KR20060132798A - Ｈｃｖ 질환의 치료를 위한 개질된 시클로스포린의 용도 - Google Patents

Ｈｃｖ 질환의 치료를 위한 개질된 시클로스포린의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 예를 들어 C형 간염 감염의 예방 또는 치료에서 유용한 특성을 갖는 본원에 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린을 기재한다.
비면역억제성 시클로스포린, [MeIle]⁴-시클로스포린, C형 간염 감염, 인터페론

Description

ＨＣＶ 질환의 치료를 위한 개질된 시클로스포린의 용도 {USE OF MODIFIED CYCLOSPORINS FOR THE TREATMENT OF HCV DISORDERS}
본 발명은 비면역억제성 시클로스포린의 신규 용도에 관한 것이다.
시클로스포린은 통상적으로 약리적, 특히 면역억제 또는 항염증 활성을 갖는 구조적으로 특유한 시클릭 폴리-N-메틸화 운데카펩티드의 부류를 포함한다. 단리된 최초의 시클로스포린은 천연적으로 발생하는 진균류의 대사물질 시클로스포린 (Ciclosporin) 또는 시클로스포린 (Cyclosporine)이며, 또한 시클로스포린 A (cyclosporin A)로도 공지되어 있다.
시클로스포린 A는 IL-2의 전사 개시를 차단함으로써 T 세포 활성화 과정을 방해하는 방식으로 작용하는 것으로 익히 확립되어 있다. 시클로스포린 A는 다수의 세포 유형에서 발생하는 시클로필린으로 명명된 17kD 세포질 단백질과 함께 복합체를 형성하고, 단백질 중첩에 관여하는 효소인 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제와 동일한 것으로 제시되어 있다.
그러나, 시클로필린에의 결합이 면역억제 활성에 대해 필요하긴 하나, 충분한 기준은 아닌 것으로 밝혀졌다. 시클로스포린 A/시클로필린 복합체는 또한 포스파타제 상과에 속한 칼시뉴린 (CN)으로 명명된 세포성 단백질과 결합할 수 있다. 이 결합은 그의 포스파타제 활성을 제거하여 전사 인자 NF-AT의 침묵을 야기한다. CN/NF-AT 경로의 억제는 시클로스포린 A 매개 면역억제를 위한 필수적인 메카니즘이다.
시클로필린에 강하게 결합하지만 면역억제성이 아닌 시클로스포린이 확인되었다. 시클로스포린은 이의 혼합 림프구 반응 (Mixed Lymphocyte Reaction: MLR)에서의 활성이 시클로스포린 A 활성의 5％ 이하, 바람직하게는 2％ 이하인 경우, 비면역억제성으로 간주된다. 혼합 림프구 반응은 티. 메오 (T. Meo)에 의해 문헌 ["Immunological Methods", L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227-239 (1979)]에 기술되어 있다. Balb/c 마우스 (암컷, 8 내지 10주령)의 비장 세포 (0.5 × 106)를 CBA 마우스 (암컷, 8 내지 10주령)의 0.5 × 106 방사선조사 (2000 rad)되거나 또는 미토마이신 C 처리된 비장 세포와 함께 5일 동안 같이 인큐베이션하였다. 방사선조사된 동종 세포는 Balb/c 비장 세포에서 증식 반응을 유도하는데, 이는 DNA 내로의 표지된 프로드럭 혼입에 의해 측정할 수 있다. 자극자 세포는 방사선조사 (또는 미토마이신 C로 처리)되기 때문에, 이들은 증식 중인 Balb/c 세포와는 반응하지 않지만 그들의 항원성은 보유한다. MLR에서 시험 화합물에 대해 측정된 IC50은 병행 실험에서 시클로스포린 A에 대해 측정된 것과 비교된다. 또한, 비면역억제성 시클로스포린은 CN 및 하류 NF-AT 경로를 억제하는 능력이 결핍되어 있다.
EP 제0 484 281 A1호는 AIDS 또는 AIDS-관련 질환의 치료에서의 비면역억제성 시클로스포린의 용도를 기재하고 있다.
놀랍게도, 시클로필린에 결합하는 비면역억제성 시클로스포린은 C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus, HCV)에 대한 억제 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
비-A형, 비-B형 간염의 주요 병원체로 확인된 HCV에 의한 지속 감염은 만성 간염, 간경화 또는 간세포 암종과 같은 간질환과 밀접하게 연관되는 것으로 간주되었다. 이들 간질환의 발병은 주요 공중 보건 문제이다. 유효한 항-HCV 치료법은 인터페론 또는 인터페론과 리바비린의 조합물을 사용하는 치료법에 제한되어 있다. 그러나, 이들 공지된 약물로 치료된 HCV 환자의 약 절반에서 바이러스는 제거되지 않기 때문에, 여전히 대체 항-HCV 약물을 강력하게 필요로 한다.
따라서, 본 발명은 C형 간염 감염 또는 HCV 유발 질환의 예방 또는 치료에서의 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린의 용도를 제공한다.
