CN110330493A - Pim激酶抑制剂、其制备方法、应用、药物及药物组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及蛋白激酶抑制剂领域，具体而言，涉及一种Pim激酶抑制剂、其制备方法、应用、药物及药物组合。Pim激酶抑制剂包括式(1)所示化合物；其中，Q选自环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基组成的群组；R1和R2各自单独选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、ORa、SRa、烷基‑Ra、NCORc、NRbCRc、COORa、OCORa、OCRa、SO2NRbRc、SO2NRc、NRbSO2Rc和NSO2Rc组成的群组；R3、R4和R5各自单独地选自氢、烷基、卤素、氰基和氨基组成的群组；M代表0～4中的任一整数。

Description

Pim激酶抑制剂、其制备方法、应用、药物及药物组合
技术领域
本发明涉及蛋白激酶抑制剂领域，具体而言，涉及一种Pim激酶抑制剂、其制备方法、应用、药物及药物组合。
背景技术
目前，PIM激酶是由三种丝氨酸/苏氨酸激酶构成的组合，其构成的酶家族具有高度序列和结构同源性的特点[Cuypers，H.T.等，《Cell》，1984，37，141–150；Selten，G. 等，《Cell》，1986，46，603–611]。在转基因小鼠模型中，研究人员将这些物质鉴定为致癌基因，并发现这些物质能与c-Myc产生协同作用，诱发淋巴肿瘤的形成。PIM激酶主要由PTK/STAT激活下游的生长因子和细胞因子信号传导进行调节。与大多数其他激酶不同，PIM激酶是组成型活性酶，其活性很大程度上通过其转录和转译后(蛋白质稳定性)的水平调节。在激酶结构域中，这些激酶的结构也不同寻常，其中ATP结合囊的铰链区含有脯氨酸残基，而在其他激酶中尚未发现这种物质[Qian，K.C.等，《Biol.Chem.》 2005，280，6130]，这使得该激酶的分子识别基序与其他家族激酶截然不同。此外，PIM 激酶具有多效作用，但这些激酶的主要功能在于通过细胞周期调控因子(CdC25A、 CdC25C、p21和p27)的直接磷酸化作用促进细胞增殖，并至少能够通过部分促进凋亡的BAD蛋白的磷酸化作用和失活作用，提高细胞存活率。基因敲除研究表明，缺乏所有三种PIM激酶的小鼠，其体型相对较小，但具有生存能力和生育能力。PIM激酶在许多人类肿瘤中过度表达，例如PIM-1和PIM-2蛋白在血液恶性肿瘤和前列腺肿瘤中很常见，同时，研究人员发现，在若干不同的实体肿瘤中，PIM-3表达增加，[MartijnC.Nawijn 等，《NatRevCancer》，2011年1月，11(1):23-34]。说明，PIM激酶反常表达与遗传畸变有关，比如AML7中的FLT3-ITD和CML中的BCR-ABL。此外，PIM-1的异常体细胞高突变是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和粘膜相关淋巴组织的特征。研究人员发现，PIM蛋白能与转录因子Myc相互作用，诱发前列腺癌和淋巴瘤中的肿瘤形成；研究人员还发现，PIM-1的表达水平较高与鳞状细胞头颈部癌症的放射治疗不当有关。上述研究成果和其他积累的证据表明，PIM激酶对肿瘤的初发、演化和维持有很大的影响。
近年来，研究人员发现一些结构多样的PIM抑制剂。尽管现有的PIM抑制剂对该技术领域的贡献较大，但为提高药品功效，研究人员仍在该领域中前行。
发明内容
本发明提供了一种Pim激酶抑制剂，该Pim激酶抑制剂可以良好的抑制Pim激酶，对肿瘤有较高的治疗效果。
本发明还提供了一种Pim激酶抑制剂的制备方法，该制备方法操作简单，便于实施。
本发明还提供了一种Pim激酶抑制剂的应用，扩大了Pim激酶抑制剂的应用范围，提升其实际应用价值。
本发明还提供了一种药物，该药物对Pim激酶有良好的抑制效果，继而对肿瘤有良好的治疗效果。
本发明还提供了一种药物组合，该组合对于肿瘤有良好的治疗效果，且副作用低。
本发明是这样实现的：
本发明提供一种Pim激酶抑制剂，其包括式(1)所示化合物、其N-氧化物，其药学上可接受的盐、其溶剂物、其多晶型物或其互变异构体中的至少一种；
式(1)，其中，Q选自环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基组成的群组；
R1和R2各自单独选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、ORa、SRa、烷基-Ra、NRbRc、 CORa、SORa、SO2Ra、PRbRc、PORbRc、CONRbRc、CNRc、CONRc、NRbCORc、 NCORc、NRbCRc、COORa、OCORa、OCRa、SO2NRbRc、SO2NRc、NRbSO2Rc和NSO2Rc组成的群组；
Ra、Rb和Rc各自单独选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、CONHOH、 CNHOH、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基和烷基氨基组成的群组；
R3、R4和R5各自单独地选自氢、烷基、卤素、氰基和氨基组成的群组；
M代表0～4中的任一整数。
本发明还提供一种Pim激酶抑制剂的制备方法，按照如下反应制备得到：
本发明提供一种药物，其包括上述Pim激酶抑制剂。
本发明提供一种药物组合，其包括第一组分和第二组分，第二组分包括抗癌剂，第一组分为上述Pim激酶抑制剂。
本发明还提供一种Pim激酶抑制剂在制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
本发明的有益效果是：本发明通过上述设计得到的一种新的Pim激酶抑制剂，该Pim激酶抑制剂能良好的抑制Pim激酶，继而对于癌症有良好的治疗效果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供一种Pim激酶抑制剂、其制备方法、应用、药物及药物组合具体说明。
首先，本发明提供一种Pim激酶抑制剂，其包括式(1)所示化合物、其 N-氧化物，其药学上可接受的盐、其溶剂物、其多晶型物、其互变异构体和其前药衍生物中的至少一种；
式(1)，其中，Q选自环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基组成的群组；
R1和R2各自单独选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、ORa、SRa、烷基-Ra、NRbRc、 CORa、SORa、SO2Ra、PRbRc、PORbRc、CONRbRc、CNRc、CONRc、NRbCORc、 NCORc、NRbCRc、COORa、OCORa、OCRa、SO2NRbRc、SO2NRc、NRbSO2Rc和NSO2Rc组成的群组；
Ra、Rb和Rc各自单独选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、CONHOH、CNHOH、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基和烷基氨基组成的群组；
