MX2014009357A - Nuevos agentes terapeuticos. - Google Patents

Nuevos agentes terapeuticos.

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Abstract

La presente invención se relaciona con una clase de compuestos de ácido hidroxámico de la fórmula (I), que actúan como agentes alquilizantes y/o inhibidores de la ruta de HDAC, que tienen utilidad potencial en el tratamiento de una enfermedad neoplásica y de enfermedades inmunes.

Description

NUEVOS AGENTES TERAPÉUTICOS Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con una clase de compuestos de ácido hidroxámico, que actúan como agentes alquilizantes e inhibidores de la ruta de HDAC, con los usos de los mismos, con los procesos para la preparación de los mismos y con las composiciones que comprenden dichos compuestos. Estos compuestos tienen utilidad potencial en una variedad de áreas terapéuticas que incluyen el tratamiento de una enfermedad neoplásica y de las enfermedades inmunes.
El cáncer es una de las enfermedades más potencialmente mortales en las cuales, en una parte del cuerpo, experimentan el crecimiento descontrolado. De acuerdo con los últimos datos de la American Cáncer Society, se estima que existen 1.6 millones de nuevos casos de cáncer en EE.UU. en 2011. El cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos de América (seguido solamente de la enfermedad cardíaca) y cobrará más de 570,000 vidas en 2011. De hecho, se estima que el 50% de todos los hombres y el 33% de todas las mujeres que viven en Estados Unidos de América desarrollarán un cierto tipo de cáncer en el transcurso de su vida. Por lo tanto, el cáncer constituye una carga importante para la salud pública y representa un costo significativo en los Estados Unidos de América. Por décadas, la cirugía, la quimioterapia, y la radiación fueron tratamientos establecidos contra varios cánceres. Los pacientes reciben generalmente una combinación de estos tratamientos dependiendo del tipo y del grado de su enfermedad. Pero la quimioterapia es la opción más importante para el paciente con cáncer cuando el tratamiento quirúrgico es imposible.
La bendamustina, una quimioterapia bien conocida, sintetizada por primera vez en 1963, consiste en una fracción de mostaza de nitrógeno alquilizante y una fracción de bencimidazol similar a purina con un efecto sugerido análogo a la purina (Barman Balfour JA, et al., Drugs 2001; 61: 631-640). La bendamustina ha demostrado tener una actividad sustancial contra los linfomas de bajo grado (Herold M, et al., Blood, 1999; 94, Supl. 1: 262a), mielomas múltiples (Poenisch W, et al., Blood 2000; 96, Supl. 1: 759a), y varios tumores sólidos (Kollmannsberger C, et al., Anticancer Drugs 2000; 11: 535-539). También se reportó que la bendamustina induce con eficacia la apoptosis en las células del linfoma (Chow KU, et al., Haematologica, 2001; 86: 485-493). Ha recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés) y para el tratamiento del poco activo linfoma no Hodgkin (NHL, por sus siglas en inglés) de las células B el cual ha progresado durante o en un periodo de seis meses del tratamiento con rituximab o con un régimen que contiene rituximab.
