CN103826654A - 用于治疗丙型肝炎病毒感染的阿拉泊韦 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿拉泊韦(Debio-025或DEB025)在治疗丙型肝炎病毒基因1型感染的非洲裔美国人患者中的用途。以大约400至大约600mg的量每日二次施用阿拉泊韦，优选地与其它抗病毒药联用。在优选的实施方式中，采用以下的给药方案：聚乙二醇化干扰素α-2a(PEGASYS)以180μg的剂量每周一次皮下给药24或48周，联合利巴韦林(RBV或COPEGUS)以800/1200mg每日剂量(基于体重)口服给药24或48周和每日二次400mg阿拉泊韦(DEB025)口服给药24或48周。

Description

用于治疗丙型肝炎病毒感染的阿拉泊韦

本公开内容涉及结合亲环蛋白的非免疫抑制性环孢菌素，尤其是亲环蛋白抑制剂，特别涉及其在治疗丙肝病毒感染中的制药用途。

环孢菌素包含一类结构上独特、环状、聚-N-甲基化十一氨基酸多肽，通常具有药理学(特别是免疫抑制或抗炎)活性。首先分离的环孢菌素是天然存在的真菌代谢物环孢素(Ciclosporin)或环孢霉素(Cyclosporine)，也称为环孢菌素A(CsA)。

已鉴定了强烈结合亲环蛋白但非免疫抑制性的环孢菌素。PCT/EP2004/009804、WO2005/021028或WO2006/071619公开了结合亲环蛋白的非免疫抑制性环孢菌素，也发现其对丙肝病毒(HCV)有抑制效果。通过引用全文纳入本文的WO2006/038088描述了将阿拉泊韦用于治疗HCV的方法和组合物。阿拉泊韦(Debio-025或DEB025或DEB)是亲环蛋白(Cyp)抑制剂且其作为抗HCV剂的作用模式是通过抑制直接参与HCV复制的宿主蛋白，特别是亲环蛋白A。

丙肝病毒(HCV)是属于黄病毒科(Flaviviridae)中单独的丙型肝炎病毒属(Hepacivirus)的包膜单链(+)RNA病毒。HCV引起急性和慢性肝病，包括慢性肝炎、硬化和肝细胞癌。全球超过1.7亿人受到HCV慢性感染，因此发生严重危及生命的肝病的风险增加。

HCV患者的现有标准治疗由干扰素和利巴韦林联用组成。治疗持续时间和利巴韦林剂量取决于治疗的基因型。在进行标准治疗后，基因型2和3的患者的持续病毒响应(SVR)达到80-90%，但在基因型1的患者中仅为40-50%。而且，已表明，较慢的响应是确定复发者的重要参数。此外，副作用显著且包括肌痛、关节痛、头痛、发烧、严重抑郁、白细胞减少和溶血性贫血。

研究已表明，在非洲裔美国人慢性HCV GT1患者中对标准治疗的响应率较低(大约在20-30%)，然而对其推荐的治疗方案与对其他种族的并无不同(McHutchinson等人，2009年；Jeffers等人，2004年；Muir等人，2004年；Ghany等人，2009年)。

因此，对于提高总体人群(特别是在难治疗的非洲裔美国人群)中的响应率的新HCV GT1治疗方法存在着相当大的需求(Ghany等人，2009年；Manns等人，2001年；Fried等人，2002年)。

近来的研究已表明：与仅使用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林相比，波西普韦(boceprevir，一种HCV GT1的非结构3(NS3)蛋白酶复合物的竞争性抑制剂)联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林在未经治疗的非洲裔美国人HCV GT1患者中实现了更高的持续病毒学响应率：在用波西普韦联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗44周的53%患者中、在用波西普韦加聚乙二醇化干扰素和利巴韦林进行24周或44周的响应指导治疗(response-guided treatment)的42%患者中实现持续病毒学响应，而与之相比，在用安慰剂与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗44周的23%患者中实现持续病毒学响应，三组中的各组均使用聚乙二醇化干扰素/利巴韦林进行4周的先导治疗(Poordad等人，2011年)。该更高的持续病毒学响应率表明相对于聚乙二醇化干扰素/利巴韦林的疗效提高，然而在波西普韦的接受者中治疗时出现的贫血症显著多于在聚乙二醇化干扰素和利巴韦林接受者中所观察到的。

与蛋白酶抑制剂(例如波西普韦)的使用有关的另一个问题是在未能实现持续病毒学响应的大部分患者中将产生耐药性相关的变体(RAV)(Merck FDA简报文件，2011年)。这些耐药性相关变体的出现会妨碍相同类别的蛋白酶抑制剂与正在开发的其它抗HCV药剂在将来的联合使用。

