CN101084005A - 用于黄病毒科治疗的化合物 - Google Patents

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CN101084005A CNA2005800439925A CN200580043992A CN101084005A CN 101084005 A CN101084005 A CN 101084005A CN A2005800439925 A CNA2005800439925 A CN A2005800439925A CN 200580043992 A CN200580043992 A CN 200580043992A CN 101084005 A CN101084005 A CN 101084005A
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Abstract

公开了如此处定义的式(I)、(Ia)或(II)的非免疫抑制性的结合亲环蛋白的环孢菌素，其性质可用于预防或治疗黄病毒科感染以及黄病毒科病毒诱发的疾病。

Description

用于黄病毒科治疗的化合物
发明领域
本发明涉及非免疫抑制性的环孢菌素在治疗黄病毒科病毒感染及其诱发的疾病中的新用途。
发明背景
环孢菌素包括一组结构上不同的环状聚-N-甲基化十一肽，一般具有药理学特别是免疫抑制或抗炎活性。首个被分离的环孢菌素是天然存在的真菌代谢物环孢菌素或环孢霉素，也称为环孢菌素A。
已明确环孢菌素A通过阻断IL-2的转录起始来干扰T细胞的活化过程而发挥作用。环孢菌素A与多种细胞类型中含有的17kD胞质蛋白质(命名为亲环蛋白)形成复合体，该蛋白质与涉及蛋白质折叠的肽基脯氨酰顺反异构酶相同。
然而，已经发现结合于亲环蛋白是免疫抑制活性的必要但并非充分标准。环孢菌素A/亲环蛋白复合体也可连接于隶属磷酸酶超家族的名为钙依赖磷酸酶(calcineurin，CN)的细胞蛋白质。该结合消除了其磷酸酶活性，致使转录因子NF-AT沉默。CN/NF-AT途径的抑制是环孢菌素A介导的免疫抑制的重要机制。
已经鉴定了紧密结合于亲环蛋白却不具有免疫抑制性的环孢菌素。当环孢菌素在混合淋巴细胞反应(Mixed lymphocyte Reaction，MLR)中的活性不高于环孢菌素A的5％、优选不高于2％时，认为该环孢菌素为非免疫抑制性的。混合淋巴细胞反应见T.Meo在“Immunological Methods”，L.Lefkovits和B.Peris编辑，Academic Press，N.Y.227-239页(1979)中的描述。将来自Balb/c小鼠(雌性，8-10周大)的脾细胞(0.5×106)，与0.5×106经射线照射(2000rads)或丝裂霉素C处理的CBA小鼠(雌性，8-10周龄)脾细胞共孵育5天。射线照射的同种异体细胞引发了Balb c脾细胞的增殖反应，后者可通过DNA中经标记的前体物的掺入来测量。由于刺激物细胞已经射线照射(或丝裂霉素C处理)，它们不会对增殖的Balb/c细胞产生反应，而仍保留其抗原性。将MLR中确定的测试化合物的IC50与平行实验中环孢菌素A相比较。此外，非免疫抑制性环孢菌素缺乏抑制CN及下游NF-AT途径的能力。
EP 0484281和美国专利号5,767,069公开了非免疫抑制性环孢菌素在治疗AIDS或AIDS相关疾病中的用途。正如申请EP 2004/009804中公开，结合于亲环蛋白的非免疫抑制性环孢菌素也对丙型肝炎病毒(HCV)具有抑制作用。
非A非B肝炎的主要病原HCV的持续感染，与肝脏疾病如慢性肝炎、肝硬化或肝细胞肝癌密切相关。这些肝脏疾病的发展是重大的公共卫生问题。有效的抗HCV治疗还仅限于干扰素治疗或干扰素和利巴韦林(ribavirin)的联合治疗。然而，由于约半数接受这些已知药物治疗的HCV病人体内病毒并未清除，对替代性抗HCV药物仍有强烈需求。
丙型肝炎病毒感染或HCV诱导疾病的实例如慢性肝炎、肝硬化或肝癌(如肝细胞肝癌)。非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素也可用于如预防性治疗HCV感染的母亲分娩的新生儿，或暴露于病毒的医疗工作者，或移植物受者如器官或组织移植物受者(如肝脏移植)以清除移植后可能的复发性HCV感染。
HCV是丙型肝炎病毒属(hepaciviruses)的唯一成员。丙型肝炎病毒属、黄病毒属和瘟病毒属(pestiviruses)是黄病毒科家族中3个不同的属。黄病毒属包括超过68个成员，根据其血清学相关性可进行分组(Calisher等人，J.Gen.Virol.1993，70：37-43)。临床症状各异，包括发热、脑炎和出血热(Fields Virology，Fields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.编辑，Lippincott Raven publishers，Philadelphia，PA，1996，第31章，931-959)。与人类疾病相关而受全球关注的黄病毒，包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合征及日本脑炎病毒(Halstead，S.B.，Rev.Infect.Dis.，1984，6，251-264；Halstead，S.B.，Science，239：476-481，1988；Monath，T.P.，New Eng.J.Med.1988，319，641-643)。
瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪瘟病毒(CSFV，也称为猪霍乱病毒)以及绵羊边界病病毒(BDV)(Moennig，V.等人，Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。家畜(牛、猪和绵羊)的瘟病毒感染导致世界范围内的巨大经济损失。BVD引发牛的粘膜疾病，对家畜产业的经济有显著影响(Meyers，G.和Thiel，H.-J.，Advances in Virus Research，1996，47，53-118；Moening V.等人，Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。人瘟病毒尚未如动物瘟病毒那样得到广泛表征。然而，血清学调查提示人类中也存在相当量的瘟病毒暴露。
瘟病毒属和丙型肝炎病毒属是黄病毒科家族中密切相关的病毒种属。该家族中其他密切相关的病毒包括GB病毒A、GB病毒A样病原、GB病毒B和GB病毒C(也称为庚型肝炎病毒，HGV)。丙型肝炎病毒属(丙型肝炎病毒，HCV)由感染人类的多种密切相关但基因分型不同的病毒组成。存在约6种HCV基因型以及50种以上的亚型。由于瘟病毒和丙型肝炎病毒属的相似性，也由于肝病毒在细胞培养中难以有效生长，牛病毒性腹泻病毒(BVD)常用作研究HCV病毒的替代物。
瘟病毒属和丙型肝炎病毒属的基因排列非常相似。这些正链RNA病毒具有单个大的开放阅读框(ORF)，编码病毒复制所需的所有病毒蛋白质。这些蛋白质表达为多聚蛋白质，受细胞内和病毒编码的蛋白酶翻译中或翻译后加工以产生成熟的病毒蛋白质。负责病毒基因组RNA复制的病毒蛋白质大致位于羧基末端。三分之二的ORF被命名为非结构(NS)蛋白质。瘟病毒属和丙型肝炎病毒属ORF中非结构蛋白质部分的基因排列和多聚蛋白质加工很相似。瘟病毒属和丙型肝炎病毒属中成熟的非结构(NS)蛋白质从非结构蛋白质编码区的氨基端到ORF羧基端，按序列顺序由p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B组成。HCV的基因排列如图1所示。
瘟病毒属和丙型肝炎病毒属的NS蛋白质共享特定蛋白质功能特征性的序列结构域。例如，二者中的病毒NS3蛋白质都具有丝氨酸蛋白酶和解旋酶特有的氨基酸序列基序(Gorbalenya等人.(1988)Nature 333：22；Bazan和Fletterick(1989)Virology 171：637-639；Gorbalenya等人.(1989)NucleicAcid Res.17：3889-3897)。与之类似，瘟病毒属和丙型肝炎病毒属的NS5B蛋白质具有RNA指导的RNA聚合酶的特征性基序(Koonin，E.V.和Dolja，V.V.(1993)Crit.Rev.Biochem.Molec.Biol.28：375-430)。