Estos últimos años, las histona desacetilasas (HDAC, por sus siglas en inglés) han tomado importancia como un importante objetivo de enfermedad para el tratamiento contra el cáncer [Minucci, S. et al., Nat Rev Cáncer 2006, 6, 38-51]. Las enzimas humanas HDAC tienen 18 isoformas agrupadas en las clases l-IV de acuerdo con su homología secuencial. Las clases I, II e IV, comúnmente denominadas como las HDAC clásicas, se componen de 11 miembros de familia. Las HDAC de la clase III consiste en 7 enzimas y son distintas de otros miembros de familia de HDAC, por lo tanto, proporcionan el término único sirtuinas. La inhibición de la enzima HDAC conduce a la acetilación de la histona que se asocia con el remodelado de la cromatina y desempeña una función esencial en la regulación epigenética de la expresión génica. Además, los inhibidores de HDAC han mostrado provocar la acetilación de muchas proteínas importantes distintas a la histona como HSP90, alfa-tubulina, Ku-70, Bcl-6, importina, cortactina, p53, STAT1 , E2F1, GATA-1 y NF-kB, que pueden alterar muchas redes de señalización importantes relacionadas con el tratamiento contra el cáncer. El mecanismo subyacente de la acción de los inhibidores de HDAC incluye la diferenciación, la detención del ciclo celular, la inhibición de la reparación del ADN, la inducción de la apoptosis, la sobrerregulacíón de los supresores tumorales, al infrarregulación de los factores de crecimiento, la tensión oxidativa y la autofagia. En la década pasada, se han identificado una gran cantidad de inhibidores de HDAC estructuralmente diversos y por lo menos 12 inhibidores de HDAC están actualmente en los ensayos clínicos humanos para los tratamientos contra el cáncer, que incluyen ácido graso de cadena corta (ácido valpróico), hidroxamatos (SAHA, LBH589, PXD101, JNJ-26481585, ITF2357, CUDC-101), tetrapéptidos cíclicos (FK-228), benzamida (MS-275), y vario otros compuestos (CHR-3996, 4SC-201, SB939). Entre ellos, SAHA y FK-228 se han aprobado por la US FDA para el tratamiento contra el linfoma cutáneo de células T.
El documento WO 2010/085377 se refiere a una clase de derivados de ácido hidroxámico, que inhiben la ruta de HDAC y tienen una utilidad potencial en el tratamiento de una enfermedad neoplásica o de una enfermedad autoimmne. Entre los compuestos descritos está NL-101 que tiene la estructura mostrada a continuación: El análisis biológico mostró que NL-101 inhibe potentemente la enzima HDAC (IC50 de HDAC1 de 9 nM). NL-101 se envió al NCI (NSC# 751447) para el cribado de las líneas celulares del panel NCI-60. Los datos mostraron que NL-101 es aproximadamente 25-100 veces más potente que la bendamustina en las líneas celulares NCI-60 que son representativas de una variedad de tipos de cáncer humano.
Hay una necesidad continua de otros productos farmacéuticos útiles para el tratamiento contra el cáncer y las enfermedades autoinmunes, que preferiblemente tengan ventajas con respecto a las terapias existentes, como la potencia o la selectividad mejorada, o la toxicidad reducida.
La presente invención se relaciona con una clase de derivados de ácido hidroxámico, que actúan como agentes alquilizantes y/o inhibidores de la ruta de HDAC. Las pequeñas moléculas simples con función dual de la invención pueden atacar a las células cancerosas sinérgicamente desde dos sentidos distintos simultáneamente (daño al ADN y las inhibiciones de la ruta de HDAC). Así, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar a un paciente que tiene un tumor, como uno tratable por medio de bendamustina y/o de los inhibidores de la ruta de HDAC. Los compuestos de la invención pueden además ser útiles en la prevención y el tratamiento de una enfermedad inmune.
Así, en un aspecto, esta invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal, un solvato, un polimorfo o un tautómero farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de la fórmula (I) o N-óxido del mismo: donde Z es (CRaRb)pN(Ra)(CRaRb)q¡ X1 y X2 cada uno se selecciona independiente de halo y OS02Rc; Q es heteroarilo, que se sustituye opcionalmente con alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halo, nitro, oxo, ciano o ORe; Ra, b> Rd y e cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo y alquinilo; Rc se selecciona de alquilo, alquenilo y alquinilo; y p y q cada uno se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; un tautómero del mismo o una sal, un solvato o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
Preferiblemente, p y q cada uno se selecciona independientemente de 1, 2, y 3. Más preferiblemente, p es 1 y q es 2; o p es 2 y q es 1; o p es 0 y q es 3; o p es 3 y q es 0; o p y q ambos son 2.
Preferiblemente, Z es (CH2)PN H(CH2)q- Más preferiblemente, Z es (CH2)2NH(CH2).
Preferiblemente, y X2 cada uno se selecciona independientemente de halo. Preferiblemente, Xi y X2 cada uno se selecciona independientemente de cloro, bromo e yodo. Más preferiblemente, y X2 ambos son cloro.