治疗时出现的贫血症的较低发生率由于更好的耐受性因而能够提高患者对治疗方案的依从性，并且可降低治疗的总费用，因为其排除了为缓解贫血症而进行生长因子的常规给药的需要。

因此，目前存在大比例的慢性HCV感染患者，特别是丙型肝炎基因1型感染非洲裔美国人患者，其对于将会使他们能够实现持续病毒学响应并中止其慢性肝病进一步发展的新治疗方式存在着高度需求。HCV持续感染(已被确认为非甲、非乙型肝炎的主要致病因子)被认为与肝病(例如慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌)紧密相关。这些肝病的发展是重大的公共卫生问题。

尽管在将CsA和非免疫抑制性环孢菌素用于HCV治疗的领域中存在着积极迹象，但对于显著的一类HCV患者而言，采用目前的标准治疗仍然是难治疗的。因此，虽然有现有治疗方法，但对于用于治疗HCV的方法和组合物仍然存在着显著需求。

发明内容

我们已发现亲环蛋白抑制剂(特别是阿拉泊韦)，当阿拉泊韦每日二次给药时，可以有效地用于治疗非洲裔美国人患者中的丙型肝炎病毒基因1型感染。

因此，本发明提供使用阿拉泊韦的新抗HCV治疗方法，特别是治疗非洲裔美国人患者中丙型肝炎病毒基因1型感染的方法，包括以大约400至大约600mg的量每日二次向患者施用阿拉泊韦。

本发明还提供了用于在非洲裔美国人患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染或者HCV诱导疾病的阿拉泊韦。

此外，描述了以下内容：

1.1.一种用于在非洲裔美国人患者(任选地，未经治疗的患者)中预防或治疗丙型肝炎基因1型病毒感染或者HCV诱导疾病的方法，包括以大约400至大约600mg的量每日二次向所述患者施用阿拉泊韦。

1.2.一种用于在非洲裔美国人移植接受者中预防或延迟HCV感染复发的方法，包括向所述接受者以大约400至大约600mg的量每日二次施用阿拉泊韦。

2.阿拉泊韦在制备用于上述任何方法的药物组合物中的用途。

3.阿拉泊韦在制备用于上述任何方法的药物中的用途。

4.用于上述任何方法的药物组合物，该药物组合物包含阿拉泊韦以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。

5.一种治疗方案，包括以大约400至大约600mg的量每日二次施用阿拉泊韦，并且任选地其中阿拉泊韦联合标准治疗或者联合一种或多种直接作用的抗病毒药被施用。

6.一种包装物，该包装物包含：如上所述的含有阿拉泊韦的药物组合物，以及以大约400至大约600mg的量每日二次施用所述组合物的说明。

7.一种用于治疗慢性丙型肝炎感染的试剂盒。

本文中还涉及降低非洲裔美国人患者中HCV RNA的方法，包括向患者施用阿拉泊韦、干扰素和利巴韦林，其中以大约400或大约600mg的量每日二次施用阿拉泊韦。

本发明的其它实施例涉及在未经治疗的非洲裔美国人患者中治疗丙型肝炎基因1型病毒感染的方法，包括向患者联合施用阿拉泊韦和标准治疗，其中以大约400至大约600mg的量每日二次施用阿拉泊韦。

本文中还涉及一种药物组合，该药物组合包含：包含阿拉泊韦的第一药学上可接受制剂、包含干扰素的第二药学上可接受制剂、和包含利巴韦林的三药学上可接受制剂；其中将第一、第二和第三制剂包装在用于在非洲裔美国人患者中治疗慢性丙型肝炎基因1型感染的试剂盒中。

本文中还涉及一种药物组合，该药物组合包含：包含阿拉泊韦的第一药学上可接受制剂，包含直接作用的抗病毒药的第二药学上可接受制剂；其中将第一和第二制剂包装在用于在非洲裔美国人患者中治疗慢性丙型肝炎基因1型感染的试剂盒中。