C형 간염 감염 또는 HCV 유발 질환들은, 예를 들어 만성 간염, 간경화 또는 간암, 예컨대 간세포 암종이다. 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린은 또한, 예를 들어 HCV에 감염된 모체에서 태어난 신생아의 예방적 치료, 바이러스에 노출된 병원 근무자의 예방적 치료, 또는 예를 들어 간이식과 같은 장기 또는 조직 이식 수용자의 이식 후에 가능한 재발성 HCV 감염을 제거하기 위한 예방적 치료로 이용될 수 있다.
문헌 [Quesniaux in Eur. J. Immunol. 1987 17 1359-1365]에 기술된 경쟁적 ELISA 시험에서, 시클로스포린이 인간 재조합 시클로필린에 5분의 1 이상이 결합하는 경우 시클로스포린이 시클로필린에 결합하는 것으로 간주되고, 시클로스포린 A도 마찬가지이다. 이 시험에서는, 코팅된 BSA-시클로스포린 A와 함께 시클로필린 의 인큐베이션 동안에 시험될 시클로스포린을 첨가하고, 경쟁인자의 부재하에 대조 반응을 50％ 억제하는데 요구되는 농도를 계산한다 (IC50). 그 결과는 결합 비 (Binding Ratio: BR)로 표현되는데, 이는 시험 화합물의 IC50 및 시클로스포린 A 그 자체의 동시 시험에서의 IC50의 비에 대한 상용 로그값이다. 따라서, 1.0의 BR은 시클로스포린 A가 결합하는 것보다 시험 화합물이 인간 시클로필린보다 10배 적게 결합하는 것을 나타내며, 음의 값은 시클로스포린 A의 결합보다 더 강한 결합을 나타낸다. HCV에 대해 활성인 시클로스포린은 0.7 미만, 바람직하게는 0 이하의 BR을 갖는다.
비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린의 예는, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 포함한다.
Figure 112006015192288-PCT00001
상기식에서,
W는 MeBmt, 디히드로-MeBmt, 8'-히드록시-MeBmt 또는 O-아세틸-MeBmt1이고;
X는 αAbu, Val, Thr, Nva 또는 O-메틸 트레오닌 (MeOThr)이고;
R은 Pro, Sar, (D)-MeSer, (D)-MeAla, 또는 (D)-MeSer(O아세틸)이고;
Y는 MeLeu, 티오MeLeu, γ-히드록시-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle 또는 MeaThr이고; N-에틸Val, N-에틸Ile, N-에틸Thr, N-에틸Phe, N-에틸Tyr 또는 N-에틸Thr(O아세틸)이고;
Z는 Val, Leu, MeVal 또는 MeLeu이고;
Q는 MeLeu, γ-히드록시-MeLeu, MeAla 또는 Pro이고;
T1은 (D)Ala 또는 Lys이고;
T2는 MeLeu 또는 γ-히드록시-MeLeu이고;
T3은 MeLeu 또는 MeAla이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 화학식 Ia의 화합물이다.
Figure 112006015192288-PCT00002
상기식에서,
W'은 MeBmt, 디히드로-MeBmt 또는 8'-히드록시-MeBmt이고;
X는 αAbu, Val, Thr, Nva 또는 0-메틸 트레오닌 (MeOThr)이고;
R'은 Sar, (D)-MeSer, (D)-MeAla 또는 (D)-MeSer(O아세틸)이고;
Y'은 MeLeu, γ-히드록시-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle 또는 MeaThr; N-에틸Val, N-에틸Ile, N-에틸Thr, N-에틸Phe, N-에틸Tyr 또는 N-에틸Thr(O아세틸)이고;
Z는 Val, Leu, MeVal 또는 MeLeu이고;
Q'은 MeLeu, γ-히드록시-MeLeu 또는 MeAla이다.
기 W', X, Y', Z, Q' 및 R'은 독립적으로 하기의 바람직한 의미를 갖는다:
W'는 바람직하게는 W"이고, 여기서 W"는 MeBmt 또는 디히드로-MeBmt이고;
X는 바람직하게는 X'이고, 여기서 X'는 αAbu 또는 Nva이고, 보다 바람직하게는 X"이고, 여기서 X"는 αAbu이고;
R'은 바람직하게는 R"이고, 여기서 R"는 Sar이고;
Y'는 바람직하게는 Y"이고, 여기서 Y"는 γ-히드록시-MeLeu, MeVal, MeThr, MeIle, N-에틸Ile 또는 N-에틸Val이고;
Z는 바람직하게는 Z'이고, 여기서 Z'는 Val 또는 MeVal이고;
Q'는 바람직하게는 Q"이고, 여기서 Q"는 MeLeu이다.
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 군은 W'가 W"이고, X가 X'이고, Y'가 Y"이고, Z가 Z'이고, Q'가 Q"이고, R'이 R"인 화합물이다.
