CN104066722B - 新型治疗药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类结构通式如(I)所示的羟肟酸衍生物，这些化合物能作为烷化剂或HDAC通路抑制剂，可用于治疗肿瘤性疾病的治疗和免疫疾病。

Description

新型治疗药物
本发明涉及一类可同时用作烷基化剂和/或HDAC通路抑制剂的异羟肟酸化合物和相关的用途，制备过程，以及含所述化合物的药物组合物。这些化合物在多种治疗领域包括治疗肿瘤性疾病和免疫疾病方面具有潜在的用途。
癌症是一种对人类生命威胁最大的疾病的之一，其原因是人的身体里的某一部位的细胞生长失去了控制。根据美国癌症协会的最新统计数据，2011年在美国有超过160万新增癌症患者。癌症在美国已成为继心脏病的后的第二大死因，2011年就有超过57万人死于癌症。据估计，在美国居民中，50％的男性和33％的女性一生中将会罹患某类癌症。因此，癌症已成为美国重大的公共健康负担。几十年来，手术、化疗和放疗是三种用于治疗各种癌症的主要手段。患者通常根据自身所患癌症的类型和程度，选取上述三种方法中的一种或几种进行治疗。但对于无法进行手术治疗的癌症患者来说，化疗是最重要的治疗选择。
在1963年首次合成的著名化疗药物苯达莫司汀系由烷基化氮芥部分及具有嘌呤类似物作用的苯并咪唑部分组成(Barman Balfour JA等人,Drugs2001；61:631-640)。苯达莫司汀在以下癌症中有着优异的活性：低度淋巴瘤(Herold M等人,Blood,1999；94,增刊1:262a)、多发性骨髓瘤(Poenisch W等人,Blood2000；96,增刊1:759a)及若干实体肿瘤(Kollmannsberger C等人,Anticancer Drugs2000；11:535-539)。亦报导苯达莫司汀有效地诱导淋巴瘤细胞中的细胞凋亡(Chow KU等人,Haematologica,2001；86:485-493)。FDA已经批准苯达莫司汀用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，以及FDA已经批准苯达莫司汀用于治疗在用利妥昔单抗(rituximab)或含利妥昔单抗的方案治疗六个月期间内或已进展的惰性B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma；NHL)。
近年来，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)正成为癌症治疗的一个重要疾病靶目标[Minucci,S.et al.,Nat Rev Cancer2006,6,38-51]。根据其序列同源性，人类HDAC酶分为I-IV类共18种亚型。I、II和IV类一般是指经典的HDAC，由11个家族成员组成。III类HDAC包括7种酶，由于与其他HDAC家族成员明显不同，因此他们具有一个独特术语，即Sirtuins。抑制HDAC酶能导致组蛋白乙酰化，组蛋白乙酰化与染色质的重构有关，并在基因表达的表观遗传调控中具有重要的作用。此外，研究表明HDAC抑制剂还可以引起多种重要的非组蛋白的酶的乙酰化，例如HSP90、α-微管蛋白、Ku-70、Bcl-6、输入蛋白、皮质肌动蛋白、P53、STAT1、E2F1、GATA-1和NF-kB，这些酶的乙酰化将改变与癌症治疗有关的多种重要信号传导通路。HDAC抑制剂的抗肿瘤作用机制包括细胞分化、细胞周期停滞、DNA修复的抑制、细胞凋亡诱导、肿瘤抑制基因上调、生长因子下调、氧化应激和自体吞噬。过去十几年中，许多结构不同的HDAC抑制剂已被人们发现，其中至少12种HDAC抑制剂已进入临床试验中以用于癌症治疗，包括短链脂肪酸(丙戊酸)、异羟肟酸(SAHA、LBH589、PXD101、JNJ-26481585、ITF2357、CUDC-101)、环四肽(FK-228)、苯甲酰胺(MS-275)和其他几种化合物(CHR-3996、4SC-201、SB939)。这些药物中，SAHA和FK-228经过美国FDA批准，用于治疗晚期皮肤T细胞淋巴瘤。
WO/2010/085377披露了一类异羟肟酸化合物，这些化合物能抑制HDAC通路，可用于治疗肿瘤性疾病的治疗和免疫疾病。这些披露的化合物中包含了NL-101，其化学结构如下所示：
生物活性的研究显示NL-101能有效抑制HDAC酶(HDAC1IC50为9nM)。NL-101送至NCI(NSC#751447)进行了NCI-60测试。数据显示NL-101在代表多种人类癌症类型的NCI-60细胞株中比苯达莫司汀强约×25-100倍的活性。
人们对新的用于治疗癌症和自身免疫疾病的药物有着连续不断的需求，特别是对那些比现有药物具有如改进了的药效，选择性，或更小毒性等优势的新药物。
本发明涉及一类可同时用作烷基化剂和/或HDAC通路抑制剂的异羟肟酸化合物。本发明所述的双功能单分子不仅可以同时从两个不同的具有协同作用的通路攻击癌症细胞(DNA损伤和HDAC通路)。因此，本发明的化合物有望能用于肿瘤患者的治疗，就如同苯达莫司汀和/或HDAC抑制剂那样来用于治疗癌症。本发明的化合物还有望用于预防和治疗免疫疾病。
由此，一方面，本发明涉及一种具有结构通式(I)的化合物或其N-氧化物，或所述结构通式(I)的化合物或其N-氧化物的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、互变异构体：
在结构通式(I)中,Z为缺省、(CRaRb)p,(CRaRb)pN(Ra)(CRaRb)q,(CRaRb)pN(Ra)C(O)(CRaRb)q,(CRaRb)pC(O)N(Ra)(CRaRb)q,C(Ra)＝N,O,S,C(O),N(Ra),S(O2),OC(O),C(O)O,OSO2,S(O2)O,C(O)S,SC(O),C(O)C(O),C(O)N(Ra),N(Ra)C(O),S(O2)N(Ra),N(Ra)S(O2),OC(O)O,OC(O)S,OC(O)N(Ra),OC(O)N(Ra)(CRaRb)p+1N(Ra)(CRaRb)q,N(Ra)C(O)O,N(Ra)C(O)S,N(Ra)C(O)N(Rb),一种连接2种其它化学基团的烯基基团,或一种连接2种其它化学基团的炔基基团，其中每个Ra和Rb各自独立地为H、烷基、烯基或炔基；每个p和q各自独立地为0、1、2、3或4；X1和X2各自独立地为卤代基、OSO2Rc，其中Rc为烷基、链烯基或炔基；Q为环烷基、杂环烷基、环链烯基、杂环链烯基、芳基或杂芳基，其中这些基团可各自独立地被烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环链烯基、杂环链烯基、芳基、杂芳基、卤代基、硝基、氧代基、-CH＝NH、氰基、alkyl-Rd,ORd,OC(O)Rd,OC(O)ORd,OC(O)SRd,SRd,C(O)Rd,C(O)ORd,C(O)SRd,C(O)NReRf,SORd,SO2Rd,NReRf或N(Re)C(O)Rf取代，其中Rd,Re和Rf各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代基、氰基、胺基，硝基、羟基、或烷氧基；
P为P1或P2；
P1为 其中W1为CH或N；L1为一种连接2种其它化学基团的环烷基、杂环烷基、环链烯基或杂环链烯基团；
P2为其中Y为NH2或OH；V为Z,一种连接2种其它化学基团的的环烷基、杂环烷基、环链烯基、杂环链烯基团、芳基或杂芳基。
某些实施例中，Q为芳基或杂芳基。
某些实施例中，Q为9-10元芳基或杂芳基。
某些实施例中，化合物具有以下结构通式(I)
某些实施例中，Z为缺省，(CH2)p,(CH2)pNH(CH2)q,(CH2)pC(O)NH(CH2)q,(CH2)pNHC(O)(CH2)q,CH＝N,CH＝CH,C≡C,O,S,C(O),NH,SO2,OC(O),C(O)O,OSO2,S(O2)O,C(O)S,SC(O),C(O)C(O),C(O)NH,NHC(O),S(O2)NH,NHS(O2),OC(O)O,OC(O)S,OC(O)NH,OC(O)NH(CH2)p+1NH(CH2)q,NHC(O)O,NHC(O)S,或NHC(O)NH。
某些实施例中，化合物具有以下结构通式:
其中L1为一种连接2种其它化学基团的杂环烷基；或
某些实施例中，化合物具有以下结构通式:
某些实施例中，化合物具有以下结构通式其中V为Z,一种连接2种其它化学基团的杂环烷基，芳基、或杂芳基。
在一个较优的方面，本发明涉及一种具有以下化合物结构通式(I)的化合物：
其中
Z为(CRaRb)pN(Ra)(CRaRb)q；
X1和X2各自独立地为卤代基或OSO2Rc；
P为
Q为杂芳基，该杂芳基可被烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代基、硝基、氧代基、氰基、或ORe取代；
Ra,Rb,Rd和Re各自独立地为氢、烷基、烯基或炔基；
Rc为烷基、烯基或炔基；
每个p和q各自独立地为0、1、2、3或4；
以及所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、互变异构体。
优选的，p和q各自独立地为1、2或3。较优的，p为1且q为2；或p为2且q为1；或p为0且q为3；或p为3且q为0；或p和q同为2。
优选的，Z为(CH2)pNH(CH2)q。最优的，Z为(CH2)2NH(CH2)。
优选的，X1和X2各自独立地为卤代基。较优的，X1和X2各自独立地为氯、溴、碘。最优的，X1和X2同为氯。
优选的，Q为可被选择性取代的9-10元杂芳基。较优的，Q为可被选择性取代的苯并咪唑基团。更优的，Q为被烷基取代的苯并咪唑基团。进一步更优的，Q为有1，2，或3个甲基取代基的苯并咪唑基团。最优的，Q为有1个甲基取代基的苯并咪唑基团。
在较优的实施例中，化合物具有以下结构通式
在较优的实施例中，化合物具有结构通式(III)或结构通式(IIIA)，其中X1和X2各自独立地为卤代基,且Z为(CH2)pNH(CH2)q。
在更优的实施例中，化合物具有结构通式(III)或结构通式(IIIA)，其中X1和X2各自独立地为氯,且Z为(CH2)2NH(CH2)。
本发明中的化合物可以包括一个或多个不对称碳原子。因此，这些化合物可能以非对映体、对映体或者消旋混合物形式存在。每个不对称碳原子可能为R构型或S构型，且本发明涵盖这两种构型。
本发明包括上述的所有异羟肟化合物的任何一种药学上可接受的盐。对所有这些异羟肟化合物进行的结构改性以改善药物溶解度，稳定性，或生物利用度,本发明对这些结构改性化合物也是考虑在内的。典型的结构改性化合物包括(但不限于)前药衍生物、富含氘的异羟肟化合物、与聚乙二醇形成的共轭物、葡聚糖、聚乙烯醇、碳水化合物聚合物、抗体、生物小分子如维生素E或其衍生物，或这些物质的混合物。
结构通式(I)的化合物中的烯烃基团可以是(E)或(Z)同分异构，较优的是(E)同分异构。特别要指出的一点是，最优的化合物CY-102是(E)同分异构。
应当认识到，本发明的化合物可以以盐或溶剂的形式存在或服用。本发明涵盖所述异羟肟化合物和结构改性化合物的任何药学上可接受的盐和溶剂。
该发明的范围还包括一种含有一种或多种上述异羟肟化合物、结构改性化合物和/或盐的药物组合物，可用于治疗肿瘤或免疫系统紊乱相关的疾病，本发明也包括用异羟肟化合物制备用于治疗上述疾病的药物的用途。
本发明还涉及一种治疗肿瘤疾病(如癌症、骨髓增生异常综合征或骨髓增生性疾病)的方法，即给予一位患者所需有效剂量的上述一种或多种异羟肟化合物、结构改性化合物、和/或盐及其修饰物,以及药物组合物。
此外，本发明还涉及一种治疗免疫系统疾病(如类风湿关节炎和多发性硬化症)的方法，即给予一位患者所需有效剂量的上述一种或多种异羟肟化合物、结构改性化合物、和/或盐及其修饰物,以及药物组合物。
本发明的一个或多个具体实施方案的详细描述见下面说明书。从说明书及权利要求书中可以明显地认识到本发明的其他特征、主题和优点。应理解本文中所述发明的所有实施例/特征(化合物、制药成分、制药/使用方法等)，包括在实例和原始权利要求中描述的任何具体特征，都可以与彼此结合，除非不适用或被明确声明放弃。
说明书
本发明的一些代表性的化合物包括但不限于以下化合物:
较优的化合物为:
最优的化合物为CY-102，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶:
本发明所述化合物可能含有一种或多种不对称碳原子。因此，化合物可能会以非对映体、对映体或消旋混合物的形式存在。这些化合物的合成可能采用消旋体、非对映体或对映体作为起始物料或中间体。非对映体化合物可以用色谱法或结晶法进行分离。同样，对映体混合物可用相同的技术或其他已知的技术进行分离。每个不对称碳原子可能存在R构型或S构型，这两种构型均包括在本发明的范畴内。
本发明包括上述的所有异羟肟化合物的任何一种药学上可接受的盐。对所有这些异羟肟化合物进行的结构改性以改善药物溶解度，稳定性，或生物利用度,本发明对这些结构改性化合物也是考虑在内的。典型的结构改性化合物包括(但不限于)前药衍生物、富含氘的异羟肟化合物、与聚乙二醇形成的共轭物、葡聚糖、聚乙烯醇、碳水化合物聚合物、抗体、生物小分子如维生素E或其衍生物，或这些物质的混合物:
·前药衍生物：服用后前药会在体内转化为本发明所述的活性异羟肟化合物[Nature Reviews of Drug Discovery,2008,Volume7,p255]。注意，根据本发明，在很多情况下，前药化合物也在本发明的范畴内。本发明化合物的前药可以采用标准有机反应制备，例如，通过与氨甲酰化药物(例如1，1-酰氧烷基氯甲酸酯、对硝基苯碳酸酯或类似物)或酰化药物反应制备。有关制造前体药物的方法和策略的其他实例如1994年版Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters第4卷第1985页所述。
·富含氘的异羟肟化合物：氘(D或2H)是氢的一种稳定的非放射性同位素，其原子量为2.0144。天然情况下，氢以同位素XH(氢或氕)、D(2H或氘)和T(3H或氚)的混合形式存在。氘的天然丰度为0.015％。本领域的技术人员都了解,所有含H原子的化合物中，H原子一般代表H和D的混合物，其中大约0.015％为D。因此，氘水平高于其天然丰度0.015％的化合物应被认为是非天然的，异常高于非富集的对应物。
·异羟肟化合物-聚合物共轭物：很多抗肿瘤化合物在动物的模型中有很好的抗肿瘤活性，但是，水不溶性的化合物很难在实际中获得应用。一种克服水不溶性的化合物的制药学和药代动力学缺点的一种方法是将其与某些聚合物共价结合，例如聚乙二醇、葡聚糖、聚乙烯醇和碳水化合物聚合物。使用这种方法可以提高最具药效的水不溶性的化合物的水溶性，从而可以使用静脉注射的方法进行给药。
·异羟肟化合物-抗体共轭物：多年来，科学家都致力于在靶向药物治疗中使用单克隆抗体(MAb)，将细胞毒性药物靶向递送至癌细胞。许多和肿瘤相关MAb和细胞毒性药物已经被开发出来。最常用的细胞毒性药物是传统的化疗,但是放射性核素或细菌或植物毒素也已经与Mab相结合为共轭物以用于癌症治疗，(Sharkey and Goldenberg,CA CancerJ.Clin.2006July-August；56(4):226-243)。使用Mab-化疗共轭物的益处是：(a)化疗药物本身的结构已经确定；(b)通过采用已经完善的共轭化学可以一般在远离MAb抗原结合部位的具体位点将化疗药物与MAb结合；(c)MAb-化疗共轭物的产率高于MAb和细菌或植物毒素的化学共轭物，因此更适合于商业开发和监管审批；以及(d)与放射性核素MAb共轭物比较，MAb-化疗药物共轭物的系统毒性要低几个数量级以上。
应当认识到，本发明的化合物可以以盐或溶剂的形式存在或服用。例如，本发明范畴中，根据众所周知的操作程序，可以将本发明中的化合物转化为能够从多种有机和无机酸和碱获得的、药学上可接受的盐类，并以这种盐的形式使用。
当本发明的化合物具有游离碱的形式时，可以通过将游离碱化合物与药学上可接受的无机或有机酸反应，可以将化合物制备为药学上可接受的酸加成盐，例如氢卤化物，包括盐酸、氢溴酸和氢碘酸；其他矿物质酸，例如硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐等；以及烷基和单芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其他有机酸及其对应盐，如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。本发明的其他酸加成盐包括但不限于：己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯代苯甲酸、环戊丙酸、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、富马酸盐、粘酸盐(来自粘酸)、半乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸甲酯、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-丙酸苯酯、膦酸盐和邻苯二甲酸盐。应认识到，游离碱形式的物理特征与各自的盐形式的物理特征明显不同，例如极性溶剂中的溶解性，但是，在本发明的目的方面，盐形式与各自的游离碱形式等效。