具体实施方式

在上述实施方式以及本说明书的全文中，标准治疗是用于治疗丙型肝炎感染的治疗。目前所采用的标准治疗包括干扰素(特别是聚乙二醇化干扰素)与利巴韦林的联合给药。

本文中使用的“非洲裔美国人”种族是由患者自我认定的。在本发明中，术语“未经治疗的”意在表示以前未曾接受过任何丙型肝炎病毒感染治疗的患者。

在本发明中，干扰素可以是聚乙二醇化或非聚乙二醇化的干扰素，可以包括以下干扰素，诸如：

干扰素α-2b(Schering公司，Kenilworth，NJ)；

聚乙二醇化干扰素α-2b(Schering公司，Kenilworth，NJ)；

重组干扰素α-2a(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)；

聚乙二醇化干扰素α-2a(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)；

可获得的干扰素α-2(BoehringerIngelheim制药有限公司，Ridgefield，CT)；

经纯化的天然α-干扰素的混合物(Sumitomo，日本)；

淋巴母细胞干扰素α-n1(GlaxoSmithKline)；

复合α-干扰素(InterMune制药有限公司，Brisbane，CA和Amgen有限公司，Newbury Park，CA)；

天然α-干扰素的混合物(Inferferon Sciences和Purdue Frederick公司，CT)；

以及这些干扰素的组合。

可以使用的缀合干扰素包括例如：与人白蛋白缀合的Albuferon(HumanGenome Science)；与水溶性聚合物或聚氧化烯烃均聚物(诸如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇类、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物)缀合的干扰素。作为聚氧化烯烃聚合物的替代，可以使用有效的非抗原性材料，诸如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮类、聚丙烯酰胺类、聚乙烯醇类、碳水化合物基聚合物等。干扰素-聚合物的缀合物描述于US4766106、US4917888、EPA0236987、EPA0510356和WO95/13090。因为聚合物修饰可充分地减轻抗原反应，所以外源性干扰素无需是完全自体同源的。用于制备聚合物缀合物的干扰素可以由哺乳动物提取物制备(诸如人干扰素、反刍动物或牛干扰素)，或者重组制备。其它形式的干扰素包括：干扰素β、γ、τ和ω，诸如Serono公司的Rebif(干扰素β-1a)、Viragen公司的Omniferon(天然干扰素)、或者Boehringer Ingelheim公司的Omega干扰素。口服干扰素，诸如AmarilloBiosciences公司的口服干扰素-α。

可以使用的干扰素的其它例子包括：聚乙二醇化干扰素α，例如聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、聚乙二醇化复合干扰素或者聚乙二醇化的纯化干扰素-α产品。聚乙二醇化干扰素α-2a描述于欧洲专利593,868(其全部内容以参考的方式并入本文中)并以例如商品名

由Hoffmann-La Roche公司销售。聚乙二醇化干扰素α-2b描述于例如欧洲专利975,369(其全部内容以参考的方时并入本文中)并以例如商品名PEG-INTRON

由Schering Plough公司销售。聚乙二醇化复合干扰素描述于WO96/11953(其全部内容以参考的方式并入本文中)。

在优选的实施方式中，本发明方法中所使用的干扰素是聚乙二醇化干扰素。在其它实施方式中，干扰素选自干扰素α-2a、干扰素α-2b、复合干扰素、纯化的干扰素α产品或聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、和聚乙二醇化复合干扰素、天然α-干扰素的混合物、及其组合。

优选地，使用干扰素α的方法使用聚乙二醇化干扰素α-2b，并且聚乙二醇化干扰素α-2b的量为0.5至2.0毫克/千克/周，每周三次、每隔一天或每天一次给药。

本文中使用的“毫克/千克”表示每千克被治疗哺乳动物(包括人)体重的药物毫克数。

“治疗方案”表示疾病的治疗模式，例如在HCV治疗期间所采用的给药模式。治疗方案可包括诱导方案和维持方案。

除非上下文另有规定，本文中使用的术语“大约”用来表示+或-10%的范围。

本文中使用的“长达12、24、48或72周”是指治疗时间，意在分别表示大约12周、大约24周、大约48周、或者大约72周。应当理解的是，治疗无需精确地在12、24、48或72周的时间点结束。例如，治疗可在24周时间点前的一天或数天结束，并且仍然是在本公开内容的范围和精神内的等同物。

本文中使用的“每日二次”或BID表示在大约24小时的任何时间段内的二次；“每日一次”或者QD表示在大约24小时的任何时间段内的一次；“每周一次”用于表示在大约7天的任何时间段内的一次。

可以利用市售方法来测量HCV RNA水平。本文中使用的LOD表示HCVRNA水平的检测极限，LOQ表示HCV RNA水平的定量极限。例如，当使用

HCV测试，2.0版(Roche Diagnostics公司)来评估HCV RNA水平时，已报道25IU/ml(1.398log10)的LOQ和10IU/ml(1log10)的LOD。

在其它实施方式中，干扰素α是聚乙二醇化干扰素α-2a，并且聚乙二醇化干扰素α-2a的给药量为20至250毫克/千克/周，每周三次、每隔一天或每日一次给药。优选地，以180μg的量每周一次施用干扰素peg-IFNα-2a。