瘟病毒属和丙型肝炎病毒属NS蛋白质在病毒生命周期中的实际作用和功能直接类似。二者中的NS3丝氨酸蛋白酶均负责其ORF位点下游多聚蛋白质前体的所有蛋白水解加工(Wiskerchen和Collett(1991)Virology184：341-350；Bartenschlager等人.(1993)J.Virol.67：3835-3844；Eckart等人.(1993)Biochem.Biophys.Res.Comm.192：399-4067；Grakoui等人.(1993)J.Virol.67：2832-2843；Grakoui等人.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：10583-10587；Hijikata等人.(1993)J.Virol.67：4665-4675；Tome等人.(1993)J.Virol.71：5312-5322)。两种病毒中NS3蛋白质均作用如解旋酶(Kim等人.(1995)Biochem.Biophys.Res.Comm.215：160-166；Jin和Peterson(1995)Arch.Biochem.Biophys.，323：47-53；Warrener和Collett(1995)J.Virol.69：1720-1726)。最后，瘟病毒属和丙型肝炎病毒属的NS5B蛋白质具有预测的RNA指导的RNA聚合酶活性(Behrens等人.(1996)EMBO J.15：12-22；Lechmann等人.(1977)J.Virol.71：8416-8428；Yuan等人.(1997)Biochem.Biophys.Res.Comm.232：231-235；Hagedorn，PCTWO 97/12033；Zhong等人.(1998)J.Virol.72：9365-9369)。
本发明提供了非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素在预防或治疗黄病毒科病毒感染及其诱发的疾病中的用途。
发明详述
根据本发明，提供了包括非免疫移植性环孢菌素的药物组合物和联合，以及利用所述药物组合物和联合治疗黄病毒科病毒感染及其诱发的疾病的方法。
本发明范围内包括的黄病毒的一般论述见Fields Virology，Fields，N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.编辑，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA；第31章(1996)。明确的黄病毒包括但不仅限于，Absettarov病毒；阿尔弗(Alfuy)病毒；Apoi病毒；Aroa病毒；Bagaza病毒；Banzi病毒；Bououi病毒；巴休夸拉(Bussuquara)病毒；Cacipacore病毒；卡雷岛(Carey Island)病毒；达喀尔蝙蝠(Dakar bat)病毒；登革病毒1、2、3和4；Edge Hill病毒；恩特伯蝙蝠(Entebbe bat)病毒；Gadgets Gully病毒；Hanzalova病毒；Hypr病毒；伊利乌斯(Ilheus)病毒；以色列火鸡脑膜脑炎病毒；日本脑炎病毒；朱格拉(Jugra)病毒；朱蒂亚帕(Jutiapa)病毒；凯丹姆(Kadam)病毒；喀什(Karshi)病毒；Kedougou病毒；Kokoera病毒；库坦戈(Koutango)病毒；Kumlinge病毒；Kunjin病毒；科萨努尔(Kyasanur)森林病；Langat病毒；跳跃病(Loupingill)病毒；Meaban病毒；Modoc病毒；Montano myotis白质脑炎；墨累(Murray)溪谷脑炎病毒；Naranjal病毒；Negishi病毒；Ntaya病毒；鄂木斯克(Osmk)出血热病毒；金边(Phnom-penh)蝙蝠病毒；Powassan病毒；布拉沃(Rio Bravo)病毒；罗西奥(Rocio)病毒；Royal Farm病毒；俄罗斯春夏脑炎病毒；Saboya病毒；圣路易(St.Louis)脑炎病毒；Sal Vieja病毒；San Perlita病毒；Saumarex Reef病毒；塞皮克(Sepik)病毒；Sokuluk病毒；斯蓬德韦尼(Spondweni)病毒；Stratford病毒；Temusu病毒；秋勒尼(Tyuleniy)病毒；乌干达S型(Uganda S)病毒，尤苏它(Usutu)病毒，威塞尔斯布朗病(Wesselsbron)病毒；西尼罗河病毒；Yaounde病毒；黄热病病毒；以及Zika病毒。
本发明范围内包括的瘟病毒也见述于Fields Virology( Id.)。明确的瘟病毒包括但不仅限于，牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)；猪瘟病毒(“CSFV”，也称为猪霍乱病毒)；以及边界病病毒(“BDV”)。
本发明内包括的黄病毒科家族的其他成员包括但不仅限于，GB病毒A、GB病毒A样病原、GB病毒B以及GB病毒C(也称为庚型肝炎病毒，HGV)。此外，包括约6种HCV基因型和50种以上亚型的丙型肝炎病毒属(丙庚型肝炎病毒，HCV)也在本发明范围内。
若在如Quesniaux在 Eur.J.Immunol.1987 17 1359-1365中所述竞争性ELISA测试中，环孢菌素与人重组亲环蛋白的结合力至少为环孢菌素A的五分之一，则认为该环孢菌素与亲环蛋白结合。在该测试中，在亲环蛋白与包被BSA的-环孢菌素A孵育的过程中加入待测环孢菌素，计算其可达无竞争物对照反应50％抑制水平的要求浓度(IC50)。结果表述为结合率(BR)，是测试化合物IC50与同时测试的环孢菌素A本身IC50的比值以10为底的对数。因此，BR为1.0提示测试化合物与人亲环蛋白的结合力为环孢菌素A的十分之一，而负值则提示结合力比环孢菌素A强。对HCV有活性的环孢菌素其BR小于0.7，优选等于或小于零。
非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素的实例包括如式I的化合物
Figure A20058004399200111
其中W为MeBmt、二氢-MeBmt、8’-羟基-MeBmt或O-乙酰基-MeBmt1；
X为αAbu、缬氨酸、苏氨酸、Nva或0-甲基苏氨酸(Me0Thr)；
R为脯氨酸、Sar、(D)-甲基丝氨酸、(D)-甲基丙氨酸，或(D)-甲基丝氨酸(O乙酰基)；
Y为甲基亮氨酸、硫代甲基亮氨酸、γ-羟基-甲基亮氨酸、甲基异亮氨酸、甲基缬氨酸、甲基苏氨酸、甲基丙氨酸、MeaIle或MeaThr；N-乙基缬氨酸、N-乙基异亮氨酸、N-乙基苏氨酸、N-乙基苯丙氨酸、N-乙基酪氨酸或N-乙基苏氨酸(O乙酰基)
Z为缬氨酸、亮氨酸、甲基缬氨酸或甲基亮氨酸，
Q为甲基亮氨酸、γ-羟基-甲基亮氨酸、甲基丙氨酸或脯氨酸，
T1为(D)丙氨酸或赖氨酸，
T2为甲基亮氨酸或γ-羟基-甲基亮氨酸，且
T3为甲基亮氨酸或甲基丙氨酸。
优选的式I化合物为如式Ia的化合物
Figure A20058004399200121
其中W’为MeBmt、二氢MeBmt或8’-羟基-MeBmt；
X为αAbu、缬氨酸、苏氨酸、Nva或0-甲基苏氨酸(Me0Thr)；
R’为Sar、(D)-甲基丝氨酸、(D)-甲基丙氨酸，或(D)-甲基丝氨酸(O乙酰基)；
Y’为甲基亮氨酸、γ-羟基-甲基亮氨酸、甲基异亮氨酸、甲基缬氨酸、甲基苏氨酸、甲基丙氨酸、MeaIle或MeaThr；N-乙基缬氨酸、N-乙基异亮氨酸、N-乙基苏氨酸、N-乙基苯丙氨酸、N-乙基酪氨酸或N-乙基苏氨酸(O乙酰基)
Z为缬氨酸、亮氨酸、甲基缬氨酸或甲基亮氨酸；且
Q’为甲基亮氨酸、γ-羟基-甲基亮氨酸，或甲基丙氨酸。基团W’、X、Y’、Z、Q’和R’独立具有以下优选显著性：
W’优选为W”，其中W”为MeBmt或二氢-MeBmt；
X优选为X’，其中X’为αAbu或Nva，更优选为X”，其中X”为αAbu；
R’优选为R”，其中R”为Sar；
Y’优选为Y”，其中Y”为γ-羟基-甲基亮氨酸、甲基缬氨酸、甲基苏氨酸、甲基异亮氨酸、N-乙基异亮氨酸或N-乙基缬氨酸；
Z优选为Z’，其中Z’为缬氨酸或甲基缬氨酸；且
Q’优选为Q”，其中Q”为甲基亮氨酸；
式Ia优选的一组化合物中，W’为W”，X为X’，Y’为Y”，Z为Z’，Q’为Q”，且R’为R”。
式Ia优选化合物的实例为：
a)[二氢-MeBmt]1-[γ-羟基-甲基亮氨酸]4-环孢菌素；BR*＝0.1；IR＜1％
b)[甲基缬氨酸]4-环孢菌素；BR＝0.1；IR＜1％
c)[甲基异亮氨酸]4-环孢菌素；BR＝-0.2；IR＜1％
d)[甲基苏氨酸]4-环孢菌素；
e)[γ-羟基-甲基亮氨酸]4-环孢菌素；BR＝0.4；IR＜1％
f)[乙基异亮氨酸]4-环孢菌素；BR＝0.1；IR＜2％
g)[乙基缬氨酸]4-环孢菌素；BR＝0；IR＜2％
h)[Nva]2-[γ-羟基-甲基亮氨酸]4-环孢菌素；
i)[γ-羟基-甲基亮氨酸]4-[γ-羟基-甲基亮氨酸]6-环孢菌素；
j)[甲基缬氨酸]5-环孢菌素；BR＝0.4；IR＝5.3％