바람직한 화학식 Ia의 화합물의 예는 다음과 같다:
a) [디히드로-MeBmt]1-[γ-히드록시-MeLeu]4-시클로스포린; BR* = 0.1; IR < 1％
b) [MeVal]4-시클로스포린; BR = 0.1; IR < 1％
c) [MeIle]4-시클로스포린; BR = -0.2; IR < 1％
d) [MeThr]4-시클로스포린;
e) [γ-히드록시-MeLeu]4-시클로스포린; BR = 0.4; IR < 1％
f) [에틸-Ile]4-시클로스포린; BR = 0.1; IR < 2％
g) [에틸-Val]4-시클로스포린; BR = 0; IR < 2％
h) [Nva]2-[γ-히드록시-MeLeu]4-시클로스포린;
i) [γ-히드록시-MeLeu]4-[γ-히드록시-MeLeu]6-시클로스포린;
j) [MeVal]5-시클로스포린; BR = 0.4; IR = 5.3％
k) [Me0Thr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-시클로스포린;
j) [8'-히드록시-MeBmt]1-시클로스포린; BR = 0.35; IR = 1.8％
k) [MeAla]6-시클로스포린; BR = -0.4; IR = 3.2％
l) [γ-히드록시-MeLeu]9-시클로스포린; BR = 0.15; IR = 2.9％
IR (Immunosuppressive Ratio) = 시클로스포린 A에 대한 활성의 백분율로 표현된 면역억제비.
비면역억제성 시클로스포린의 추가의 예는 개시 내용이 본원에 참고로 도입된 WO 98/28330, WO 98/28329 및 WO 98/28328에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112006015192288-PCT00003
상기식에서,
Wa는
Figure 112006015192288-PCT00004
이고,
여기서, Ra는 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 잔기이고,
Figure 112006015192288-PCT00005
Figure 112006015192288-PCT00006
상기식에서,
R4는 C1 - 4알킬티오, 아미노C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬티오, 디C1-4알킬아미노-C1-4알킬티오, 피리미디닐티오, 티아졸릴티오, N-C1 - 4알킬이미다졸릴티오, 히드록시C1-4알킬페닐티오, 히드록시C1 - 4알킬페녹시, 니트로페닐아미노 또는 2-옥소피리 미딘-1-일이고, R'4는 C1 - 4알킬이고,
Xa는 Abu이고,
Ra는 -NMe-CH(Rb)-CO-이고, 여기서 Rb는 H 또는 -S-Alk-R0이고, Alk-R0는 메틸이거나, 또는 Alk는 직쇄 또는 분지형 C2 - 6알킬렌 또는 C3 - 4시클로알킬렌이고, R0은 H; OH; COOH; C2 - 5알콕시-카르보닐; NR1R2 {여기서, 각각의 R1과 R2는 독립적으로 H, C1-4알킬, C2 - 4알케닐, C3 - 6시클로알킬, 및 할로겐, C1 - 4알콕시, C2 - 5알콕시카르보닐, 아미노, C1 - 4알킬아미노 및 (또는) 디C1 - 4알킬-아미노로 각각 임의로 치환되는 페닐, 및 벤질 및 헤테로시클릭 라디칼 (여기서, 상기 벤질 및 헤테로시클릭 라디칼은 포화 또는 불포화되어 있고, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 3개 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, C1 - 4알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 임의로 치환되는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하거나; 또는 각각의 R1과 R2는 독립적으로 화학식 Ib의 라디칼임}이고,
Figure 112006015192288-PCT00007
상기식에서,
R1 및 R2는 상기에 정의한 바와 같고, R3은 H 또는 C1 - 4알킬이고, n은 2 내지 4 범위의 정수이고;
Ya는 MeLeu 또는 γ-히드록시-MeLeu이고;
Za는 Val이고;
Qa는 MeLeu이며,
단, Ya가 MeLeu인 경우에 Rb는 H가 아니다.
화학식 II에서, R1 및 (또는) R2가 헤테로시클릭 잔기인 경우, 이는 피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리딜, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴일 수 있다. R1 및 R2가 그들이 부착되어 있는 질소 원자를 갖는 헤테로시클릭 잔기를 형성하는 경우, 예를 들면, 헤테로시클릭 잔기는 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-페닐피페라지닐, N-벤질피페라지닐, 피리딜, 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라히드로피리딜, 메틸테트라히드로피리딜 (예를 들어, 4- 메틸테트라히드로피리딜) 또는 페닐테트라히드로피리딜 (예를 들어, 4-페닐테트라히드로피리딜)로부터 선택될 수 있다.
화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 II의 화합물은 다양한 방법으로 수득될 수 있고, 이들 방법은 예를 들어 개시내용이 본원에 참고로 포함된 EP 0 484 281 A1, WO 00/01715, WO 98/28330, WO 98/28329 및 WO 98/28328에 기재된 바와 같은 하기 방법으로 분류될 수 있다:
1) 발효법
2) 생물변환
3) 유도체화
4) 부분 합성
5) 전체 합성.
일련의 추가의 구체적 또는 대체적 실시양태에서, 본 발명은 또한 하기를 제공한다:
1.1 치료 유효량의 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린, 예를 들어 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 II의 화합물을 C형 간염 감염 또는 HCV 유발 질환의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 C형 간염 감염 또는 HCV 유발 질환의 예방 또는 치료 방법.
본 발명에 따르면, 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린은 C형 간염의 하나 이상의 징후 또는 증상을 완화시키거나 제거하기에 유효한 양, 예를 들어 대상체의 혈청 샘플에서 측정된 HCV-RNA를 낮추는 데 유효한 양으로 투여될 수 있 다.
