RU2007128098A

RU2007128098A - Соединения для лечения инфекций, вызываемых вирусами семейства flaviviridae

Info

Publication number: RU2007128098A
Application number: RU2007128098/15A
Authority: RU
Inventors: Беат УЭЙДМАНН (US); Беат УЭЙДМАНН
Original assignee: Новартис АГ (CH); Новартис Аг
Priority date: 2004-12-23
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2009-01-27
Also published as: CA2587586A1; ZA200703907B; IL183780A0; JP2008525458A; US20090214464A1; BRPI0519355A2; EP1830870A1; MX2007007721A; WO2006071618A1; CN101084005A; NZ555142A; NO20073765L; KR20070089954A; AU2005322241B2; TNSN07240A1; AU2005322241A1; MA29097B1

Claims

1. Применение циклоспорина для получения фармацевтической композиции для предупреждения или лечения инфекций, вызываемых вирусами семейства Flaviviridae, или индуцированных вирусами семейства Flaviviridae расстройств, в котором циклоспорин (i) связывается с рекомбинантным циклофилином человека с коэффициентом связывания (КС) меньше 0,7, причем КС представляет собой десятичный логарифм отношения ИК₅₀ циклоспорина к ИК₅₀ одновременно тестируемого циклоспорина А при оценке иммуноферментным анализом (ELISA), и (ii) обладает активностью в реакции смешанной культуры лимфоцитов, составляющей не более 5% активности циклоспорина А.

2. Применение циклоспорина по п.1 для получения фармацевтической композиции для подавления репликации вирусов семейства Flaviviridae.

3. Применение циклоспорина по п.2, в котором вирусом семейства Flaviviridae являются вирусы родов Flavivirus, Pestivirus или Hepacivirus.

4. Применение по пп.1 и 2 или 3, в котором циклоспорин является соединением формулы I

в которой W обозначает MeBmt, дигидро-MeBmt, 8′-гидрокси-MeBmt или O-ацетил-MeBmt¹,

Х обозначает αAbu, Val, Thr, Nva или 0-метилтреонин (Me0Thr),

R обозначает Pro, Sar, (D)-MeSer, (D)-MeAla или (D)-MeSer(Оацетил),

Y обозначает MeLeu, raoMeLeu, γ-гидрокси-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle или MeaThr, N-этилVal, N-этилIle, N-этилThe, N-этилPhe, N-этилTyr или N-этилThe(Оацетил),

Z обозначает Val, Leu, MeVal или MeLeu,

Q обозначает MeLeu, γ-гидрокси-MeLeu, MeAla или Pro,

T₁ обозначает (D)Ala или Lys,

Т₂ обозначает MeLeu или γ-гидрокси-MeLeu, и

Т₃ обозначает MeLeu или MeAla, соединение формулы Ia

в которой W′ обозначает MeBmt, дигидро-MeBmt или 8'-гидрокси-MeBmt,

R′ обозначает Sar, (D)-MeSer, (D)-MeAla или (D)-MeSer(Оацетил),

Y′ обозначает MeLeu, γ-гидрокси-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle или MeaThr; N-этилVal, N-этилIle, N-этилThe, N-этилPhe, N-этилTyr или N-этилThe(Оацетил),

Z обозначает Val, Leu, MeVal или MeLeu и

Q′ обозначает MeLeu, γ-гидрокси-MeLeu или MeAla.

или соединение формулы II

в которой W_a обозначает

в которой R_a обозначает остаток формулы Ic или Id

или

в которых R₄ обозначает С₁-С₄алкилтио, аминоС₁-С₄алкилтио, С₁-С₄алкиламиноС₁-С₄алкилтио, диС₁-С₄алкиламино-С₁-С₄алкилтио, пиримидинилтио, тиазолилтио, N-С₁-С₄алкилимидазолилтио, гидроксиС₁-С₄алкилфенилтио, гидроксиС₁-С₄алкилфенокси, нитрофениламино или 2-оксопиримидин-1-ил и R'₄ обозначает С₁-С₄алкил,