k)[甲基0苏氨酸]3-[(D)甲基丙氨酸]3-[甲基缬氨酸]5-环孢菌素；
j)[8’-羟基-MeBmt]1-环孢菌素；BR＝0.35；IR＝1.8％
k)[甲基丙氨酸]6-环孢菌素；BR＝-0.4；IR＝ 3.2
l)[γ-羟基-甲基亮氨酸]9-环孢菌素；BR＝0.15；IR＝2.9
IR＝免疫抑制性比率，为相对于环孢菌素A的活性百分比。
非免疫抑制性环孢菌素的其他实例为WO 98/28330、WO 98/28329和WO 98/28328中公开的化合物，其内容在此处引用作为参考，如式II所示化合物
Figure A20058004399200131
其中
Wa为
Figure A20058004399200132
其中Ra为式Ic或Id的残基
-CH2-CH＝CH-CH2-R4 Ic或-CH2-SH-R′4  Id
其中R4为C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基C1-4烷硫基、二C1-4烷基氨基C1-4烷硫基、嘧啶硫基、噻唑硫基、N-C1-4烷基咪唑硫基、羟基C1-4烷基苯硫基、羟基C1-4烷基苯氧基、硝基苯氨基或2-氧代嘧啶-1-基，且R’4为C1-4烷基，
Xa为Abu；
Ra为-NMe-CH(Rb)-CO-，其中Rb为H或-S-Alk-R0，其中Alk-R0为甲基；或Alk为直链或支链C2-6亚烷基或C3-6环亚烷基且R0为H；OH；COOH；C2-5烷氧基-羰基；NR1R2，其中R1和R2均独立选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基和苯基，其各自任选由卤素、C1-4烷氧基、C2-5烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基和/或二C1-4烷基氨基，以及苄基和杂环基所取代，所述苄基和杂环基为饱和或不饱和且含有5或6个环成员及1至3个杂原子；或R1和R2与它们相连的氮原子形成一个4至6元杂环，其可以含有另一个选自氮、氧和硫的杂原子，且任选由C1-4烷基、苯基或苄基所取代；或者R1和R2各自独立为式Ib的基团
Figure A20058004399200141
其中R1和R2如上定义，R3为H或C1-4烷基，且n为2至4的整数；
Ya为甲基亮氨酸或γ-羟基-甲基亮氨酸；
Za为缬氨酸；且
Qa为甲基亮氨酸，
前提是当Ya为甲基亮氨酸时Rb不为H，
或其可药用盐。
在式II中，当R1和/或R2为杂环残基时，可为吡啶、四氢吡啶基、哌啶基、咪唑基、唑基或噻唑基。当R1和R2与相连的氮原子形成杂环残基时，该杂环残基的实例可选自氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-苯基哌嗪基、N-苄基哌嗪基、吡啶基、咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、四氢吡啶基、甲基四氢吡啶基(例如4-甲基四氢吡啶基)或苯基四氢吡啶基(例如4-苯基四氢吡啶基)。
可以通过一系列方法得到式I、Ia或II的化合物，所述方法可分为：
1)发酵
2)生物转化
3)衍生
4)部分合成
5)全部合成
如EP 0484281 A1、WO 00/01715、WO 98/28330、WO 98/28329或WO98/28328中所公开，其内容在此处引用作为参考。
本发明的一系列其他特定或备选实施方案中也提供：
1.1在所需个体中预防或治疗黄病毒科感染或黄病毒科诱发的疾病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素，如式I、Ia或II的化合物。
根据本发明，可施用能有效减轻或消除一种或多种黄病毒科感染或诱发疾病的病征或症状的剂量的非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素，例如该剂量可有效降低受试者血清样品中测量的黄病毒病毒量。
1.2抑制培养基中黄病毒复制的方法，包括向该培养基中加入有效剂量的非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素，如式I、Ia或II的化合物。
1.3抑制所需受试者中黄病毒复制的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素，如式I、Ia或II的化合物。
1.4预防所需移植受者中HCV感染复发的方法，包括向所述受体施用治疗有效量的非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素，如式I、Ia或II的化合物。
2.非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素，如式I、Ia或II的化合物，在制备用于上述任一方法的药物组合物中的用途。
3.用于上述任一方法的药物组合物，包括非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素，如式I、Ia或II的化合物，以及一种或多种其可药用稀释剂或载体。
通过如根据后文描述方法的标准动物或临床试验，能展示非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素(此下称为“本发明环孢菌素”或“受试非免疫抑制环孢菌素”)在治疗上文说明疾病中的用途。
A.体外
细胞培养物：在含有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基(DMEM)中培养Huh-7和MH-14细胞、HCV复制子细胞。在DMEM和F12培养基的1∶1混合物内培养PH5CH8细胞，其中补充100ng/ml表皮生长因子、10μ/ml胰岛素、0.36μg/ml氢化可的松、5μg/ml转铁蛋白、5μg/ml亚油酸、20ng/ml硒、4μg/ml胰高血糖素、10ng/ml催乳素、10μg/ml庆大霉素、200μg/ml卡那霉素和2％FBS。
免疫印迹分析：如K.Watashi等人，Virology 2001， 286，391-402所述实施免疫印迹分析。用于本实验的一级抗体为抗-NS5A、抗-NS5B和抗-β-肌动蛋白(Sigma)抗体。
间接免疫荧光分析：如K.Watashi(同上)所述实施间接免疫荧光分析。本实验中所用的一级抗体为抗-NS5A和抗-PDI(StressGen)抗体。
逆转录(RT)-聚合酶链式反应(PCR)分析
如生产商推荐利用Sepasol-RNA I Super(nacalai tesque)分离培养细胞的总RNA。根据生产商指示，使用一步RNA PCR试剂盒(Takara)实施RT-PCR分析。检测2’，5’-寡腺苷酸合成酶及双链RNA依赖性蛋白激酶的mRNA所用的引物分别为5’-CCGTGAAGTTTGAGGTCCAG-3’、
5’-GACTAATTCCAAGACCGTCCG-3’    和
5’-TGGCCGCTAAACTTGCATATC-3’    、
5’-GCGAGTGTGCTGGTCACTAAAG-3’。
Northern印迹分析：如H.Kishine等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2002， 47，119-125所述实施Nothern印迹分析。本实验中所用的与NS5B序列互补的探针如H.Kishine(同上)所述。
实时RT-PCR分析：如T.Takeuchi等人，Gastroenterology，1999， 116，636-642所述，利用ABI PRISM 7700序列检测仪(AppliedBiosystems)定量HCV基因组RNA的5’-UTR。在此实验中使用的正向及反向引物分别为
5’-CGGGAGAGCCATAGTGG-3’和
5’-AGTACCACAAGGCCTTTCG-3’。荧光探针为
5’-CTGCGGAACCGGTGAGTACAC-3’。也利用TaqMan核糖体RNA对照试剂(Applied Biosystems)定量核糖体RNA，作为内部对照。
体外HCV感染实验：如N.Kato等人.Jpn.J.Cancer Res.1996， 87，787-792以及M.Ikada等人，Virus Res.，1998， 56，157-167所述实施体外HCV感染实验。用制备自HCV阳性供血者的血浆1B-2(相当于104至105 HCVRNA拷贝)感染PH5CH8细胞(1×105)。孵育后24小时将细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤三次，并保存于新鲜培养基内。
