被標記之前雜與DNA 結合來測定。由於該刺激物細胞經放射線照射(或絲裂黴素 C處理)’因此它們不能對增殖之Balb/c細胞產生反應,但能 保持其抗原性。在MLR中發現該檢測化合物之半數抑制濃 度(ICso)與環孢菌素A在平行試驗中所發現之結果相當。除 此之外,非免疫抑制性之環孢菌素缺乏抑制CN及下游 NF-AT途徑之能力。 I洲專利EP 0 484 28 1 A1揭示了非免疫抑制性之環抱菌 素在治療獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或AIDS相關疾病 中之應用。 現已令人驚奇地發現結合到親環素之非免疫抑制性之環 抱菌素具有抑制C型肝炎病毒(HCV)之作用》 。心爲持續HCV感染(其已被認爲是非a、非B肝炎之主要致 病因素)與諸如慢性肝炎、肝硬化或肝細胞癌之肝臟疾病密 切相關。此等肝臟疾病之發展是一個主要公共健康問題。 有效之抗-HCV治療限定於用干擾素或一種干擾素與病毒 坐之組合進行治療。然而,由於大約一半用此等已知製劑 ^療之HCV病人不能清除該病毒,因此仍極需要替代性之 抗-HCV製劑。 【發明内容】 95729.doc 1342782 因此’本發明提供了 一種非免疫抑制性之親環素結合之 環抱菌素在C型肝炎感染或HCV誘發之疾病之預防或治療 中之應用。 C型肝炎感染或HCV誘發之疾病為例如慢性肝炎、肝硬化 或肝癌(例如肝細胞癌)。該非免疫抑制性之親環素結合之環 孢菌素也可用於例如HCV感染之母親之新生兒之預防治 療,或暴露於该病毒之醫療保健工作者之預防治療,或移 植物接受者(例如器官或組織移植物接受者,例如肝臟移植) 之預防治療以消除移植後可能復發之HCV感染。 如果一種環孢菌素其結合人重組親環素之能力為 Quesniaux在 Eur. J. Immunol·. 1987 17 13 59-1365 中所描述 的在競爭性酶聯免疫吸附試驗(ELISA)中環孢菌素A結合力 的至少五分之一,則認爲其與親環素結合。在此試驗中, 在親環素與被包裹的牛血清白蛋白(BSA)_環孢菌素A溫育 期間加入該待測環孢菌素,並且計算無競爭劑時的對照反 應之50。/。抑制所需之濃度(IC5〇)。用結合率(BR)來表示該結 果,其為該檢測化合物之ICm與同時進行之環孢菌素A本身 檢測之ICw之比率的以10為底數之對數值。因而6尺為1〇表 示該檢測化合物結合人親環素少於環孢菌素六之十倍,負值 表示比環孢菌素A對親環素的結合力強。該具有抗HCv活性 之環抱菌素之B R低於〇. 7 ’較佳為等於或低於〇。 【實施方式】 非免疫抑制性之親環素結合之環孢菌素之實例包括例如 式I之化合物 95729.doc 1342782 -W—X-R-Y—Z-Q-Ala-T,-T2-T3*MeVal 一 1 2 3 4 5 6 78 9 10 11 其中, W 為 MeBmt、二氫-MeBmt、8’-經基-MeBrnt 或 〇-乙醢-MeBmt1 ; X為α胺基丁酸、纈胺酸、蘇胺酸、Nva或0-甲基蘇胺酸 (MeOThr); R為脯胺酸、Sar、(D)-甲基絲胺酸、或(D)-曱基丙胺酸、 或(D)-曱基絲胺酸(氧乙醯基); Y為甲基亮胺酸、硫代甲基亮胺酸、γ-經基-甲基亮胺酸、 甲基異亮胺酸、曱基纈胺酸、甲基蘇胺酸、甲基丙胺酸、 Mealle或MeaThr、Ν-乙基纈胺酸、Ν-乙基異亮胺酸、Ν-乙 基蘇胺酸、N-乙基苯丙胺酸、N-乙基酪胺酸或N-乙基蘇胺 酸(氧乙醯基) Z為纈胺酸、亮胺酸、曱基纈胺酸或曱基亮胺酸, Q為甲基免胺酸、γ-羥基-甲基亮胺酸、甲基丙胺酸或脯 胺酸, ΤΊ為(D)丙胺酸或賴胺酸, 丁2為甲基亮胺酸或γ-羥基-甲基亮胺酸,及 Τ3為甲基亮胺酸或甲基丙胺酸。 式I之較佳化合物為例如式la之化合物
Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal· 7 8 9 10 11 —W—X-R·-γ2-Q1 — 2 3 la 95729.doc •9- 1342782 X為α胺基丁酸、纈胺酸、蘇胺酸、Nva或0-甲基蘇胺酸 (MeOThr); R1為Sar、(D)-甲基絲胺酸、或(D)-甲基丙胺酸、或(D)-甲基絲胺酸(氧乙醯基); Y’為曱基亮胺酸、γ-羥基-甲基亮胺酸、曱基異亮胺酸、 甲基纈胺酸、甲基蘇胺酸、甲基丙胺酸、Mealle或MeaThr、 N-乙基纈胺酸、N-乙基異亮胺酸、N-乙基蘇胺酸、N-乙基 苯丙胺酸、N-乙基酪胺酸或N-乙基蘇胺酸(氧乙醯基) Z為纈胺酸、亮胺酸、甲基纈胺酸或甲基亮胺酸;及 Q'為甲基亮胺酸、γ-羥基-甲基亮胺酸或甲基丙胺酸。 