1.2 유효량의 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린, 예를 들어 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 II의 화합물을 매개체에 적용시키는 것을 포함하는, 상기 매개체에서의 HCV 복제 억제 방법.
1.3 치료 유효량의 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린, 예를 들어 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 II의 화합물을 HCV 복제 억제가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HCV 복제 억제 방법.
1.4 치료 유효량의 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린, 예를 들어 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 II의 화합물을 HCV 감염 재발 예방이 필요한 이식 수용자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 수용자에서의 HCV 감염 재발 예방 방법.
2. 상기에 정의한 바와 같은 임의의 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린, 예를 들어 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 II의 화합물의 용도.
3. 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린, 예를 들어 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 II의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 상기에 정의한 바와 같은 임의의 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물.
상기에 명시된 질환 및 상태를 치료하는 데 있어 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린 (이후 "본 발명의 시클로스포린")의 효용은, 예를 들어 하기에 서 기술하는 방법에 따라서, 표준 동물 시험 또는 임상 시험에서 증명될 수 있다.
A. 시험관내
세포 배양: HCV 레플리콘 세포인 Huh-7 세포 및 MH-14 세포를 둘베코 개질 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium: DMEM)에서 10％ 소태아 혈청 (FBS)과 함께 배양하였다. PH5CH8 세포를 DMEM 및 100 ng/ml의 표피 성장 인자, 10 ㎍/ml의 인슐린, 0.36 ㎍/ml의 히드로코르티손, 5 ㎍/ml의 트랜스페린, 5 ㎍/ml의 리놀산, 20 ng/ml의 셀레늄, 4 ㎍/ml의 글루카곤, 10 ㎍/ml의 프롤락틴, 10 ㎍/ml의 겐타마이신, 200 ㎍/ml의 카나마이신 및 2％ FBS로 보충된 F12 배지의 1:1 혼합물 중에서 배양하였다.
면역블롯 분석: 면역블롯 분석을 문헌 [K. Watashi et al., Virology 2001, 286, 391-402]에 의해 기술된 바와 같이 수행하였다. 이 실험에서 사용한 일차 항체는 항-NS5A, 항-NS5B, 및 항-β-액틴 (Sigma) 항체이다.
간접 면역형광 분석: 간접 면역형광 분석을 상기 문헌 [K. Watashi]에 의해 기술된 바와 같이 수행하였다. 이 실험에서 사용한 일차 항체는 항-NS5A 및 항-PDI (StressGen) 항체이다.
역전사 ( RT )- 폴리머라제 연쇄 반응 ( PCR ) 분석
배양된 세포의 총 RNA를 제조업자에 의해 추천된 바와 같은 세파솔-RNA I 수퍼 (Sepasol-RNA I Super) (Nacalai Tesque)로 단리하였다. RT-PCR 분석은 제조업자의 지시에 따라 1 단계 RNA PCR 키트 (Takara)를 이용하여 수행하였다. 2',5'-올리고아데닐레이트 신테타제 및 이중쇄 RNA-의존 단백질 키나제에 대한 mRNA의 검 출에 사용된 프라이머는 각각 5'-CCGTGAAGTTTGAGGTCCAG-3', 5'-GACTAATTCCAAGACCGTCCG-3' 및 5'-TGGCCGCTAAACTTGCATATC-3', 5'-GCGAGTGTGCTGGTCACTAAAG-3'이다.
노던 블롯 분석: 노던 블롯 분석을 문헌 [H. Kishine et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 47, 119-125]에 의해 기술된 바와 같이 수행하였다. 이 실험에서 사용된 NS5B 서열의 프로브 상보체는 상기 문헌 [H. Kishine]에 의해 기술되어 있다.
실시간 RT - PCR 분석: HCV 게놈 RNA의 5'-UTR을 문헌 [T. Takeuchi et al., Gastroenterology, 1999, 116, 636-642]에 의해 기술된 바와 같이 ABI PRISM 7700 서열 검출기 (Applied Biosystems)를 사용하여 정량화하였다. 이 실험에서 사용된 정방향 프라이머 및 역방향 프라이머는 각각 5'-CGGGAGAGCCATAGTGG-3' 및 5'-AGTACCACAAGGCCTTTCG-3'이다. 형광발생성 프라이머는 5'-CTGCGGAACCGGTGAGTACAC-3'이다. 내부 대조군으로서, 리보솜 RNA를 또한 태크만 리보솜 RNA 대조 시약 (TaqMan Ribosomal RNA Control Reagent) (Applied Biosystems)을 사용하여 정량화하였다.
시험관내 HCV 감염 실험: 시험관내 HCV 감염 실험을 본질적으로 문헌 [N. Kato et al., Jpn. J. Cancer Res. 1996, 87, 787-792] 및 문헌 [M. Ikada et al., Virus Res., 1998, 56, 157-167]에 의해 기술된 바와 같이 수행하였다. PH5CH8 세포 (1 x 105)를 HCV-양성 공여자로부터 준비된 혈장 1B-2 (104 내지 105 HCV RNA 카 피에 당량)로 감염시켰다. 접종 24시간 후에, 세포를 인산염 완충 염수 (PBS)로 3회 세척하고 신선한 배지로 유지하였다.