转染和报告物测定：根据生产商说明，分别利用FuGENE 6(Roche)和Lipofectamine 2000转染试剂(Invitrogen)转染入MH-14和H9细胞。根据K.Watashi(同上)所述进行报告物测定。该研究中所用的报告质粒为pNFAT-Luc、pAP1-Luc、pNFKB-Luc(PathDetect Reporter System；Stratagene)，以及pRL-TK(Dual-luciferase报告测定系统；Promega)。
本发明中多种环孢菌素对利用MH-14细胞的HCV基因组复制的作用为自主复制，其中HCV亚基因组复制子如图1A所示。利用本发明的环孢菌素如1μg/ml[甲基异亮氨酸]4-环孢菌素以及用作阳性对照的100U/mlIFNα处理7天，可将HCV NS5A及NS5B蛋白降至免疫印迹分析检测不到的水平。间接免疫荧光分析显示，用本发明1μg/ml环孢菌素处理的所有细胞中NS5A蛋白的产生均下降，而作为内部对照的内质网标记性蛋白质二硫键异构酶(PDI)的水平在该条件下并不改变。本发明的环孢菌素降低了该测定中HCV复制细胞中HCV蛋白质的表达。
通过northern印迹分析，分析用或不用本发明环孢菌素或IFNα处理7天的MH-14细胞中的复制子RNA。利用本发明的1μg/ml环孢菌素如[甲基异亮氨酸]4-环孢菌素处理，将复制子RNA的量降低至不可检测水平。利用100U/ml IFNα的处理产生了类似的效果。此外，滴度逐渐降低且第7天时HCV RNA的水平降低至最初水平的约1/400。当用IFNα共处理时，在任一检查时间点(第3、5和7天时)，相对于用环孢菌素或IFNα单独处理有进一步下降：用环孢菌素和IFNα处理7天的MH-14细胞中复制子RNA水平相对于仅用IFNα处理细胞中的水平显著下降。
此外，用HCV阳性血浆处理PH5CH8细胞(非肿瘤性肝细胞系)，然后利用实时RT-PCR分析定量孵育后多个时间点的HCV RNA基因组滴度。虽然孵育后第5天时细胞内HCV RNA基因组的滴度相对于第1天提高了约10倍，用本发明环孢菌素如[甲基异亮氨酸]4-环孢菌素或IFNα连续处理时，并未观察到这些时间点处的HCV RNA基因组滴度发生显著升高。本发明环孢菌素抑制了HCV感染的培养肝细胞的复制。
结果如图2E、2F及2G所示：利用[甲基异亮氨酸]4-环孢菌素(■)、或非亲环蛋白结合性环孢菌素(●)(如6-[[R-(E)]-6，7-二去氢-N，4-二甲基-3-氧-L-2-氨基辛酸]-7-L-缬氨酸-环孢菌素A)处理的MH-14细胞实施免疫印迹分析(2E)、间接免疫荧光分析(2F)和实时RT-PCR分析(2G)。2E和2F中对照(第1行)，无处理；2E中CysA 1μg/ml；2E(■)和2F(■)中[甲基异亮氨酸]4-环孢菌素1μg/ml；2E(■)和2F(■)中非亲环蛋白结合性环孢菌素1μg/ml。
确定抗病毒活性的其他细胞培养系统
上述方法及以下所述的某些方法使用HCV。然而，可仅通过改变细胞体系和病毒病原体，使所述方法可用于黄病毒科的其他成员。
可用于检测HCV及其受抑的基于细胞的方法能评价含有HCV复制子的Huh7细胞中复制子RNA的水平。可在标准培养基中培养这些细胞，如补充10％胎牛血清、1×非必需氨基酸、Pen-Strep-Glu(分别为100单位/升、100微克/升及2.92mg/升)和G418(500至1000微克/毫升)的DMEM培养基(高糖，不含丙酮酸)。在不含有G418的相同培养基中可完成抗病毒筛查测定。为保持细胞处于对数生长期，将细胞以低密度如每孔1000个细胞接种在96孔平板上。接种细胞后立即加入测试混合物即受试非免疫抑制性环孢菌素，并在37℃的培养箱中培养3至7天。然后移去培养基，准备进行细胞总RNA提取(复制子RNA+宿主RNA)。然后可利用实时RT-PCR(Q-RT-PCR)方法扩增复制子RNA，并定量之。
复制子RNA定量中所见的差异，是测试混合物即受试非免疫抑制性环孢茵素的抗病毒能力的表现之一。在典型实验中，在阴性对照和非活性化合物中产生的复制子量类似。据此可得知两种情况下黄病毒和瘟病毒RT-PCR的测量阈值周期是否大致相同。在此类实验中，表达某一化合物的抗病毒有效性的方法之一是从该测试化合物的阈值RT-PCR周期(Ct测试化合物)中减去阴性对照的平均阈值RT-PCR周期(Ct阴性对照)。该值被称为
Figure A20058004399200191
Figure A20058004399200192
Figure A20058004399200193
值为3.3表示复制子产生有1个对数减少。重组干扰素α-2a(如Roferon-A，Hoffmann-Roche，NJ，USA)可作为阳性对照与测试化合物即受试非免疫抑制性环孢茵素共同使用。此外，可在稀释系列中测试化合物(一般为100、33、10、3和1∶M时)。每一浓度下的值能用于计算50％有效浓度(EC50)。
如前文所述，通过改变细胞体系和病毒病原体可将上述测定用于黄病毒科的其他成员。确定某一受试非免疫抑制性环孢菌素有效性的方法包括对如Holbrook MR等人.Virus Res.2000，69，31；Markland W.等人.Antimicrob.Agents.Chemother.2000，44，859；Diamond MS等人，J.Virol.2000，74，7814；Jordan I等人.J.Infect Dis..2000，182，1214；Sreenivasan V等人.J.Virol．Methods 1993，45(1)，1；或Baginski SG等人.Proc.Natl.Acad.Sci USA 2000，97(14)7981中所述标准技术的改良或实时RT-PCR技术。例如，可使用HuH7细胞中的HCV复制子系统(Lohmann V等人.Science，1999，285(5424，110)或其改良(Blight等人.2000)。
细胞保护测定
可基本如Baginski，S.G.等人.“Mechanism of action of a pestiviruscompound”PNAS USA 2000，97(14)，7981-7986所述实施测定。在使用前24小时将MDBK细胞(美国典型培养物保藏中心，ATCC)接种于96孔培养平板上(每孔4,000细胞)。当用BVDV(NADL株，ATCC)以每细胞0.02噬斑形成单位(PFU)的感染复数(MOI)感染后，向感染和未感染细胞中加入受试非免疫抑制性环孢菌素系列稀释液，使生长培养基中终浓度为0.5％DMSO。每一稀释液可一式两份、一式三份或一式四份测试。可调节细胞密度和病毒接种物以确保整个实验阶段中的持续细胞生长，使感染后4天时未处理对照组中病毒诱导的细胞破坏超过90％。4天后，利用50％TCA固定平板并用磺酰罗丹明B染色。可在微板读出器读出550nm处的光密度。50％有效浓度(EC50)值定义为实现病毒细胞病变减少50％的受试非免疫抑制性环孢菌素浓度。
噬斑减少测定
通过噬斑减少测定可于一式两份24孔平板中确定受试非免疫抑制性环孢菌素的有效浓度。以100PFU/孔的病毒感染细胞单层。然后将补充2％失活血清和0.75％甲基纤维素的MEM中的受试非免疫抑制性环孢菌素的系列稀释液加入单层。再将培养物在37℃下孵育3天，然后用50％乙醇和0.8％结晶紫固定，洗涤并在空气中干燥。计数噬斑以确定达到90％病毒抑制的浓度。
产量减少测定
通过产量减少测定，可于一式两份24孔平板上确定减少病毒量的6个对数时每一受试非免疫抑制性环孢菌素的浓度。可如Baginski，S.G.等人.“Mechanism of action of a pestivirus compound”PNAS USA 2000，97(14)，7981-7986所述并辅以微小改动，实施该测定。于BVDV(NADL株)以每细胞0.1 PFU感染复数(MOI)感染前24小时，将MDBK细胞接种于24孔平板上(每孔2×105细胞)。向细胞中加入非免疫抑制性环孢菌素的系列稀释液使生长培养基中终浓度为0.5％DMSO。每一稀释浓度可一式两份、一式三份或一式四份测试。3天后用多个冻融循环溶解细胞培养物(细胞单层和上清液)，并通过噬斑测定定量病毒产量。简言之，于使用前24小时将MDBK细胞接种至6孔平板中(每孔5×105细胞)。将细胞与0.2mL测试裂解产物孵育1小时，洗涤并以生长培养基中的0.5％琼脂糖覆盖。3天后，以3.5％福尔马林固定细胞单层并以1％结晶紫(w/v 50％乙醇中)染色以显示噬斑。然后计数噬斑以确定达到病毒量减少6个对数的浓度。
改造以检测黄病毒科病毒的非基于细胞的测定