R3、R4和R5各自单独地选自氢、烷基、卤素、氰基和氨基组成的群组；
M代表0～4中的任一整数。
优选地，Pim激酶抑制剂包括式(2)所示化合物：式 (2)，其中，Q为4-7元杂环烷基；
R1选自氢、烷基和NRbRc组成的群组；Rb和Rc各自单独选自氢或烷基；
R2选自氢或烷基；
优选地，Q为4-7元N杂环烷基，且N杂环烷基的N原子与苯并呋喃环连接。更优选地，Q选自哌啶、哌嗪、六氢嘧啶、吗啉、氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、吡咯烷和氮杂环丁烷组成的群组。
更优选地，Pim激酶抑制剂包括式(3)所示化合物式(3)；
其中，R1和R2各自单独选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、 C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基和C1-C10烷氧基组成的群组；
R3、R4和R5各自独自选自氢、C1-C10烷基、卤素、氰基和氨基组成的群组；
m为0，1，2，3或4。
最优选地，Pim激酶抑制剂包括如下所示化合物中的至少一种：
式(4)。
需要说明的是：发明的化合物可包含一个或多个不对称碳原子。相应地，化合物的存在形式可包括非对映异构体，对映异构体或混合物。化合物合成可能使用外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为起始物料或中间体。非对映的化合物的分离方法包括层析法和结晶析出法。类似地，使用相同的技术或其他已知方法分离对映体混合物。不对称碳原子可以是R或S构型，二者均在发明范围内。
本发明还涵盖任何该种化合物的改性化合物。与未改性的化合物相比，改性范围包括：药物溶解度、稳定性、生物利用度和/或治疗指数的改良(比如增强、提升)。典型的改性包括(但不限于)适用的前药衍生物和富含氘的化合物。
例如：
前药衍生物：受试者服用前药后，其将在体内转化为本发明的活性化合物 [《自然评论药物发现》(2008)第7卷第255页]。应注意，在大多数情况下，前药本身就在本发明的化合物范围内。通过标准有机反应，可制备本发明的化合物的前药，例如：与氨甲酰试剂(例如：1，1-酰氧烷基碳酰氯、碳酸对硝基苯酯片剂或类似试剂进行反应)或酰化剂进行反应。制备前药的更多方法实例和策略见《BioorganicandMedicinalChemistryLetter》(1994)第4卷第1985页。
氘含量丰富的化合物：氘(D或2H)是氢的一种稳定、非放射性同位素且其原子量为2.0144。氢天然以同位素XH(氢或氕)、D(2H或氘)和T(3H或氚)形式存在。氘的天然丰度为0.015％。根据相关领域中的常用技术之一，对于含有H原子的全部化学化合物，H原子实际代表H和D的混合物，其中，D 的丰度约为0.015％。因此，较之非丰度物，对于氘含量超过其天然丰度(即 0.015％)的化合物应被视为非自然且异常的。
而本发明实施例记载的盐类和溶剂物，为化合物可存在和可选服用形式，例如：根据行业公认的规程，使用各种有机和无机酸和碱将本发明的化合物转化为其药学可接受的盐类或以此形式使用本发明的化合物等行为均在本发明的范围内。
如本发明的化合物拥有游离碱形式，可使用化合物的游离碱形式与药学可接受的无机或有机酸(例如：氢卤化物，包括盐酸盐和氢溴酸盐等)、其他矿物酸 (例如：硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐等)、烷基和单芳基磺酸盐(例如：乙磺酸酯、甲苯磺酸和苯磺酸等)以及其他有机酸及其对应的盐类(例如：醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥铂酸盐、柠檬酸盐、苯酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐等)进行反应，将化合物制备成药学可接受的酸式盐。本发明的更多酸式盐包括但不限于：己二酸盐、藻朊酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸酯、十二烷基硫酸钠、延胡索酸盐、甘油酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛酸酯、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珠酸酯、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、羟基乙二磺酸盐、碘化物、 2-羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸甲酯、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、占替诺烟酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸酯、膦酸酯和邻苯二甲酸盐。在物理性质方面，游离碱与其对应的盐形式之间存在差异，例如：在极性溶剂中的溶解度。但是，对于本发明而言，盐类与其对应的游离碱形式具有等同性。
如本发明的化合物拥有游离酸形式，可使用化合物的游离酸形式与药学可接受的无机或有机碱进行反应，将化合物制备成药学可接受的碱式盐。此等碱的实例为碱金属氢氧化物(包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(包括氢氧化钡和氢氧化钙)、碱金属醇盐(例如：乙醇钾和正丙醇钠)以及各种有机碱(例如：氢氧化铵、哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺)。此外，还包括本发明的化合物的铝盐。本发明的碱式盐包括但不限于：铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、锰盐、正锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐。有机碱式盐包括但不限于：一级胺盐、二级胺盐和三级胺盐；胺取代盐，包括天然发生的取代氨、环胺和碱性粒子交换树脂，例如：精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、氯普鲁卡因、胆碱、N， N'-二苄基乙二胺(苄星青霉素)、二环己基胺、二乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、2- 二甲基乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基氮杂环已烷、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、肼苯哒嗪、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N- 甲基-D-葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三羟甲基甲胺(氨丁三醇)。在物理性质方面，游离酸与其对应的盐形式之间存在差异，例如：在极性溶剂中的溶解度。但是，对于本发明而言，盐类与其对应的游离酸形式具有等同性。