基團W’、X、Υ’、Z、Q’和R’獨立地具有下列較佳之意義: 較佳之W1為W",此處W"為MeBmt或二氫-MeBmt ; 較佳之X為X1 ’此處X'為α胺基丁酸或Nva、更佳者為χ,ι, 此處X"為α胺基丁酸; 較佳之R’為R",此處R,^Sar; 較佳之Y’為Y”,此處Y”為γ_羥基_甲基亮胺酸曱基纈胺 酸、甲基蘇胺酸、甲基異亮胺酸' 冰乙基異亮胺酸、N—乙 基纈胺酸; 車乂佳之Ζ為Ζ,此處為綠胺酸或甲基绳胺酸;及 較佳之Q1為Q",此處q”為甲基亮胺酸; "式la之化合物之較佳基團為其十w,為w"、X為χ·、γ·為 Υ"、Ζ為z’、Q’為q"及R#R"之基團。 式la之較佳化合物之實例為例如: )[一氫MeBmt] -[γ-羥基_甲基亮胺酸]4_環孢靈; 95729.doc •10· 1342782 BR* = 0.1 ; IR<1% b) [甲基纈胺酸]4-環孢菌素;BR=0.1 ; IR<1% c) [甲基異亮胺酸]4-環孢菌素;BR=-0.2 ; IR<1% d) [甲基蘇胺酸]4-環孢菌素; e) [γ·羥基·甲基亮胺酸]4-環孢菌素;BR=0.4 ; IR<1% f) [乙基異亮胺酸]4-環孢菌素;BR=0.1 ; IR<2% g) [乙基纈胺酸]4-環孢菌素;BR=0 ; IR<2% h) [Nva]、[Y-羥基-甲基亮胺酸]4_環孢菌素; i) [γ-羥基-甲基亮胺酸]4-[γ-羥基-曱基亮胺酸]6-環孢菌 素; j) [甲基纈胺酸]5-環孢菌素;BR=0.4 ; IR=5.3°/〇 k) [甲基氧蘇胺酸]2-[(D)甲基丙胺酸]3_[曱基纈胺酸]5環 孢菌素; j) [8’-羥基-MeBmt]1-環孢菌素;BR=0.35 ; IR=1.8% k) [甲基丙胺酸]6-環孢菌素;bR=-〇.4 ; IR=3.2 Ο [γ-幾基-曱基亮胺酸]9·環孢菌素;BR=0.15 ; IR=2.9 IR=免疫抑制比率’以相對於環孢菌素A之活性百分率表 示。 非免疫抑制性之環孢菌素之其他實例為WO 98/28330、 WO 98/28329及WO 98/28328中揭示之化合物(其内容以引 用形式併入本説明書),例如式Η之化合物 ^~~X* Q. Ala>(D)Ala-MeLeu-MeLeu*MeVal— 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 其中 95729.doc 1342782 wa為
CHJ OHj 其中Ra為式Ic或Id之一個殘基
—CHj-—CH=CH一CHa—R4 Ic 〇r 一CH2—SH—R*4 W 其中R44CN4烷硫、胺基CN4烷硫、Cw烷基胺基Ci-4烷硫、 一 Ci·4燒基胺基-Cm院硫、'•密咬硫、β塞《7坐硫、N-Ci-4烧基咪 。全硫、羥基cN4烷基苯基硫、羥基Cl_4烷基苯氧基、硝基笨 胺或2-氧代嘧啶〗_基,且R,4為Cl-4烷基 xa為胺基丁酸; 1為-N甲基-CH(Rb)-CO-,其中Rb為Η或-S-Alk-R0其中 Alk-RG為甲基;或Alk為直鏈或分支c26伸烷基或c3-6伸環烷 基且R〇為Η ; OH;COOH; C2.5烷氧羰基;NR,R2中之每一R, 及R2獨立地從下列集團中選出:Η、Cw烷基、C2-4烯基、 C3·6環烧基和苯基’每—個都視需要由鹵素、Cl4烷氧基、 C2·5炫氧幾基、胺基、Cw烷基胺基和/或二Cl-4烷基-胺基、 和苄基及一雜環基團取代,該苄基和雜環基團為飽和或不 飽和且包含5或6個環員及1至3個雜原子,或R〗和&與相連 之氮原子共同形成一個4至6員雜環(其可能包含另一從 氮、氧和硫中選出之雜原子,且其視需要可由烷基、笨 基或苄基取代);或每一心和尺2獨立地為一個式比之基困 95729.doc •12· 1342782 r3 其中Ri和R2為如上所定義,尺3為}1或Cl.4烷基且n為一個2至 4的整數;
Ya為甲基亮胺酸或γ·羥基-曱基亮胺酸;
Za為纈胺酸;及