Preferiblemente, Q es un heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, Q es un benzimidazolilo opcionalmente sustituido. Aún más preferiblemente, Q es benzimidazolilo sustituido por uno o más grupos alquilo. Incluso más preferiblemente, Q es benzimidazolilo sustituido por 1, 2, o 3 grupos metilo. Muy preferiblemente, Q es benzimidazolilo sustituido por un grupo metilo.
En una modalidad preferida, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (II): En las modalidades más preferidas, los compuestos de la invención son representados por la formula (III) o la fórmula (MIA): Fórmula (III) Fórmula (IIIA) En una modalidad más preferida, los compuestos de la invención son representados por la formula (III) o la fórmula (IIIA) donde X^ y X2 cada uno se selecciona independientemente de halo, y Z es (CH2)pNH(CH2)q.
En aún una modalidad más preferida, los compuestos de la invención son representados por la formula (III) o la fórmula (IIIA) donde X1 y X2 ambos son cloro, y Z es (CH2)2NH(CH2).
Se prefieren los siguientes compuestos: El grupo alqueno en los compuestos de la fórmula (I) puede estar en forma de un isómero ya sea (E) o (Z), y es preferiblemente el isómero (E). Particularmente, el compuesto más preferido CY-102 es el isómero (E).
Debe reconocerse que los compuestos de la presente invención pueden estar presentes y administrarse opcionalmente en forma de sales o solvatos. La invención comprende cualquier sal y solvato farmacéuticamente aceptable de los compuestos anteriormente descritos y las modificaciones de los mismos.
El compuesto más preferido es el compuesto CY-102 o una sal, un solvato o un polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo: También dentro del alcance de esta invención está una composición farmacéutica que contiene uno o más de los compuestos, las modificaciones, y/o las sales o los solvatos de los mismos anteriormente descritos para el uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, o un trastorno inmune, para usos terapéuticos de los mismos, y para el uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad /trastorno.
Esta invención también se relaciona con un método para tratar un trastorno neoplásico (por ejemplo, cáncer, síndrome mielodisplásico, o enfermedad mieloproliferativa) al administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos, las modificaciones, y/o las sales o los solvatos, y las composiciones de los mismos anteriormente descritos.
Además, esta invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad inmune (por ejemplo, artritis reumatoide y esclerosis múltiple) al administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos, las modificaciones, y/o las sales o los solvatos, y las composiciones de las mismas anteriormente descritas.
Los detalles de una o más modalidades de la invención se establecen en la siguiente descripción. Otras características, objetivos, y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. Debe entenderse que todas las modalidades/características de la invención (compuestos, composiciones farmacéuticas, métodos de elaboración/uso, etcétera) descritas en la presente, incluyendo cualquier característica específica descrita en los ejemplos y en las reivindicaciones originales, pueden combinarse entre sí a menos que no sea aplicable o se rechace explícitamente.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, los compuestos pueden existir como diastereómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos. Las síntesis de los compuestos pueden emplear racematos, diastereómeros o enantiómeros como materias primas o como intermediarios. Los compuestos diastereoméricos pueden separarse por medio de los métodos cromatográficos o de cristalización. Similarmente, las mezclas enantioméricas pueden separarse usando las mismas técnicas u otras conocidas en la técnica. Cada uno de los átomos de carbono asimétricos puede estar en la configuración R o S y ambas configuraciones están dentro del alcance de la invención.