另一方面，药学可接受的盐类是一种盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、醋酸盐、富马酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、氢氧化钠盐、氢氧化钙盐、氢氧化钾盐、曲美沙明盐或其混合物。
使用(C1-4)烷基卤化物(例如：甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物等)，di-(C1-4)烷基硫酸盐(例如：二甲基、二乙基和二酰基硫酸盐)、卤代烃(例如：十二烷基、十二烷基、十二烷基、十四烷基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)和芳基(C1-4)烷基卤化物(例如：苄基氯和溴乙基苯)，可量化含有三级含氮基团的本发明化合物。使用此等盐类，可制备水溶性和油溶性的本发明化合物。
胺化氧又名氨氧化物和N-氧化物。已将含有三级氮原子的抗癌药胺化氧研发为前药[《MolCancerTherapy》，2004年3月，3(3):233-44]。含有三级氮原子的本发明化合物可被此等药物氧化为胺化氧，例如：过氧化氢(H2O2)、卡罗酸或高酸(如：间氯过氧苯甲酸(mCPBA))。
发明中的药物成分包含本发明的化合物和药用赋形剂以及其他传统非活性药物成分。本发明可使用常用作载体或稀释剂的任何惰性赋形剂，例如：糖类、聚醇类、可溶性聚合物、盐类和脂类。可用的糖类和聚醇类包括但不限于：乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇。可用的可溶性聚合物包括聚氧乙烯、聚氯乙烯、聚吡咯烷酮和右旋糖酐。可用的盐类包括但不限于：氯化钠、氯化镁和氯化钙。可用的脂类包括但不限于：脂肪酸、甘油脂肪酸酯、糖脂和磷脂。
此外，药物成分可进一步包含粘合剂(例如：阿拉伯胶、糊精、明胶、高分子胶、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮)、崩解剂(例如：糊精、生粉、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、羧甲淀粉钠、凝胶)、各种pH、离子强度的缓冲剂(例如：三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、醋酸盐、磷酸盐)、添加剂(例如：白蛋白或明胶，用于防止表面吸收)、洗涤剂(例如：吐温20、吐温80、普朗尼克F68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如：十二烷基硫酸钠)、促渗透剂、加溶剂(例如：甘油、聚甘油和环糊精)、助流剂(例如：胶体二氧化硅)、抗氧化剂(例如：如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、叔丁基羟基茴香醚)、稳定剂(例如：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增稠剂(例如：高分子胶、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(例如：蔗糖、阿斯巴甜、柠檬酸)、调味剂(例如：薄荷、水杨酸甲酯或橙色调味剂)、防腐剂(例如：硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类)、润滑剂(例如：硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂醇硫酸酯钠盐)、助流剂(例如：胶体二氧化硅)、增塑剂(例如：邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如：高分子胶、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚合物涂曾(例如：泊洛沙胺)、土层和成膜剂(例如：乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。
在某一体现方面，使用可保护化合物免于从主体从快速消除的载体制备药物成分，例如：控释剂，包括植入剂和微胶囊化传递系统。可使用可生物可降解、生物相容的聚合物，例如：醋酸乙烯酯，聚酸酐，聚乙醇酸，胶原蛋白，聚原酸酯和聚乳酸。行业内的专业人员均掌握此等剂型的制备方法。此外，可从 AlzaCorporation和NovaPharmaceuticals，Inc.采购物料。脂质体悬浮液(包括靶向具有对病毒抗原单克隆抗体的受感染细胞的脂质体)也可用作药学可接受的载体。根据行业内专业人员掌握的方法，可制备此等物料，例如：U.S.Pat.No.4， 522，811的相关内容。
同时，发明中的药物成分包含发明化合物的任何固体或特体形式。例如：化合物可以警惕形式、非结晶形式和任何粒径存在。颗粒可以是微粒、结块、悬浮粒、粉末、油、油悬浮液或任何其他固体形式或液体物理形式。
本发明实施例中“烷基”系指含1-20个碳原子(例如：C1-C10)的直链烃或支链烃。烷基实例包括但不限于：甲基、亚甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。比较理想的条件下，烷基有一到十个碳原子。更为理想的条件下，烷基有一到四个碳原子。
“烯基”系指含2-20个碳原子(例如：C2-C10)和一个或多个双键的直链烃或支链烃。烯基的实例包括但不限于：乙烯基、丙烯基和烯丙基。比较理想的条件下，烯基有二到十个碳原子。更为理想的条件下，烯基有二到四个碳原子。
“炔基”系指含2-20个碳原子(例如：C2-C10)和一个或多个三键的直链烃或支链烃。炔基的实例包括但不限于：乙炔，1-丙烯基，1-丁炔基和2-丁炔基，以及1-甲基-2-丁炔基。比较理想的条件下，炔基有二到十个碳原子。更为理想的条件下，炔基有二到四个碳原子。
“烷氧基”系指含有进一步烷基取代基的氧部分，烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基等。
“环烷基”系指含有3到30个碳原子(例如：C3-C12，C3-C8，C3-C6)的饱和碳氢化合物环系统。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“环烯基”系指含3至30个碳原子(例如C3-C12)和一个或多个双键的非芳烃环体系。实例包括：环戊烯基、环己烯基和环庚基。
“杂环烷基”系指含一个或多个杂原子(如O、N、S、P或Se)的非芳族5-8元单环、 8-12元双环或11-14元三环体系。杂环烷基的实例包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二氧杂环烷基、吗啉基和四氢呋喃基。