Qa為甲基亮胺酸, 條件為當Ya是甲基亮胺酸時,Rb不是Η, 或其醫藥可接受之鹽 在式Π中,當心和/或心為―雜環殘基時,其可能為吼啶 基、四氫吡啶基、哌啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。例 如’當R】和R2同與其相連之氮原子共同形成一雜環殘基 時’該雜環殘基可以從下列基團選出:氮雜環丁基、哌啶 基、哌嗪基、Ν-甲基-娘嗪基、Ν_苯基哌嗪基、Ν·苄基哌嗪 基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡啶基、 甲基四氫吡啶基(例如4-曱基-四氫吡啶基)或苯基四氫吡啶 基(例如4_苯基四氫》比啶基)。 式I、la、或π之化合物可以多種方式獲得,可以分類為: 1)發酵 2)生物轉化 3)衍化 4)部分合成 5 )全部合成 95729.doc -13- 1342782 如在例如 ΕΡ Ο 484 281 A卜 WO 00/01715、WO 98/28330、 WO 98/28329、或W0 98/28328中所揭示,其内容以引用方 式併入本説明書。 在一系列更加特異或可選擇之具體實施例中,本發明亦 提供: 1.1 —種對有此需要之受治療者進行預防或治療C型肝炎 感染或HCV誘導之疾病之方法,其包括給予該受治療者 一種治療有效量之非免疫抑制性之親環素結合之環孢 菌素’例如式I、la或II之化合物。 根據本發明,給予有效劑量之非免疫抑制性之親環素結 合之環孢菌素可減輕或消除一種或更多種c型肝炎之 钲像或症狀,例如有效地降低在受治療者血清樣品令測 量到之HCV-RNA(HCV-核糖核酸)含量。 1.2 —種抑制HCV在介質中複製之方法,其包括將一種有效 量之非免疫抑制性之親環素結合之環抱菌素應用於該 介貿’例如一種式I ' 13或π之化合物c 1.3 -種在有此需要之患者體内抑制Hcv複製之方法,其包 括給予該患者-種治療有效量之非免疫抑制性之親環 素結合之環抱菌素,例如一種式卜㈣^之化合物。 Μ _種在有此需要之移植物接受者令預防hcv感染復發 之方法,其包括給予該接受者一種治療有效量之非免疫 抑制性之親環素結合之環孢菌素,例如式卜心训之化 合物。 2.-種非免疫抑制性之親環素結合之環孢菌素(例如一種 95729.doc 14 1342782 式I、la或II之化合物)在製備醫藥組合物中之應用,該 組合物可用於上述所定義之任何方法。 3. —種可用於上述所定義之任何方法之醫藥組合物,其包 括一種非免疫抑制性之親環素結合之環孢菌素(例如一 種式I、la或II之化合物),及其一種或多種醫藥可接受 之稀釋劑或載劑。 該非免疫抑制性之親環素結合之環孢菌素(下文稱爲,,本 發明之環抱靈")在治療本文規定之疾病和病情中之作用可 在標準動物或臨床試驗(例如與下文所述一致之方法)中説 明。 A.體外試驗 細胞培養:在含10%牛血清(FBS)之Dulbecco's改良的
Eagle’s培養基(DMEM)中培養Huh-7和MH-14細胞、HCV複 製細胞。在補充了 100納克/毫升表皮生長因子、1〇單位/毫 升騰島素、0.36微克/毫升氫化可的松、5微克/毫升轉鉄蛋 白、5微克/毫升亞油酸、20納克/’毫升栖、4微克/’毫升騰高 血糖素、10納克/毫升催乳素、10微克/毫升慶大黴素、2〇〇 微克/毫升卡那黴素和2% FBS以1:1混合之DMEM和F12培 養基中培養PH5CH8細胞。 免疫印跡分析·按 K. Watashi et al.,Virology 2001,286, 391 -402所描述進行免疫印跡分析》在此試驗中所用之主要 抗體為抗_NS5 A、抗-NS5B和抗- /?-肌動蛋白(Sigma)抗艘。 間接免疫螢光分析:按K. Watashi,supra.所描述進行間接 免疫螢光分析。在此試驗中所用之主要抗體為抗-NS5A和 95729.doc -15- 1342782 抗-蛋白質二硫鍵異構酶(PDI)(StressGen)抗體。 逆轉錄(RT)-聚合酶鏈反應(PCR)分析
用由生產者建議之 Sepasol-RNA I Super(nacalai tesque) 來分離培養細胞的總RNA。根據生產者指導用一步RNA PCR試劑盒(Takara)來進行RT-PCR分析。用於檢測mRNAs 2',5’-寡腺苷酸合成酶和雙鏈RNA-依賴性蛋白激酶之引子 分別為 5,-CCGTGAAGTTTGAGGTCCAG-3',5,-GACTAATT CCAAGACCGTCCG-3'和 5'-TGGCCGCTAAACTTGCATATC-3’, 5'-GCGAGTGTGCTGGTCACTAAAG-3'。
Northern印跡分析:按 H. Kishine et al·,Biochem, Biophys.