在具体实施方式中，本发明方法中所使用的示例性干扰素选自

(Human Genome Science)；Rebif；Omniferon；Omega及其组合。

在一些实施方式中，以大约800至大约1200mg每日、例如1000mg至1200mg每日的量施用利巴韦林。在一些实施方式中，基于患者体重施用利巴韦林。在其它实施方式中，基于患者的HCV基因型施用利巴韦林。

在另一个实施方式中，阿拉泊韦可与促进治疗的抗病毒疗效的标准治疗中的其它药剂联合给药。促进治疗的抗病毒疗效的其它药剂包括：聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、基于底物的HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶的蛋白酶抑制剂、非基于底物的NS3蛋白酶抑制剂；菲醌类、噻唑烷类和苯甲酰苯胺类、核苷类似物、针对病毒复制所需的HCV基因组或任何细胞组分的反义分子、用于治疗HCV的基于疫苗或抗体的方法。

本文中使用的“直接作用的抗病毒药”用来表示干扰丙型肝炎病毒(HCV)复制周期中的特定步骤的药物。这种药物可以是例如：利巴韦林衍生物、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂(例如，核苷和非核苷抑制剂)、亲环蛋白抑制剂。示例性的直接作用的抗病毒药包括：波西普韦，特拉普韦(telaprevir)，Abbott公司的ABT-072、ABT-450、ABT-333，Achillion公司的ACH1625，Anadys制药公司的ANA598，AstraZeneca公司的AZD-7295，Boehringer Ingelheim制药公司的BI201335、BI207127，Bristol Myers Squibb公司的BMS650032、BMS790052、BMS791325、BMS824383，Eiger BioPharmacetucials公司的Clemizole，Pfizer公司的Filibuvir，Gilead公司的GS9190(Tegobuvir)、GS9256，Idenix公司的IDX375，Inhibitex公司的INX-189，Pharmasset公司的PSI-7851、PSI-938，Pharmasset/Genethec公司的PSI-7977、RG7128，Presidio公司的PPI-461，InterMune/Genentech公司的RG7227(Danoprevir)，Merck公司的SCH900518(Narlaprevir)、Vaniprevir，Medivir/Tibotec公司的TMC435，Vertex公司的VX-222、VX-759、VX-500、VX-916。在一个实施方式中，本发明还提供与标准治疗联合用于治疗丙型肝炎基因1型病毒感染的非洲裔美国人患者的阿拉泊韦，阿拉泊韦以大约400至大约600mg的量每日二次被施用。在另一方面，施用阿拉泊韦长达24或48周。

在一个实施方式中，本发明还提供与干扰素和利巴韦林联合用于治疗丙型肝炎基因1型病毒感染的非洲裔美国人患者的阿拉泊韦，阿拉泊韦是以大约400mg至大约600mg的量每日二次给药长达48周、最优选长达24周。在又一方面，干扰素是聚乙二醇化干扰素α-2a，并且以180毫克的量每周一次给药。在再一方面，以800mg至1200mg每日的量施用利巴韦林，以180毫克的量每周一次施用聚乙二醇化干扰素α-2a。

在一个实施方式中，本公开内容还提供用于上述任何用途的阿拉泊韦，其中如果在4周治疗后HCV RNA水平在第4周低于HCV-RNA测试的定量水平且在第12周低于HCV-RNA测试的检测水平，那么施用阿拉泊韦长达24周。

在一个实施方式中，本公开内容还提供用于治疗丙型肝炎病毒基因1型的非洲裔美国人患者的阿拉泊韦，其中联合标准治疗(优选地联合干扰素和利巴韦林)以大约400mg的量每日二次施用阿拉泊韦长达大约12周，并且如果HCV RNA水平在第4周低于HCV-RNA测试的定量水平且在第12周低于HCV-RNA测试的检测水平，那么联合标准治疗(优选地联合干扰素和利巴韦林)以大约400mg的量每日二次施用阿拉泊韦长达24周。

在一个实施方式中，本公开内容还提供用于治疗丙型肝炎病毒基因1型的非洲裔美国人患者的阿拉泊韦，其中联合标准治疗(优选地联合干扰素和利巴韦林)以大约400mg的量每日二次施用阿拉泊韦长达约12周，并且如果HCV RNA水平在第4周处于或超过HCV-RNA测试的定量水平并且/或者在第12周处于或超过HCV-RNA测试的检测水平，那么联合标准治疗(优选地联合干扰素和利巴韦林)以大约400mg的量每日二次施用阿拉泊韦长达48周。