“杂环烯基”系指具有一个或多个杂原子(如O、N、S、P或Se)和一个或多个双键的非芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环体系。
“芳基”系指6-碳单环、10-碳双环、14-碳三环芳香环体系。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
“杂芳基”系指含一个或多个杂原子(如O、N、S、P或Se)的芳族5-8元单环、8-12 元双环或11-14元三环体系。杂芳基的实例包括：吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基和噻唑基。
本发明实施例中的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、烷基氨基、芳基和杂芳基包括取代和未取代基团。其中取代基包括但不限于C1-C10烷基、 C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷氨基、杂环烯基、卤基、羧基(-C(O)O-)、酮基(0＝)、硫代基、硅基、C1-C10烷硫基、芳硫基、 C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨基硫酰基、脒基、巯基、氨基、硫脲基、硫氰基、磺酰氨基、胍、脲基、氰基、硝基、酰基、硫酰基、酰氧基、脲基、氨基甲酰基、羧基和羧酸酯。另一方面，烷基、烯基或炔基上的可能取代基包括除C1-C10烷基以外的所有上述取代基。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可以彼此稠合。
术语“取代”系指一个原子或一组原子取代了氢作为连接到另一个基团上的取代基。对于芳基和杂芳基，术语“取代”系指任何取代，即单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，但前提是这种取代被允许。取代基是单独选择的，可以在任何可接近的化学位置进行取代。术语“未取代”系指，通过可用的化合价(未取代)，给定部分可能仅由氢取代基组成。
如果将官能团描述为“任选取代”，则官能团可以(1)未取代，或者(2)取代。如果将官能团中的碳描述为被一个或多个取代基列表取代，则碳上的一个或多个氢原子 (在有氢原子的情况下)可以单独和/或与独立选择的任选取代基一起被取代。
“氨基”系指含另外两个取代基的氮部分，其中每个取代基均具有与氮键合的氢或碳原子α。除非另有说明，否则含有氨基部分的本发明化合物可以包括其受保护的衍生物。氨基部分的合适保护基团包括：乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
“芳族”系指所含原子构成不饱和环系统的部分，环系统中的所有原子都是SP2杂化的，π电子的总数等于4n+2。芳环可使环原子仅成为碳原子，或者可包括碳原子和非碳原子(见杂芳基)。
“羰基”系指基团-C(O)-。注意，羰基可以进一步由各种取代基取代，以形成不同的羰基，包括酸、酰卤、酰胺、酯和酮。
“羧基”系指基团-C(O)O-。应注意，含有羧基部分的本发明化合物可以包括其受保护的衍生物，即其中的氧由保护基团取代。羧基部分的合适保护基团包括苄基、叔丁基等。
“甲酰基”系指基团-CH＝O。
“氰基”系指基团-CN。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
作为独立基团或更大基团的一部分的“卤代烷基”，系指由一个或多个“卤代”原子取代的“烷基”(如本申请中所定义)。卤代烷基包括卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等。
“硝基”系指基团-NO2。
“受保护的衍生物”系指活性位点被保护基团阻断的化合物衍生物。受保护的衍生物可用于制药，或者其本身可以用作抑制剂。合适的保护基团的综合列表可以参考T.W.Greene，《有机合成中的保护基团》，第三版，Wiley&Sons，1999。
“亚磺酰基”系指基团-SO-。注意，亚磺酰基可以进一步被各种取代基取代，以形成不同的亚磺酰基，包括亚磺酸、亚磺酰胺、亚磺酰基酯和亚砜。
“磺酰基”系指基团-SO2-。注意，磺酰基可以进一步被各种取代基取代，以形成不同的磺酰基，包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和二甲苯砜。
“硫化物”系指-S-R，其中R是H、烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基。特定的硫化物基团是巯基、烷基硫化物，例如甲基硫化物(-S-Me)；芳基硫化物，例如苯基硫化物；芳烷基硫化物，例如苄硫醚。
本发明的化合物有多种服用方法。本发明的化合物可口服或口服加胃肠道外注射、腹腔注射、静脉注射、动脉注射、经皮注射、舌下注射、肌肉注射、直肠注射、经口含化、滴鼻、脂质体、吸入、阴道注射、眼内注射、经局部输送(如导管或支架)、皮下注射、脂肪注射、关节注射或鞘内注射。本发明的化合物还可以缓释制剂服用或辅助服用。化合物的形式包括气体、液体、半液体或固体，其制剂方法应适合服用。对于口服药，适合的固体口服剂型包括药片、胶囊、药丸、颗粒、微丸、袋剂和泡腾片、粉末及类似形式。适合的液体口服药包括溶剂、悬浮液、胶体溶液、乳剂、油及类似形式。对于肠胃外用药，通常使用冻干粉重新调配。
进一步地，式(1)所示化合物、式(2)所示化合物、式(3)所示化合物、以及式(4)所示化合物中的任意一种，其N-氧化物，其药学上可接受的盐、其溶剂物、其多晶型物或其互变异构体的有效剂量为0.1-500mg/kg，优选地，为 0.2-50mg/kg。
进一步地，本发明实施例还提供一种Pim激酶抑制剂的制备方法，按照如下反应得制备得到：
式(5)。
采用上述制备方法能够成功制备得到的Pim激酶抑制剂，且保证Pim激酶抑制剂具有良好的收率和纯度，继而保证其具有良好的治疗效果。
本发明提供一种药物，其包括上述Pim激酶抑制剂；
优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
其中，药学上可接受的辅料可采用药用赋形剂以及其他传统非活性药物成分。本发明可使用常用作载体或稀释剂的任何惰性赋形剂，例如：糖类、聚醇类、可溶性聚合物、盐类和脂类。可用的糖类和聚醇类包括但不限于：乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇。可用的可溶性聚合物包括聚氧乙烯、聚氯乙烯、聚吡咯烷酮和右旋糖酐。可用的盐类包括但不限于：氯化钠、氯化镁和氯化钙。可用的脂类包括但不限于：脂肪酸、甘油脂肪酸酯、糖脂和磷脂。