当本发明的化合物具有游离酸的形式时，可以通过将游离酸化合物与药学上可接受的无机或有机碱反应，可以将化合物制备为药学上可接受的碱加成盐。该类碱加成盐的实例为碱性金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱性土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱性金属醇盐，例如乙醇钾和正丙醇钠；以及各种有机碱，例如氢氧化铵、哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括在内的还有本发明中化合物的铝盐。本发明的其他碱盐包括但不限于：铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠和锌盐。有机碱盐包括但不限于伯、仲和叔胺盐，取代胺，包括自然发生的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺(二苄基乙二胺)、二环己基胺、二乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、羟基胺、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和3-(羟甲基)-甲胺(氨丁三醇)。应认识到，游离酸形式的物理特征与各自的盐形式的物理特征显著不同，例如极性溶剂中的溶解性，但是，在本发明的目的方面，盐形式与各自的游离酸形式等效。
一方面，药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化钠成盐、氢氧化钙成盐、氢氧化钾成盐、氨丁三醇盐及其混合物。
CY-102化合物择优和盐酸成盐并以盐酸盐的形式使用。
当本发明的化合物含有叔胺基时，可以使用如(C1-4)烷基卤化物的药剂来制备季铵盐，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；2-(C1-4)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷酰氯化物、溴化物和碘化物；任何芳基(C1-4)烷基卤化物，例如苄基氯和β-溴乙基苯。此类季铵盐可以用于制备该发明中溶于水和油的化合物。
氧化胺，也即N-氧化物，是一种含有季氮原子的抗癌药物，已经被研制作为前体药物[Mol Cancer Therapy.2004Mar；3(3):233-44]。当本发明的化合物由叔氮原子组成，可以被一些化学试剂氧化，例如过氧化氢(H2O2)、Caro酸或高酸，例如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)，以形成氧化胺。
例如，化合物CY-102可以以N-氧化物或盐的形式使用。
本发明涵盖由所述化合物和药物辅料，以及其他传统非活性物质组成的药物组合物。任何一般用作载体或稀释剂的惰性辅剂都可能用作药物组合物的成分，例如糖、多元醇、可溶性聚合物、盐和脂质。可能会用到的糖和多元醇包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇。可能会用到的可溶性聚合物为聚氧乙烯、泊洛沙姆、聚维酮和葡聚糖。有用的盐包括但不限于氯化钠、氯化镁和氯化钙。可能会用到的脂质包括但不限于脂肪酸、丙三醇脂肪酸酯、糖脂类和磷脂。
此外，药物组合物还可能包括粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔胶、羟基乙酸淀粉钠、羟乙酸钠)、各种pH值和离子强度的缓冲剂(例如tris-HCL、乙酸盐、磷酸盐)、预防吸收到表面的添加剂(如白蛋白或明胶等)、表面活性剂(例如Tween20、Tween80、Pluronic F68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)、渗透促进剂、增溶剂(例如甘油、聚乙二醇和环糊精)、助流剂(例如胶体二氧化硅)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基茴香醚)、稳定剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(例如卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(例如蔗糖、阿斯巴甜、柠檬酸)、调味剂(例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂)、防腐剂(例如硫柳汞、苄醇、对羟基苯甲酸酯)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂基硫酸钠)、流动性助剂(例如胶态二氧化硅)、增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如卡波姆、羟丙基纤维素、月桂基硫酸钠)、聚合物涂层(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)、涂层和成膜剂(例如乙基纤维素、丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯)和/或辅剂。
一个实施例中，药物组合物可以采用防止化合物从机体中快速清除的载体进行制备，例如控释配方，包括植入物和微胶囊递药系统。可以使用可生物降解和生物兼容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。熟练这些方法的人员熟知制备这些制剂的方法。材料可以从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc.购买。脂质体悬液(包括使用病毒抗原单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以按照精通技术人员已知的方法制备，如美国专利No.4,522,811所述。
此外，本发明还包括所述异羟肟化合物的任何固体或液体形式制备的药物组合物。例如，异羟肟化合物可以是结晶形态、无定型，可以是任何粒径。粒子可以微粒化处理，或聚结成团，可以是微颗粒、粉末、油剂、油性悬液或任何其他形式的固体或液体形式。
定义：
“酰基”是指羰基上含有取代基，用结构式-C(O)-R表示，R为H、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基，其中的烷基，碳环和杂环见本说明书的定义。酰基的例子包括烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰)和杂芳酰基。
“脂肪族”是指由碳原子排列组合而成的直链或支链基团，可能是饱和或者含有一个或多个双键或三键的部分不饱和基团。
“烷基”是指含有1～20个碳原子(如：C1-C10)的直链或支链烃。烷基的例子包括但不限于以下几种：甲基、亚甲基、乙基、乙烯基、正丙基、异丙基、正丁基，异丁基和叔丁基。
“烯基”是指含有2～20个碳原子并有一个或多个双键的(如：C2-C10)直链或支链烃。烯基的例子包括但不限于以下几种：乙烯基、丙烯基和烯丙基。
“炔基”是指含有2～20个碳原子并有一个或多个叁键的(如：C2-C10)直链或支链烃。炔基的例子包括但不限于以下几种：乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基以及1-甲基-2-丁炔基。
“烷氨基”是指–N(R)-烷基，其中R可以为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。
“烷氧基”是指烷基与氧原子连结后生成的基团。
“烷氧羰基”是指烷氧基连接到羰基上的基团。
“酮烷基”是指烷基被羰基取代的基团。羰基可以是醛，酮，酯，酰胺，酸或酰氯。
“环烷基”指的是含3-30个碳原子的饱和烃环系统(例如C3-C12)。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“环链烯基”指的是一种含3-30个碳原子的非芳香烃环系统(例如C3-C12)，有一个或多个双键。其包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
“杂环烷基”指的是非芳香环的5-8原子单环、8-12原子双环或11-14原子三环系统，有一个或多个杂原子(例如O、N、S、P或Se)。杂环烷基团包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二恶烷基、吗啉基和四氢呋喃。
“杂环链烯基”指的是非芳香环的5-8原子单环、8-12原子双环或11-14原子三环系统，有一个或多个杂原子(例如O、N、S、P或Se)，有一个或多个双键。
“芳基”指的是6碳单环、10碳双环和14碳三环芳香环系统。芳基团包括但不限于苯基、萘基和蒽基。术语“杂芳基”指的是芳香族的5-8原子单环、8-12原子双环或11-14原子三环系统，有一个或多个杂原子(例如O、N、S、P或Se)。杂芳基团包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基和噻唑基。
以上提到的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、烷氨基、芳基、芳基和杂芳基包括取代和未取代的部分。烷氨基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基上可能的取代基包括但不限于C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷氨基、芳氨基、羟基、卤代基、氧代基(O＝)、硫代基(S＝)、硫代、甲硅烷基、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰氨基、氨酰基、氨基硫代基、脒基、巯基、氨基、硫脲基、氰硫基、亚磺酰氨基、胍基、脲基、氰基、硝基、酰基、硫代基、酰氧基、脲基、氨基甲酰基、羧基和羧酸酯。另一方面，烷基、链烯基或炔基上可能的取代基包括以上所述所有取代基，但C1-C10烷基除外。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可以彼此结合。
“氨基”是指氮上有两个取代基的基团，每个取代基上有一个氢或碳原子以阿尔法键与氮结合。除非另有说明，本发明的化合物中氨基部分可以包含已被保护的氨基衍生物。适合保护氨基的基团包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等等。
“芳香族”是其中成分原子形成非饱和环系统的结构，环系统中所有原子均为sp2杂合，pi电子的总数量等于4n+2。芳香环的结构中，环原子可能是唯一碳原子，或可能包含碳原子或非碳原子(见杂芳基)。
“氨基甲酰基”是基团-OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb可以各自被进一步取代，每个取代基上有一个氢或碳原子以阿尔法键与氮结合。氨甲酰基可能包括其被保护的衍生物。适合保护氨甲酰基的基团包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等等。无论是未被保护的还是被保护的氨甲酰基衍生物都在本发明涵盖范围内。
“羰基”是指-C(O)-基团。羰基能被各种取代基取代形成不同的基团，包括酸、酰卤、酰胺、酯和酮等。
“羧基”是指-C(O)O-基团。含有羧基的化合物可以包括其被保护的衍生物，也就是说，羧基上的羟基被某种保护基团取代。羧基的保护基团有苄基、叔丁基等。
“氰基”为基团-CN。
“甲酰基”为基团-CH＝O。
“亚胺甲基”为基团-HC＝NH。
“卤代基”指的是氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”指的是烷基的一个部分被一个或多个卤素原子所取代。卤代烷基单取代的卤代烷基，双取代卤代烷基，三取代卤代烷基，四取代卤代烷基等。
“羟基”为基团-OH。
“亚胺衍生物”是指衍生物组成中含有--C(NR)--部分，其中R上有一个氢或碳原子以阿尔法键与氮结合。
“同分异构体”是指那些具有相同分子式但有不同原子的结合顺序或不同的原子在空间的排列顺序的化合物。原子在空间排列顺序不同的异构体称为“立体异构体”。立体异构体中不属于彼此镜像的为“非对映体”，那些不能与镜像重叠的立体异构体称为“对映体”或“光学异构体”。一个碳原子连接四个不同取代基称为“手性中心”。有一个手性中心的化合物具有两个手性相反的对映体。两个对映体的混合物称为“消旋混合物”。
“硝基”为基团-NO2。
“被保护的衍生物”是指活性位点被保护起来的衍生物。被保护的衍生物在制备抑制剂时非常有用。关于保护基团的完整列表见T.W.Greene,有机合成中的保护基团,第3版,John Wiley & Sons,1999。
“已取代”是指一个原子或一些原子取代了另外一个化学基团上的氢。对于芳基和杂芳基来说，“已取代”是指任意数量的取代，即单，双，三，四或五取代，只要这种替代是在化学上是可以的。各取代基可以各个不同，而且取代基可处任意允许的位置。术语“未取代”化学基团上的氢没有被其它基团所取代。
如果一个官能团被描述为“可被取代”，那么该官能团可以是(1)未取代的,或(2)已取代。如果官能团上的碳原子被描述为可被一个或多个取代基取代，那么这个碳原子上一个或多个氢原子(在某种程度上存在的话)可被一个或多个各自独立可选的取代基所取代。
“硫醚”为-S-R，其中R为H、烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基。个别硫化物基团为巯基、烷基硫，如二甲硫(-S-Me)；芳基硫醚，如苯硫醚；芳烷基硫醚，如苯硫醚。
“亚硫酰基”为基团-S(O)-。应注意亚硫酰基团可能会被其他取代基取代以形成不同的亚硫酰基团，包括亚磺酸、亚磺酰胺、亚硫酰基酯和亚砜。
“磺酰基”为基团-S(O)(O)-。应注意磺酰基团可能会被其他取代基取代以形成不同的磺酰基团，包括磺酸、磺胺类药物、磺酸酯和砜类。
“硫代羰基”为基团-C(S)-。应注意硫代羰基团可能会被其他取代基取代以形成不同的硫代羰基团，包括硫代酸、硫代酰胺、硫酯和硫酮。
“动物”包括人类、非人类哺乳动物(例如犬、猫、家兔、牛、马、羊、山羊、猪、鹿和类似动物)，以及非哺乳动物(例如鸟，以及类似动物)。
此处所说的“生物利用度”是指给予一定剂量的药物或药物组合物后完整到达体循环的分数或百分比。一般认为药物静脉注射给药的生物利用度为100％。但是，当药物经由其他途径(如口服)给药，其生物利用度会有所降低(由于不完全吸收和首过代谢)。提高生物利用度的方法包括前药、成盐、减小粒径、络合、改变物理形态、固体分散、喷雾干燥、热熔挤出等。
“疾病”具体包括动物身上的任何不健康状况，也包括该动物由于医学治疗或兽医治疗造成的不健康状况，如治疗的“副作用”。
药学上可接受的”是指可以用于制备药物组合物的物质，一般安全无毒，无生物学或其他不良作用，包括可用于兽药以及人类用药的物质。
“药学上可接受的盐”是指本发明中化合物的药学上可接受盐，并具备所应有的药理活性。药学上可接受的盐包括本发明中化合物与无机酸或有机酸所形成的酸盐。药学上可接受的盐还包括本发明中化合物与无机或有机碱反应所形成的碱盐。