Res. Commun.,2002, 47,119-125.所描述進行Nothern印跡 分析。H. Kishine,supra描述了在此試驗中所使用之NS5B 序列之互補探針。
實時 RT-PCR分析:按 T. Takeuchi et al.,Gastroenterology, 1999,116,636-642所描述用 ABI PRISM 7700序列檢測儀 (AppiiedBiosystems)定量 HCV 基因組 RNA 之 5'-不翻# 區 (5'-UTR)。此試驗中所使用之正向和反向引子分別為 5,-CGGGAGAGCCATAGTGG-3·和 5,-AGTACCACAAGGCCTT TCG-3'。螢光探針為 S'-CTGCGGAACCGGTGAGTACAC-S'。 作爲内部對照,同時用TaqMan核糖體RNA控制試劑(TaqMan Ribosomal RNA Control Reagents)(Applied Biosystems)來定量 核糖體RNA » 體外HCV感染試驗:基本上按N. Kato et al.,Jpn. J. Cancer Res. 1996,87,787-792和 M. Ikada et al.,Virus Res., 95729.doc •16· 1342782 1998, 56, 157-167所描述進行該體外HCV感染試驗〇用血聚 1Β-2(相當於1〇4至105 HCV RNA拷貝)感染PH5CH8細胞 (1x10)’前者可從HCV陽性獻血者之血液中製備。溫育24 小時後’該細胞用燐酸鹽緩衝液(PBS)洗滌三次,用新鮮培 養基維持培養。 轉染和報告基因分析:根據生產者方案用FuGENE 6 (Roche)和 Lipofectamine 2000轉染試劑(invitrogen)分別轉 染ΜΗ-14和H9細胞。按K. Watashi,supra所描述進行報告基 因分析。此研究中所用之報告質粒為pNFAT-Luc、pAPl-Luc、 pNFKB-Luc(轨道檢測報告基因系統;Stratagene),和pRL TK (雙營光素酶報告基因檢測系統;Promega)。 用MH· 14細胞檢測本發明之各種環孢菌素對hcV基因組 複製之影響’其中如圖1A所示該HCV亞基因複製子為自主 複製。用本發明之一種環孢菌素(例如[甲基異亮胺酸广環 孢菌素’例如以1微克/毫升)同1〇〇單位/毫升干擾素α(其用 作陽性對照)共同處理7天可將HCV NS5A和NS5B蛋白際低 至免疫印跡分析檢測不到的水平。間接免疫螢光分析顯 示,在所有用1微克/毫升本發明之環孢菌素處理之細胞 中,N S 5 Α蛋白產量都降低,而作爲一個内部對照之蛋白質 二硫鍵異構酶(PDI)(其為一種内質網標記物)的含量在此條 件下沒有改變。在此項分析中’本發明之該環孢菌素降低 了 HCV複製子細胞中之HCV蛋白之表達。 藉由northern印跡分析在經或未經本發明之一種環抱菌 素或干擾素α處理之MH-14細胞中分析複製子rna。用例如 95729.doc •17· 1342782
1微克/毫升本發明之環孢菌素’例如[甲基異亮胺酸]4環抱 菌素’處理可使複製子RNA降低至檢測不到的水平。用1〇〇 單位/毫升干擾素α處理可產生相似的效果。除此之外,效 價逐漸降低並且在第7天HCV RNA含量降至約初始時之 1/400。在同干擾素α共同處理的情況下,與單獨用該環孢 菌素或干擾素α處理相比較,在任何一個檢測時間點(第3 天、第5天和第7天)都有進一步的降低:用該環孢菌素和干 擾素α共同處理7天’ ΜΗ- 14細胞中複製子RNA之水平降低 明顯超過單獨用干擾素α處理之細胞。 進一步’用HCV陽性血漿處理PH5CH8細胞(非腫瘤肝細 胞細胞係)’接下來用實時RT-PCR分析來定量接種後的不同 時間點之HCV RNA基因組效價。然而在接種後第5天細胞 中之HCV基因組效價與第1天相比較大約增加了 ! 〇倍,在用 本發明之一種環孢菌素(例如[甲基異亮胺酸]4 —環孢菌素) 或干擾素α持續處理後之細胞中未觀察到在此等時間點之 HCV RiN’A基因組效價之顯著增加„本發明之環孢菌素抑制 | 了 HCV感染之培養肝細胞的複製。 結果顯示於圖2E、2F和2G :用經[甲基異亮胺酸]環孢 菌素()或非親環素結合之環孢菌素(·)(例如6_[[R_(E)]- , 6,7-雙脫氫-N,4-二曱基-3-氧-L-2-胺基辛酸]-7-L-纈胺酸-環
A 孢菌素A)處理的ΜΗ-1 4進行免疫印跡分析(2E)、間接免疫螢 為 光分析(2F)和實時RT-PCR分析(2(})β 2Ε和2F中之對照(第一 列),未處理;2Ε中之環孢菌素a,1微克/毫升;2Ε(·)和2F〇) 中之[甲基異亮胺酸]4-環孢菌素,1微克/毫升;2Ε(·)和2F(·) 95729.doc -18- 1342782 中之非親環素結合之環孢菌素,1微克/毫升D B.臨床試驗 在兩周之研究中共計登記了 15名慢性C型肝炎感染之患 者。每名患者均接受一種本發明之環孢菌素(例如[甲基亮胺 酸]-環孢菌素,劑量為7-15毫克/公斤口服)。每位患者在〇 及14天測定c型肝炎抗原之灰清含量。 遭受C型肝炎感染痛苦之病人(尤其是慢性hcv感染)可 表現出一種或多種下述之徵象或症狀:(a)丙胺酸胺基轉移 酶升高,(b)抗-HCV抗體試驗陽性,(c)HCV-RNA試驗陽性 證明HCV之存在,(d)慢性肝病之臨床特徵,(勾肝細胞損 害。此等標準不僅應用於診斷C型肝炎,還可被應用於評價 患者對於藥物治療之反應。 吾人已熟知未經控制的C型肝炎會發生血清丙胺酸胺基 轉移酶(ALT)及天冬胺酸胺基轉移酶升高,通常可用這些血 清酶之正常化來確定對治療的全部反應,尤其是ALT(Davis et al., 1989, New Eng. J. Med· 32i:i 501-1506)。ALT為一種 在肝細胞受損時釋放之酶及HCV感染之症狀。 爲了追蹤對治療有反應之受治療者中之HCV複製過程, 可以檢測血清樣本中HCV RNA之含量,例如用一種谈套的 聚合酶鏈反應分析,其應用兩組得于HCV基因組之N53和 N54非結構基因序列之引子。Farci et al.,1991,New Eng,J,