进一步包含粘合剂(例如：阿拉伯胶、糊精、明胶、高分子胶、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮)、崩解剂(例如：糊精、生粉、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、羧甲淀粉钠、凝胶)、各种pH、离子强度的缓冲剂(例如：三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、醋酸盐、磷酸盐)、添加剂(例如：白蛋白或明胶，用于防止表面吸收)、洗涤剂(例如：吐温20、吐温80、普朗尼克F68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如：十二烷基硫酸钠)、促渗透剂、加溶剂(例如：甘油、聚甘油和环糊精)、助流剂(例如：胶体二氧化硅)、抗氧化剂(例如：如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、叔丁基羟基茴香醚)、稳定剂(例如：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增稠剂(例如：高分子胶、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(例如：蔗糖、阿斯巴甜、柠檬酸)、调味剂(例如：薄荷、水杨酸甲酯或橙色调味剂)、防腐剂(例如：硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类)、润滑剂(例如：硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂醇硫酸酯钠盐)、助流剂(例如：胶体二氧化硅)、增塑剂(例如：邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如：高分子胶、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚合物涂曾(例如：泊洛沙胺或泊洛沙胺)、土层和成膜剂(例如：乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。
在某一体现方面，使用可保护化合物免于从主体从快速消除的载体制备药物成分，例如：控释剂，包括植入剂和微胶囊化传递系统。可使用可生物可降解、生物相容的聚合物，例如：醋酸乙烯酯，聚酸酐，聚乙醇酸，胶原蛋白，聚原酸酯和聚乳酸。行业内的专业人员均掌握此等剂型的制备方法。此外，可从AlzaCorporation和 NovaPharmaceuticals，Inc.采购物料。脂质体悬浮液(包括靶向具有对病毒抗原单克隆抗体的受感染细胞的脂质体)也可用作药学可接受的载体。根据行业内专业人员掌握的方法，可制备此等物料，例如：U.S.Pat.No.4，522，811的相关内容。
同时，发明中的药物成分包含发明化合物的任何固体或特体形式。例如：化合物可以警惕形式、非结晶形式和任何粒径存在。颗粒可以是微粒、结块、悬浮粒、粉末、油、油悬浮液或任何其他固体形式或液体物理形式。
进一步地，本发明实施例还提供一种实现“联合治疗”的药物组合，其包括第一组分和第二组分，所述第一组分为上述的Pim激酶抑制剂，所述第二组分包括抗癌剂，抗癌剂包括靶向抗癌药物，进一步包括可调节涉及各种疾病状态的蛋白激酶或者调节非激酶生物靶标、通路或过程的药物。
其中，可调节涉及各种疾病状态的蛋白激酶包括但不限于ABL1、ABL2/ARG、 ACK1、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALK1/ACVRL1、ALK2/ACVRL1、ALK4/ACVR1B、 ALK、5/TGFBR1、ALK6/BMPR1B、AMPK(A1/B1/G1)、AMPK(A1/B1/G2)、AMPK (A1/B1/G3)、AMPK(A1/B2/G1)、AMPK(A2/B1/G1)、AMPK(A2/B2/G1)、 AMPK(A2/B2/G2)、ARAF、ARK5/NUAK1、ASK1/MAP3K5、ATM、AuroraA、AuroraB、 AuroraC、AXL、BLK、BMPR2、BMX/ETK、BRAF、BRK、BRSK1、BRSK2、BTK、CAMK1a、CAMK1b、CAMK1d、CAMK1g、CAMKIIa、CAMKIIb、CAMKIId、CAMKIIg、 CAMK4、CAMKK1、CAMKK2、CDC7-DBF4、CDK1-cyclinA、CDK1-cyclinB、 CDK1-cyclinE、CDK2-cyclinA、CDK2-cyclinA1、CDK2-cyclinE、CDK3-cyclinE、 CDK4-cyclinD1、CDK4-cyclinD3、CDK5-p25、CDK5-p35、CDK6-cyclinD1、 CDK6-cyclinD3、CDK7-cyclinH、CDK9-cyclinK、CDK9-cyclinT1、CHK1、CHK2、CK1a1、 CK1d、CK1epsilon、CK1g1、CK1g2、CK1g3、CK2a、CK2a2、c-KIT、CLK1、CLK2、 CLK3、CLK4、c-MER、c-MET、COT1/MAP3K8、CSK、c-SRC、CTK/MATK、DAPK1、DAPK2、DCAMKL1、DCAMKL2、DDR1、DDR2、DLK/MAP3K12、DMPK、 DMPK2/CDC42BPG、DNA-PK、DRAK1/STK17A、DYRK1/DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、 DYRK3、DYRK4、EEF2K、EGFR、EIF2AK1、EIF2AK2、EIF2AK3、EIF2AK4/GCN2、 EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、 EPHB3、EPHB4、ERBB2/HER2、ERBB4/HER4、ERK1/MAPK3、ERK2/MAPK1、 ERK5/MAPK7、FAK/PTK2、FER、FES/FPS、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、 FLT1/VEGFR1、FLT3、FLT4/VEGFR3、FMS、FRK/PTK5、FYN、GCK/MAP4K2、GRK1、 GRK2、GRK3、GRK4、GRK5、GRK6、GRK7、GSK3a、GSK3b、Haspin、HCK、 HGK/MAP4K4、HIPK1、HIPK2、HIPK3、HIPK4、HPK1/MAP4K1、IGF1R、IKKa/CHUK、 IKKb/IKBKB、IKKe/IKBKE、IR、IRAK1、IRAK4、IRR/INSRR、ITK、JAK1、JAK2、 JAK3、JNK1、JNK2、JNK3、KDR/VEGFR2、KHS/MAP4K5、LATS1、LATS2、LCK、 LCK2/ICK、LKB1、LIMK1、LOK/STK10、LRRK2、LYN、LYNB、MAPKAPK2、 MAPKAPK3、MAPKAPK5/PRAK、MARK1、MARK2/PAR-1Ba、MARK3、MARK4、 MEK1、MEK2、MEKK1、MEKK2、MEKK3、MELK、MINK/MINK1、MKK4、MKK6、 MLCK/MYLK、MLCK2/MYLK2、MLK1/MAP3K9、MLK2/MAP3K10、MLK3/MAP3K11、 MNK1、MNK2、MRCKa、CDC42BPA、MRCKb、CDC42BPB、MSK1/RPS6KA5、 MSK2/RPS6KA4、MSSK1/STK23、MST1/STK4、MST2/STK3、MST3/STK24、MST4、 