형질감염 및 리포터 분석: MH-14 세포 및 H9 세포로의 형질감염을 제조업자의 프로토콜에 따라, 각각 푸젠 6 (FuGENE 6; Roche) 및 리포펙타민 2000 형질감염 시약 (Lipofectamine 2000 transfection reagent; Invitrogen)을 사용하여 수행하였다. 리포터 분석은 상기 문헌 [K. Watashi]에 의해 기술된 바와 같이 수행하였다. 이 연구에서 사용된 리포터 플라스미드는 pNFAT-Luc, pAP1-Luc, pNFKB-Luc 패스디텍트 리포터 시스템 (PathDetect Reporter System; Stratagene), 및 pRL-TK 듀얼-루시페라제 리포터 어세이 시스템 (Dual-luciferase reporter assay system; Promega)이다.
도 1A에 도시된 바와 같은 HCV 서브게놈 레플리콘이 자가 복제되는 MH-14 세포를 이용한 HCV 게놈 복제에 대한 본 발명의 다양한 시클로스포린의 효능. 본 발명의 시클로스포린, 예를 들어 [MeIle]4-시클로스포린 1 ㎍/ml 및 양성 대조물군으로서 사용된 IFNα 100 U/ml로의 7일간 처리는 HCV NS5A 및 NS5B 단백질의 양을 면역블롯 분석에 의해 검출될 수 없는 수준까지 감소시켰다. 간접 면역형광 분석은 NS5A 단백질 생산은 본 발명의 시클로스포린 1 ㎍/ml로 처리된 모든 세포에서 감소되는 한편, 내부 대조물로서의 소포체 마커인 단백질 디술피드 이소머라제 (PDI)의 수준은 이 조건 하에서 변경되지 않는다는 것을 보여준다. 본 발명의 시클로스포린은 이 분석에서 HCV 레플리콘 세포에서의 HCV 단백질 발현을 감소시켰다.
RNA 레플리콘을 본 발명의 시클로스포린 또는 IFNα으로 7일 동안 처리되거나 또는 비처리된 MH-14 세포에서 노던 블롯 분석에 의해 분석하였다. 예를 들어, 본 발명의 시클로스포린, 예컨대 [MeIle]4-시클로스포린 1 ㎍/ml로의 처리는 레플리콘 RNA의 양을 검출할 수 없는 수준까지 감소시켰다. IFNα 100 U/ml로의 처리는 유사한 결과를 제공하였다. 또한, 역가는 서서히 감소되고 HCV RNA의 수준은 제7일에 처음의 약 1/400 까지 감소되었다. IFNα와 함께 처리된 경우에서는, 시클로스포린 또는 IFNα 중 하나로의 단독 처리와 비교하여 임의의 시점 (제3일, 제5일 및 제7일)에서 추가의 감소가 조사되었고: 시클로스포린과 IFNα 둘 다로 7일 동안 처리된 MH-14 세포에서의 레플리콘 RNA 수준은 IFNα 단독으로 처리된 세포에서의 수준보다 현저하게 감소되었다.
더욱이, PH5CH8 세포 (비-신생물성 간세포 세포주)를 HCV-양성 혈장으로 처리하고, 후속적으로 접종 후 다양한 시점에서 HCV RNA 게놈 역가를 실시간 RT-PCR 분석에 의해 정량화시켰다. 세포에 접종 후 제5일에 HCV RNA 게놈 역가는 제1일에서의 역가와 비교하여 약 10배로 증가된 반면, 이 시점에서 HCV RNA 게놈 역가의 현저한 증가는 본 발명의 시클로스포린, 예를 들어 [MeIle]4-시클로스포린, 또는 IFNα으로 계속적으로 처리된 세포에서는 관찰되지 않았다. 본 발명의 시클로스포린은 HCV 감염 배양된 간세포의 복제를 억제한다.
결과는 도 2E, 도 2F 및 도 2G에 도시되어 있다: 면역블롯 분석 (2E), 간접 면역형광 분석 (2F) 및 실시간 RT-PCR 분석 (2G)은 [MeIle]4-시클로스포린으로 처리 된 MH-14 세포 (■) 또는 시클로필린과 결합하지 않은 시클로스포린 (●), 예를 들어 6-[[R-(E)]-6,7-디디히드로-N,4-디메틸-3-옥소-L-2-아미노옥탄산]-7-L-발린-시클로스포린 A를 사용하여 수행하였다. 2E 및 2F에서 대조 (제1열), 비처리; 2E에서 CysA, 1 ㎍/ml; 2E(■) 및 2F(■)에서 [MeIle]4-시클로스포린, 1 ㎍/ml; 2E(●) 및 2F(●)에서 시클로필린과 결합하지 않은 시클로스포린, 1 ㎍/ml.
B. 임상 시험
만성 C형 간염 감염된 총 15명의 환자가 2주간의 연구에 참여하였다. 각각의 환자에게 본 발명의 시클로스포린, 예를 들어 [MeIle]4-시클로스포린을 7 내지 15 mg/kg의 투여량으로 경구 투여하였다. C형 간염 항원의 혈청 수준을 각 환자에 있어 제0일 및 제14일에 결정하였다.