示例性的盐包括，但不限于，硫酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，草酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，硝酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，油酸盐，鞣酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，葡糖醛酸盐，蔗糖盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐“甲磺酸酯”，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐，碱金属(如钠和钾)盐，碱土金属(如镁)盐，铵盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一种分子如乙酸根离子，琥珀酸根离子，或其它能提高母体化合物稳定的有机或无机的中和离子。此外，药学上可接受的盐可在其结构中可具有多于一个带电的原子。多个带电原子为药学上可接受的盐可以具有多个中和离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个中和离子。
“药学上可接受的载体”是指非毒性溶剂、分散剂、赋形剂、辅剂或与本发明化合物混合的其他材料以用于制备药物组合物，即可以给患者使用的剂型。药学上可接受的载体的例子包括一些合适的聚乙二醇(例如PEG400)、表面活性剂(例如Cremophor)或环多糖(例如羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚β-环糊精)、聚合物、脂质体、微团、毫微球等。
“药效基团”，根据国际理论化学与应用化学联合会的定义，是保证与特定生物靶标发生超分子相互作用以及触发(或阻断)其生物反应所必须的空间和电子特征的总和。例如，喜树碱是知名药物托泊替康和伊立替康的药效基团。氮芥是诸多广泛应用的氮芥药物的药效基团，例如美法仑、环磷酰胺和苯达莫司汀等。
“前药”是指能在体内代谢转化成本发明中的化合物的化合物。例如，一个含有羟基的本发明中的化合物，可以以酯的前药形式给药，该前药在体内经水解代谢后会转化成为本发明中的羟基化合物。
“稳定性”是指一种药物保持其特性而不丧失药效的时间长短，有时也被称为保质期。影响药物稳定性的因素有：药物的化学结构、制剂中的杂质、pH值、水分含量以及诸如温度、氧化、光照和相对湿度等环境因素。改善稳定性可通过提供合适的化学和/或晶体变体(如：表面修饰可以改变表面水化动力学；不同的晶体可以有不同的属性)、辅料(如：制剂中除了具有活性成分之外的所有物料)、包装条件、储存条件等。
本发明所述药物组合物的“治疗有效量”是对受试者产生治疗作用的剂量并一定合理的疗效/风险比。治疗作用可以是客观的(即通过某些检测或标记物可测定)，也可以是主观的(即受试者提供作用适应症或感觉)。药物组合物的治疗有效量范围可以从0.1mg/kg到大约500mg/kg，一般约0.2～50mg/kg比较适宜。在不同的给药途径及与其他药物联用的情况下,药物组合物的治疗有效量可能不同。然而，应理解本发明药物组合物的全天服用量应由主管医师根据其良好的医学判断而确定。任何特定患者的具体治疗有效剂量取决于各种因素，包括正在治疗的疾病,疾病的严重程度,所用具体化合物的活性；所应用的具体制剂；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；用药时间、用药途径和所用具体化合物的排泄速度；治疗的持续时间；与所用特定化合物联合应用或同时应用的药物；以及其它医学领域内熟知的因素。
这里所用的“治疗”是指给患有肿瘤或免疫疾病或有这个症状的受治疗者服用本发明中的化合物，目的是治愈、愈合、减轻、缓解、改变、补救、改善、提高或影响该疾病或者疾病的症状。术语“有效量”指的是对受试者产生治疗作用所需的有效药剂数量。熟悉相关领域的人应认识到，有效数量可能会不同，这取决于用药途径、赋形剂使用及与其他药物共用的可能性。
“受试者”指的是人类或非人类动物。非人类动物包括所有脊椎动物，例如哺乳动物，如非人灵长类动物(尤其是高等灵长类动物)、犬、啮齿动物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、猫和非哺乳动物，如鸟类、两栖类、爬行动物等。在较优的实施例中，受试者为人类。另一实施例中，受试者为实验动物，或适用于作为疾病模型的动物。
一般事项
当本发明中的化合物的水溶解性不够高时，可以使用一些相关领域已知的技术方法来增加这些化合物的水溶解,包括但不限于pH值调节和盐制剂，使用助溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG)300、PEG400、DMA(10％-30％)、DMSO(10％-20％)、NMP(10％-20％)，使用表面活性剂如聚山梨酯80、聚山梨酯20(1％-10％)、Cremophor EL、Cremophor RH40、Cremophor RH60(5％-10％)、Pluronic F68/Poloxamer188(20％-50％)、Solutol HS15(20％-50％)、维生素E TPGS和d-α-生育酚PEG1000琥珀酸酯(20％-50％)，使用包合物例如HPβCD和SBEβCD(10％-40％)，以及使用某些先进方法，例如胶束，添加聚合物、纳米颗粒悬浮液和脂质体制剂。
“联合治疗”包括同时应用本发明的化合物与其他生物活性成分(包括但不限于另外一种不同抗肿瘤药物)和非药物疗法(包括但不限于外科手术和放疗)。例如本发明所述化合物可以与其他制药活性化合物或非药物治疗联合应用，最好那些能增强本发明所述化合物药效的药物联用。本发明所述化合物可以与其他治疗方法同时使用或者和其他疗法之前或之后使用。一般来说,联合疗法包括在单个疗程或多个疗程中使用两种或多种药物/治疗方法。
某些实施例中，本发明所述化合物与一种或多种传统化疗药剂联合应用。传统化疗药剂包括肿瘤学范畴内许多不同的治疗药物。这些药物可以在疾病的不同阶段使用，以缩小肿瘤、杀死手术后残余的癌细胞、诱导疾病缓解、维持缓解和/或减轻与癌症或其治疗有关的症状。该类药物包括但不限于烷化剂，如氮芥(例如，苯达莫司汀、环磷酰胺和美法仑)、亚硝基脲(如卡莫司汀、洛莫司汀和链脲菌素)、乙烯亚胺(例如，塞替派)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、肼和三嗪(如六甲蜜胺、甲基苄肼、达卡巴嗪和替莫唑胺)、铂类药物(如卡铂、顺铂、奥沙利铂)、植物生物碱，如鬼臼毒素类(例如，依托泊苷)、紫杉烷类(如紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱(如，长春新碱、长春花碱和长春瑞滨)；抗肿瘤抗生素，如色霉素(例如，放线菌素和普卡霉素)、蒽环类药物(如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、米托蒽醌和伊达比星)，及其他各种抗生素，如丝裂霉素和博来霉素；抗代谢物如叶酸拮抗剂(例如，氨甲喋呤)、嘧啶拮抗剂(例如，5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、卡培他滨和吉西他滨)、嘌呤拮抗剂(例如，6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤)和腺苷脱氨酶抑制剂(例如，克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨和喷司他丁)、拓扑异构酶抑制剂，如拓扑异构酶II抑制剂(例如，安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和替尼泊苷)，及其他各种抗肿瘤剂，如核糖核苷酸还原酶抑制剂(羟基脲)、肾上腺皮质类固醇抑制剂(米托坦)、抗微管药物(雌莫司汀)、类维生素A(蓓萨罗丁、异维A酸和维甲酸(ATRA))。
某些实施例中，化合物可以与一种或多种靶向抗癌药物联用，这些药物可以调节疾病各个阶段的蛋白激酶。这些激酶包括但不限于ABL1,ABL2/ARG,ACK1,AKT1,AKT2,AKT3,ALK,ALK1/ACVRL1,ALK2/ACVR1,ALK4/ACVR1B,ALK5/TGFBR1,ALK6/BMPR1B,AMPK(A1/B1/G1),AMPK(A1/B1/G2),AMPK(A1/B1/G3),AMPK(A1/B2/G1),AMPK(A2/B1/G1),AMPK(A2/B2/G1),AMPK(A2/B2/G2),ARAF,ARK5/NUAK1,ASK1/MAP3K5,ATM,Aurora A,Aurora B,AuroraC,AXL,BLK,BMPR2,BMX/ETK,BRAF,BRK,BRSK1,BRSK2,BTK,CAMK1a,CAMK1b,CAMK1d,CAMK1g,CAMKIIa,CAMKIIb,CAMKIId,CAMKIIg,CAMK4,CAMKK1,CAMKK2,CDC7-DBF4,CDK1-cyclin A,CDK1-cyclin B,CDK1-cyclin E,CDK2-cyclin A,CDK2-cyclin A1,CDK2-cyclin E,CDK3-cyclin E,CDK4-cyclin D1,CDK4-cyclin D3,CDK5-p25,CDK5-p35,CDK6-cyclin D1,CDK6-cyclin D3,CDK7-cyclin H,CDK9-cyclin K,CDK9-cyclin T1,CHK1,CHK2,CK1a1,CK1d,CK1epsilon,CK1g1,CK1g2,CK1g3,CK2a,CK2a2,c-KIT,CLK1,CLK2,CLK3,CLK4,c-MER,c-MET,COT1/MAP3K8,CSK,c-SRC,CTK/MATK,DAPK1,DAPK2,DCAMKL1,DCAMKL2,DDR1,DDR2,DLK/MAP3K12,DMPK,DMPK2/CDC42BPG,DNA-PK,DRAK1/STK17A,DYRK1/DYRK1A,DYRK1B,DYRK2,DYRK3,DYRK4,EEF2K,EGFR,EIF2AK1,EIF2AK2,EIF2AK3,EIF2AK4/GCN2,EPHA1,EPHA2,EPHA3,EPHA4,EPHA5,EPHA6,EPHA7,EPHA8,EPHB1,EPHB2,EPHB3,EPHB4,ERBB2/HER2,ERBB4/HER4,ERK1/MAPK3,ERK2/MAPK1,ERK5/MAPK7,FAK/PTK2,FER,FES/FPS,FGFR1,FGFR2,FGFR3,FGFR4,FGR,FLT1/VEGFR1,FLT3,FLT4/VEGFR3,FMS,FRK/PTK5,FYN,GCK/MAP4K2,GRK1,GRK2,GRK3,GRK4,GRK5,GRK6,GRK7,GSK3a,GSK3b,Haspin,HCK,HGK/MAP4K4,HIPK1,HIPK2,HIPK3,HIPK4,HPK1/MAP4K1,IGF1R,IKKa/CHUK,IKKb/IKBKB,IKKe/IKBKE,IR,IRAK1,IRAK4,IRR/INSRR,ITK,JAK1,JAK2,JAK3,JNK1,JNK2,JNK3,KDR/VEGFR2,KHS/MAP4K5,LATS1,LATS2,LCK,LCK2/ICK,LKB1,LIMK1,LOK/STK10,LRRK2,LYN,LYNB,MAPKAPK2,MAPKAPK3,MAPKAPK5/PRAK,MARK1,MARK2/PAR-1Ba,MARK3,MARK4,MEK1,MEK2,MEKK1,MEKK2,MEKK3,MELK,MINK/MINK1,MKK4,MKK6,MLCK/MYLK,MLCK2/MYLK2,MLK1/MAP3K9,MLK2/MAP3K10,MLK3/MAP3K11,MNK1,MNK2,MRCKa/,CDC42BPA,MRCKb/,CDC42BPB,MSK1/RPS6KA5,MSK2/RPS6KA4,MSSK1/STK23,MST1/STK4,MST2/STK3,MST3/STK24,MST4,mTOR/FRAP1,MUSK,MYLK3,MYO3b,NEK1,NEK2,NEK3,NEK4,NEK6,NEK7,NEK9,NEK11,NIK/MAP3K14,NLK,OSR1/OXSR1,P38a/MAPK14,P38b/MAPK11,P38d/MAPK13,P38g/MAPK12,P70S6K/RPS6KB1,p70S6Kb/,RPS6KB2,PAK1,PAK2,PAK3,PAK4,PAK5,PAK6,PASK,PBK/TOPK,PDGFRa,PDGFRb,PDK1/PDPK1,PDK1/PDHK1,PDK2/PDHK2,PDK3/PDHK3,PDK4/PDHK4,PHKg1,PHKg2,PI3Ka,(p110a/p85a),PI3Kb,(p110b/p85a),PI3Kd,(p110d/p85a),PI3Kg(p120g),PIM1,PIM2,PIM3,PKA,PKAcb,PKAcg,PKCa,PKCb1,PKCb2,PKCd,PKCepsilon,PKCeta,PKCg,PKCiota,PKCmu/PRKD1,PKCnu/PRKD3,PKCtheta,PKCzeta,PKD2/PRKD2,PKG1a,PKG1b,PKG2/PRKG2,PKN1/PRK1,PKN2/PRK2,PKN3/PRK3,PLK1,PLK2,PLK3,PLK4/SAK,PRKX,PYK2,RAF1,RET,RIPK2,RIPK3,RIPK5,ROCK1,ROCK2,RON/MST1R,ROS/ROS1,RSK1,RSK2,RSK3,RSK4,SGK1,SGK2,SGK3/SGKL,SIK1,SIK2,SLK/STK2,SNARK/NUAK2,SRMS,SSTK/TSSK6,STK16,STK22D/TSSK1,STK25/YSK1,STK32b/YANK2,STK32c/YANK3,STK33,STK38/NDR1,STK38L/NDR2,STK39/STLK3,SRPK1,SRPK2,SYK,TAK1,TAOK1,TAOK2/TAO1,TAOK3/JIK,TBK1,TEC,TESK1,TGFBR2,TIE2/TEK,TLK1,TLK2,TNIK,TNK1,TRKA,TRKB,TRKC,TRPM7/CHAK1,TSSK2,TSSK3/STK22C,TTBK1,TTBK2,TTK,TXK,TYK1/LTK,TYK2,TYRO3/SKY,ULK1,ULK2,ULK3,VRK1,VRK2,WEE1,WNK1,WNK2,WNK3,YES/YES1,ZAK/MLTK,ZAP70,ZIPK/DAPK3,KINASE,MUTANTS,ABL1(E255K),ABL1(F317I),ABL1(G250E),ABL1(H396P),ABL1(M351T),ABL1(Q252H),ABL1(T315I),ABL1(Y253F),ALK(C1156Y),ALK(L1196M),ALK(F1174L),ALK(R1275Q),BRAF(V599E),BTK(E41K),CHK2(I157T),c-Kit(A829P),c-KIT(D816H),c-KIT(D816V),c-Kit(D820E),c-Kit(N822K),C-Kit(T670I),c-Kit(V559D),c-Kit(V559D/V654A),c-Kit(V559D/T670I),C-Kit(V560G),c-KIT(V654A),C-MET(D1228H),C-MET(D1228N),C-MET(F1200I),c-MET(M1250T),C-MET(Y1230A),C-MET(Y1230C),C-MET(Y1230D),C-MET(Y1230H),c-Src(T341M),EGFR(G719C),EGFR(G719S),EGFR(L858R),EGFR(L861Q),EGFR(T790M),EGFR,(L858R,T790M),EGFR(d746-750/T790M),EGFR(d746-750),EGFR(d747-749/A750P),EGFR(d747-752/P753S),EGFR(d752-759),FGFR1(V561M),FGFR2(N549H),FGFR3(G697C),FGFR3(K650E),FGFR3(K650M),FGFR4(N535K),FGFR4(V550E),FGFR4(V550L),FLT3(D835Y),FLT3(ITD),JAK2(V617F),LRRK2(G2019S),LRRK2(I2020T),LRRK2(R1441C),p38a(T106M),PDGFRa(D842V),PDGFRa(T674I),PDGFRa(V561D),RET(E762Q),RET(G691S),RET(M918T),RET(R749T),RET(R813Q),RET(V804L),RET(V804M),RET(Y791F),TIF2(R849W),TIF2(Y897S),and TIF2(Y1108F).