mTOR/FRAP1、MUSK、MYLK3、MYO3b、NEK1、NEK2、NEK3、NEK4、NEK6、 NEK7、NEK9、NEK11、NIK/MAP3K14、NLK、OSR1/OXSR1、P38a/MAPK14、 P38b/MAPK11、P38d/MAPK13、P38g/MAPK12、P70S6K/RPS6KB1、p70S6Kb、RPS6KB2、 PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PASK、PBK/TOPK、PDGFRa、PDGFRb、 PDK1/PDPK1、PDK1/PDHK1、PDK2/PDHK2、PDK3/PDHK3、PDK4/PDHK4、PHKg1、 PHKg2、PI3Ka，(p110a/p85a)、PI3Kb，(p110b/p85a)、PI3Kd，(p110d/p85a)、PI3Kg(p120g)、 PIM1、PIM2、PIM3、PKA、PKAcb、PKAcg、PKCa、PKCb1、PKCb2、PKCd、PKCepsilon、PKCeta、PKCg、PKCiota、PKCmu/PRKD1、PKCnu/PRKD3、PKCtheta、PKCzeta、PKD2/PRKD2、PKG1a、PKG1b、PKG2/PRKG2、PKN1/PRK1、PKN2/PRK2、PKN3/PRK3、 PLK1、PLK2、PLK3、PLK4/SAK、PRKX、PYK2、RAF1、RET、RIPK2、RIPK3、RIPK5、 ROCK1、ROCK2、RON/MST1R、ROS/ROS1、RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、SGK1、 SGK2、SGK3/SGKL、SIK1、SIK2、SLK/STK2、SNARK/NUAK2、SRMS、SSTK/TSSK6、 STK16、STK22D/TSSK1、STK25/YSK1、STK32b/YANK2、STK32c/YANK3、STK33、 STK38/NDR1、STK38L/NDR2、STK39/STLK3、SRPK1、SRPK2、SYK、TAK1、TAOK1、TAOK2/TAO1、TAOK3/JIK、TBK1、TEC、TESK1、TGFBR2、TIE2/TEK、TLK1、TLK2、 TNIK、TNK1、TRKA、TRKB、TRKC、TRPM7/CHAK1、TSSK2、TSSK3/STK22C、 TTBK1、TTBK2、TTK、TXK、TYK1/LTK、TYK2、TYRO3/SKY、ULK1、ULK2、 ULK、VRK1、VRK2、WEE1、WNK1、WNK2、WNK3、YES/YES1、ZAK/MLTK、 ZAP70、ZIPK/DAPK3、KINASE、MUTANTS、ABL1(E255K)、ABL1(F317I)、 ABL1(G250E)、ABL1(H396P)、ABL1(M351T)、ABL1(Q252H)、ABL1(T315I)、 ABL1(Y253F)、ALK(C1156Y)、ALK(L1196M)、ALK(F1174L)、ALK(R1275Q)、 BRAF(V599E)、BTK(E41K)、CHK2(I157T)、c-Kit(A829P)、c-KIT(D816H)、c-KIT(D816V)、 c-Kit(D820E)、c-Kit(N822K)、C-Kit(T670I)、c-Kit(V559D)、c-Kit(V559D/V654A)、 c-Kit(V559D/T670I)、C-Kit(V560G)、c-KIT(V654A)、C-MET(D1228H)、C-MET(D1228N)、 C-MET(F1200I)、c-MET(M1250T)、C-MET(Y1230A)、C-MET(Y1230C)、 C-MET(Y1230D)、C-MET(Y1230H)、c-Src(T341M)、EGFR(G719C)、EGFR(G719S)、EGFR(L858R)、EGFR(L861Q)、EGFR(T790M)、EGFR，(L858R，T790M)、 EGFR(d746-750/T790M)、EGFR(d746-750)、EGFR(d747-749/A750P)、 EGFR(d747-752/P753S)、EGFR(d752-759)、FGFR1(V561M)、FGFR2(N549H)、 FGFR3(G697C)、FGFR3(K650E)、FGFR3(K650M)、FGFR4(N535K)、FGFR4(V550E)、 FGFR4(V550L)、FLT3(D835Y)、FLT3(ITD)、JAK2(V617F)、LRRK2(G2019S)、LRRK2(I2020T)、LRRK2(R1441C)、p38a(T106M)、PDGFRa(D842V)、PDGFRa(T674I)、PDGFRa(V561D)、RET(E762Q)、RET(G691S)、RET(M918T)、RET(R749T)、RET(R813Q)、 RET(V804L)、RET(V804M)、RET(Y791F)、TIF2(R849W)、TIF2(Y897S)，以及 TIF2(Y1108F)。
而调节非激酶生物靶标、通路或过程的药物包括但不限于热休克蛋白(例如HSP90)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)、缺氧诱导因子(HIF)、蛋白酶体、Wnt/Hedgehog/Notch信号蛋白、肿瘤坏死因子、基质金属蛋白酶、法尼基转移酶、凋亡通路(例如Bcl-xL、Bcl-2、Bcl-w)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)、组蛋白乙酰转移酶(HAT)、以及甲基转移酶(例如组蛋白赖氨酸甲基转移酶、蛋白精氨酸甲基转移酶、DNA甲基转移酶等)。
需要说明的是除了采用靶向抗癌药物，还可以采用其他药物，例如包括但不限于包括但不限于DNA损伤剂、抗代谢物、拓扑异构酶抑制剂、抗-微管剂、激酶抑制剂、表观遗传因子、热休克蛋白90抑制剂，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂以及血管内皮生长因子、人类表皮生长因子受体、表皮生长因子受体以及VEGF、HER2、EGFR、CD50、 CD20、CD30、CD33等的靶向抗体、化学保护剂(例如氨磷汀、美司钠和右雷佐生)、抗体缀合物(例如本妥昔单抗、替依莫单抗)、癌症免疫疗法例如白细胞介素-2、癌症疫苗(例如西普鲁塞-T)或单克隆抗体(例如贝伐单抗、阿伦单抗、利妥昔单抗以及曲妥珠单抗等)。