Х_а обозначает Abu,

R_a обозначает -NMe-CH(R_b)-CO-, где R_b обозначает Н или -S-Alk-R₀, в котором Alk-R₀ обозначает метил, или Alk обозначает прямой или разветвленный С₂-С₆алкилен или С₃-С₆циклоалкилен и R₀ обозначает Н, ОН, СООН, С₂-С₅алкоксикарбонил, NR₁R₂, в котором каждый из R₁ и R₂, независимо, выбран из Н, С₁-С₄алкила, С₂-С₄алкенила, С₃-С₆ циклоалкила и фенила, каждый из которых необязательно в качестве заместителей имеет галоген, С₁-С₄алкокси, С₂-С₅алкоксикарбонил, амино, С₁-С₄алкиламино и/или диС₁-С₄алкиламино, и бензил и гетероциклический радикал, при этом указанные бензил и гетероциклические радикалы являются насыщенными или ненасыщенными и 5 или 6-членными, а также содержат 1-3 гетероатома, или R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-6-членный гетероцикл, который может содержать другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и который необязательно замещен С₁-С₄алкилом, фенилом или бензилом; и каждый из R₁ и R₂, независимо, обозначают радикал формулы Ib

в которой R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, R₃ обозначает Н или С₁-С₄алкил и n обозначает целое число от 2 до 4,

Y_a обозначает MeLeu или γ-гидрокси-MeLeu,

Z_a обозначает Val, и

Q_a обозначает MeLeu,

при условии, что R_b не обозначает Н, когда Y_a обозначает MeLeu, или их фармацевтически приемлемые соли.

5. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения инфекций, вызываемых вирусами семейства Flaviviridae, или индуцированных вирусами Flaviviridae расстройств, включающая циклоспорин по п.1 вместе с одним или несколькими его фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

6. Фармацевтическая комбинация, включающая а) первый агент, который является циклоспорином по п.1, и б) сопутствующий агент, обладающий противовирусными свойствами в отношении вирусов семейства Flaviviridae.

7. Фармацевтическая комбинация для применения для предупреждения или лечения инфекций, вызываемых вирусами семейства Flaviviridae, или индуцированных вирусами Flaviviridae расстройств, включающая а) первый агент, который является циклоспорином по п.1, и б) сопутствующий агент, выбранный из агента, имеющего противовирусные свойства в отношении вирусов семейства Flaviviridae, антифиброзного агента, иммуномодулятора или агониста рецептора S1P.

8. Фармацевтическая комбинация по п.6, в которой сопутствующий агент, обладающий противовирусными свойствами в отношении вирусов семейства Flaviviridae, выбран из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, интерлейкина, ингибитора протеазы NS3, ингибитора цистеиновой протеазы, фенантренхинона, производного тиазолидина, тиазолидина, бензанилида, ингибитора геликазы, ингибитора полимеразы, нуклеозидного аналога, глиотоксина, церуленина, антисмысловых фосфоротиоатных олигодезоксинуклеотидов, ингибиторов IRES-зависимой трансляции, и рибозима.

9. Способ предупреждения или лечения инфекций, вызываемых вирусами семейства Flaviviridae, или индуцированных вирусами семейства Flaviviridae нарушений у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества циклоспорина по п.1.

10. Способ подавления репликации вирусов семейства Flaviviridae в среде, предусматривающий добавление к среде эффективного количества циклоспорина по п.1.

11. Способ подавления репликации вирусов семейства Flaviviridae у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества циклоспорина по п.1.

12. Способ по п.9 или 10, включающий совместное введение, одномоментно или последовательно, терапевтически эффективного количества циклоспорина по п.1 и сопутствующего агента, выбранного из агента, обладающего противирусными свойствами в отношении вирусов семейства Flaviviridae, антифиброзного агента, иммуномодулирующего агента или агониста рецептора S1P.

13. Способ по п.12, в котором сопутствующий агент, обладающий противовирусными свойствами в отношении вирусов семейства Flaviviridae, выбран из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, интерлейкина, ингибитора протеазы NS3, ингибитора цистеиновой протеазы, фенантренхинона, производного тиазолидина, тиазолидина, бензанилида, ингибитора геликазы, ингибитора полимеразы, нуклеозидного аналога, глиотоксина, церуленина, антисмысловых фосфоротиоатных олигодезоксинуклеотидов, ингибиторов IRES-зависимой трансляции и рибозима.