在一个方面，本发明还提供阿拉泊韦在制备用于治疗丙型肝炎基因1型病毒感染的(任选地未经治疗的)非洲裔美国人患者的药物中的用途，其中以大约400至大约600mg的量每日二次施用阿拉泊韦长达24或48周，并且其中联合干扰素和利巴韦林或者联合直接作用的抗病毒药施用阿拉泊韦。

在一个方面，本发明还提供了阿拉泊韦在制备用于治疗丙型肝炎基因1型病毒感染的非洲裔美国人患者的药物组合物中的用途，其特征在于：以大约400至大约600mg的量每日二次施用阿拉泊韦，长达24或48周，并且其中联合干扰素和利巴韦林施用阿拉泊韦。

在一个方面，本发明还提供了用于治疗丙型肝炎基因1型病毒感染的非洲裔美国人患者的阿拉泊韦与标准治疗(优选地与干扰素和利巴韦林)的组合，其中以大约400至大约600mg的量每日二次施用阿拉泊韦，长达24或48周。

在一个方面，本发明还提供一种治疗方案，包括以大约400至大约600mg的量每日二次施用阿拉泊韦，长达24或48周，并且其中联合干扰素和利巴韦林施用阿拉泊韦。

在一个方面，本发明还提供药物组合物，该药物组合物包含用于上述用途的阿拉泊韦。在其它方面，本发明提供一种包装物，该包装物包含含有用于上述用途的阿拉泊韦的药物组合物以及施用所述组合物的说明。

在示例性实施方式中，以大约400至大约600mg的剂量每日二次施用阿拉泊韦，长达24或48周。

在示例性实施方式中，本发明的治疗包括施用干扰素α(其是聚乙二醇化干扰素α-2a)，并且聚乙二醇化干扰素α-2a的给药量为20至250毫克/周，每周一次、每周三次、每隔一天或者每日一次给药。目前的批准剂量为每周180毫克。在其它示例性实施方式中，干扰素α是聚乙二醇化干扰素α-2b，并且聚乙二醇化干扰素α-2b的量为0.5至2.0毫克/千克/周，每周一次、每周三次、每隔一天或者每日一次给药。这种治疗的示例性说明描述于美国专利第7,115,578号，其全部内容以参考的方式并入本文中。

本文中描述的治疗方案中所使用的示例性聚乙二醇化干扰素α-2a是

是IFNα-2a的聚乙二醇化形式并且利用40kDa分支化PEG(聚乙二醇)来提供持续的血清浓度达完整的一周时间(168小时)。

可从市场上购得，并且是以含有180μg/0.5mL聚乙二醇化干扰素α-2a的单次使用的、预先填充的、用于皮下注射的注射器形式而提供。标准包装物中容纳1只180μg/0.5mL的注射器。

在一些实施方式中，可能希望改变聚乙二醇化干扰素α-2a的剂量。如果中度至严重不良反应(临床和/或实验室)要求剂量改变，初始将剂量从180减小到135μg通常是充分的(调整到预填充注射器上的相应刻度线)。然而，在一些情况下，需将剂量减小到90μg。在不良反应得到改善后，可考虑再增加剂量。

在上述治疗中，以组合物的形式施用有效剂量的标准治疗药剂或直接的抗病毒药，即它们可以共同地(即，同时地)给药，但也可以单独地或顺序地给药。一般来说，联合用药通常是共同给药，其理论依据是这种同时给药可同时在病毒上诱导多重同时的应激。具体的剂量将取决于药物的吸收、失活和排泄率以及其它因素。应当指出的是，剂量值也将视被缓解病症的严重程度而变化。

本文中使用的术语“共同给药”或“组合给药”或“与……联合给药”等意在包括向单个患者施用所选择的治疗剂，并且意在包括各药物不必经由相同的给药途径或在相同时间给药的治疗方案。固定的组合也在本发明范围内。与仅使用其药学活性成分之一的单药治疗或者目前的标准治疗相比，本发明药物组合的给药产生有益的效果，例如协同或加成的治疗效果。本文中描述的方法中使用的治疗可经由任何常规途径而给药。一种或多种组分可以经由胃肠外途径给药，例如采用可注射溶液或悬浮液的形式，或者采用可注射贮库制剂的形式。优选地，阿拉泊韦将以用于饮用的溶液或悬浮剂、片剂或胶囊的形式口服给药。用于口服给药的包含阿拉泊韦的药物组合物通常还包含一种或多种药学上可接受的载体物质。通常，将这些组合物浓缩，并且需要在给药之前与适当的稀释剂(例如水)混合。用于胃肠外给药的药物组合物通常也包含一种或多种赋形剂。任选的赋形剂包括：等渗剂、缓冲剂或其它pH值控制剂、和防腐剂。可通过加入这些赋形剂来维持该组合物并且达到优选的pH(大约6.5-7.5)和渗透压(大约300mosm/L)范围。