C형 간염 감염, 특히 만성 HCV 감염을 앓는 인간은 다음 징후 또는 증상 중 하나 이상을 가질 수 있다: (a) 증가된 ALT, (b) 항-HCV 항체에 대한 양성 시험, (c) HCV-RNA에 대한 양성 시험에 의해 증명된 HCV의 존재, (d) 만성 간 질환의 임상 징후, (e) 간세포 손상. 이러한 기준은 C형 간염을 진단하는데 이용될 뿐만 아니라, 약물 치료를 위한 환자의 반응을 평가하는데도 이용될 수 있다.
증가된 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST)는 비조절성 C형 간염에서 일어나는 것으로 공지되어 있고, 치료에 대한 완전 반응은 일반적으로 이들 혈청 효소, 특히 ALT의 정상화로 정의된다 (Davis et al., 1989, New Eng. J. Med. 321: 1501-1506). ALT는 간 세포가 파괴 될 때 방출되는 효소이고, HCV 감염의 징후이다.
약물 치료에 반응한 대상체에서 HCV 복제 과정을 추적하기 위하여, HCV RNA를, 예를 들어 HCV 게놈의 N53 및 N54의 비-구조 유전자 영역에서 유도된 2 세트의 프라이머를 이용한 네스티드 폴리머라제 연쇄 반응 분석에 의한 혈청 샘플에서 측정할 수 있다. 문헌 [Farci et al., 1991, New Eng. J. Med. 325: 98-104] 참조. 문헌 [Ulrich et al., 1990, J. Clin. Invest., 86: 1609-1614] 참조.
간 생검 샘플의 조직 검사는 평가에 대한 제2 기준으로 이용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Knodell et al., 1981, Hepatology 1: 431-435]을 참조하면, 조직 활성 지수 (문맥 염증, 단편적 또는 가교상 괴사, 소엽 손상 및 섬유증)는 질환 활성에 대한 점수화 방법을 제공한다.
본 발명의 방법을 실시하는데 있어 요구되는 일일 투여량은, 예를 들어 사용되는 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린, 숙주, 투여 방식, 치료될 상태의 중증도에 따라 변할 것이다. 바람직한 일일 투여량 범위는 단일 투여 또는 분할 투여로 1일 당 약 1 내지 50 mg/kg이다. 환자에게 적합한 일일 투여량은, 예를 들어 약 1 내지 20 mg/kg 경구 또는 정맥내의 범위이다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 활성 성분, 예를 들어 [MeIle]4-시클로스포린 약 0.25 내지 10 mg/kg을 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 시클로스포린은 임의의 통상적인 경로, 특히 장내, 예를 들어 음용 용액제, 정제 또는 캡슐제 형태로 경구적으로 또는 주사액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 바람직한 제약 조성물은, 예를 들면 UK 2,222,770 A에 기술된 바와 같은 미세에멀젼을 기재로 하는 것일 수 있다.
본 발명의 시클로스포린은 단독 성분으로서 또는 다른 약물, 예를 들어 항-HCV 활성을 갖는 약물, 예컨대 인터페론 (예를 들면, 인트론R (IntronR) A, 로페론R (RoferonR), 아보넥스R (AvonexR), 레비프R (RebifR) 또는 베타페론R (BetaferonR)과 같은 인터페론-α-2a 또는 인터페론-α-2b) 또는 수용성 중합체 또는 인간 알부민에 접합된 인터페론, 예를 들면 알부페론, 항-바이러스제, 예컨대 리바비린, 라미부딘, NV08 또는 NM283, NS3/4A 프로테아제, 헬리카제 또는 RNA 폴리머라제와 같은 HCV 코딩 인자의 억제제 또는 상기 억제제의 프로드럭, 항-섬유화제, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘 유도체, 예컨대 이마티니브, 면역 조절제, 예를 들어 미코페놀산, 이의 염 또는 프로드럭, 예컨대 나트륨 미코페놀레이트 또는 미코페놀레이트 모페틸, 또는 S1P 수용체 효능제, 예를 들어 FTY720 또는 임의로 인산화된 이의 유사체 등과 함께 투여될 수 있는데, 이들은, 예를 들어 EP627406A1, EP778263A1, EP1002792A1, WO02/18395, WO02/76995, WO 02/06268, JP2002316985, WO03/29184, WO03/29205, WO03/62252 및 WO03/62248에 기재되어 있다.
수용성 중합체와 인터페론의 접합체는 특히 폴리알킬렌 옥시드 단독중합체, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리프로필렌글리콜, 예를 들어 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 이들의 공중합체 및 이들의 블럭 공중합체에의 접합체를 포함하는 것으로 한다. 폴리알킬렌 옥시드-기재 중합체의 대체물로서, 효과적으로 비-항원성인 물 질, 예를 들어 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 카르보히드레이트-기재 중합체 등을 사용할 수 있다. 상기 인터페론-중합체 접합체는 미국 특허 제4,766,106호, 동 제4,917,888호, 유럽 특허 공개 공보 제0 236 987호, 유럽 특허 공개 공보 제0 510 356호 및 국제 특허 출원 공보 WO 제95/13090호에 기술되어 있다. 중합체 개질은 항원성 반응을 충분히 감소시키기 때문에, 외래 인터페론은 완전히 자기 유래일 필요가 없다. 중합체 접합체를 제조하기 위해 사용되는 인터페론은 인간, 반추동물 또는 소의 인터페론과 같은 포유동물의 추출물로 제조될 수 있거나, 재조합적으로 생산될 수 있다. 페길화 인터페론으로도 공지된 폴리에틸렌 글리콜에의 인터페론의 접합체가 바람직하다.