在本发明的另一个方面，化合物可以与一种或多种靶向抗癌药物联用，这些药物可以调节非激酶生物学靶点或过程。这样的靶点包括热休克蛋白(例如HSP90)，聚-ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)，缺氧诱导因子(HIF)，蛋白酶体，Wnt信号/刺猬/Notch信号传导蛋白，肿瘤坏死因子-α，基质金属蛋白酶，法尼基转移酶，凋亡途径(如Bcl-xL的和Bcl-2和Bcl-w)的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)，组蛋白乙酰转移酶(HAT)和甲基转移酶(例如，组蛋白赖氨酸甲基转移，组蛋白精氨酸甲基转移酶，DNA甲基转移酶，等等。
在本发明的另一个方面，本发明的化合物可与一种或多种治疗药物联用，这些药物包括但不限于激素疗法(如他莫昔芬，氟维司群，氯米芬，阿那曲唑，依西美坦，福美坦，来曲唑，等)，血管破坏剂，基因治疗，RNAi的癌症疗法，化学保护剂(如amfostine，美司钠，和右雷佐生)，抗体缀合物(例如brentuximabvedotin，ibritumomab tioxetan)，癌症免疫治疗，如白细胞介素-2，肿瘤疫苗(例如，sipuleucel-T)或单克隆抗体(例如，贝伐珠单抗，阿仑单抗，利妥昔单抗，曲妥珠单抗等)。
在本发明的另一个方面，目标化合物可与放射疗法或外科手术联合应用。放射剂一般通过内部途径(在癌症位点附近植入放射性材料)或外部途径使用机械实施，利用的是光子(X-线或伽马线)或粒子放射。联合疗法包括放射治疗时，放射治疗可以适时进行，这样可以从治疗药物和放射治疗联合的协同作用中获得有益疗效。例如，某些特殊情况下，放射治疗剂与治疗药物应用之间暂时分开数天或数周后，仍可以获得有益疗效。
某些优选实施例中，目标化合物可与放射疗法,外科手术,治疗药物联用，包括但不限于DNA损伤剂，抗代谢药，拓扑异构酶抑制剂，抗微管剂，EGFR抑制剂，HER2抑制剂，VEGFR2抑制剂，BRAF抑制剂，BCR-ABL抑制剂，PDGFR抑制剂，ALK抑制剂，PLK抑制剂，MET抑制剂，表观遗传剂，HSP90抑制剂，PARP抑制剂，CHK抑制剂，aromatase抑制剂，雌激素受体拮抗剂，和作用于VEGF，HER2，EGFR，CD50，CD20，CD30，CD33的抗体，等等。
某些优选实施例中，本发明化合物与一种或多种传统化疗药剂、靶向抗癌药物、单克隆抗体、免疫治疗剂、抗体结合物、基因治疗、癌症疫苗、血管生成抑制剂、细胞凋亡促进剂、死亡受体途径活化剂、激素疗法、化疗保护剂治疗、放射疗法或外科手术联合应用。例如，所述联合疗法包括应用本发明所述化合物与一种或多种以下药物，如阿巴瑞克、阿比特龙乙酸盐、阿地白介素、阿仑单抗、六甲蜜胺、阿那曲唑、天门冬酰胺、贝伐单抗、蓓萨罗丁、比卡鲁胺、博莱霉素、硼替佐米、brentuximab vedotin、白消安、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克罗拉滨、氯米芬、克里唑蒂尼、环磷酰胺、达沙替尼、柔红霉素脂质体、地西他滨、加瑞克、尼白介素、狄诺塞麦、多西紫杉醇、阿霉素、阿霉素脂质体、表柔比星、甲磺酸艾日布林、厄洛替尼、雌莫司汀、依托泊苷磷酸盐、依维莫司、依西美坦、氟达拉滨、氟尿嘧啶、福莫司汀、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗、戈舍瑞林乙酸盐、组氨瑞林乙酸盐、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼甲磺酸盐、干扰素α2a、易普利姆玛、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸钙、亮丙瑞林乙酸盐、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法仑、氨甲喋呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、奈拉滨、尼洛替尼、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇蛋白质结合颗粒、帕米膦酸钠、帕尼单抗、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞二钠、喷司他丁、雷洛昔芬、利妥昔单抗、索拉非尼、链脲佐菌素、马来酸舒尼替尼、他莫昔芬、替西莫司、替尼泊苷、沙利度胺、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、乌拉莫司汀、凡德他尼、威罗菲尼、长春瑞滨、唑来膦酸盐、放射疗法或外科手术。
本发明化合物可使用各种用药方法。本发明的化合物可以单独或与其他药物同时服用，用药方法包括口服、肠道外给药、腹腔内给药、静脉注射、动脉注射、经皮注射、舌下给药、肌肉注射、直肠给药、口含化、鼻内用药，或吸入、阴道内用药、眼内用药，局部用药(例如通过导管或支架)，皮下、膝关节内、关节内或鞘内用药。本发明化合物也可以缓慢释放型剂型使用或与其他方法共用。化合物可以是气态、液态、半液态或固态，根据适于所采用的用药途径的方式配制。口服用药时，适当的固体口服剂型包括片剂、胶囊、药丸、颗粒、微球、药袋和泡腾剂、粉末和类似物。适当的液体口服药剂包括溶液、悬液、分散剂、乳剂、油剂和类似物。胃肠外用药时，一般使用重新配制的冻干粉末。
本发明进一步提供了用于预防和治疗肿瘤疾病或免疫疾病的方法。一个实施例中，本发明叙述了一种治疗肿瘤疾病或免疫疾病的方法，其中包括给予一位患者所需有效剂量的本发明化合物。另外一个实施例中，本发明进一步提供了使用本发明化合物来制造消除或减轻肿瘤疾病或免疫疾病的药物的方法。
肿瘤疾病包括但不限于肺癌、头颈部癌、中枢神经系统癌、前列腺癌、睾丸癌、大肠癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、胆道癌、食道癌、胃肠道间质瘤、乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、肾癌、肉瘤、间皮瘤、胸腺瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性疾病。
在某些实施方案中，肿瘤性疾病是实体瘤。代表可治疗的实体肿瘤包括黑色素瘤，乳癌，肺癌(例如，小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC))，结肠癌，肾癌，或肉瘤。
在某些实施方案中，所述方法还可以包括施用已知的另外一种有效的实体瘤治疗药物。
例如，另外一种已知能有效用于治疗乳腺癌的治疗药物包括氨甲喋呤(Abitrexate，FOLEX，FOLEX PFS，甲氨蝶呤LPF，Mexate-AQ)；紫杉醇(泰素)；紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(Abraxane)；盐酸多柔比星(阿霉素，阿霉素PFS，阿霉素，RDF)；氟尿嘧啶(Adrucil，EFUDEX，Fluoroplex)；依维莫司(Afinitor治疗)；阿那曲唑(瑞宁得)；依西美坦(阿诺新)；卡培他滨(希罗达)；环磷酰胺(Clafen，环磷酰胺，NEOSAR)；多西他赛(泰索帝)；盐酸表柔比星(Ellence)；依维莫司；托瑞米芬(FARESTON)；氟维司群(FASLODEX)；来曲唑(弗隆)；盐酸吉西他滨(健择)；曲妥珠单抗(赫赛汀)；伊沙匹隆(IXEMPRA)；拉帕替尼二甲苯磺酸酯；枸橼酸他莫昔芬(NOLVADEX，Novaldex)；帕妥珠单抗(Perjeta)；托瑞米芬；二甲苯磺酸拉帕替尼(商品名Tykerb)；盐酸阿霉素和环磷酰胺；盐酸阿霉素和环磷酰胺及紫杉醇；盐酸阿霉素和环磷酰胺和氟尿嘧啶；环磷酰胺和甲氨蝶呤和氟尿嘧啶；氟尿嘧啶与环磷酰胺和表阿霉素盐酸盐。
另外一种已知能有效用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的治疗药物包括氨甲喋呤(Abitrexate，FOLEX，FOLEX PFS，甲氨蝶呤LPF，Mexate，Mexate-AQ)；足叶乙甙(Toposar，VePesid)；磷酸依托泊苷(Etopophos)；盐酸拓扑替康(HYCAMTIN)。
另外一种已知能有效用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗药物包括氨甲喋呤(Abitrexate，FOLEX，FOLEX PFS，甲氨蝶呤LPF，Mexate，Mexate-AQ)；紫杉醇(泰素)；紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(Abraxane的)；培美曲塞二钠(力比泰)；贝伐单抗(商品名Avastin)；卡铂(Paraplat，伯尔)；顺铂(Platinol，Platinol-AQ)；Crizotinib(XALKORI)；盐酸厄洛替尼；吉非替尼(易瑞沙)；盐酸吉西他滨(健择)；培美曲塞二钠；盐酸厄洛替尼(特罗凯)；卡铂和紫杉醇；及盐酸吉西他滨联合顺铂。
除标准的手术治疗外，另外一种已知能有效用于治疗黑色素瘤的治疗药物包括咪喹莫特(Zyclara，莫特，Beselna，R-837)；干扰素(手术后辅助治疗)；卡介苗(BCG)疫苗；白细胞介素-2；易普利姆玛(Yervoy)；Vemurafenib(Zelboraf)；达卡巴嗪(DTIC)；替莫唑胺(替莫唑胺)；干扰素与替莫唑胺；干扰素，白介素-2，和替莫唑胺；或隔离肢体热灌注化疗(ILF，注入化疗的加热解决方案肢体)，这些药物的使用取决于在诊断时黑素瘤的所处的阶段而定。
另外一种已知能有效用于治疗结肠癌的治疗药物包括氟尿嘧啶(Adrucil，EFUDEX，Fluoroplex)；贝伐单抗(商品名Avastin)；盐酸伊立替康(CAMPTOSAR)；卡培他滨(希罗达)；西妥昔单抗(爱必妥)；奥沙利铂(乐沙定)；亚叶酸钙的钙；帕尼单抗(维克替比)；Regorafenib(Stivarga)；亚叶酸钙钙(维尔康沃林)；谢夫-Aflibercept(Zaltrap)；亚叶酸钙钙，氟脲嘧啶和盐酸伊立替康；亚叶酸钙钙，氟脲嘧啶和盐酸伊立替康+贝伐单抗；亚叶酸钙钙(甲酰四氢叶酸)和氟尿嘧啶和奥沙利铂；卡培他滨联合奥沙利铂。
另外一种已知能有效用于治疗肾癌的治疗药物包括氟尿嘧啶(Adrucil，EFUDEX，Fluoroplex)；贝伐单抗(商品名Avastin)；盐酸伊立替康(CAMPTOSAR)；西妥昔单抗(爱必妥)；帕尼单抗(维克替比)；Regorafenib(Stivarga)；谢夫-Aflibercept(Zaltrap)；卡培他滨联合奥沙利铂&；亚叶酸钙钙(甲酰四氢叶酸)和氟尿嘧啶和盐酸伊立替康；亚叶酸钙钙，氟脲嘧啶和盐酸伊立替康+贝伐单抗；亚叶酸钙钙(甲酰四氢叶酸)和氟尿嘧啶和奥沙利铂。
本发明的化合物，特别是在与CY-102或其药学上可接受的盐，溶剂化物或多晶型物的优选药物联用包括和以下药物联用：
·蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米，carfilzomib)，
·各种IMiDs(如沙利度胺，来那度胺，pomalidomide)，
·铂类药物(如顺铂，卡铂)，
·叶酸抑制剂(如培美曲塞，pralatrexate)，
·CD30抗体和抗体偶联药物(例如brentuximab，vendotin)，
·用于治疗血液恶性肿瘤的抗体(抗体偶联药物)，如CD20抗体(例如，的ofatumumab，利妥昔单抗，GA101，等等)，
·B细胞受体抑制剂(例如ibrutinib)，
·PI3K的抑制剂(例如GS-1101或IPI-145)，
·BTK抑制剂，
·紫杉烷类(如泰素，紫杉醇)，
·治疗卵巢癌的抗体(抗体偶联药物)，如α-叶酸受体的单克隆抗体，CA125抗体，
·治疗多发性骨髓瘤的抗体(如elotuzumab，CD38单克隆抗体)，
·蒽环类抗生素(如多柔比星，伊达比星)，
·核苷类似物(嘌呤抑制剂)，如阿糖胞苷，氟达拉滨，吉西他滨,
·PNP抑制剂(例如呋咯地辛)，
·BCR-ABL酪氨酸激酶受体抑制剂(如伊马替尼,达沙替尼,ponatinib,尼洛替尼)，
·mTOR的抑制剂(例如西罗莫司脂化，依维莫司)，
·影响CD40激活的药物(如CD40抑制剂，CD40基因的药物)，
·多酪氨酸激酶受体抑制剂(如索拉非尼，阿西替尼)，及
·双功能抗体(如CD19/CD3，及抗体偶联药物，及能识别其它CD表位的抗体)。
本发明的化合物，特别是在与CY-102或其药学上可接受的盐，溶剂化物或多晶型物的优选药物联用包括1种，2种，或3种上述提及的治疗药物。
本发明的化合物的特别优选的联用包括CY-102或其药学上可接受的盐，溶剂化物或多晶型物和呋咯地辛联用，以及可外加一个或多个，例如一个，两个或三个上面提及的治疗药物。
本发明的化合物的联用包括CY-102或其药学上可接受的盐，溶剂化物或多晶型物和呋咯地辛联用，以及可外加一个或多个，例如一个，两个或三个上面提及的治疗药物。
上面的药物治疗可以与其它治疗方法联用，如外科手术，放射疗法，激光疗法结合，干细胞移植。
在另外一方面，本发明涉及本发明中一种或多种化合物和其它一种或多种治疗药物的联用。在另外一方面，本发明涉及本发明中一种或多种化合物和其它一种或多种治疗药物的联用，以作为治疗本发明中披露疾病的药物。在另外一方面，本发明涉及本发明中一种或多种化合物和其它一种或多种治疗药物的联用以用于治疗本发明中披露疾病。在本发明的所有方面优选的实施方案中，待治疗的疾病是慢性淋巴细胞白血病。