可利用标准方案来监测治疗方案的疗效。在治疗后，测定血清中的HCV并且测量血清ALT(丙氨酸氨基转移酶)水平。例如，可评价在患者血浆中HCV RNA的存在。可以在治疗期间以有规律的间隔测量HCV RNA(IU/mL)，例如在第1天(给药前和给药后4、8、和12小时)以及给药后在第2天、第3天、第8天、第15天、第29天，和第12周、第24周、第36周、第48周、第72周(适用时)，以及在随访中。另外，可以对患者中的HCV株进行测序和评估，以便确认耐药性突变。

本文中使用的“AUC”指曲线下面积或在浓度-时间曲线下的面积，表示在给药后分析物或药物的累积量(血清浓度曲线)；Cmax是指在给药后所达到的分析物或药物的最大浓度(单位是[ng/mL])；Cmin是指在给药后所达到的分析物或药物的最小浓度(单位是[ng/mL])。

本文中使用的“LOD”表示检测极限(血清HCV RNA小于10IU/mL)，“LOQ”表示定量极限(血清HCV RNA小于25IU/mL)。可以利用市售的方法来测量HCVRNA水平。

治疗的终点是病毒学响应，即，在疗程结束时、在治疗开始的数月后、或者在治疗结束的数月后HCV的不存在。可以利用诸如定量RT-PCR或north印迹法等方法在RNA水平下测量血清中的HCV，或者通过对病毒蛋白进行酶免疫测定或加强的化学发光免疫测定在蛋白水平下测量血清中的HCV。终点也可包括确定血清ALT水平在正常范围内。

病毒学响应参数是：治疗第4周(RVR4)时的快速病毒响应，定义为在治疗第4周不可检测的血清HCV-RNA；早期病毒学响应(EVR)，定义为在治疗第12周，与基线相比HCV-RNA减少至少2log10IU/mL(部分EVR)或者血清HCV-RNA不可检测(完全EVR)；持续病毒学响应(SVR24)，定义为在治疗结束24周后利用灵敏聚合酶链式反应(PCR)测定血清中不存在HCV-RNA、或者在治疗结束24周后HCVRNA为不可检测(利用LOD)；治疗结束的响应(ETR)：在治疗结束(完成或者提前终止)时HCV RNA为不可检测(利用LOD)。

在“实施例”部分给出了示例性的治疗方案。

在一个示例性治疗方案中，给需要治疗的受试者以180μg的剂量每周一次皮下(S.C.)注射聚乙二醇化干扰素α-2a达24或48周，并且联合以每日800/1200mg的口服剂量(基于体重)施用利巴韦林24或48周、以及以400mg的剂量每日二次口服施用阿拉泊韦达24或48周。

在12周的治疗期后，基于患者响应，阿拉泊韦的给药可以从治疗开始起持续长达48周，或者更优选地，阿拉泊韦的给药可持续长达24周。

实施例

在基因1型未经治疗患者的2期研究中，基于持续病毒学响应(SVR)的获得率已证明：联合聚乙二醇化IFNα-2a，阿拉泊韦600mg每日二次(BID)达1周接着600mg每日一次(QD)达48周治疗期的给药方案优于聚乙二醇化干扰素α-2a。

另外，在针对阿拉泊韦在HCV基因1型无响应患者中的用途的实验中对在治疗第一周期间采用400mg每日二次给药方案相对于相同的总每日剂量每日一次(800mg QD)的给药方案(这两种方案均使用聚乙二醇化干扰素α-2a加RBV)进行了研究，并讨论了Cmax、AUC或Cmin与治疗期结束时抗病毒效果之间的可能关系。在这种难治疗的患者人群中，与800mg每日一次剂量(-0.70log10IU/ml)相比，400mg每日二次剂量提供更大的相对于基线的HCV RNA下降(-1.41log10IU/ml)。在第一周用400mg每日二次剂量治疗的患者在剩余的3周治疗(总共4周的治疗期)中接受400mg每日一次，而接受800mg每日一次剂量方案的患者在整个4周治疗期内仍然不改变剂量。这两种治疗策略(400mg每日二次/400mg每日一次、和800mg每日一次)在治疗结束时(第29天)获得相似的HCV RNA下降。与800mg每日一次相比，400mg每日二次的耐受性是有利的，两者具有相似的高胆红素血症发生率。