인터페론의 특히 바람직한 접합체는 페길화 알파-인터페론, 예를 들어 페길화 인터페론-α-2a, 페길화 인터페론-α-2b이고; 페길화 컨센서스 인터페론 또는 페길화 정제 인터페론-α 산물이다. 페길화 인터페론-α-2a는, 예를 들어 유럽 특허 제593,868호에 기술되어 있고, 상품명 PEGASYS® (호프만-라 로체 (Hoffmann-La Roche))로서 시판되고 있다. 페길화 인터페론-α-2b는, 예를 들어 유럽 특허 제975,369호에 기술되어 있고, 상품명 PEG-INTRON A® (쉐링 플로 (Schering Plough))로서 시판되고 있다. 페길화 컨센서스 인터페론은 WO 96/11953에 기술되어 있다. 바람직한 페길화 α-인터페론은 페길화 인터페론-α-2a 및 페길화 인터페론-α-2b이다. 또한, 페길화 컨센서스 인터페론이 바람직하다.
사용된 공동-작용제에 대한 일일 투여량은, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙 주, 투여 방식 및 치료될 상태의 중증도에 따라 변할 것이다. 예를 들면, 라미부딘은 100 mg의 일일 투여량으로 투여될 수 있다. 페길화 인터페론은 2 내지 10 백만 IU 범위의 총 1주 투여량으로, 더 바람직하게는 5 내지 10 백만 IU, 가장 바람직하게는 8 내지 10 백만 IU의 1주 1회 내지 3회, 바람직하게는 1주 1회 비경구 투여될 수 있다.
상기에 따르면, 본 발명은 이외의 추가의 국면을 제공한다:
4. a) 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린, 예를 들어 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 II의 화합물인 제1 작용제 및 b) 공동-작용제, 예를 들어, 상기에 정의한 바와 같은 임의의 방법에서 사용하기 위한 상기에 정의한 바와 같은 제2 약물 작용제를 포함하는 제약 조합물.
5. 치료 유효량의 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린, 예를 들어 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 II의 화합물, 및 공동-작용제, 예를 들어, 상기에 정의한 바와 같은 제2 약물 작용제를 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하는 상기에 정의한 바와 같은 방법.
본원에서 사용된 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 한 환자에게 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것으로 하고, 작용제가 필수적으로 동일한 투여 경로 또는 동시 투여로 투여되지는 않는 치료 레지멘을 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 제약 조합물의 투여는 그의 제약 활성 성분 중 단지 하나만 적용시키는 단독요법과 비교하여 유익한 효과, 예를 들어 상승작용적 치료 효과를 가져온다. 바람직한 상승작용적 조합물은 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린 과 중합체에 임의로 접합된 인터페론의 조합물이다.
추가의 바람직한 조합물은 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린과의 미코페놀산, 이의 염 또는 프로드럭, 또는 FTY720과 같은 S1P 수용체 효능제의 조합물이다.
[MeIle]4-시클로스포린 또는 [MeVal]4-시클로스포린은 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 비면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린이다.

Claims (12)

  1. C형 간염 감염 또는 HCV 유발 질환의 예방 또는 치료용 제약 조성물의 제조에서의 (i) 경쟁적 ELISA 시험에서 측정된 시클로스포린의 IC50 및 시클로스포린 A의 동시 시험에서의 IC50의 비에 대한 상용 로그값인 결합비 (Binding Ratio: BR)가 0.7 이하로 인간 재조합 시클로필린과 결합하고; (ii) 혼합 림프구 반응 (Mixed lymphocyte Reaction)에서의 활성이 시클로스포린 A의 활성의 5％ 이하인 시클로스포린의 용도.
  2. 제1항에 있어서, HCV 복제를 억제하기 위한 제약 조성물의 제조에서의 시클로스포린의 용도.
  3. 제1항에 있어서, 이식 수여자에 있어 HCV 감염의 재발을 예방하기 위한 제약 조성물의 제조에서의 시클로스포린의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시클로스포린이 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 II의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염인 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112006015192288-PCT00008
    [상기식에서,
    W는 MeBmt, 디히드로-MeBmt, 8'-히드록시-MeBmt 또는 O-아세틸-MeBmt1이고;
    X는 αAbu, Val, Thr, Nva 또는 O-메틸 트레오닌 (MeOThr)이고;
    R은 Pro, Sar, (D)-MeSer, (D)-MeAla, 또는 (D)-MeSer(O아세틸)이고;
    Y는 MeLeu, 티오MeLeu, γ-히드록시-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle 또는 MeaThr; N-에틸Val, N-에틸Ile, N-에틸Thr, N-에틸Phe, N-에틸Tyr 또는 N-에틸Thr(O아세틸)이고;
    Z는 Val, Leu, MeVal 또는 MeLeu이고;
    Q는 MeLeu, γ-히드록시-MeLeu, MeAla 또는 Pro이고;
    T1은 (D)Ala 또는 Lys이고;
    T2는 MeLeu 또는 γ-히드록시-MeLeu이고;
    T3은 MeLeu 또는 MeAla이다.]