在另外一方面，本发明涉及一套试剂：(a)包含本发明中一种或多种化合物的药物组合物，(b)包含上述提及的一种或多种其它治疗药物的药物组合物。该试剂可作为一种药物治疗，特别是用于治疗本发明中披露疾病。在另外一方面，本发明涉及一套试剂：(a)包含本发明中一种或多种化合物的药物组合物，(b)包含上述提及的一种或多种其它治疗药物的药物组合物。该试剂可用于治疗本发明中披露疾病。在本发明的所有方面优选的实施方案中，待治疗的疾病是慢性淋巴细胞白血病。
在另外一方面，本发明涉及一种产品，其包含具有结构通式(I)或其互变异构体或其药学上可接受的盐，溶剂合物或所述的多晶型化合物，以及上述提及的一种或多种其它治疗药物。该产品可同步，分开，或顺序使用以治疗肿瘤性疾病或免疫疾病的一种组合制剂。
众所周知，免疫抑制作用是很多传统化疗的主要副作用。但是在低剂量下，环磷酰胺可以用于治疗免疫疾病，例如多发性硬化症、类风湿性关节炎和抑制移植物排斥反应(Emadi A,et al,Nat Rev Clin Oncol.2009 Nov；6(11):638-47；Perini P,et al.NeurolSci.2008Sep；29 Suppl 2:S233-4)，同时也广泛用于骨髓移植方案，以及用于治疗难治性重度自身免疫疾病，例如全身性红斑狼疮(SLE)、微小病变、严重的类风湿关节炎、韦格纳肉芽肿病(商品名：癌得星)、硬皮病、多发性硬化症(商品名：Revimmune)。此外，近期HDAC已经成为免疫性疾病治疗的一个很有希望的治疗靶[Szyf M.Clin Rev Allergy Immunol.2010Aug；39(1):62-77]。因此，本发明化合物可用于治疗免疫性疾病。
在优选实施例中，下述疾病中选择免疫性疾病，包括移植器官和组织排斥反应、移植物-抗宿主疾病、非自身免疫性炎症性疾病、自身免疫疾病等，而从以下疾病中选择自身免疫疾病，包括急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、腹腔病、南美锥虫病、慢性阻塞性肺病、变应性肉芽肿性血管炎、皮肌炎、克罗恩病、1型糖尿病、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合征、甲状腺功能亢进、格林-巴利综合征、桥本病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、红斑狼疮、硬斑病、多发性硬化症、重症肌无力症、发作性睡病、神经性肌强直、寻常型天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿关节炎、精神分裂症、硬皮病、颞动脉炎、血管炎、白癜风、韦格纳肉芽肿病等。
应理解，本发明不限于本文中所显和所述的特别实施例，本发明同时涵盖那些不背离权利要求中定义的发明范围的各种改变和修饰。
一般的合成方法
本发明所述的化合物可以通过一系列化学反应来制备。必需的起始材料可以通过标准的有机化学反应获得。以下合成方案和实例可以更好地理解本发明的化合物和合成工艺，这些合成方案和实例只用作本发明的具体例子，但并不限定本发明范围。熟悉本技术领域的人员可以对这些实施例进行的各种显而易见的改变和修饰，包括但不限于化学结构、取代基、衍生物和/或本发明所述方法的改变和修饰。
作为一个例子，结构通式为(III)中Z为(CH2)p的化合物可以根据合成路线图1所示的步骤制备。线路图1中的X1和Rd与以上概要部分所述内容相同。
市售的起始原料1-1(CAS#：41939-61-1)可以与合适的羧酸反应形成的苯并咪唑中间体1-2。中间体1-2可与甲基丙烯酸酯通过Pd催化的偶联反应，得到中间体肉桂1-3。中间体(1-3)可随后用H2，钯/碳还原得到氨基取代的中间体(1-4)，1-4可以与环氧乙烷反应而容易地得到中间体(1-5)。在这之后，中间体1-5可以有效地通过与氯化试剂如亚硫酰氯或五氯化磷反应转化为中间体(1-6)。最后的中间体(1-6)在羟胺中水解可以得到目标化合物。
作为另外一个例子，结构通式为(III)中的化合物可以根据合成路线图1A所示的步骤制备。线路图1A中的X1和Rd与以上概要部分所述内容相同。
1A-2可通过标准有机化学反应来制备。在这以后，可商购的起始原料1A-1(CAS#：41939-61-1)可以与1A-2反应形成苯并咪唑中间体1A-3中，中间体(1A-3)可随后用H2，钯/碳，还原得到氨基取代的中间体(1A-4)，1A-4可以与环氧乙烷反应而容易地得到中间体(1A-5)。在这之后，中间体1A-5可以有效地通过与氯化试剂如亚硫酰氯或五氯化磷反应转化为中间体1A-6。最后的中间体1A-6在羟胺中水解可得目标化合物。
类似地，结构通式为(III)中Z为(CH2)pNH(CH2)q的化合物可以根据合成路线图2所示的步骤制备。线路图1中的X1和Rd与以上概要部分所述内容相同。
起始原料2-1可通过标准的有机反应转化成2-2。中间体(2-2)的仲胺可被保护基团(-PG)，如叔丁氧羰加以保护，以得到中间体(2-3)，其水解之后可得到羧酸中间体2-4。之后，2-4可以与N1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺反应形成的苯并咪唑中间体2-5，可与甲基丙烯酸酯通过Pd催化的偶联，得到肉桂酸酯中间体2-6。中间体2-6可以随后被还原，例如使用Fe/NH4Cl，铁/HCl或Zn/FeSO4，从而得到氨基取代的中间体(2-7)，2-7可以与环氧乙烷反应而容易得到的中间体(2-8)。之后2-8可以通过与氯化试剂如亚硫酰氯或五氯化磷反应而转化成中间体(2-9)。中间体(2-9)脱保护后可得到中间体2-10。最后的2-10在羟胺中水解可以得到式(III)的目标化合物。
另外，结构通式为(III)中的化合物可以根据合成路线图2a所示的步骤制备。线路图2a中的X1和Rd与以上概要部分所述内容相同。
起始原料2a-1具有不同的p和q可以通过标准有机化学反应来制备。在这之后，2a-1可用TFA转化为羧酸中间体2a-2。中间体2a-2中的仲胺可被保护基团如叔丁氧羰保护而得到中间体2a-3，之后可与N1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺反应形成的苯并咪唑中间体2a-4。接着，中间体2a-4可随后用锌/AcOH，Fe/NH4Cl，铁/HCl或Zn/FeSO4，还原得到氨基取代的中间产物(2a-5)，2a-5可以与环氧乙烷反应而容易地得到醇中间产物(2a-6)。之后2a-6可以通过与氯化试剂如亚硫酰氯，MsCl/LiCl或五氯化磷反应转化为中间体(2a-7)。2a-7在LiOH中水解后将得到羧酸中间体2a-8，它在NH2OH水解可以得到异羟肟酸中间体2a-9。最后，2a-9脱保护后可得目标化合物(Ⅲ)。
作为进一步的例子，合成路线图2A中描述了几种不同的合成CY-102的方法：
如合成路线图2A所示，CY-102-IV可以通过在碱例如氢氧化钾的存在下，在适当的溶剂例如甲醇中CY-102-I与羟胺反应来制备。最后，CY-102-IV脱保护可得CY-102。
合成路线图2A中另一条制备CY-102的路线如下：首先，CY-102-1在LiOH或HCl中水解可得到羧酸中间体CY-102-II；接下来，CY-102-II可以与NH2OH在合适的试剂如HATU/TEA/DCM存在下反应可得CY-102-IV或由Tetrahedron Letters，4141,(2000),6285-6288中报道的方法来得到CY-102-IV；最后，CY-102-IV脱保护可得CY-102。
另外，CY-102可由CY-102-I水解得到。CY-102-I在LiOH或HCl中水解可先得羧酸中间体CY-102-II，然后CY-102-II可以与O或N-保护的羟胺，例如NH2-O-THP,NH2-O-Bn,N-t-Boc-O-THP,N-t-Boc-O-TBDMS，N，O-双(苯氧基羰基)羟胺，N，O-双(叔丁氧羰基)羟胺，和N，N，O-三-(三甲基硅烷基)羟胺，反应而生成中间CY-102-Ⅲ。例如，CY-102-II可以与NH2-O-THP在适当的试剂，例如N1-(ethylcarbonimidoyl)-N，N-二甲基-1,3-丙二胺一盐酸盐(EDC)和1-羟基的存在-LH-苯并三唑(ΗOBT)反应而生成中间CY-102-Ⅲ。该反应可以在碱如三乙胺的存在下进行，在合适的溶剂，如二氯甲烷和四氢呋喃的混合物中进行。最后CY-102可以通过CY-102-Ⅲ与适当的试剂，例如，三氟乙酸制备脱保护而得到。其中脱保护反应可在适当的溶剂中进行，例如，甲醇或二氯甲烷中。
合成路线图2B-2C中描述了合成中间体CY-102-I的方法。
市售的起始原料，2B-1(CAS#：41939-61-1)与胺保护的3-氨基丙酸反应，随后脱保护可得到苯并咪唑中间体2B-2，2B-2可与(E)-甲基3反应-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯，反应得到肉桂酸酯中间体2B-3。中间体(2B-3)的仲胺可与保护基团(-PG)如叔丁氧羰反应得到已保护的中间体(2B-4)，2B-4可以随后被还原，例如在Fe/NH4Cl，铁/HCl或Zn/FeSO4，从而得到氨基取代的中间体(2B-5)。中间2B-5可以与环氧乙烷反应而容易地得到中间体(2B-6)，2B-6可以通过与氯化试剂如亚硫酰氯或五氯化磷反应高产率地转化为中间体(CY-102-Ⅰ)。
市售起始原料，2C-1(CAS#：364-76-1)可以与环氧乙烷反应而容易地得到中间体2C-2。中间体(2C-2)的OH基团可以用保护基团(-PG)进行保护，以形成中间体(2C-3)。此后2C-3可以与NH2CH3反应得到中间体2C-4，2C-4可在Fe/NH4Cl，铁/HCl或Zn/FeSO4中还原得到氨基取代的中间体(2C-5)。同时，市售原料2C-6可以被转换为中间2C-7，然后通过通过标准有机化学反应得到Boc保护的2C-8，2C-8可与2C-5反应形成苯并咪唑中间体2C-9。接着，2C-9的OH基团脱保护后可得到中间体2C-10，2C-10可通过与氯化试剂如亚硫酰氯或五氯化磷反应可随后转化为CY-102-I。
较优的制备CY-102方法的方法如合成路线图2D中所示。
市售起始原料，2D-1(4-溴苯甲醛)可转化为肉桂酸中间体2D-2。此后2D-2可以和叔丁基-3-氨基丙酸酯反应以生成2D-3，2D-3可在适当的试剂例如三氟乙酸下转化为羧酸中间体2D-4。2D-4的胺经由Boc保护后可得中间2D-5，2D-5可与N1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺(CAS#：41939-61-1)反应，形成中间体2D-6，随后经由环化反应以形成苯并咪唑中间体2D-7。中间2D-7可以在Zn/AcOH中，Fe/NH4Cl，铁/HCl或Zn/FeSO4，中还原得到氨基取代的中间体(2D-8)，2D-8可以与环氧乙烷反应而容易地得到中间体(2D-9)。2D-9可通过与氯化试剂如亚硫酰氯，MsCl/LiCl体系，或五氯化磷反应而转化成中间体2D-10。2D-10在LiOH水解可得到羧酸中间体2D-11，2D-11可以在合适的偶联试剂如HATU/TEA/DCM存在下与NH2OH反应形成中间体2D-12。最后，2D-12的脱保护后可得CY-102的目标分子。
作为一个例子，结构通式为(IIIA)中Z为S(O2)NH的化合物可以根据合成路线图2E所示的步骤制备。线路图2E中的X1和Rd与以上面概要部分所述内容相同。
市售起始原料2E-1(CAS号：41939-61-1)与二硫化碳反应可生成中间体2E-2，接下来2E-2可以通过标准的有机反应转换成2E-3。中间2E-3将与2E-B得到2E-4，2E-4可在过Fe/NH4Cl，铁/HCl或Zn/FeSO4还原得到氨基取代的中间体(2E-5)。中间2E-5可以与环氧乙烷反应而容易地得到中间体(2E-6)，其可通过与氯化试剂如亚硫酰氯，MsCl/LiCl体系，或五氯化磷反应而转化成中间2E-7。2E-7在LiOH水解将得到羧酸中间体2E-8，它可以在合适的试剂如HATU/TEA/DCM存在下与NH2OH反应形成(ⅢA)化合物。
作为一个例子，结构通式为(IIIB)中Z为S(O2)的化合物可以根据合成路线图2F所示的步骤制备。线路图2F中的X1和Rd与以上面概要部分所述内容相同。
市售起始原料2F-1(CAS号：41939-61-1)与二硫化碳反应形成中间体2F-2，接下来2F-2可以通过标准的有机反应转换成2F-3。中间2F-3将与2F-B反应得到2F-4，2F-4可在Fe/NH4Cl，铁/HCl或Zn/FeSO4还原得到氨基取代的中间体(2F-5)。中间2F-5可以与环氧乙烷反应而容易地得到中间体(2F-6)，其可通过与氯化试剂如亚硫酰氯，MsCl/LiCl体系，或五氯化磷反应而转化成中间2F-7。2F-7水解将得到羧酸中间体2F-8，2F-8可以在合适的试剂如HATU/TEA/DCM存在下与NH2OH反应形成(ⅢB)化合物。
作为一个例子，结构通式为(IIIC)中Z为缺省，L1为(其中m,n为0,1,2,3,或4)的化合物可以根据合成路线图2G所示的步骤制备。线路图2G中的X1和Rd与以上面概要部分所述内容相同。