Med. 325:98-104。Ulrich et al·,199〇,】,CHn, 86:1609-1614 。 肝活檢樣本之組織學檢查可作爲評估之第二標準(見,例 95729.doc -19· 1342782
Knodell et aj.3 1981) Hepatology, 1:431-435) > ^ M 0k :性指標(肝門炎症,片狀或橋接壞死’小葉受損及纖維化) 美供一種評定疾病活動性之方法。 實殘本發明方法之日需要劑量將依照例如所應用之非免 2制性之親環素結合之環抱菌素、宿主、給藥方式及被 二療翻之嚴重程度而變心較佳之日劑量為W至观克 么斤母天,單劑量或分開劑量給藥。患者合適之日劑量為 ,次從例如β20毫克/公斤口服或靜注。口服給藥之合適 :位劑量包含從約〇.25錢毫克/公斤活性成分(例如^基 錢醆广環抱菌素,結合一種或多種藥學可接受之稀釋劑 或其載劑。) 本發明之«g素可經任何常規途徑給藥,尤其經消化 道給藥’例如口服給藥(例如以可飲用之溶液、片劑或膠囊 :式―給樂),或腸外給藥(例如以可注射之溶液或懸浮液形式 ,口樂)。較佳之醫藥組合物可以為那些以例如在Μ 2,222,770 Α令描述之微乳劑為基礎之组合物。 本發明之環抱菌素可以單獨給藥或與其他藥物聯合給 樂’例如結合一種具有抗Hcv活性之藥物,例如一種干擾 素^如干擾素42a或干擾素·a_2bM列如内含子Ra、羅飛 龍 R、Av0nexR、RebifI^ Betafer〇nR),或者一種干擾素結合 -:水溶性聚合物或結合人白蛋白(例如干擾素♦二種抗 病毒製劑(例如病毒嗤、拉米夫定、請8或麵283)、一種 HCV編碼因子(如NS3/4A蛋白酶、解旋酶或⑽聚合酶)抑 制劑或-種此抑制劑之前體藥&、一種抗纖維化製劑[例如 95729.doc •20· 1342782
一種N-苯基-2-痛》定-胺衍生物(例如伊馬替尼)]、一種免疫調 節劑(例如麥考酚酸)、一種鹽或其前體藥物(例如黴酚酸鈉 或黴酚酸酯)、或一種S1P受體激動劑(例如FTY720)、或一 種其視需要峨酸化之類似物(例如在EP627406A1、EP 778263A1、EP1002792A1、WO02/18395、WO02/76995、 W002/06268、JP2002316985、WO03/29184、W003/29205、 WO03/62252 及 WO03/62248 中所揭示)。 干擾素與水溶性聚合物之結合意指尤其包括結合到聚氧 化烯基均聚物,諸如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙稀 化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物。作為以聚氧化烯基 為基礎的聚合物之替代物,可有效地使用非抗原性材料(諸 如右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、 以碳水化合物為基礎之聚合物及其類似物。美國專利號 4,766,1〇6、4,91 7,888、歐洲專利申請號〇 236 987、歐洲專 利申請號0 510 3S6和國際專利申請公開號w〇 95/13〇9〇描 述了此等干擾素-聚合物之結合物。由於此等聚合修飾足以 降低抗原反應,因此該外源干擾素不需要完全自體同源。 用於製備聚合物結合物之干擾素可從哺乳動物提取物製備 (諸如人、反离動物或牛干擾素)或重組製得。較佳之為干擾 素與聚乙二醇之結合物,也稱為聚乙二醇結合型干擾素。 尤其較佳之干擾素結合物為聚乙二醇結合型时擾素, 例如聚乙二醇結合型干擾素-如聚乙二醇結合型干擾素-a-2b ;聚乙二醇結合型複合干擾素或聚乙二醇結合型純化 擾素α產印聚乙一醇結合型干擾素_心2&在例如歐洲專 95729.doc •21- 1342782 利593,868中描述,且可以例如商品名pEGASYs②(耐咖^
Roche)商業麟4乙二醇結合型干擾素.a2b在例如歐洲 專利975,369中&述,且可以例如商品名 A'Schedng Plough)商業購得。聚乙二醇結合型複合干擾素 在w〇96m953中描述,佳之聚乙二醇結合#干擾素為 聚乙二醇結合型干擾素-α_2“σ聚乙二醇結合型干擾素 -a-2b。同樣較佳之為聚乙二醇結合型複合干擾素。 對於所用結合製劑之日劍晋嫂^目办丨l Λ β W里缟視例如所應用之化合物、 宿主、給藥方式和所要治痒痣声 1文…康涡If之厫重度而變化,舉例而 言,以日劑量100毫克給予拉米夫定。該聚乙二醇結合型干 擾素可每周非經腸道給予—至三次,較佳之為每周一次, 一周總劑量為2至1〇百萬國咚罝办 s y4. ^ «两QJ哚皁位’更較佳之為5至1〇百萬 國際單位,最佳之為8至1〇百萬國際單位。 與前述一致,本發明在另一方面提供: 4. -種醫藥組合物,其包括a)第一種劑,其為一種非免疫 抑制性之親環素結合之環抱菌素(例如式卜13或1!之化合 物),及b)—種聯合製冑,例如如上述定義之第二種㈣ 製劑(例如在如上述定義之任何方法中之應用)。 -種如上述定義之方法,其包括共同給藥(例如同時或按 順序地,·。丨種,合療有效量非免疫抑制性之親環素結合 之裒化菌素(例如種式j、Ia或】工之化合物),及一種聯合 製劑(例如如上述定義之第二種藥物製劑卜 在此處使用之術5吾"共同給藥"或”聯合給藥"或其相似之 95729.doc -22- 1342782 性治療製劑,及希望包 同之給藥途徑或相同之 詞意思均為包括給予單個患者選擇 括治療方案,其中該製劑不必以相 時間給予。 與僅應用其醫藥活性成分中之一種進行單—治療相比, 給予本發明之醫藥組合物可導致有益效果(例如一種協同 治療效果)。一種較佳之協同組合物為一種非免疫抑制性之 親%素結合之環抱菌素與一種干擾素之组合,視需要结人 一種聚合物。 一種更佳之組合為一種非免疫抑制性之親環素結合之環 孢菌素與黴酚酸,其鹽或前體藥物之組合,或與S1P受體激 動劑(例如FTY720)之組合。 [甲基異亮胺酸]4環孢菌素或[甲基纈胺酸]4環孢菌素為一 種本發明應用之較佳非免疫抑制性之親環素結合之環孢菌 素。 【圖式簡單說明】 圖1A係顯不H C V亞基因複製子s 圖2E係免疫印跡分析。 圖2F係間接免疫螢光分析。 圖2G係實時RT-PCR分析。 95729.doc -23-