也可采用传统化疗剂，传统化疗剂广泛应用于肿瘤学领域。根据疾病阶段使用这些药物，以缩小肿块、破坏术后残留的癌细胞、诱导缓解、维持缓解和/或减轻与恶性肿瘤或其治疗相关的症状选择适宜的化疗剂，此类药物包括但不限于氮芥(例如苯达莫司汀、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺)、亚硝基脲(例如亚硝基脲氮芥、罗痰芥和链脲佐菌素)、亚乙基亚胺(例如硫替帕、六甲基美兰宁)、烷基磺酸盐(例如白消安)、肼苯哒嗪类药物和三嗪类药物(例如六甲蜜胺、甲苄肼、达卡巴嗪和替莫唑胺)等烷化剂，和以铂制剂为主的药剂(例如卡铂、顺氯氨铂和奥沙利铂)；植物碱，例如足叶草毒素(例如依托泊苷和替尼泊苷)、紫杉烷类药物(例如紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱和长春瑞滨)；抗肿瘤抗生素，例如色霉素(例如达蒂霉素和褶皱霉素)、蒽环类抗生素(例如，阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌和伊达比星)等，以及丝裂霉素和争光霉素等其他抗生素；抗代谢物，例如叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)、嘧啶拮抗剂(例如5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、卡培他滨和吉西他滨)、嘌呤拮抗剂(如6-巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤)和腺苷脱氨酶抑制剂(例如克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨和戊抑素)等；拓扑异构酶抑制剂，例如拓扑异构酶I抑制剂(拓扑替康、伊立替康)、拓扑异构酶II抑制剂(例如安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸酯、替尼泊苷)等，以及各类抗肿瘤药，例如核糖核苷酸还原酶抑制剂(羟基脲)、肾上腺皮质类固醇抑制剂(米托坦)、抗微管剂(雌莫司汀)和类视黄醇(蓓萨罗丁、异维甲酸、维甲酸(ATRA))等。
或者在本发明实施例中本发明的药物还可以与阿巴瑞克、醋酸阿比特龙、阿地白介素、阿仑单抗、阿尔法胺、阿那曲唑、天冬酰胺酶、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐、本妥昔单抗、白消安、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、克罗米芬、克唑替尼、环磷酰胺、达沙替尼、柔红霉素脂质体、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、狄诺塞麦、多西紫杉醇、多柔比星、阿霉素脂质体、表阿霉素、艾日布林甲磺酸盐、厄洛替尼、雌莫司汀、依托泊苷磷酸酯、依维莫司、依西美坦、氟达拉滨、氟尿嘧啶、福莫司汀、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替依莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α2a、易普利姆玛、伊沙匹隆，拉帕替尼二甲苯磺酸盐、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、环己亚硝脲、二氯甲基二乙胺、美法仑，甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、尼拉滨、尼罗替尼、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒、帕米膦酸、帕尼单抗、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞二钠、喷司他丁、雷洛昔芬、利妥昔单抗、索拉非尼、链脲佐菌素、马来酸舒尼替尼、他莫昔芬、替西罗莫司、替尼泊苷、沙利度胺、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维A酸、阿莫司汀、凡德他尼、维罗非尼、长春瑞滨和唑来膦酸盐中的至少一种合用。
而“联合治疗”不仅仅包括上述药物组合，还可以将上述药物组合与和非药物治疗(例如但不限于，外科手术或放射治疗)施用到受试者身上。例如，本发明化合物可以与其它药学活性化合物或非药物疗法联合使用，优先选择能够增强本发明化合物效果的化合物。本发明化合物(用作单一制剂)可以联合其他疗法同时或根据某种治疗顺序施用到受试者身上。我们一般会将联合治疗设想为在单个周期或疗程中施用两种或多种药物/疗法。
本发明还提供一种Pim激酶抑制剂在制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的应用，优选地，所述肿瘤疾病与Pim激酶过度表达相关。
本文所指肿瘤疾病系指肺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、胆道癌、食道癌、胃肠道间质瘤、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、肾癌、肉瘤、间皮瘤、胸腺瘤、骨髓增生异常综合征或骨髓增生性疾病。
在某些优选的实施例中，肿瘤疾病系指白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌或肝癌。
应当理解的是，本发明并不限于本文所展示和描述的特定实施例，而是可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改变和修改。
以下结合具体实施例对本发明提供的一种Pim激酶抑制剂、其制备方法、应用、药物及药物组合进行具体说明。
实施例1
本实施例提供一种Pim激酶抑制剂，其包括式(6)所示化合物；
式(6)。
本实施例提供一种Pim激酶抑制剂的制备方法，按照式(7)所示化学式合成得到该Pim激酶抑制剂。
式(7)。
具体操作为：
步骤1：Cpd-2(化合物-2)的合成：在氮保护气氛下，向Cpd-1(化合物-1)(1.91g，10mmol)和K2CO3(2.8g，20mmol)的CH3CN(40mL)溶液中加入3-溴-2-甲基丙烯(1.62g，12mmol)，然后将混合物回流搅拌18小时。过滤反应混合物，浓缩有机相，真空干燥，得到白色油状的Cpd-2(1.7g，70％)。
步骤2：化合物Cpd-3(化合物-3)的合成：将Cpd-2(1.7g，7mmol)的NMP(10ml) 溶液回流加热7小时。蒸发溶剂，得到Cpd-3(0.5g，30％)透明液体。
步骤3：化合物Cpd-4(化合物-4)的合成：将Cpd-3(500mg，2mmol)的甲酸(8mL) 溶液回流3小时。然后通过减压除去溶剂，得到油状产物(400mg，85％)。
步骤4：化合物Cpd-5(化合物-5)的合成：在-78℃的氮保护气氛下，向Cpd-4(400mg， 1.6mmol)的THF(40mL)溶液中加入n-丁基锂(1.8mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌2小时。然后加入DMF(1.6mmol)并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。小心地加入饱和的NH4HCl/水(10mL)并将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后用二氯甲烷萃取。混合物中的水相用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩后再真空干燥，得到白色油状物Cpd-5(200mg，70％)。