También se contempla un compuesto modificado de cualquiera de tales compuestos, incluyendo una modificación que tiene una solubilidad, una estabilidad, una biodisponibilidad farmacéutica y/o un índice terapéutico mejorado (por ejemplo, potenciado, mayor) con respecto al compuesto sin modificar. Los ejemplos de modificaciones incluyen, pero sin limitarse a los derivados de profármaco, a los compuestos enriquecidos con deuterio, y a los conjugados de compuesto con polietilenglicol, dextrano, alcohol polivinílico, polímero de carbohidrato, anticuerpo, biomolécula pequeña como vitamina E o sus derivados, o mezclas de los mismos. Por ejemplo: Derivados de profármaco: profármacos, al momento de la administración a un sujeto, se convierten in vivo en compuestos activos de la presente invención [Nature Reviews of Drug Discovery, 2008, volumen 7, p. 255]. Se observa que en muchos casos, los profármacos en sí también se encuentran dentro del alcance de la gama de compuestos de acuerdo con la presente invención. Los profármacos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse por medio de la reacción orgánica estándar, por ejemplo, al reaccionar con un agente carbamilante (por ejemplo, 1 , 1 -aciloxialquilcarbonocloridato, carbonato de para-nitrofenilo, o similares) o un agente acilante. Otros ejemplos de métodos y de estrategias para elaborar los profármacos se describen en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, vol. 4, p. 1985.
Los compuestos enriquecidos con deuterio: deuterio (D o 2H) es un isótopo no radiactivo estable de hidrógeno y tiene un peso atómico de 2.0144. El hidrógeno está presente naturalmente como una mezcla de los isótopos XH (hidrógeno o protio), D (2H o deuterio), y T (3H o tritio). La abundancia natural del deuterio es de 0.015%. Un experto en la técnica reconoce que en todos los compuestos químicos con un átomo H, el átomo H representa realmente una mezcla de H y de D, donde aproximadamente 0.015% es D. Así, los compuestos con un nivel de deuterio que se ha enriquecido para ser mayor que su abundancia natural de 0.015%, deben considerarse artificiales y, por lo tanto, nuevos con respecto sus contrapartes no enriquecidas.
Conjugados de compuesto-polímero: Muchos agentes anticáncer exhiben una excelente actividad antitumoral contra los xenoinjertos animales in vivo. Sin embargo, su insolubilidad en agua hace difícil de administrar estas fármacos. Un método para superar los defectos farmacéuticos y farmacocinéticos de estos fármacos poco solubles es unirlos de manera covalente como los polímeros como polietilenglicol, dextrano, alcohol polivinílico, y polímeros de carbohidrato. Usando este método, la solubilidad en agua del agente anticáncer puede mejorarse de tal manera que el conjugado polimérica pueda administrarse de manera parenteral en el medio acuoso.
Conjugados de compuesto-anticuerpo: Durante muchos años, un objetivo de los científicos en el campo de la farmacoterapia específicamente dirigida ha sido usar los anticuerpos monoclonales (MAb, por sus siglas en inglés) para el suministro específico de los agentes tóxicos a los cánceres humanos. Se han desarrollado los conjugados de los MAb asociados al tumor y los agentes tóxicos convenientes. El agente tóxico muy comúnmente es un fármaco quimioterapéutico, aunque radionúclidos de emisión de partículas, o las toxinas bacterianas o vegetales también se han conjugado a los MAb, especialmente para la terapia contra el cáncer (Sharkey and Goldenberg, CA Cáncer J. Clin. 2006 julio-agosto; 56(4):226-243). Las ventajas de usar los conjugados de MAb-fármaco quimioterapéutico son que (a) el fármaco quimioterapéutico en sí está estructuralmente bien definido; (b) el fármaco quimioterapéutico se une a la proteína de MAb usando la química de conjugación muy bien definida, frecuentemente en los sitios específicos remotos de las regiones de unión al antígeno de MAb; (c) los conjugados de MAb-fármaco quimioterapéutico pueden hacerse más reproductivos que los conjugados químicos que implican los MAb y las toxinas bacterianas o vegetales, y como tal son más favorables para el desarrollo comercial y la aprobación reguladora; y (d) los conjugados de MAb-fármaco quimioterapéutico son órdenes de magnitud sistémicamente menos tóxicas que los conjugados de radionúclido-MAb.