核酸扩增技术现已成为鉴定生物样品中数目大且仍在增长的微生物，如结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，人免疫缺陷病毒(HIV)以及丙型肝炎病毒(HCV)所选的方法。核酸扩增技术包括聚合酶链式反应(PCR)、连接酶链式反应(LCR)、基于核酸序列的扩增(NASBA)、链置换扩增(SDA)，转录介导扩增(TMA)。核酸扩增技术需要至少一部分黄病毒科基因组的核苷酸序列。此类序列可从发表文献和基因数据库中得到。
扩增产物检测程序
扩增产物检测程序分为两类基本类型：多相和均相。多相检测的特征在于通过如洗涤等设计从杂交探针中除去非杂交探针的明确步骤，而均相检测中不从结合探针中除去游离探针的物理分离步骤。存在多种多相和均相检测方法。
多相 检测
如DNA印迹为一种多相检测技术。在DNA印迹中，利用电泳将扩增产物根据大小和电荷分离开。通过扩散、真空化或电印迹将大小分级分离的产物转移到膜或滤器上。然后在溶液中使标记的检测探针与膜结合靶杂交，洗涤滤器除去任何非杂交探针，通过多种方法中的任一种检测膜上杂交的探针。
其他类型的多相检测是基于如酶联免疫吸附测定(ELISA)对扩增产物特异性捕获的方法。与PCR联合使用的方法之一包括利用半抗原或配体(如生物素)标记引物，扩增后利用抗体-或链霉亲和素-包被的微板捕获该标记。另一引物则以报告分子如荧光素标记，通过加入抗荧光素抗体，辣根过氧化酶(HRP)缀合物进行检测。此类方法不如使用与确定的目标扩增产物杂交的检测探针特异。
均相检测
由于在 均相检测系统中没有将杂交和非杂交检测探针物理性分离，这些方法比多相方法需要的步骤少，因此也更不易受污染。可购买的利用 均 相检测的荧光性或化学发光性标记的试剂盒包括TaqMan系统(AppliedBiosystems；Foster City，CA)、BDProbeTecET系统(Becton Dickinson；Franklin Lakes，NJ)、QPCR系统5000(Perkin-Elmer Corp.；Norwalk，CT)以及杂交保护测定(Gen Probe Inc.；San Diego)。
TaqMan系统实时检测扩增子。与扩增子内部一个区域杂交的检测探针中，5’端含有供体荧光团如荧光素而3’端含有一个淬灭剂部分如罗丹明。当淬灭剂和荧光团位于同一寡核苷酸上时，供体荧光受抑。扩增过程中探针结合于靶标。当Taq聚合酶合成取代链时，该酶取代并裂解检测探针。检测探针的裂解使荧光团与淬灭剂彼此分离，导致供体荧光信号增强。该过程在每一轮扩增中均被重复。荧光信号的量随着扩增子的增加而增强。
分子信标也使用淬灭剂和荧光团。信标为与靶扩增子互补的探针，但其每端均含有互补寡核苷酸的短序列(约5个核苷酸)。分别以荧光团和淬灭剂标记信标的5’和3’端。当信标不与靶杂交时形成发夹结构，从而使荧光团与淬灭剂彼此接触，导致荧光淬灭。环形区域中含有与复制子互补的区域。一旦与靶标杂交，发夹结构打开而淬灭剂与荧光团分离，从而能产生荧光信号。荧光仪实时测量该信号。
BDProbeTecET系统使用TaqMan和分子信标相结合的实时检测方法。探针中含有发夹环形结构并含有荧光素和罗丹明标记。然而在该系统中，与靶分子互补的区域不在环内而位于罗丹明标记的3’端区域。并非含有与靶标互补的序列，该单链环含有限制酶BsoBI的限制性位点。该单链序列并非该酶的底物。荧光素和罗丹明标记在扩增前彼此靠近，淬灭荧光素的荧光。链取代扩增将探针转化为双链分子。然后BsoBI限制性酶可裂解分子，导致标记分离以及荧光信号的增强。
QPCR系统5000使用了利用钌标记的电化学发光。使用生物素化的引物。扩增后生物素产物被链酶亲和素包被的顺磁珠所捕获。通过抽吸将磁珠转移到电化学流式细胞中并磁性吸附于电极的表面。一旦受电刺激，钌标记的探针就会发光。
在所有使用探针检测扩增产物的方法中检测探针的设计均至关重要。好的检测探针只与特定扩增产物杂交，而不与非特异产物杂交。其他优化检测方法的关键事件包括探针的标记和最大化样品通量。
标记方法和报告分子
可通过若干种不同方法标记检测探针。向探针中酶掺入32P或35S是同位素标记最常用的方法。在杂交和洗涤后，在自显影胶片上检测信号。
可将探针以多种分子酶标记以实施非放射性检测。酶促地掺入生物素，然后以AP底物如磷酸5-溴-4-氯-3-吲哚酯(BCIP)和氮蓝四唑(NBT)，用链酶亲和素缀合的碱性磷酸酶检测之。化学发光底物如Lumi-Phos 530或Lumi-Phos Plus(Lumigen，Southfield，MI)也可与AP一同使用。此外可以酶促地将洋地黄毒苷-11-dUTP掺入DNA或RNA，而抗洋地黄毒苷AP缀合物可用于比色或化学发光检测。
还有多种其他类型报告分子，包括化学发光部分如吖啶酯。也可使用多种荧光部分。也可使用电化学发光化合物如三(2，2′-联吡啶)钌(II)。对这些以及类似技术的进一步讨论可见于Schiff ER，de Medina M，Kahn RS.Semin Liver Dis.1999；19(增补1∶3-15)。
多相或 均相测定中任一种均可用于评价本发明环孢菌素对黄病毒家族中某一病毒的有效性。
B临床实验
募集总计15名患有慢性丙型肝炎感染或其他黄病毒科感染的病人参加为期2周的研究。每一病人均接受本发明的环孢菌素如[甲基异亮氨酸]4-环孢菌素，剂量为口服7至15mg/kg。确定每一病人中第0天和第14天时丙型肝炎抗原(或其他黄病毒科病毒抗原)的血清水平。
患有丙型肝炎感染的人可能显示以下一项或多项病征或症状：(a)ALT升高，(b)抗HCV抗体测试阳性，(c)HCV-RNA测试阳性证实的HCV存在，(d)慢性肝病的临床特征，(e)肝细胞损伤。此类标准不仅用于诊断丙型肝炎，也可用于评价病人对药物治疗的反应。
已知在未控制的丙型肝炎中血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)会升高，而一般定义这些血清酶，特别是ALT恢复正常为对治疗完全反应(Davis等人，1989，New Eng.J.Med.321：1501-1506)。ALT为肝细胞破坏时释放出的酶，为HCV感染的症状酶。
为了跟踪对药物治疗反应的受试者中HCV复制或其他黄病毒复制过程，可通过如嵌套聚合酶链式反应测定来测量血清样品中的病毒RNA，所述测定使用的两组引物来自HCV基因组N53和N54非结构基因区(Farci等人，1991，New Eng.J.Med.325：98-104.Ulrich等人，1990，J.Clin.Invest.，86：1609-1614)或另一黄病毒科病毒中类似区域。
肝活检样品的组织学检查可用作评价HCV复制的第二标准。见如Knodell等人，1981，Hepatology 1：431-435，其中组织性活动指数(肝门炎症、点状或桥接坏死、小叶损伤及纤维化)提供了一种疾病活动度的评分方法。
实施本发明方法所需的日剂量取决于，如所用的非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素、宿主、施用方式、治疗的疾病的严重性。优选的日剂量范围为每天约1至50mg/kg，单剂或分次施用。病人合适的日剂量为口服或静脉内注射约1至20mg/kg。适于口服的单位剂型包括约0.25至10mg/kg的活性成分如[甲基异亮氨酸]4-环孢菌素，以及一种或多种可药用稀释剂或载体。
本发明环孢菌素可通过任何常规途径施用，具体而言为胃肠道内，如口服(如以饮用溶液剂、片剂或胶囊剂形式)，或肠胃外，如以可注射溶液剂或混悬剂的形式。优选药物组合物可为如那些基于微乳剂如UK2,222,770A中所述者。
本发明的环孢菌素可作为单一成分施用或与其他药物一同施用，如具有抗黄病毒活性的药物，例如干扰素如干扰素-α-2a或干扰素-α-2b(如IntronR A、RoferonR、AvonexR、RebifR或BetaferonR)，或与水溶性聚合物或人白蛋白缀合的干扰素如albuferon，抗病毒剂如利巴韦林(ribavirin)、拉米夫定(lamivudine)、NV08或NM283，HCV或其他黄病毒编码因子如NS3/4A蛋白酶、解旋酶或RNA聚合酶的抑制剂或此类抑制剂的前体药物，抗纤维化药物如N-苯基-2-嘧啶氨基衍生物(如伊马替尼imatinib)，免疫调节剂如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼，免疫调节剂，如麦考酚酸、其盐或前体药物如麦考酚酸钠或麦考酚酸酯，或者S1P受体激动剂如FTY720或其任选磷酸化的类似物(例如公开于EP627406A1、EP778263A1、EP1002792A1、WO02/18395、WO02/76995、WO02/06268、JP2002316985、WO03/29184、WO03/29205、WO03/62252和WO03/62248中者)。