Claims (1)
- 93126578號專利申請案 申請專利範圍替換本(99年8 >申請專利範圍:一種非免疫抑制性環孢菌素在製備醫藥組合物之用途, 該醫藥組合物係用於預防或治療C型肝炎感染或HCV誘 發之疾病,其令該環孢菌素⑴以低於0 7之結合比率(BR) 結合人類重組親環素,BR為在競爭性ELISA試驗中,該 環孢菌素之ICso與環孢菌素A之IC50之比率以10為底數之 對數值;及(ii)在混合淋巴細胞反應中之活性不多於環孢 菌素A之5。/〇 ’其中該環孢菌素為式Ia化合物或其醫藥學上 可接受性鹽類: W, X Y' z Q1-Ala<{D)Ala>MeLeu-MeLeu-MeVal— 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 la 其中 W'為 MeBmt、二氫-MeBmt 或 8·-羥基-MeBmt X為α胺基丁酸、纈胺酸、蘇胺酸、Nva或O-甲基蘇胺酸 (MeOThr); R'為Sar、(D)-甲基絲胺酸、(D)-甲基丙胺酸、或(D)-甲 基絲胺酸(氧乙醯基); Y'為曱基亮胺酸、γ-羥基-曱基亮胺酸、甲基異亮胺酸、 甲基類胺酸、曱基蘇胺酸、曱基丙胺酸、Mealle或 MeaThr、N-乙基纈胺酸、N-乙基異亮胺酸、N-乙基蘇胺 酸、N-乙基苯丙胺酸、N-乙基酪胺酸或N-乙基蘇胺酸(氧 乙醯基) Z為顯胺酸、亮胺酸、甲基绳胺酸或甲基亮胺酸,及 Q'為曱基亮胺酸、γ-羥基-甲基亮胺酸或曱基丙胺酸。 95729-990823.doc 1342782 2‘如請求項k非免疫抑制性環孢菌素在製備醫藥組合物 中之用途,該組合物係用於抑制HCV複製。 3·如請求項!之非免疫抑制性環孢菌素在製備醫藥組合物 中之用途’該組合物用於預防移植物接受 染復發。 2 4. 如請求項1之用途,其令 環抱菌素連同其一或多種醫/了^物包括如請求項1之 5. 如請求項!之用迚,接受性稀釋劑或載劑。 立^、 其㈣W藥组合物為—種醫藥植合, 其包括a)—種如請求 -樂,“ Ab)-m -0 ^ 我孢威素之第一製劑, 及)種選自具有抗-HCV特性之心, 免疫調節劑或s]PA_4i 之裊砌 '抗-纖維化製劑、 N次S1P文體拮抗劑之 6.如請求項5之田a * 。&劑。 、之用述,其t該聯 聯合製劑。 衣^马具有杬-HC V特性之 95729-990823.doc 1342782 第093126578號專利申請案 中文圖式替換頁(99年8月) E m · F NS5A 對照 PDINS5A NS5B β-肌動蛋白 G100000m•4'. (v§slw繫W一 ·0/錄谇羥 WI 锬一IHSACJH100 0 03 1«5 2 濃度(微克/毫升) 2·5 3 _ [甲基異亮胺酸]4-環孢菌素 *非結合環孢素Λ受體之環孢菌素 圖2 95729-990823.doc
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ATE490778T1 (de) | 2004-10-01 | 2010-12-15 | Debiopharm Sa | Verwendung von äd-mealaü3-äetvalü4-ciclosporin zur behandlung von hepatitis-c-infektion |
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BRPI0516737A (pt) * | 2004-10-01 | 2008-04-29 | Scynexis Inc | método para tratamento ou prevenção da infecção pelo vìrus da hepatite c, usos de um derivado de ciclosporina e de 3-[(r) -2- (n,n-dimetilamino) etiltio-sar] -4- (gama-hidroximetileucina) ciclosporina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, sal farmaceuticamente aceitável do derivado de ciclosporina, e, hidrato |
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US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
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CA2741829A1 (en) * | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Cycloundecadepsipeptide compounds and use of said compounds as a medicament |
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RU2492181C2 (ru) * | 2009-01-30 | 2013-09-10 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Аналоги циклоспорина для предупреждения или лечения инфекции гепатита с |
US8481483B2 (en) | 2009-02-19 | 2013-07-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
US8349312B2 (en) | 2009-07-09 | 2013-01-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Proline substituted cyclosporin analogues |