Cuando los compuestos de la presente invención poseen una forma de base libre, los compuestos pueden prepararse como una sal de adición ácido farmacéuticamente aceptable al hacer reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, hidrohaluros tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato; otros ácidos minerales como sulfato, nitrato, fosfato, etcétera; y alquilo y monoarilsulfonatos como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato y ascorbato. Otras sales de adición de ácido de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: adipato, alginato, arginato, aspartato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenfosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptaoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógenofosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfonato y ftalato.
Cuando los compuestos de la presente invención poseen una forma ácida libre, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable puede prepararse al hacer reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de tales bases son hidróxidos de metal alcalino que incluyen hidróxidos de potasio, de sodio y de litio; hidróxidos alcalinos como hidróxidos de bario y de calcio; alcóxidos de metal alcalino, por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio; y varias bases orgánicas como hidróxido de amonio, piperidina, dietalonamina y N-metilglutamina. También se incluyen las sales de aluminio de los compuestos de la presente invención. Otras sales base de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: sales de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio y de zinc. Las sales base orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietalonamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina , glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, tebromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris- (hidroximetil)-metilamina(trometamina). Debe reconocerse que las formas de ácido libre se diferenciarán comúnmente de sus formas de sal respectivas parcialmente en las propiedades físicas como solubilidad en solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a sus formas de ácido libre respectivas para los propósitos de la presente invención.
En un aspecto, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal de clorhidrato, sal de bromhidrato, metansulfonato, toluensulfonato, acetato, fumarato, sulfato, bisulfato, succinato, citrato, fosfato, maleato, nitrato, tartrato, benzoato, biocarbonato, carbonato, sal de hidróxido de sodio, sal de hidróxido de calcio, sal de hidróxido de potasio, sal de trometamina, o mezclas de los mismos.
El compuesto CY-102 se forma y/o se usa preferiblemente como la sal de clorhidrato.
Los compuestos de la presente invención que comprenden los grupos que contienen nitrógeno terciario pueden cuaternizarse con agentes como haluros de alquilo (1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo, cloruros, bromuros e yoduros de metilo, etilo, iso-propilo y tere-butilo; sulfatos de di-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo, por ejemplo, cloruros, bromuros e yoduros de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Tales sales permiten la preparación de los compuestos solubles tanto en agua como en aceite de la invención.
Los óxidos de amina, también conocidos como am¡na-/V-óxido y A/-óxido, de los agentes anticáncer con los átomos de nitrógeno terciario se han desarrollado como profármacos [Mol Cáncer Therapy. 2004 Mar; 3(3):233-44]. Los compuestos de la presente invención que comprenden los átomos de nitrógeno terciario pueden oxidarse por medio de agentes como peróxido de hidrógeno (H202), ácido de Caro o perácidos similares a ácido mefa-cloroperoxibenzoico (mCPBA, por sus siglas en inglés) al óxido de amina.
El compuesto CY-102 puede, por ejemplo, usarse en forma de su N-óxido o sal del mismo.
La invención comprende las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la presente invención y los excipientes farmacéuticos, así como otros agentes farmacéuticamente inactivos convencionales. Cualquier excipiente inerte que se use comúnmente como un portador o un diluyente, puede usarse en las composiciones de la presente invención, como azúcares, polialcoholes, polímeros solubles, sales y lípidos. Los azúcares y los polialcoholes que pueden emplearse incluyen, sin limitación, lactosa, sucrosa, manitol, y sorbitol. Los polímeros solubles ilustrativos que pueden emplearse son polioxietileno, poloxámeros, polividona, y dextrano. Las sales útiles incluyen, sin limitación, cloruro de sodio, cloruro de magnesio, y cloruro de calcio. Los lípidos que pueden emplearse incluyen, sin limitación, ácidos grasos, ésteres de ácido graso de glicerol, glicolípidos, y fosfolípidos.