    <화학식 Ia>
    Figure 112006015192288-PCT00009
    [상기식에서,
    W'은 MeBmt, 디히드로-MeBmt 또는 8'-히드록시-MeBmt이고;
    X는 αAbu, Val, Thr, Nva 또는 0-메틸 트레오닌 (MeOThr)이고;
    R'은 Sar, (D)-MeSer, (D)-MeAla 또는 (D)-MeSer(O아세틸)이고;
    Y'은 MeLeu, γ-히드록시-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle 또는 MeaThr; N-에틸Val, N-에틸Ile, N-에틸Thr, N-에틸Phe, N-에틸Tyr 또는 N-에틸Thr(O아세틸)이고;
    Z는 Val, Leu, MeVal 또는 MeLeu이고;
    Q'은 MeLeu, γ-히드록시-MeLeu 또는 MeAla이다.]
    <화학식 II>
    Figure 112006015192288-PCT00010
    [상기식에서,
    Wa는
    Figure 112006015192288-PCT00011
    이고,
    여기서, Ra는 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 잔기이고,
    <화학식 Ic>
    Figure 112006015192288-PCT00012
    <화학식 Id>
    Figure 112006015192288-PCT00013
    상기식에서,
    R4는 C1 - 4알킬티오, 아미노C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬티오, 디C1 - 4알킬아미노-C1-4알킬티오, 피리미디닐티오, 티아졸릴티오, N-C1 - 4알킬이미다졸릴티오, 히드록시C1-4알킬페닐티오, 히드록시C1 - 4알킬페녹시, 니트로페닐아미노 또는 2-옥소피리미딘-1-일이고, R'4는 C1 - 4알킬이고,
    Xa는 Abu이고,
    Ra는 -NMe-CH(Rb)-CO-이고, 여기서 Rb는 H 또는 -S-Alk-R0이고, Alk-R0는 메틸이거나, 또는 Alk는 직쇄 또는 분지형 C2 - 6알킬렌 또는 C3 - 4시클로알킬렌이고, R0은 H; OH; COOH; C2 - 5알콕시-카르보닐; NR1R2 {여기서, 각각의 R1과 R2는 독립적으로 H, C1-4알킬, C2 - 4알케닐, C3 - 6시클로알킬, 및 할로겐, C1 - 4알콕시, C2 - 5알콕시카르보닐, 아미노, C1 - 4알킬아미노 및 (또는) 디C1 - 4알킬-아미노로 각각 임의로 치환되는 페닐, 및 벤질 및 헤테로시클릭 라디칼 (여기서, 상기 벤질 및 헤테로시클릭 라디칼은 포화 또는 불포화되어 있고, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 3개 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, C1 - 4알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 임의로 치환되는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하거나; 또는 각각의 R1과 R2는 독립적으로 화학식 Ib의 라디칼임}이고,
    <화학식 Ib>
    Figure 112006015192288-PCT00014
    상기식에서,
    R1 및 R2는 상기에 정의한 바와 같고, R3은 H 또는 C1 - 4알킬이고, n은 2 내지 4 범위의 정수이고;
    Ya는 MeLeu 또는 γ-히드록시-MeLeu이고;
    Za는 Val이고;
    Qa는 MeLeu이며,
    단, Ya가 MeLeu인 경우에 Rb는 H가 아니다.]
  5. 제1항에 따른 시클로스포린을 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, C형 간염 감염 또는 HCV 유발 질환의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  6. a) 제1항에 따른 시클로스포린인 제1 작용제 및 b) 항-HCV 특성을 갖는 공동-작용제를 포함하는 제약 조합물.
  7. a) 제1항에 따른 시클로스포린인 제1 작용제 및 b) 항-HCV 특성을 갖는 작용제, 항-섬유화제, 면역 조절제 또는 S1P 수용체 효능제로부터 선택된 공동-작용제를 포함하는, C형 간염 감염 또는 HCV 유발 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 제약 조합물.
  8. 치료 유효량의 제1항에 따른 시클로스포린을 C형 간염 감염 또는 HCV 유발 질환의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 C형 간염 감염 또는 HCV 유발 질환의 예방 또는 치료 방법.
  9. 유효량의 제1항에 따른 시클로스포린을 매개체에 적용시키는 것을 포함하는, 상기 매개체에서의 HCV 복제 억제 방법.
  10. 치료 유효량의 제1항에 따른 시클로스포린을 HCV 복제 억제가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 HCV 복제 억제 방법.
  11. 치료 유효량의 제1항에 따른 시클로스포린을 HCV 감염 재발 예방이 필요한 이식 수용자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 수용자에서의 HCV 감염 재발 예방 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 시클로스포린, 및 항-HCV 특성을 갖는 작용제, 항-섬유화제, 면역 조절제 또는 S1P 수용체 효능제로부터 선택된 공동-작용제를 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하는 방법.
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