干扰素与水溶性聚合物的缀合物中，尤其包括与聚环氧烷均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物的缀合物。除基于聚环氧烷聚合物外，可使用有效的非抗原性材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、碳水化合物型聚合物等。此类干扰素聚合物缀合物描述于美国专利号4,766,106、4,917,888，欧洲专利申请号0236987，欧洲专利申请号0510356以及国际申请公布号WO95/13090。由于聚合修饰能有效降低抗原性反应，外源性干扰素不必完全为自体来源。用于制备聚合缀合物的干扰素可由哺乳动物提取物中制备，如人、反刍动物或牛干扰素，或重组制备。优选与聚乙二醇缀合的干扰素，即聚乙二醇化干扰素。
特别优选的干扰素聚合物为聚乙二醇化α-干扰素如聚乙二醇化干扰素-α-2a、聚乙二醇化干扰素-α-2b；聚乙二醇化共有区干扰素或聚乙二醇化纯化干扰素-α产物。聚乙二醇化干扰素-α-2a描述于如欧洲专利593,868中，并可以商品名PEGASYS(Hoffmann-La Roche)购得。聚乙二醇化干扰素-α-2b描述于如欧洲专利975,369中，并可以商品名PEG-INTRON A(Schering Plough)购得。聚乙二醇化共有区干扰素描述于WO 96/11953。优选的聚乙二醇化α-干扰素为聚乙二醇化干扰素-α-2a及聚乙二醇化干扰素-α-2b。同样优选聚乙二醇化共有区干扰素。
利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)为合成的非干扰素诱导性广谱抗病毒核苷类似物，以商品名Virazole(The Merk Index，第11版，编辑：Budavar，S，Merck&Co.，Inc.，Rahway，NJ，p1304，1989)出售。美国专利号3,798,209以及RE29,835公开并要求保护利巴韦林。利巴韦林与鸟苷结构类似，并具有针对包括黄病毒在内的若干DNA和RNA病毒的活性(Gary L.Davis，Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。
利巴韦林能使40％病人中血清转氨酶水平降至正常，但不会降低HCV-RNA的血清水平(Gary L.Davis，Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。因此，利巴韦林本身对降低病毒RNA水平无效。此外，利巴韦林具有显著毒性且已知会诱发贫血。利巴韦林并未批准用于抗HCV的单药治疗；但已经批准与干扰素α-2a或干扰素α-2b联合使用治疗HCV。
所用共用药物的日剂量取决于如所用化合物、宿主、施用途径及治疗疾病的严重性。例如，拉米夫定可按每日剂量100mg施用。聚乙二醇化干扰素可每周肠胃外外施用1至3次，优选每周1次，每周总剂量2至1千万IU，更优选5至1千万IU，更优选8至1千万IU。
根据前文，本发明的其他方面还提供：
4.药物组合物，包括a)第一种药物：非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素如式I、Ia或II的化合物，以及b)共用药物如上述第二药物，如可用于上述任何方法中者。
5.如上述定义的方法，包括如同时或依次共同施用治疗有效量非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素如式I、Ia或II的化合物，以及共用药物，如上述定义的第二药物。
此处所用的术语“共同施用”或“联合施用”或类似术语，是包括对一个病人施用选择的治疗剂，且包括其中不必须通过同一途径或同时施用药物的治疗方案。
施用本发明的药物组合相对于仅施用其中一种药物活性成分的单药治疗能产生有益作用，如协同治疗效应。优选的协同组合为非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素加上干扰素，后者任选缀合于聚合物。
另一优选的组合为非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素与麦考酚酸、其盐或前体药物的组合，或与S1P受体激动剂如FTY720的组合。
联合或轮替疗法
本发明的活性化合物可与另一抗黄病毒药物组合或轮替施用。在联合疗法中，同时施用有效剂量的两种或多种药物，而在轮替或顺序步骤疗法中，顺序或依次施用有效剂量的每一药物。所给剂量取决于该药吸收、失活以及排泄的速率以及本领域技术人员已知的其他因素。还应注意剂量值也根据有待治疗疾病的严重性而有所不同。此外应当理解对于任一具体受试者而言，特定的剂量方案和程序应当根据个体需求和施用及监督组合物施用人员的专业判断而随时间修正。在优选实施方案中，希望抗黄病毒化合物的EC50为10-15∶M，或优选小于1-5∶M。
已经认识到在长期使用某一抗病毒药物治疗后会产生黄病毒的耐药性变体。最常因编码病毒复制所用酶的基因发生突变而产生耐药性。可通过将化合物与第二也许第三种诱导与主要药物诱导的突变不同的抗病毒化合物联合或轮替施用，来延长、增强或恢复药物对病毒感染的有效性。或者可通过此类联合或轮替治疗改变该药物的药代动力学、生物分布或其他参数。一般而言，联合治疗一般较轮替治疗更为优选，因为前者能同时对病毒施加多重胁迫。
如上所述，多种病毒治疗如干扰素和利巴韦林可与本发明中非免疫抑制性环孢菌素联合或轮替施用。其他非限制性实例包括：
(1)蛋白酶抑制剂
实例包括基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人，Antiviralpeptide derivatives，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等人，AntiviralChemistry and Chemotherapy 1999，10，259-273；Attwood等人，Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents，GermanPatent Pub.DE 19914474；Tung等人.Inhibitors of serine proteases，particularly hepatitis C virus NS3 protease；PCT WO 98/17679)，包括α酮酰胺和肼基脲、终止于亲电子试剂如硼酸或膦酸盐的抑制剂(Llinas-Brunet等人.Hepatitis C inhibitor peptide analogues，PCT WO99/07734)正被研究。
也研究了非基于底物的NS3蛋白酶抑制剂如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等人，Biochemiscal and Biophysical ResearchCommunications，1997，238 643-647；Sudo K.等人.Antiviral Chemistryand Chemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者以14碳链取代酰胺而后者处理对-苯氧基苯基。
菲醌Sch 68631为HCV蛋白酶抑制剂(Chu M等人TetrahedronLetters 37：7229-7232，1996)。在同一作者的另一实例中，分离自真菌灰黄青霉(Penicillium grieofulvum)的Sch 351633，被鉴定为蛋白酶抑制剂(ChuM.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9：1949-1952)。通过基于大分子eglin c设计选择性抑制剂，可达到针对HCV NS3蛋白酶的纳摩尔级效力。Eglin c分离自水蛭，为若干种丝氨酸蛋白酶如灰色链霉菌(S.griseus)蛋白酶A和B、-糜蛋白酶、类胰凝乳蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶的强力抑制剂。Qasim M.A.等人，Biochemistry 36：1598-1607，1997。