Además, las composiciones farmacéuticas pueden comprender además aglutinantes (por ejemplo, acacia, almidón de maíz, gelatina, carbómero, celulosa de etilo, goma guar, hidroxípropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona), agentes desintegrantes (por ejemplo, maicena, almidón de papa, ácido algínico, dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, glicolato del almidón de sodio, Primogel), amortiguadores (por ejemplo, tris-HCI, acetato, fosfato) de varios pH y fuerza iónica, aditivos como albúmina o gelatina para prevenir la absorción a las superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácido biliar), inhibidores de proteasa, tensioactivos (por ejemplo, lauril-sulfato de sodio), potenciadores de permeación, agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, glicerol de polietileno, ciclodextrinas), un deslizantes (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, hidroxianisol butilado), estabilizadores (por ejemplo, hidroxípropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), agentes aumentadores de viscosidad (por ejemplo, carbómero, dióxido de silicio coloidal, etiicelulosa, goma guar), edulcorantes (por ejemplo, sucrosa, aspartamo, ácido cítrico), agentes saborizantes (por ejemplo, hierbabuena, salicilato de metilo, o saborizante de naranja), conservadores (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, polietilenglicol, lauril-sulfato de sodio), auxiliares de flujo (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal), plastificantes (por ejemplo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo), emulsores (por ejemplo, carbómero, hidroxipropilcelulosa, lauril-sulfato de sodio), recubrimientos poliméricos (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas), agentes de formación de recubrimiento y película (por ejemplo, etilcelulosa, acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes.
En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se preparan con los portadores que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de suministro microcapsulados. Pueden usarse los polímeros biodegradables biocompatibles, como vinil-acetato de etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de tales formulaciones serán evidentes para los expertos en la técnica. Los materiales también pueden obtenerse comercialmente en Alza Corporation y en Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposomales (que incluyen liposomas dirigidos a las células infectadas con los anticuerpos monoclonales contra los antígenos virales) también pueden usarse como portadores farmacéuticamente aceptables. Éstos pueden prepararse de acuerdo con los métodos que conocen los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en el Número de Patente Americana 4,522,811.
Además, la invención comprende las composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier forma física sólida o líquida del compuesto de la invención. Por ejemplo, los compuestos pueden estar en una forma cristalina, en forma amorfa, y tienen cualquier tamaño de partícula. Las partículas pueden ser micronizadas, o pueden aglomerarse, gránulos particulados, polvos, aceites, suspensiones aceitosas o cualquier otra forma de la forma física sólida o líquida.
Definiciones El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 1-20 átomos de carbono (por ejemplo, 1 a 10 átomos de carbono). Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, metileno, etilo, etileno, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, y t-butilo. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene uno a diez átomos de carbono. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene uno a cuatro átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, 2 a 10 átomos de carbono) y uno o más enlaces dobles. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propeniio, y alilo. Preferiblemente, el grupo alquileno tiene dos a diez átomos de carbono. Preferiblemente, el grupo alquileno tiene de dos a cuatro átomos de carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, 2 a 10 átomos de carbono) y uno o más enlaces triples. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 1- y 2-butinilo, y 1 -metil-2-butinilo. Preferiblemente, el grupo alquinilo tiene de dos a diez átomos de carbono. Más Preferiblemente, el grupo alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 30 átomos de carbono (por ejemplo, 3 a 12 átomos de carbono, 3 a 8 átomos de carbono, 3 a 6 átomos de carbono). Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
El término "heteroarilo" refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8, o bicíclico de 8-12 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, P y Se). Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, indolilo, y tiazolilo.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Derivados protegidos" significa los derivados de los compuestos en los cuales un sitio reactivo se bloquea con los grupos de protección. Los derivados protegidos son útiles en la preparación de los productos farmacéuticos o en sí pueden ser activos como inhibidores. Una lista comprensiva de los grupos de protección convenientes puede encontrarse en T.W.Greene, Protecting Groups ¡n Organic Synthesis, 3ra edición, Wiley & Sons, 1999.