步骤5：化合物Cpd-6(化合物-6)的合成：在氮保护气氛下，向Cpd-5(200mg，1.1mmol)和K2CO3(280mg，2mmol)的DMF(5mL)溶液中加入(R)叔丁酯3氨基甲酸哌啶((R)-tert-butylpiperidin-3-ylcarbamate)(1.2mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌12小时。然后将反应混合物用水稀释。稀释后的水相用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩然后再真空干燥，得到白色固体Cpd-6(260mg，70％)。
步骤6：化合物Cpd-7(化合物-7)的合成：在氮保护气氛下，向Cpd-6(260mg，0.7mmol)和噻唑烷-2，4-二酮(100mg，0.8mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入哌啶 (0.05mmol)并回流搅拌混合物12小时。然后将反应混合物用水稀释。稀释后的水相用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩然后再真空干燥，得到黄色固体Cpd-7(160mg，50％)。
步骤7：化合物CY-130826的合成：将Cpd-7(160mg)的HCl/MeOH(4M，5mL) 溶液在室温下搅拌3小时。然后通过减压除去溶剂，得到黄色固体产物(120mg，95％)。 LC-MS(ESI)：m/z＝374[M+H]+.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.24(s，1H)，7.12(d，J＝8Hz， 1H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，3.46(s，1H)，3.21(m，1H)，3.03(m，4H)，1.92～1.51(m， 4H)，1.51(s，6H).
实施例2
按照实施例1提供的制备方法，类似的制备下述化合物，参见下表。
实验例1
Pim酶活性的抑制
将p33ATP示踪剂与纯化的Pim激酶和基质这种特异性组合一起温育，以监测酶活性。在这些测定中，在下述特定条件下用反应缓冲液进行个体反应：20mMHEPES(pH7.5)，10mMMgCl2，1mMEGTA，0.02％Brij35，0.02mg/mLBSA， 0.1mMNa3VO4，2mMDTT.加入等体积的25％TCA以终止反应并将示踪的肽沉淀。将沉淀的蛋白质捕获到玻璃纤维B滤板上，洗掉过量的未标记示踪的p33ATP。将滤板风干，然后加入30μL/孔的PackardMicroscint20。使用帕金埃尔默公司的TopCount读板仪测量掺入的同位素的量。分别加入不同浓度实施例1的化合物和星形孢菌素(星形孢菌素作为参照物)分别进行反应，据此评估本化合物抑制Pim激酶的活性。使用Prism软件的剂量 -反应曲线来计算IC50，检测和计算结果参见下表。
Pim子类型 实施例1 星形孢菌素(nM)
Pim-1 1.7 3.1
Pim-2 6.1 3.2
Pim-3 0.11 <1
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种Pim激酶抑制剂，其特征在于，其包括式(1)所示化合物、其N-氧化物，其药学上可接受的盐、其溶剂物、其多晶型物、其互变异构体和其前药衍生物中的至少一种；
其中，Q选自环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基组成的群组；
R1和R2各自单独选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、ORa、SRa、烷基-Ra、NRbRc、CORa、SORa、SO2Ra、PRbRc、PORbRc、CONRbRc、CNRc、CONRc、NRbCORc、NCORc、NRbCRc、COORa、OCORa、OCRa、SO2NRbRc、SO2NRc、NRbSO2Rc和NSO2Rc组成的群组；
Ra、Rb和Rc各自单独选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、CONHOH、CNHOH、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基和烷基氨基组成的群组；
R3、R4和R5各自单独地选自氢、烷基、卤素、氰基和氨基组成的群组；
M代表0～4中的任一整数。
2.根据权利要求1所述的Pim激酶抑制剂，其特征在于，其包括式(2)所示化合物：
其中，Q为4-7元杂环烷基；
R1选自氢、烷基和NRbRc组成的群组；Rb和Rc各自单独选自氢或烷基；
R2选自氢或烷基；
优选地，Q为4-7元N杂环烷基，且N杂环烷基的N原子与苯并呋喃环连接。
3.根据权利要求2所述的Pim激酶抑制剂，其特征在于，Q选自哌啶、哌嗪、六氢嘧啶、吗啉、氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、吡咯烷和氮杂环丁烷组成的群组。
4.根据权利要求1所述的Pim激酶抑制剂，其特征在于，其包括式(3)所示化合物其中，R1和R2各自单独选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基和C1-C10烷氧基组成的群组；
R3、R4和R5各自独自选自氢、C1-C10烷基、卤素、氰基和氨基组成的群组；
m为0，1，2，3或4。
5.根据权利要求1所述的Pim激酶抑制剂，其特征在于，其包括如下所示化合物中的至少一种：
6.一种权利要求1-5任一所述的Pim激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，按照如下反应制备得到：
7.如权利要求1-5任一项所述的Pim激酶抑制剂在制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，所述肿瘤疾病与Pim激酶过度表达相关；
优选地，所述肿瘤疾病为肺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、胆道癌、食道癌、胃肠道间质瘤、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、肾癌、肉瘤、间皮瘤、胸腺瘤、骨髓增生异常综合征或骨髓增生性疾病；
优选地，所述肿瘤疾病为白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌或肝癌。
9.一种药物，其特征在于，其包括权利要求1-5任一项所述的Pim激酶抑制剂，
优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
10.一种药物组合，其特征在于，其包括第一组分和第二组分，所述第一组分为权利要求1-5任一项所述的Pim激酶抑制剂，所述第二组分包括抗癌剂；
优选地，所述抗癌剂包括靶向抗癌药物。
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