起始原料2G-1能与丙烯酸乙酯通过Pd催化的偶联反应得到肉桂酸酯中间体2G-2，2G-2可以被进一步还原为醇中间体2G-3。此后2G-3可被转换为烷基溴中间体2G-4，2G-4和适当环胺反应而得到中间2G-5。2G-5在三氟乙酸中水解后可得中间体2G-6，2G-6将与N1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺(CAS#：41939-61-1)反应形成的苯并咪唑中间体2G-7。2G-7可以在Fe/NH4Cl，铁/HCl或Zn/FeSO4中还原得到氨基取代的中间体(2G-8)，2G-8可以与环氧乙烷反应而容易地得到中间体(2G-9)。此后2G-9可通过与氯化试剂如亚硫酰氯，MsCl/LiCl体系，或五氯化磷反应转化为中间体(2G-10)。2G-10的水解后将得到羧酸中间体2G-11，2G-11可以在合适的试剂如HATU/TEA/DCM存在下与NH2OH反应形成式(IIIC)化合物。
类似地，结构通式为(IIIC)中Z为-(CH2)n+1-,，L1为(其中m为0,1,2,3,或4)的化合物可以根据合成路线图2H所示的步骤制备。线路图2H中的X1和Rd与以上面概要部分所述内容相同。
起始原料2H-1首先被转换为Boc-保护的中间体2H-2，2H-2可以与丙烯酸乙酯通过Pd催化的偶联反应得到中间体肉桂2H-3，2H-3脱保护后可得中间2H-4。同时，N1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺(CAS#：41939-61-1)可以与适当的醇的羧酸反应形成的苯并咪唑中间体2H-6，2H-6可以通过标准的有机反应转换为卤代烷基中间2H-7。2H-7和2H-4的反应可得到中间2H-8，2H-8随后可在Fe/NH4Cl，铁/HCl或Zn/FeSO4中还原得到氨基取代的中间体(2H-9)。在这之后，2H-9可以与环氧乙烷反应得到中间体(2H-10)，然后2H-10可通过与氯化试剂如亚硫酰氯，MsCl/氯化锂，或五氯化磷反应而转换成中间(2H-11)。2H-11经由水解后将得到羧酸中间体2H-12，2H-12可以合适的试剂如HATU/TEA/DCM存在下与NH2OH反应形成化合物(IIIC)。
类似的合成方法可用于合成其它具有不同的Z的(III)化合物，如(IIIA)，(IIIB)，(IIIC)，及(IIID)。
作为一个例子，结构通式为(IV)中Z为(CH2)pNH(CH2)q的化合物可以根据合成路线图3所示的步骤制备。线路图3中的X1和W1与以上面概要部分所述内容相同。
起始原料3-1通过标准的有机反应可得到3-2。在这之后中间3-2的仲胺可通过保护基PG保护后得到中间体3-3，其中PG可以在不同的条件下选择性地进行护PG1把脱保(例如PG在酸性条件下被裂解和PG1在碱性条件下裂解)。中间体3-3水解后可得到中间体3-4，3-4可与N1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺(CAS#：41939-61-1)反应形成苯并咪唑中间体3-5。中间体3-5的PG1脱保护可生成中间体3-6，3-6与甲基2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯反应得到中间体3-7。之后中间3-7可以在H2,Pd/C,下还原得到氨基取代的中间体(3-8)。中间体3-8可以与环氧乙烷反应而容易得到的中间体(3-9)，3-9可通过与氯化试剂如亚硫酰氯或五氯化磷反应转化为中间体(3-10)。中间体(3-9)的PG脱保护可得到中间体3-11。最后3-11可与NH2OH反应得到式(IV)的目标化合物。
作为另外一个例子，结构通式为(IV)中Z为(CH2)pNH(CH2)q的化合物可以根据合成路线图3a所示的步骤制备。线路图3a中的X1和W1与以上面概要部分所述内容相同。
具有不同的p和q且氮原子已受保护的起始原料3a-1可通过标准有机化学反应来制得。在这之后，3a-1与乙基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯反应接着脱保护可得到中间体3a-2，3a-2随后可在TFA中转化成羧酸中间体3a-3。中间体3a-3的仲胺可被保护基团如叔丁氧羰基保护而得到中间体3a-4，3a-4可与N1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺反应形成的苯并咪唑中间体3a-5。接着，将中间体3a-5可在Fe/NH4Cl，铁/HCl或Zn/FeSO4中还原得到氨基取代的中间产物(3a-6)，3a-6可以与环氧乙烷反应而容易地得到醇中间体(3a-7)。之后3a-7可通过与氯化试剂如亚硫酰氯，MsCl/LiCl体系，或五氯化磷反应转化为中间体(3a-8)。3a-8在NH2OH中水解将得到羧酸中间体3a-9，3a-9脱保护后可得到目标化合物(Ⅳ)。
作为另外一个例子，合成路线图3A描述了制备CY-103的方法。
如合成路线图3A所示，CY-103-IV可以通过在碱例如氢氧化钾的存在下，在适当的溶剂例如甲醇中CY-103-I与羟胺反应来制备。最后，CY-103-IV脱保护可得CY-103。
合成路线图3A中另一条制备CY-103的路线如下：首先，CY-103-1在LiOH或HCl中水解可得到羧酸中间体CY-103-II；接下来，CY-103-II可以与NH2OH在合适的试剂如HATU/TEA/DCM存在下反应可得CY-103-IV或由Tetrahedron Letters，4141,(2000),6285-6288中报道的方法来得到CY-103-IV；最后，CY-103-IV脱保护可得CY-103。
另外，CY-103可由CY-103-I水解得到。CY-103-I在LiOH或HCl中水解可先得羧酸中间体CY-103-II，然后CY-103-II可以与O或N-保护的羟胺，例如NH2-O-THP,NH2-O-Bn,N-t-Boc-O-THP,N-t-Boc-O-TBDMS，N，O-双(苯氧基羰基)羟胺，N，O-双(叔丁氧羰基)羟胺，和N，N，O-三-(三甲基硅烷基)羟胺，反应而生成中间CY-103-Ⅲ。例如，CY-103-II可以与NH2-O-THP在适当的试剂，例如N1-(ethylcarbonimidoyl)-N，N-二甲基-1,3-丙二胺一盐酸盐(EDC)和1-羟基的存在-LH-苯并三唑(ΗOBT)反应而生成中间CY-103-Ⅲ。该反应可以在碱如三乙胺的存在下进行，在合适的溶剂，如二氯甲烷和四氢呋喃的混合物中进行。最后CY-103可以通过CY-103-Ⅲ与适当的试剂，例如，三氟乙酸制备脱保护而得到。其中脱保护反应可在适当的溶剂中进行，例如，甲醇或二氯甲烷中。
合成路线图3B-3C中描述了合成中间体CY-103-I的方法。
合成路线图3B描述了几个关键中间体的合成方法。市售起始原料3B-1可以与叔丁氧羰基保护的哌啶-4-基甲胺反应而得到中间3B-2，3B-2脱保护后可得3B-3。类似地，起始原料3B-1可与受保护的哌啶-4-基甲醇反应得到中间体3B-4，将经脱保护后可得到醇中间体3B-5，然后3B-5可被氧化形成醛中间体3B-6。接着，3B-6可以通过标准的有机反应转换为3B-7，3B-7可以用TFA处理后再经由Boc保护可得关键中间体3B-8。
如合成路线图2C方法所得的2C-5与如合成路线图2C方法所得的3B-8反应后可得苯并咪唑中间体3C-1。接着，3C-1的OH基团脱保护后可得到中间体3C-2，3C-2可通过与氯化试剂如亚硫酰氯或五氯化磷反应从而得到CY-103-I。
市售的起始原料3D-1(CAS号：41939-61-1)与2-氨基乙酸反应后可得到中间体3D-2，3D-2和3B-6反应后可形成中间3D-3。3D-3中间体的仲胺经由保护基团(-PG)如叔丁氧羰基保护后可以得到中间体(3D-4)，3D-4随后在Fe/NH4Cl，铁/HCl或Zn/FeSO4中还原得到氨基取代的中间体(3D-5)。在这之后，3D-5可以与环氧乙烷反应而容易地得到中间体3D-6，3D-6可通过与氯化试剂如亚硫酰氯或五氯化磷反应可得CY-103-I。
市售的起始原料3E-1(CAS#：41939-61-1)与2-羟基酸反应可得到中间体3E-2，3E-2随后可被氧化形成醛中间体3E-3。之后，3E-3将和3B-3反应从而得到中间3E-4。3E-4中间体的仲胺经由保护基团(-PG)如叔丁氧羰基保护后可得中间体(3E-5)，3E-5可以在Fe/NH4Cl，铁/HCl或Zn/FeSO4中还原而得到氨基取代的中间体(3E-6)。之后，3E-6能与环氧乙烷反应而容易地得到中间体(3E-7)，3E-6可通过与氯化试剂如亚硫酰氯或五氯化磷反应而得到CY-103-I。
较优的制备CY-103方法的方法如合成路线图3F中所示。
中间3B-8与N1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺(CAS#：41939-61-1)反应后可生成的苯并咪唑中间体3F-1。此后3F-1能够在Fe/NH4Cl，铁/HCl或Zn/FeSO4中还原得到氨基取代的中间体(3F-2)，3F-2可以与环氧乙烷反应而得到中间体(3F-3)。3F-3可以通过与氯化试剂如亚硫酰氯，MsCl/LiCl体系，或五氯化磷反应而转化成中间3F-4。3F-4在LiOH中水解将得到羧酸中间体3F-5，3F-5可在合适的试剂如HATU/TEA/DCM存在下与NH2OH反应生成中间体3F-6。最后，3F-6的脱保护可得CY-103的目标化合物。
作为一个例子，结构通式为(IV)中Z为S(O2)且W1为N的化合物可以根据合成路线图4所示的步骤制备。线路图4中的X1与以上面概要部分所述内容相同。
市售起始原料4-1(CAS#：41939-61-1)与二硫化碳反应可形成中间体4-2，4-2可通过标准有机化学反应而转化为4-3。中间体4-3和Boc保护的哌嗪反应可得到中间体4-4，4-4脱保护后可得中间体4-5。之后，中间体4-5可以与乙基2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯反应，得到中间体4-6，4-6随后可在H2，钯/碳中还原得到氨基取代的中间体4-7。中间体4-7可以与环氧乙烷反应而容易地得到中间体(4-8)，4-8可通过与氯化试剂如亚硫酰氯或五氯化磷反应而得到中间体(4-9)。最后，中间体(4-9)和NH2OH中反应可得(IV)的目标化合物。
作为一个例子，结构通式为(IV-A)中Z为(CH2)p且Rd为alkyl的化合物可以根据合成路线图4A所示的步骤制备。线路图4A中的X1与以上面概要部分所述内容相同。
具有不同的p和q的起始材料4A-1可以通过标准有机化学反应来制备得到。之后，4A-1经由Boc保护后可得中间4A-2，4A-2可与N1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺反应形成的苯并咪唑中间体4A-3。接着，中间4A-3经由脱保护处理可得4A-4，4A-4可以与乙基2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯反应生成中间体4A-5。4A-5随后可在Fe/NH4Cl，铁/HCl或Zn/FeSO4，中还原而得氨基取代的中间产物(4A-6)，4A-6可以和环氧乙烷反应而容易地得到醇中间体(4A-7)。4A-7可通过与氯化试剂如亚硫酰氯，MsCl/LiCl体系，或五氯化磷反应转化为中间体(4A-8)。4A-8在LiOH水解后可得羧酸中间体4A-9，4A-9最后可经由一步反应得到(IV-A)的目标化合物。
类似的合成策略可以用来合成其它具有不同Z的(IV)，(IV-A)，(IV-B)的化合物。
作为一个例子，结构通式(V)中Z＝NH,V＝deleted,Y＝NH2的化合物可以根据合成路线图5所示的步骤制备。线路图5中的X1和Rd与以上面概要部分所述内容相同。
苯并咪唑起始原料5-1(CAS#：5381-78-2)经溴化反应后可得中间体5-2，5-2可以与胺反应得到中间体5-3。5-3中胺经保护后可得中间体5-4，5-4可以随后用H2，钯/碳被还原得到氨基取代的中间体5-5。中间体5-5可以与环氧乙烷反应而容易地得到中间体(5-6)，5-6可与氯化试剂如亚硫酰氯或五氯化磷反应而得到中间体(5-7)。中间5-7经由水解可形成中间5-8，5-8可以和合适的Boc保护的胺偶联反应而得到中间体5-9。许多偶联剂，如DCC(N，N'-二环己基碳)，DIC(N，N'-二异丙基)，EDC(也EDAC或EDCI，缩写为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐)，TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸盐)，HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐)，HCTU(O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-8四甲基脲六氟磷酸盐)，可用于偶联反应。最后，5-9的Boc基团脱保护后可以得到目标化合物(Ⅴ)。
作为一个例子，结构通式(V)中Z＝(CH2)p,V＝C(O)NH,Y＝NH2的化合物可以根据合成路线图6所示的步骤制备。线路图6中的X1和Rd与以上面概要部分所述内容相同。