"Portador farmacéuticamente aceptable" significa solvente no tóxico, dispersor, excipiente, adyuvante, u otro material que se mezcla con los compuestos de la presente invención para formar una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosis capaz de la administración al paciente. Los ejemplos del portador farmacéuticamente aceptable incluyen el polietilenglicol conveniente (por ejemplo, PEG400), tensioactivo (por ejemplo, Cremophor), o ciclopolisacárido (por ejemplo, hidroxipropil-ß-ciclodextrina o ß-ciclodextrinas del éter de sulfobutilo), polímero, liposoma, micela, nanoesferas, etcétera.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" de una composición descrita en la presente significa una cantidad de la composición que confiere un efecto terapéutico al sujeto tratado, en una relación razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, mensurable por medio de alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto proporciona una indicación de o siente un efecto). Una cantidad eficaz de la composición descrita anterior puede oscilar de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 50 mg/kg. Las dosis efectivas también variarán dependiendo de la ruta de administración, así como de la posibilidad del uso conjunto con otros agentes. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las composiciones de la presente invención lo decidirá el médico tratante dentro del alcance del juicio médico correcto. El nivel de dosis específico terapéuticamente efectivo para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que es tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; la hora de administración, la ruta de administración, y el índice de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o con el compuesto específico empleados simultáneamente; y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
Tal como se usa en la presente, el término "tratar" se refiere a administrar un compuesto a un sujeto que padece, por ejemplo, un trastorno neoplásico o inmune, o presenta un síntoma de o una predisposición hacia él, con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, favorecer, mejorar, o afectar el trastorno, los síntomas de, o la predisposición hacia el trastorno. El término "una cantidad eficaz" se refiere a la cantidad del agente activo que se requiere para conferir el efecto terapéutico previsto en el sujeto. Las cantidades eficaces pueden variar, tal COITIO reconocen los expertos en la técnica, dependiendo de la ruta de administración, del uso del excipiente, y de la posibilidad del uso conjunto con otros agentes.
Un "sujeto" se refiere a un humano y a un animal no humano. Los ejemplos de un animal no humano incluyen todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos, como primates no humanos (particularmente primates superiores), perro, roedor (por ejemplo, ratón o rata), cobayo, gato, y no mamíferos, como aves, anfibios, reptiles, etcétera. En una modalidad preferida, el sujeto es un humano. En otra modalidad, el sujeto es un animal de laboratorio o un animal conveniente como modelo de enfermedad.
Cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención exhiben solubilidad insuficiente, pueden usarse los métodos para solubilizar los compuestos. Tales métodos son conocidos para los expertos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, ajuste del pH y formación de sal, usando cosolventes, como etanol, propilenglicol , polietilenglicol (PEG) 300, PEG 400, DMA (10-30%), DMSO (10-20%), NMP (10-20%), usando tensioactivos, como polisorbato 80, polisorbato 20 (1-10%), cremofor EL, cremofor RH40, cremofor RH60 (5-10%), Pluronic F68/Poloxámero 188 (20-50%), Solutol HS 15 (20-50%), vitamina E TPGS, y d-a-tocoferilo PEG 1000 succinato (20-50%), usando la formación de complejos como ??ß?? y T??ß?? (10-40%), y usando métodos avanzados como micela, adición de un polímero, suspensiones de nanopartículas, y formación de liposoma.
La "terapia de combinación" incluye la administración de los compuestos objeto de la presente invención en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos (por ejemplo, pero sin limitarse a, un segundo y diferente agente antineoplásico) y terapias sin fármacos (por ejemplo, pero sin limitarse a, cirugía o radioterapia). Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, o terapias sin fármacos, preferiblemente compuestos que pueden mejorar el efecto de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden administrarse simultáneamente (como una preparación individual o una preparación separada) o secuencialmente a otras terapias. Generalmente, una terapia de combinación proporciona la administración de dos o más fármacos/tratamientos durante un solo ciclo o el ciclo de la terapia.