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US8685917B2 (en) | 2009-07-09 | 2014-04-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
WO2011063076A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Itherx Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds |
EP2509615A1 (en) | 2009-12-09 | 2012-10-17 | Scynexis, Inc. | Novel cyclic peptides |
US8623814B2 (en) | 2010-02-23 | 2014-01-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
KR20140035305A (ko) | 2010-10-05 | 2014-03-21 | 노파르티스 아게 | C형 간염 바이러스 감염의 새로운 치료법 |
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JO3337B1 (ar) | 2010-12-13 | 2019-03-13 | Debiopharm Sa | تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير |
PT2651965T (pt) | 2010-12-15 | 2019-01-28 | Contravir Pharmaceuticals Inc | Moléculas analógas de ciclosporinas modificadas ao nivel dos aminoácidos 1 e 3 |
BR112013025021A2 (pt) | 2011-03-31 | 2017-03-01 | Novartis Ag | alisporivir para tratar infecções por vírus de hepatite c. |
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US8906853B2 (en) | 2012-11-28 | 2014-12-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | [N-Me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues for treatment and prevention of hepatitis C infection |
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---|---|---|---|---|
US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
US4917888A (en) | 1985-06-26 | 1990-04-17 | Cetus Corporation | Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US4766106A (en) | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
JP2514950B2 (ja) | 1986-03-10 | 1996-07-10 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | 化学修飾蛋白質,その製造法および中間体 |
KR0148748B1 (ko) | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
ES2095926T5 (es) * | 1990-11-02 | 2001-02-16 | Novartis Ag | Cyclosporins. |
US5595732A (en) | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
US5382657A (en) | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
US6174868B1 (en) * | 1992-09-10 | 2001-01-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases |
ATE172711T1 (de) | 1992-10-21 | 1998-11-15 | Yoshitomi Pharmaceutical | 2-amino-1, 3- propandiolverbindung und immunosuppressium |
DK0730470T3 (da) | 1993-11-10 | 2002-06-03 | Enzon Inc | Forbedrede interferonpolymerkonjugater |
KR100358922B1 (ko) | 1994-08-22 | 2003-01-24 | 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 | 벤젠화합물및그의의약으로서의용도 |
US5824784A (en) | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
JP3786447B2 (ja) * | 1995-03-31 | 2006-06-14 | エーザイ株式会社 | C型肝炎の予防・治療剤 |