起始原料(6-1)，一种2,4-二硝基苯胺可以和合使得酰基氯反应得到N-酰化的中间体(6-2)。中间体(6-2)与烷基化剂如硫酸二甲酯的烷基化反应可得二硝基中间体(6-3)。(6-3)可用H2，钯/碳还原后再用酸脱水可得苯并咪唑的中间体(6-4)。中间体(6-4)可与环氧乙烷反应而容易地得到中间体(6-5)，6-5可与氯化试剂如亚硫酰氯反应转化为中间体(6-6)。6-6水解后可得羧酸中间体6-7，6-7可与合适的胺偶联反应后可得中间体6-8。许多偶联剂，如DCC,DIC,EDC(还有EDAC或EDCI)，HBTU，TBTU，HATU和HCTU，可以用于偶联反应。中间6-8水解后可得羧酸中间体6-9，6-9可和合适的Boc保护的胺偶联反应以生成中间体6-10。许多偶联剂，如DCC,DIC,EDC(还有EDAC或EDCI)，HBTU，TBTU，HATU和HCTU，可以用于该偶联反应。最后，6-10的Boc-基团经由脱保护处理后可得(V)的目标化合物。
作为一个例子，结构通式(V)中Z＝(CH2)p,V为一种连接2种其它化学基团的杂环烷基(比如)的化合物可以根据合成路线图7所示的步骤制备。线路图7中的X1和Rd与以上面概要部分所述内容相同。
市售起始原料(7-1)首先被转化为7-2，然后和市售试剂7-3(CAS1253-46-9)反应而得到中间体7-4，7-4随后被还原为中间体7-5，7-5经由脱保护即可得关键中间体7-6。
与此同时，市售起始原料7-7(CAS#：41939-61-1)和合适的羧酸反应后可得到中间体7-8，7-8可以很容易地被转化为烷基溴化7-9。7-9与7-6的反应将得到中间体7-10，7-10可随后用H2，钯/碳还原得到氨基取代的中间体7-11。中间体7-11可以与环氧乙烷反应而容易地得到中间体(7-12)，7-12可与氯化试剂如亚硫酰氯或五氯化磷反应而得到中间物(7-13)。7-13经由水解后可形成羧酸中间体7-14，7-14可与合适的Boc-保护的胺反应而得到中间体7-15。许多偶联剂，如DCC,DIC,EDC(还有EDAC或EDCI)，HBTU，TBTU，HATU和HCTU，可以用于该偶联反应。最后，7-15的Boc-基团经由脱保护后可得(V)的目标化合物。
作为一个例子，结构通式(V)中Z＝(CH2)p,V为一种连接2种其它化学基团的杂芳基(比如)的化合物可以根据合成路线图8所示的步骤制备。线路图8中的X1和Rd与以上面概要部分所述内容相同。
市售起始原料8-1(CAS#：41939-61-1)可与合适的醛反应而得到中间体8-2，之后，8-2可转换成中间8-3。与此同时，中间8-4可经由市售起始原料2-(4-(甲氧羰基)苯基)乙酸一步转化而得。8-3与8-4的反应后可得关键中间体8-5，8-5可随后用H2，钯/碳还原得到氨基取代的中间体8-6。中间体8-6可以与环氧乙烷反应而容易得到的中间体(8-7)，8-7可通过与氯化试剂如亚硫酰氯或五氯化磷反应转化为中间体(8-8)。8-8经由水解后可形成羧酸中间体8-9，8-9可与适当的Boc-保护的胺进行偶联反应而得到中间体8-10。许多偶联剂，如DCC,DIC,EDC(还有EDAC或EDCI)，HBTU，TBTU，HATU和HCTU，可以用于该偶联反应。最后，8-10的Boc-基团经脱保护后可得式(V)目标化合物。
类似的合成策略可以用来合成其它具有不同Z和V(比如V＝ )的式(V)化合物。
实施例
结合下面的实施例将能更好地理解本发明的化合物和过程。这些实施例的目的是作为更好地理解本发明而不是限制本发明的范围。各种对本领域技术人员显而易见的对本发明中所公开的实施方案改变和修改，包括但不限于，化学结构，取代基，衍生物，制剂和/或方法的修改，都不偏离本发明和及权利要求范围的精神。
在本发明中的核磁共振数据，1H核磁共振谱采集自瓦里安VXR-200(200MHz,1H)、瓦里安Gemini-300(300MHz)或XL400(400MHz)，数据用相对于四甲基硅烷的位移(用ppm表示)、质子数、谱峰多重性和偶合常数(用Hz表示)表示。高效液相色谱数据，是用安捷伦1100系统采集。LC/MS数据，是用安捷伦6210TOF LC/MS或应用生物系统公司的API-100质谱仪和岛津SCL-10A LC色谱柱：Altech platinum C18(3μm，33mm×7mm ID)。样品洗脱是用0～100％乙腈/200mM醋酸铵溶液(pH4.50)进行梯度洗脱，采集时间为10分钟，流速为3.0毫升/分钟。用二极管阵列检测器采集240～400nm的色谱图。
在以下例子中：
DCM＝二氯甲烷
Boc＝叔丁氧羰基
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐
TEA＝三乙醇胺
MsCl＝甲磺酰氯
DMF＝二甲基甲酰胺
THF＝四氢呋喃
EA＝乙酸乙酯
实施例1：CY-102的合成
1.1：2D-3的合成：2D-1(5.8克，31.8毫摩尔)和K2CO3(13.2克，95.6毫摩尔)在1,2-二氯乙烷(150mL)中的混合物搅拌20分钟，过滤。向滤液中加入2D-2(5克，24.51毫摩尔)，然后分批加入NaBH(OAc)3(6.24克，29.4毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取，并将有机相干燥并浓缩。残余物重结晶以DCM洗脱可得到产物2D-3(4.0克，产率49.2％)，白色固体。HNMR数据：1HNMR(CDCl3)δ:7.67(d,J＝16.04Hz,1H),7.49(d,J＝7.43Hz,2H),7.35(d,J＝7.43Hz,2H),6.42(d,J＝16.04Hz,1H),4.27(q,J＝6.91Hz,2H),3.84(s,3H),2.87(t,J＝5.87Hz,3H),2.48(t,J＝6.06Hz,3H),1.44(s,11H),1.34(t,J＝7.04Hz,3H)。
1.2:2D-4的制备：向2D-3在DCM(300ml)的悬浮液(25.0克，75.1毫摩尔)溶液中加入TFA(30mL)，将混合物在室温下搅拌过夜。混合物浓缩，并将残余物溶于DCM中，然后用NaOH溶液调节pH到7，将混合物浓缩。之后把残余物溶解在DCM和MeOH中，然后过滤，浓缩滤液即得到粗产物，2D-4(20.0克，产率96.2％)。HNMR分析：1HNMR(DMSO-d6)δ:1.23(t,J＝7.04Hz,3H),2.67(t,J＝7.43Hz,2H),3.01-3.12(m,2H),4.16(d,J＝7.04Hz,4H),6.67(d,J＝16.04Hz,1H),7.53(d,J＝7.83Hz,2H),7.63(d,J＝16.04Hz,1H),7.77(d,J＝8.22Hz,2H),9.13(brs.,2H)。
1.3:2D-5的制备：把在1,4-二恶烷(250mL)中2D-4(20克，72.2毫摩尔)和Boc2O(31.5克，144.4毫摩尔)的混合物加热回流5小时。混合物浓缩后残余物用经柱纯化，得到2D-5(22.1克，产率81.2％)，为白色固体。HNMR-分析：1H NMR(CDCl3)δ:1.33(t,J＝7.24Hz,3H),1.46(brs.,9H),2.60(brs.,2H),3.48(brs.,2H),4.26(q,J＝7.17Hz,2H),4.47(br.s.,2H),6.41(d,J＝16.04Hz,1H),7.23(d,J＝6.26Hz,2H),7.48(d,J＝8.22Hz,2H),7.66(d,J＝16.04Hz,1H)。
1.4:2D-6的制备：向N1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺(41克，0.11摩尔)和TEA(20.4克，0.2摩尔)的DCM(1000mL)中的混合溶液中加入HATU(45.7克，0.12摩尔)和2D-5(16.1克，0.11摩尔)，在0℃下，将反应混合物在20℃搅拌12小时。之后把反应混合物倾入水中，用水洗涤三次。有机相经硫酸钠干燥，浓缩，可得到2D-6(50克)，为红色油状物，2D-6可不经进一步纯化而直接用于用于下一步反应。1.44(s,9H)1.33(m,3H)2.67(t,J＝6Hz,2H)2.92(s,3H)3.18(m,2H)3.61(t,J＝5.6,2H)4.26(q,J＝7.2Hz,2H)4.48(s,2H)6.41(d,J＝16.Hz,1H)6.57(d,J＝9.2Hz,1H)7.23(d,J＝7.6,2H)7.49(d,J＝8Hz,2H)7.65(d,J＝16.Hz,1H)7.98-8.11(m,2H)。
1.5:2D-7的制备：将化合物2D-6(45克，粗样)的甲苯和醋酸(500毫升)混合物在100℃下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，得到2D-7(50克)，为红色油状物，2D-7可不经进一步纯化而直接用于用于下一步反应。1HNMR分析：1.27(t,3H)1.33(brs,9H)3.05-3.18(m,4H)3.50-3.76(m,5H)4.20(m,2H)4.39(s.,2H)6.31(dd,J＝16.04,2.35Hz,1H)7.15-7.34(m,5H)7.48-7.60(dd,J＝16,3.2Hz,1H)8.13(d,J＝4.4Hz,1H)8.52(s,1H)。
1.6:2D-8的制备：往DCM(1000mL)中化合物2D-7(50克，粗品)和AcOH(20毫升)的混合物中加入锌(15克，0.23摩尔)，在0℃下，将反应混合物在20℃下搅拌1小时。反应混合物过滤后将将滤液浓缩，得到红色油状物粗产物(80克)。2D-8可不经进一步纯化而直接用于用于下一步反应。1HNMR分析：1.39-1.50(m,9H)3.11(q,J＝7.30Hz,3H)3.38(br.s.,2H)3.67(d,J＝11.74Hz,3H)4.22-4.38(m,4H)6.36(d,J＝16.04Hz,1H)6.74(d,J＝8.61Hz,1H)6.99-7.20(m,3H)7.22(s,1H)7.33(d,J＝6.65Hz,2H)7.56(d,J＝16.04Hz,1H)。
1.7:2D-9的制备：把水(1000毫升)和乙酸(20mL)中化合物2D-8(80克，粗品)和环氧乙烷(80毫升)的混合物在23℃下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，得到2D-9(63克)，为红色油状物，2D-9可不经进一步纯化而直接用于用于下一步反应。1HNMR(MeOD400MHz):1.30(m,12H)3.22(br.s.,2H)3.50(d,J＝4.8,3H)3.563(q,1H)3.67(m,10H)4.23(q,2H)6.43(d,2H)6.38(d,J＝16,1H)6.91(d,J＝8.4,2H)7.22(t,2H)7.29(d,2H)7.33(d,J＝8Hz,2H)7.44(q,2H)7.60(t,1H)。
1.8:2D-10的制备：往DCM(1000mL)中化合物2D-9(70克，粗品)和TEA(20.4克，0.2摩尔)的混合物中加入MsCl(13.74克，0.12摩尔)，在0℃下，将反应混合物在搅拌20℃，1小时。将反应混合物倾入水中，用水洗涤3次。把有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物(100克)。粗产物溶解于DMF(500毫升)和LiCl(16.8克，0.4摩尔)，将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化，得到2D-10(18克)。1HNMR(DMSO 400MHz):1.25(m,12H)3.03(br.s.,2H)3.51(m,2H)3.58-3.69(m,10H)4.17(q,J＝7.6Hz,2H)4.45(br.s.,2H)6.58(d,J＝16Hz,1H)6.8(t,1H)6.9(br.s,1H)7.25(d,J＝8,1H)7.33(d,J＝9.2,1H)7.60(d,J＝16,1H)7.66(d,J＝7.2,2H)。
1.9:2D-11的制备：在THF和水(600毫升)中化合物2D-10(36克，59.6毫摩尔)和LiOH.H2O(3.78克，88毫摩尔)的混合物中在23℃下搅拌5小时。将反应混合物用HCl(1M)酸化调节至pH＝7，并过滤混合物。收集固体即得到2D-11(20克，收率：59％)，为白色固体。2D-11可不经进一步纯化而直接用于用于下一步反应。
1.10:2D-12的制备：往DCM的混合物(500毫升)中得2D-11(16.4克，28.52毫摩尔)和TEA(15.0克，0.147mol)混合物溶液中加入HATU(16.8克，44毫摩尔)和NH2OH-盐酸(5.16克，73.7毫摩尔)，将反应混合物在20℃下搅拌5小时。将混合物倾入水中，用DCM稀释，用水洗涤三次。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物纯化，用制备型HPLC纯化得到2D-12(7克，收率：42％)，为白色固体。
1.11:CY-102的制备：1HNMR(MeOD 400MHz):3.73(m,8H)3.87(m,4H)4.04(s,3H)4.38(s,2H)6.50(d,J＝16Hz,1H)6.88(d,J＝2Hz,1H)7.18(dd,J＝9.2,2Hz,1H)7.50(d,J＝16Hz,1H)7.68(m,5H).m/z(MH+)is490。
以下化合物用与合成路线图1-8中所述类似的方法制备获得:
实施例2：组蛋白脱乙酰基酶活性的抑制
以下的HDAC酶活性测试方法用来测定本发明的化合物的酶学活性(Hela细胞的核提取物分析)：
·缓冲液:25mM HEPES,pH8.0,137mM NaCl,2.7mM KCl,1mM MgCl2
·酶反应底物：DMSO中Fluor-de-Lys substrate(Biomol,Cat.#KI-104)50mM.