公开用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂的美国专利包括如，Spruce等人的美国专利号6,004,933，其中公开了一组用于抑制HCV内肽酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂；Zhang等人的美国专利号5,990,276，其中公开了丙型肝炎NS3蛋白酶的合成抑制剂；Reyes等人的美国专利号5,538,865。如NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的肽公开于Corvas International，Inc.的WO02/008251，以及Schering Corporation的WO 02/08187和WO 02/008256。HCV抑制剂三肽公开于Boehringer Ingelheim的美国专利号6,534,523、6,410,531及6,420,380，以及Bristol Myers Squibb的WO 02/060926。HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂二芳基肽公开于Schering Corporation的WO02/48172。HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂Imidazoleidinones公开于Schering Corporation的WO 02/18198以及Bristol Myers Squibb的WO02/48157。Vertex Pharmaceuticals的WO 98/17679以及Bristol MyersSquibb的WO 02/48116也公开了HCV蛋白酶抑制剂。
(2)噻唑烷衍生物，其反相HPLC测定中显示出对NS3/4A融合蛋白质和NS5A/5B底物相关抑制(Sudo K.等人，Antiviral Research，1996，32，9-18)，尤其是化合物RD-1-6250，其中含有长烷基链取代的稠合的肉桂酰部分，RD4 6205和RD4 6193；
(3)Kakiuchi N.等人.J.FEBS Letters 421，217-220；Takeshita N.等人.Analytical Biochemistry，1997，247，242-246中鉴定的噻唑烷和N-苯甲酰苯胺类；
(4)在SDS-PAGE和放射自显影中具有针对蛋白酶活性的菲醌，分离自链霉菌发酵培养液，Sch 68631(Chu M.等人，Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232)，以及Sch 351633，分离自真菌灰黄青霉，在闪烁邻近测定中具有活性(Chu M.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9，1949-1952)；
(5)解旋酶抑制剂(Diana G.D.等人，Compounds，compositions andmethods for treatment of hepatitis C，美国专利号5,633,388；Diana G.D.等人，Piperidine derivatives，pharmaceutical compositions thereof andtheir use in the treatment of hepatitis C，PCT WO 97/36554)；
(6)核苷酸聚合酶抑制剂及胶霉毒素(Ferrari R.等人.Journal ofVirology，1999，73，1649-1654)，以及天然产物浅蓝菌素(Lohmann V.等人.Virology，1998，249，108-118)；
(7)与病毒5’非编码区域(NCR)序列延伸互补的反义硫代磷酸酯寡脱氧核苷酸(S-ODN)(Alt M.等人，Hepatology，1995，22，707-717)，或包括NCR3’端的核苷酸326-348及位于HCV RNA核心编码区的核苷酸371-388(Alt M.等人，Archives of Virology，1997，142，589-599；Galderisi U.等人，Journal of Cellular Physiology，199，181，251-257)；或能提高治疗有效性的与HCV基因组任一部分互补的反义序列。
(8)IRES依赖性翻译抑制剂(Ikeda N等人，Agent for the prevention andtreatment of hepatitis C，日本专利公布号JP-08268890；Kai Y等人.Prevention and treatment of viral diseases，日本专利公布号JP-10101591)；
(9)核酶如核酸酶抗性核酶(Maccjak，D.J.等人，Hepatology 1999，30，abstract 995)，以及Barber等人美国专利号6,043,077和Draper等人美国专利号5,869,253及5,610,054中教导的；以及
(10)也已开发了用于治疗黄病毒科感染的核苷类似物。见如题为““2’-C-Methyl-3’-O-L-Valine Ester Ribofuranosyl Cytidine For Treatmentof Flaviviridae Infections”的专利申请WO 2004/002422 A2，以及美国专利号6,812,219。
Idenix Pharmaceuticals在国际公布号WO 01/90121和WO 01/92282中公开了分支核苷酸在治疗黄病毒(包括HCV)和瘟病毒中的用途。特别地，Idenix出版物中公开了治疗人类及其他宿主动物丙型肝炎感染(以及黄病毒和瘟病毒)的方法，包括施用有效剂量生物活性的1’、2’、3’或4’-分支B-D或B-L核苷或其可药用盐或前体药物，可单独施用或与另一抗病毒药物组合施用，任选具有可药用载体。
其他公开某些核苷类似物用于治疗丙型肝炎病毒的专利申请包括：BioChem Pharma，Inc.(现为Shire Biochem，Inc.)中请的PCTCA00/01316(WO 01/32153；申请于2000年11月3日)和PCT/CA01/00197(WO01/60315；申请于2001年2月19日)；Merck&Co.，Inc.申请的PCT/US02/01531(WO 02/057425；申请于2002年1月18日)和PCT/US02/03086 (WO 02/057287；申请于2002年1月18日)；Roche申请的PCT/EP01/09633 (WO 02/18404；出版于2001年8月21日)；以及Pharmasset，Ltd的PCT公布号WO 01/79246(申请于2001年4月13日)、WO 02/32920(申请于2001年10月18日)以及WO 02/48165。
Emory University PCT公布号WO 99/43691名为“2’-Fluoronucleosides”，公开了某些2’-氟代核苷在治疗HCV中的用途。
Eldrup等人(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae；第16届国际抗病毒研究会议(2003年4月27日，Savannah，GA))描述了2’-修饰核苷在HCV抑制中结构与活性的关系。
Bhat等人(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae，2003(OralSession V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae；第16届国际抗病毒研究会议(2003年4月27日，Savannah，GA)；A75页)描述了可能的HCV RNA复制抑制剂核苷类似物的合成与药代动力学特征。作者报告2’-修饰的核苷在基于细胞的复制子测定中具有强大的抑制活性。
Olsen等人(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae；第16届国际抗病毒研究会议(2003年4月27日，Savannah，GA)；A76页)也描述了2’-修饰的核苷对HCV RNA复制的作用。
11.其他各种化合物包括1-氨基-烷基环己烷(Gold等人，美国专利号6,034,134)、烷基脂(Chojkier等人，美国专利号5,922,757)、维生素E及其他抗氧化剂(Chojkier等人，美国专利号5,922,757)、squalent、金刚胺、胆汁酸(Ozeki等人，美国专利号5,846,99964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等人，美国专利号5,830,905)、苯二羧酰胺(Diane等人，美国专利号5,633,388)、聚腺苷酸衍生物(Wang等人，美国专利号5,496,546)、2’3’-二脱氧肌苷(Yarchoan等人，美国专利号5,026,687)、苯并咪唑(Colacino等人，美国专利号5,891,874)、植物提取物(Tsai等人，美国专利号5,837,257；Omer等人，美国专利号5,725,859；以及美国专利号6,056,961)，以及哌啶类(Diana等人，美国专利号5,830,905)。