与在治疗第一周期间400mg每日二次给药的该更大的抗病毒疗效相一致，在400mg每日二次给药中所观察的中值Cmin(175ng/ml)高于在相同每日剂量每日一次给药(即800mg每日一次剂量)中获得的中值Cmin(148ng/ml)。

利用来自多个临床研究(包括2期实验)的数据对所观察的药物暴露量(例如，Cmin)与若干病毒响应测量值之间关系的研究提示：较高的Cmin与较高的响应可能性相关。因此，对DEB025400mg每日二次的方案进行研究，来确定在整个治疗期(24或48周)所维持的所得Cmin是否是安全的并且与聚乙二醇化干扰素α-2a/RBV相比在非洲裔美国人患者人群中是否获得更好的HCV RNA响应(转换成更好的RVR、EVR和最终转换成持续病毒学响应结果)。

1.化合物

聚乙二醇化干扰素α-2a是聚乙二醇化形式的干扰素α-2a，并且利用40kDa分支化PEG(聚乙二醇)来提供持续的血清浓度达整个一周时间(168小时)。

可由Roche公司商购。

利巴韦林是一种合成的核苷类似物并且也是市售的，例如从Roche公司获得的

阿拉泊韦(Debio-025或DEB025或DEB)是一种亲环蛋白(Cyp)抑制剂，并且其作为抗HCV剂的作用方式是通过抑制直接参与HCV复制的宿主蛋白质(特别是亲环蛋白A)。

2.临床实验

患者在整个治疗期接受二联治疗：

聚乙二醇化干扰素-α(peg-IFNα-2a)180μg皮下注射，每周一次；以及

利巴韦林(RBV)每日1000/1200mg，分2剂给药(早晨/晚间摄入)。

除了聚乙二醇化干扰素α-2a/利巴韦林外，患者还基于他们被随机化分配的治疗组而接受阿拉泊韦或者对照药物：

A：三联疗法，聚乙二醇化干扰素α-2a/利巴韦林+阿拉泊韦400mg每日二次，达另外48周

B：具有响应指导治疗期(见下文)的三联疗法，基于第4周和12周的HCV RNA结果，聚乙二醇化干扰素α-2a/利巴韦林+阿拉泊韦400mg每日二次，达24或48周。

响应指导治疗期：

病毒载量在第4周低于检测水平(LOD)(<RVR4LOD)且在第12周低于定量水平(LOQ)的患者，将在24周后停止使用聚乙二醇化干扰素α-2a/利巴韦林和阿拉泊韦研究药物。

病毒载量在第4周处在或高于检测水平(LOD)(≥RVR4LOD)并且/或者在第12周病毒载量处在或高于定量水平(LOQ)的患者，将完成48周的聚乙二醇化干扰素α-2a/利巴韦林和阿拉泊韦研究治疗。

C：活性对照组，波西普韦加聚乙二醇化干扰素α-2a/利巴韦林达48周，按照波西普韦的标签说明使用。

根据HCV RNA水平、在筛选时所测量或确定的IL28B多态性，对患者进行随机化分组。

将由生物统计学质量保证小组中的成员对患者的随机化方案进行审阅和批准。

总胆红素水平>5×ULN(正常值的上限)且同时具有以下情况中的一种的患者：

-ALT>ULN并且相对于基线提高50%，或者

-ALT>5×ULN并且相对于基线提高中断阿拉泊韦治疗并且在1周内进行另一次实验室评估以确认这些结果。如果该另一次评估确认升高的胆红素和ALT，那么患者中止全部实验并按照计划继续该实验。

总胆红素水平>5×ULN的患者中断阿拉泊韦治疗。不应中断聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林治疗，因为高胆红素血症通常不被预期与聚乙二醇化干扰素α-2a或利巴韦林治疗相关。

采用以下监测计划：总胆红素水平>5×ULN的患者具有1周的阿拉泊韦治疗中断。并不由于高胆红素血症而中断聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林治疗。在下一次计划的每周随访时或者在1周后患者被召回之后(如果在治疗第2周后发生高胆红素血症)，进行进一步的生化测试以确认预计的总胆红素水平的下降。

如果总胆红素水平减小到≤5×ULN，那么研究者指示患者重新开始阿拉泊韦治疗并且在1周后再次重复进行测试。

如果在此第二次测试中，总胆红素水平为>5×ULN并且相对于基线患者具有稳定或改善的ALT，那么可以再中止阿拉泊韦治疗最长达一周。

在无阿拉泊韦治疗的第二周结束时，进行下一次血液测试。如果此血液测试表明总胆红素≤5×ULN，那么研究者指示患者重新开始阿拉泊韦治疗(同样地，只有在ALT稳定或改善的情况下)。