US5908621A (en) | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
FR2757520B1 (fr) | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de cyclosporine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
FR2757522B1 (fr) | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2757521B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DK1002792T3 (da) | 1997-04-04 | 2004-11-22 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-aminopropan-1,3-diolforbindelser, medicinsk anvendelse deraf og mellemprodukter til syntese af disse |
JPH1180026A (ja) * | 1997-09-02 | 1999-03-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法 |
GB9811854D0 (en) * | 1998-06-02 | 1998-07-29 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
USRE40987E1 (en) * | 1998-07-01 | 2009-11-17 | Debiopharm S.A. | Cyclosporin with improved activity profile |
WO2002006268A1 (fr) | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Sankyo Company, Limited | Derives d'alcool amino |
AU2001285331B2 (en) | 2000-08-31 | 2006-04-06 | Merck & Co., Inc. | Phosphate derivatives as immunoregulatory agents |
AR031010A1 (es) | 2000-10-19 | 2003-09-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Una composicion farmaceutica, util para inhibir el dano celular |
JP2002125683A (ja) * | 2000-10-27 | 2002-05-08 | Tokyoto Igaku Kenkyu Kiko | インターフェロンの有効性を予測する方法並びにそれに用いられるプライマー及びプローブ |
WO2002076995A2 (en) | 2001-03-26 | 2002-10-03 | Novartis Ag | 2-amino-propanol derivatives |
JP2002316985A (ja) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Sankyo Co Ltd | ベンゾチオフェン誘導体 |
DE60235900D1 (de) | 2001-09-27 | 2010-05-20 | Kyorin Seiyaku Kk | Osuppressivum |
CN1329372C (zh) | 2001-09-27 | 2007-08-01 | 杏林制药株式会社 | 二芳基硫醚衍生物及其加成盐和免疫抑制剂 |
US7351725B2 (en) | 2002-01-18 | 2008-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists |
JP4430941B2 (ja) | 2002-01-18 | 2010-03-10 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Edg受容体作動薬 |
US20030213603A1 (en) | 2002-05-14 | 2003-11-20 | Fisher David B. | Dual use extension apparatus for a tool |
AU2003248748A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
GB0313444D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-07-16 | Midland Medical Technologies L | Modular dysplasia cup |
GB0320638D0 (en) | 2003-09-03 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE490778T1 (de) | 2004-10-01 | 2010-12-15 | Debiopharm Sa | Verwendung von äd-mealaü3-äetvalü4-ciclosporin zur behandlung von hepatitis-c-infektion |
EP1830871A1 (en) | 2004-12-23 | 2007-09-12 | Novartis AG | Compositions for hcv treatment |
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