12.受体激动剂如艾沙托立宾(isatoribine)(ANA975和ANA245)，为TOLL样受体激动剂的核苷类似物(美国专利号5,041,426及4,880,784)。
13.取代的硫代芳基脲衍生物如1-(4-戊氧基-3-三氟甲基苯基)3-(吡啶-3-羰基)硫脲(美国公布号2004/0138205，美国系列号10/716,175)。
14.能提高联合疗法有效性的化合物，包括抗叶酸、5-氟嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、胞嘧啶类似物如β-L-1，3-二氧戊环基胞嘧啶或β-L-1，3-二氧戊环基5-氟胞嘧啶、抗代谢剂(包括嘌呤抗代谢物、阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤，甲氨蝶呤及6-硫鸟嘌呤)、羟基脲、有丝分裂抑制剂(包括CPT-11、依托泊苷(VP-21)、紫杉酚，及长春花生物碱类如长春新碱和长春碱)、烷化剂(包括但不仅限于白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、ifofamide、氮芥、苯丙氨酸氮芥和噻替哌)、非典型烷化剂、含铂化合物、博来霉素、抗肿瘤抗生素、蒽环类如阿霉素和dannomycin、蒽二酮、拓扑异构酶II抑制剂、激素物质(包括但不仅限于皮质类固醇(地塞米松、强的松和甲基强的松)、雄激素如氟甲睾酮和甲基睾酮、雌激素如己烯雌酚、抗雌激素如他莫昔芬、LHRH类似物如亮丙瑞林、抗雄激素如氟他胺、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮和甲羟孕酮)、天冬酰胺酶、卡莫司汀、罗氮芥、六甲密胺、达卡巴嗪、米托坦、链脲霉素、顺铂、卡铂、左levamasole和亚叶酸。本发明化合物可与酶治疗剂以及免疫系统调节物如干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、巨噬集落刺激因子和集落刺激因子组合使用。

Claims (13)

1.一种环孢菌素在制备用于预防或治疗黄病毒科感染或黄病毒科诱发的疾病的药物组合物中的用途，其中所述环孢菌素(i)结合于人重组亲环蛋白，其结合率(BR)小于0.7，其中BR为竞争性ELISA测试的该环孢菌素的IC50与同时测试的环孢菌素A的IC50之比值的底数为10的对数；且(ii)在混合淋巴细胞反应中的活性不大于环孢菌素A活性的5％。
2.权利要求1的环孢菌素在制备抑制黄病毒科病毒复制的药物组合物中的用途。
3.权利要求2的环孢菌素的用途，其中黄病毒科病毒为黄病毒属(flavivirus)、瘟病毒属(pestivirus)或丙型肝炎病毒属(hepacivirus)。
4.权利要求1、2或3的用途，其中环孢菌素为式I化合物
Figure A2005800439920002C1
其中
W为MeBmt、二氢-MeBmt、8’-羟基-MeBmt或O-乙酰基-MeBmt1；
X为αAbu、缬氨酸、苏氨酸、Nva或0-甲基苏氨酸(Me0Thr)；
R为脯氨酸、Sar、(D)-甲基丝氨酸、(D)-甲基丙氨酸，或(D)-甲基丝氨酸(O乙酰基)；
Y为甲基亮氨酸、硫代甲基亮氨酸、γ-羟基-甲基亮氨酸、甲基异亮氨酸、甲基缬氨酸、甲基苏氨酸、甲基丙氨酸、MeaIle或MeaThr；N-乙基缬氨酸、N-乙基异亮氨酸、N-乙基苏氨酸、N-乙基苯丙氨酸、N-乙基酪氨酸或N-乙基苏氨酸(O乙酰基)
Z为缬氨酸、亮氨酸、甲基缬氨酸或甲基亮氨酸，
Q为甲基亮氨酸、γ-羟基-甲基亮氨酸、甲基丙氨酸或脯氨酸，
T1为(D)丙氨酸或赖氨酸，
T2为甲基亮氨酸或γ-羟基-甲基亮氨酸，且
T3为甲基亮氨酸或甲基丙氨酸；
式Ia的化合物
Figure A2005800439920003C1
其中W’为MeBmt、二氢MeBmt或8’-羟基-MeBmt；
X为αAbu、缬氨酸、苏氨酸、Nva或0-甲基苏氨酸(Me0Thr)；
R’为Sar、(D)-甲基丝氨酸、(D)-甲基丙氨酸，或(D)-甲基丝氨酸(O乙酰基)；
Y’为甲基亮氨酸、γ-羟基-甲基亮氨酸、甲基异亮氨酸、甲基缬氨酸、甲基苏氨酸、甲基丙氨酸、MeaIle或MeaThr；N-乙基缬氨酸、N-乙基异亮氨酸、N-乙基苏氨酸、N-乙基苯丙氨酸、N-乙基酪氨酸或N-乙基苏氨酸(O乙酰基)
Z为缬氨酸、亮氨酸、甲基缬氨酸或甲基亮氨酸；且
Q’为甲基亮氨酸、γ-羟基-甲基亮氨酸，或甲基丙氨酸；
或式II的化合物
Figure A2005800439920003C2
其中
Wa为
Figure A2005800439920003C3
其中Ra为式Ic或Id的残基
Figure A2005800439920003C4
或-CH2-SH-R’4  Id
其中R4为C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基C1-4烷硫基、二C1-4烷基氨基C1-4烷硫基、嘧啶硫基、噻唑硫基、N-C1-4烷基咪唑硫基、羟基C1-4烷基苯硫基、羟基C1-4烷基苯氧基、硝基苯氨基或2-氧代嘧啶-1-基，且R’4为C1-4烷基，
Xa为Abu；
Ra为-NMe-CH(Rb)-CO-，其中Rb为H或-S-Alk-R0，其中Alk-R0为甲基；或Alk为直链或支链C2-6亚烷基或C3-6环亚烷基且R0为H；OH；COOH；C2-5烷氧基-羰基；NR1R2，其中R1和R2均独立选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基和苯基，其各自任选由卤素、C1-4烷氧基、C2-5烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基和/或二C1-4烷基氨基，以及苄基和杂环基所取代，所述苄基和杂环基为饱和或不饱和且含有5或6个环成员及1至3个杂原子；或R1和R2与它们相连的氮原子形成一个4至6元杂环，其可以含有另一个选自氮、氧和硫的杂原子，且任选由C1-4烷基、苯基或苄基所取代；或者R1和R2各自独立为式Ib的基团
其中R1和R2如上定义，R3为H或C1-4烷基，且n为2至4的整数；
Ya为甲基亮氨酸或γ-羟基-甲基亮氨酸；
Za为缬氨酸；且
Qa为甲基亮氨酸，
前提是当Ya为甲基亮氨酸时Rb不为H，
或其可药用盐。
5.用于预防或治疗黄病毒科感染或黄病毒科诱发的疾病的药物组合物，其包含权利要求1的环孢菌素及其一种或多种可药用的稀释剂或载体。
6.药物组合，其包括a)第一种药物，其是权利要求1的环孢菌素，以及b)具有抗黄病毒特性的共用药物。
7.用于预防或治疗黄病毒科感染或黄病毒科诱发的疾病的药物组合，其包含a)第一种药物，其是权利要求1的环孢菌素，以及b)选自具有抗黄病毒特性的药物、抗纤维化药物、免疫调节剂或S1P受体激动剂的共用药物。
8.权利要求6的药物组合，其中具有抗黄病毒特性的共用药物选自干扰素、利巴韦林、白介素、NS3蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、菲醌、噻唑烷衍生物、噻唑烷、N-苯甲酰苯胺、解旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、核苷类似物、胶霉毒素、浅蓝菌素、反义硫代磷酸酯寡脱氧核苷酸、IRES依赖性翻译抑制剂以及核酶。
9.预防或治疗需要其的受试者中黄病毒科感染或黄病毒科诱发的疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1的环孢菌素。
10.抑制培养基中黄病毒科病毒复制的方法，其包括向培养基中加入有效量的权利要求1的环孢菌素。
11.抑制需要其的受试者中黄病毒科病毒复制的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的权利要求1的环孢菌素。
12.权利要求9或10的方法，其包括同时或依次共同施用治疗有效量的如权利要求1定义的环孢菌素以及选自具有抗黄病毒特性药物、抗纤维化药物、免疫调节剂或S1P受体激动剂的共用药物。
13.权利要求12的方法，其中具有抗黄病毒特性的共用药物选自干扰素、利巴韦林、白介素、NS3蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、菲醌、噻唑烷衍生物、噻唑烷、N-苯甲酰苯胺、解旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、核苷类似物、胶霉毒素、浅蓝菌素、反义硫代磷酸酯寡脱氧核苷酸、IRES依赖性翻译抑制剂以及核酶。
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