在1周后进行进一步的测试，以确认总胆红素水平仍然≤5×ULN。

无阿拉泊韦治疗的最长时间段为2周，无论是作为连续的中断还是分开的2周。

参考文献：

1.Fried M,Shiffman ML,Reddy KR等人(2002年)用于慢性丙型肝炎病毒感染的聚乙二醇化干扰素α-2a加利巴韦林(Peginterferon alfa-2a plus ribavirin forchronic hepatitis C virus infection.)N Engl J Med;347:976-982。

2.Ghany MG,Strader DB,Thomas DL等人(2009年)丙型肝炎的诊断、控制和治疗：更新(Diagnosis,Management,and Treatment of Hepatitis C:An Update)Hepatology;49:1335-1374。

3.Jeffers LJ,Cassidy W,Howell CD等人(2004年)用于慢性HCV病毒感染基因1型非洲裔美国人患者的聚乙二醇化干扰素α-2a(40kd)和利巴韦林(PeginterferonAlfa-2a(40kd)and Ribavirin for Black American Patients with Chronic HCVGenotype1)Hepatology;39:1702-1708。

4.Manns MP,McHutchison JG,Gordon SC等人(2001年)用于慢性丙型肝炎初始治疗的聚乙二醇化干扰素α-2b加利巴韦林与干扰素α-2b加利巴韦林的比较：随机化实验(Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plusribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C:a randomised trial)Lancet;358(9286):958-965。

5.McHutchison JG,Lawitz EJ,Shiffman ML等人(2009年)用于丙型肝炎病毒感染治疗的聚乙二醇化干扰素α-2b或α-2a与利巴韦林(Peginterferon Alfa-2b orAlfa-2a with Ribavirin for Treatment of Hepatitis C Infection)N Engl J Med;361:580-593。

6.Merck FDA简报文件(2011年)，抗病毒药物顾问委员会2011年4月27日会议的Merck简报信息(Merck Briefing Information for the April27,2011Meeting ofthe Antiviral Drμgs Advisory Committee)(互联网)来源于：<http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drμgs/AntiviralDrμgsAdvisoryCommittee/ucm252337.htm>(2011年8月10日)。

7.Muir AJ,Bornstein JD,Killenberg PG(2004年)用于治疗黑人和非西班牙裔白种人的慢性丙型肝炎的聚乙二醇化干扰素α-2b和利巴韦林(Peginterferon alfa-2band ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in blacks and non-HispanicCaucasians)N Engl J Med;350:2265-2271。

8.Poordad F,McCone J,Bacon BR等人(2011年)用于未经治疗的慢性HCV基因1型感染的波西普韦(Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype1Infection)N Eng J Med;364:1195-1206。

Claims (11)

1.用于治疗丙型肝炎病毒基因1型感染的非洲裔美国人患者的阿拉泊韦，其特征在于：以大约400至大约600mg的量每日二次施用阿拉泊韦。

2.如权利要求1所述用途的阿拉泊韦，其特征在于：阿拉泊韦与标准治疗或直接作用的抗病毒药联合被施用。

3.如权利要求1或2所述用途的阿拉泊韦，其特征在于：施用阿拉泊韦长达24或48周。

4.如权利要求2所述用途的阿拉泊韦，其中所述标准治疗是干扰素与利巴韦林的组合。

5.如权利要求4所述用途的阿拉泊韦，其中所述干扰素是聚乙二醇化干扰素α-2a，并且以180毫克的量每周一次被施用。

6.如权利要求2所述用途的阿拉泊韦，其中所述直接作用的抗病毒药是ANA598。

7.一种治疗丙型肝炎病毒基因1型感染的非洲裔美国人患者的方法，包括：以大约400至大约600mg的量每日二次施用阿拉泊韦长达24或48周，并且任选地向所述患者施用标准治疗或直接作用的抗病毒药。

8.阿拉泊韦在制备用于治疗丙型肝炎病毒基因1型感染的非洲裔美国人患者的药物中的用途，其特征在于：

以大约400至大约600mg的量每日二次施用阿拉泊韦长达24或48周，

并且任选地，其中阿拉泊韦与标准治疗或直接作用的抗病毒药联合被施用。

9.一种用于治疗丙型肝炎病毒基因1型感染的非洲裔美国人患者的阿拉泊韦与标准治疗或直接作用的抗病毒药的组合，其特征在于：以大约400至大约600mg的量每日二次施用阿拉泊韦长达24或48周。

10.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述用途的阿拉泊韦。

11.一种包装物，所述包装物包含如权利要求11所述的药物组合物以及施用所述组合物的说明。