·酶溶液:缓冲液中酶的浓度为4μg/mL.
实验中开始前，先把所测试化合物(2微升DMSO的浓缩液稀释到13微升缓冲液中，然后转移到测定板)和酶(20μl的4μg/mL的储备溶液)在室温下混合10分钟，混合液体积为35微升。然后加入15微升底物并把温度升至37℃开始反应。总反应体积为50μL。20min后加入50μl显色剂终止反应，显色剂(Fluor-de-Lys显色剂,货号#KI-105)由Biomol公司提供。反应板室温下置暗处反应10min后读数(λEX＝360nm,λEm＝470nm,截止滤光片435nm)。HDAC抑制剂SAHA作为该实验的参考化合物。此实验中对待测化合物的一系列浓度进行测定后，就可以确定待测化合物HDAC的IC50数值。
作为一个例子，下面的表格显示了CY-102和苯达莫司汀试验结果。CY-102的HDAC活性大约比FDA批准的HDAC抑制剂SAHA强10倍。
实施例3：分子模拟研究
使用MOE程序(化学计算机集团，加拿大)来模拟CY-102和HDAC8之间的相互作用。结果表明，CY-102紧密和HDAC8得催化中心结合，这个结果和现有表明CY-102是一种强有效的HDAC抑制剂的数据一致。
实施例4：溶解度研究
测量水中的溶解度时，往一个内置约有10毫克样品的10毫升量筒中，在室温下依次增加如下表中所示的体积的蒸馏水：
每次加入的水到一定的总体积后，将混合物在涡旋或超声处理1分钟，并用肉眼观察该样品的任何未溶解的部分。如果一共有10毫升水(步骤5)后仍有未溶解的样品，那么需要把量筒的所有溶液物转移到100毫升的量筒中，然后将其用水依次加到100毫升(20毫升，25毫升，50毫升，100ml)并振摇。溶解度表中数值化合物已完全溶解所需水的体积。如果该物质仍不溶，则进一步稀释进行或考虑使用其它方法来测定溶解度。
使用上述的方法测得的CY-102水中溶解度大于约20毫克/毫升，这比NL-101水溶性至少约要大200倍以上。
实施例5：体外抑制增殖实验
癌细胞抑制增殖实验采用PerkinElmer ATPliteTM发光检测系统。把不同浓度的化合物样品置于Costar96孔板中，每个孔里放置1万个肿瘤细胞，加入5％FBS后放置72h。接着将5毫升底物缓冲冲调液加入底物冻干粉瓶中，并轻轻搅拌，直到获得均匀细胞裂解溶液为止。然后取50μL细胞裂解液加至微孔板每孔的100μL细胞悬液中，将微孔板置于轨道式摇拌器以700rpm振荡5min。最后，用珀金埃尔默微孔板TopCount闪烁计数器读数。此实验对一个化合物的一系列浓度进行测定，就可以确定该化合物抑制肿瘤细胞系的IC50。
实施例6体外实验：NCI-60DTP10μM下筛选试验
NL-101和CY-102送到美国NCI-60进行单浓度下(10μM)的体外细胞试验。
肿瘤细胞株生长在含有5％胎牛血清(5％FBS)和2mM L-谷氨酰胺的RPMI1640培养基中。对于一个典型的筛选实验，将细胞接种到96孔板中加入100μL，不同细胞株的细胞密度为5000到40000个细胞/孔，不同细胞株的细胞密度要依于每个细胞系的倍增时间而定。细胞接种后且在加入试验化合物之前，将96孔板于37℃，5％CO2，95％空气，100％的相对湿度中放置24小时。24小时后，每个细胞系的两个极板分别用TCA固定在原位，以表示在药加物(TZ)时细胞株的细胞数量。实验药物以在400倍所需的最终最高试验浓度被溶解在二甲亚砜中，并在使用之前保存在低温。在药物加入的时候，用含有50微克/毫升庆大霉素完全培养液把实验药物稀释至X2的所需的最终试验浓度。把100微升的这些X2的稀释液加入到100微升含有培养液中后即可得最后所需的最终试验浓度。
加入药物之后，96板在37℃，5％CO2，95％空气和100％相对湿度下放置另外48小时。对于贴壁细胞，可用加入冷TCA来终止试验。在加入50μL的冷TCA(w/v)溶液(最后浓度10％TCA)后，细胞被原位固定，然后在4℃下放置60分钟。之后，倒去悬浮液，将板用自来水洗涤5次并用空气干燥。把在1％乙酸溶液中浓度为0.4％(重量/体积)的磺基罗丹明B(SRB)溶液(100μL)加入到各孔中，然后把板在室温下放置10分钟。染色后，未结合的染料用1％乙酸洗涤5次除去，用在空气中干燥。结合的染色，随后用10mM Trizma碱溶解，并且用自动读板器在515nm的波长纪录吸收。对于悬浮细胞，除了轻轻加入50μL的80％TCA(最后浓度，16％TCA)以把细胞固定在每个孔底部外，其它的步骤同贴壁细胞。
在测定了起始时刻Tz，对照样增长，以及10μM药物浓度下的数据后，不同浓度下的细胞增长百分比可以被计算出来。增长百分比的计算公式如下：如果Ti>/＝Tz那么增长百分比＝[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100；如果Ti<Tz，增长百分比＝[(Ti-Tz)/Tz]x100。
CY-102和NL-101的测试结果有下表所列：
肿瘤类型 细胞株 NL-101增长％ CY-102增长％
白血病 HL-60(TB) 18.98 -10.34
白血病 K-562 31.63 1.07
白血病 MOLT-4 18.01 2.17
白血病 CCRF-CEM 17.16
白血病 RPMI-8226 49.23 2.28
白血病 SR 29.62 0.09
非小细胞肺癌 A549/ATCC 43.54 -32.69
非小细胞肺癌 EKVX 92.48
非小细胞肺癌 HOP-62 13.56 -30.02
非小细胞肺癌 HOP-92 22.07 -35.89
非小细胞肺癌 NCI-H226 60.27 -20.77
非小细胞肺癌 NCI-H23 30.14 -6.76
非小细胞肺癌 NCI-H322M 75.30 -15.30
非小细胞肺癌 NCI-H460 25.56 2.61
非小细胞肺癌 NCI-H522 -5.90
结肠癌 COLO205 54.36 -81.34
结肠癌 HCC-2998 86.98 -80.55
结肠癌 HCT-116 23.73 -1.84
结肠癌 HCT-15 76.48 9.96
结肠癌 HT29 37.10 -50.67
结肠癌 KM12 65.79 -78.14
结肠癌 SW-620 30.40 2.33
中枢神经系统肿瘤 SF-268 10.27 -31.46
中枢神经系统肿瘤 SF-295 43.95 -53.87
中枢神经系统肿瘤 SF-539 23.72
中枢神经系统肿瘤 SNB-19 55.62 -10.81
中枢神经系统肿瘤 SNB-75 19.79 -48.45
中枢神经系统肿瘤 U251 35.03 -39.66
黑色素瘤 LOX IMVI -23.43 -26.41
黑色素瘤 MALME-3M 28.59 -64.17
黑色素瘤 M14 39.93 -76.75
黑色素瘤 MDA-MB-435 49.07 -73.24
黑色素瘤 SK-MEL-2 37.31 -21.36
黑色素瘤 SK-MEL-28 59.32 -21.36
黑色素瘤 SK-MEL-5 -6.55 -79.31
黑色素瘤 UACC-257 33.75 -36.39
黑色素瘤 UACC-62 12.99 -69.24
卵巢癌 IGROV1 55.99 -14.43
卵巢癌 OVCAR-3 50.40 -55.02
卵巢癌 OVCAR-4 68.52 -19.00
卵巢癌 OVCAR-5 66.28 -3.75
卵巢癌 OVCAR-8 32.65 -26.88
卵巢癌 NCI/ADR-RES 77.80 17.78
卵巢癌 SK-OV-3 34.40 -41.53
肾癌 786-0 19.82 -30.40
肾癌 A498 49.70 -81.56
肾癌 ACHN 14.30 -19.97
肾癌 CAKI-1 27.64 -25.49
肾癌 RXF393 5.95 -35.55
肾癌 SN12C 17.91 -1.53
肾癌 TK-10 48.48 -28.81
肾癌 UO-31 63.69 -9.19
前列腺癌 PC-3 51.40 -1.86
前列腺癌 DU-145 18.47 -16.06
乳腺癌 MCF7 37.24 -15.28
乳腺癌 MDA-MB-231 72.24 -35.33
乳腺癌 HS578T 24.01 8.17
乳腺癌 BT-549 79.21 -33.26
乳腺癌 T-47D -16.57 -27.48
乳腺癌 MDA-MB-468 -34.68 -21.52
平均值 36.35 -28.5
结果表明，当NL-101和CY-102在10μM浓度下测试NCI-60的白血病，多发性骨髓瘤，非小细胞肺癌(NSCLC)，乳腺癌，黑色素瘤，卵巢癌，前列腺癌，结肠癌，中枢神经系统癌和肾癌60种细胞株中，NL-101的平均增长百分比是36％。与此相反，CY-102的平均增长百分比是-28％。基于此数据，CY-102在60种肿瘤细胞株的平均IC50预期比NL-101的2μM平均值要低10倍以上。
更加令人印象深刻的是CY-102在实体瘤的细胞株中具有很强的活性，如乳腺癌(例如，MCF7，MDA-MB-231，BT-549，T-47D，MDA-MB-468)，结肠癌症(例如，COLO205，HCC-2998，HT29，SW-620)，肾(例如A498)，黑色素瘤(例如，MALME-3M，M14，MDA-MB-435，SK-MEL-5，UACC-62)。这表明CY-102在治疗实体肿瘤可能有着广泛的应用。另一方面，NL-101看起来对血液癌症如白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤的更有效。
实施例7：体外hERG实验
hERG试验用来测定候选药物CY-102的心脏毒性。结果表明，CY-102具有比NL-101低得多的(约5-10倍以下)的心脏毒性。
实施例8：体内实验
和NL-101相比，CY-102在体外细胞试验中显示更大的体外活性(强大约10倍以上，见上文)，在hERG试验中有着更少的体外心脏毒性(约5-10倍以下，见上文)，及大于200倍以上的水溶解度。因此，CY-102被选定用于以下体内试验模型:乳腺癌(MBA-MD-231，MX-1)，小细胞肺癌(H69，H526)，软组织肉瘤(HT-1080，SJSA-1)，黑色素瘤(MDA-MB-435，SK-MEL-5)，和非小细胞肺癌(H1975，HCC827，H3255，PC-9)。
实验一般使用6-8周龄的无胸腺裸鼠(CD-1nu/nu)，并培养至少7天。然后癌细胞移植到裸鼠上，根据肿瘤类型，一般在植入后2周可以看到肿瘤。肿瘤尺寸达到大约100-200mm3时，对肿瘤尺寸和外形明显的动物随机化分组，每组8只小鼠，1个对照组和治疗组。给药方案根据每项研究的目的和时间不同而不同，一般持续3-4周。每周对肿瘤尺寸和体重测定3次。除了测定肿瘤尺寸的改变，最后一次肿瘤测定结果将用于计算成肿瘤变化的比率(T/C数值)，这是由美国国家癌症研究所为异种移植物肿瘤评估制定的标准评定方法。大多数病例中，使用以下公式计算％T/C数值：如果ΔT>0，％T/C＝100×ΔT/ΔC。然而，肿瘤退化时(ΔT<0)，则使用以下公式：％T/T0＝100×ΔT/T0。数值<42％被认为是疗效显著。

Claims (3)

1.一种具有下列结构式的化合物或其药学上可接受的盐：
2.一种药物组合物，其中含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和一种药学上可接受的稀释剂或载体。
3.一种含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，作为治疗肿瘤性疾病或免疫疾病同步，分开，或顺序应用的一种组合制剂。
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