En una modalidad, los compuestos de la invención se administran en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos tradicionales. Los agentes quimioterapéuticos tradicionales comprenden una amplia gama de tratamientos terapéuticos en el campo de la oncología. Estos agentes se administran en varias etapas de la enfermedad para los propósitos de reducir los tumores, de destruir las células cancerosas restantes que quedaron después de la cirugía, de inducir la remisión, de mantener la remisión y/o de aliviar ios síntomas con relación al cáncer o a su tratamiento. Los ejemplos de tales agentes incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilizantes como nitrosureas (por ejemplo, carmustina, lomustina y estreptozocina), etileniminas (por ejemplo, tiotepa, hexametilmelanina), alquilsulfonatos (por ejemplo, busulfan), hidrazinas y triazinas (por ejemplo, altretamina, procarbazina, dacarbazina y temozolomida), y agentes a base de platino (por ejemplo, carboplatino, cisplatino, y oxaliplatino); alcaloides vegetales como podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido y tenipósido), taxanos (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel), alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina y vinorelbina); antibióticos antitumorales como cromomicinas (por ejemplo, dactinomicina y plicamicina), antraciclinas (por ejemplo, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, mitoxantrona, e idarubicina), y antibióticos misceláneos como mitomicina y bleomicina; antimetabolitas como antagonistas de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) , antagonistas de pirimidina (por ejemplo, 5-fluorouracilo, foxuridina, citarabina, capecitabina, y gemcitabina) , antagonistas de purina (por ejemplo, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina) e inhibidores de adenosina desaminasa (por ejemplo, cladribina, fludarabina, nelarabina y pentostatina); inhibidores de topoisomerasa como inhibidores de topoisomerasa I (Topotecán, Irinotecán), inhibidores de topoisomerasa li (por ejemplo, amsacrina, etopósida, adenosina de etopósido, tenipósido), y anti-neoplásicos misceláneos como inhibidores de ribonucleótido reductasa (hidroxiurea), inhibidor de esteroides adrenocorticales (mitotano), agentes anti-microtúbulos (estramustina), y retinoides (bexaroteno, isotretinoína, tretinoína (ATRA).
En un aspecto de la invención, los compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más agentes anticáncer dirigidos que modulan las proteínas cinasas implicadas en varios estados de enfermedad. Los ejemplos de tales cinasas pueden incluir, pero sin limitarse a ABL1, ABL2/ARG, ACK1, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1/ACVRL1, ALK2/ACVR1 , ALK4/ACVR1 B, ALK5/TGFBR1, ALK6/BMPR1 B, AMPK (A1/B 1/G1), AMPK (A1/B1/G2), AMPK (A1/B1/G3), AMPK (A1/B2/G1), AMPK (A2/B1/G1), AMPK (A2/B2/G1), AMPK (A2/B2/G2), ARAF, ARK5/N UAK1 , ASK1/MAP3K5, atmósfera, Aurora A, Aurora B, Aurora C, AXL, BLK, BMPR2, BMX/ETK, BRAF, BRK, BRSKI, BRSK2, BTK, CAMK1 a, CAMK1 b, CAMK1 d, CAMK1 g, CAMKIIa, CAMKIIb, CAMKIId, CAMKIIg, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2 , CDC7-DBF4, CDK1-ciclina A, CDK1-ciclina B, CDK1-ciclina E, CDK2-ciclina A, CDK2-ciclina A1, CDK2-ciclina E, CDK3-ciclina E, CDK4-ciclina D1, CDK4-ciclina D3, CDK5-p25, CDK5-p35, CDK6-ciclina D1, CDK6-ciclina D3, CDK7-ciclina H, CDK9-ciclina K, CDK9-ciclina T1, CHK1, CHK2, CK1a1, CK1d, CKIepsilón, CK1g1, CK1g2, CK1g3, CK2a , CK2a2, c-KIT, CLK1 , CLK2, CLK3, CLK4, c-MER, c-MET, COT1/MAP3K8, CSK, c-SRC, CTK/MATK, DAPK1 , DAPK2, DCAMKL1, DCAMKL2, DDR1, DDR2, DLK/MAP3K12, DMPK, DMPK2/CDC42BPG, ADN-PK, DRAK1 /STK17A, DYRK1/DYRK1 A, DYRK1B, DYRK2, DYR 3, DYRK4, EEF2K EGFR, EIF2AK1, EIF2AK2, EIF2AK3, EIF2AK4/GCN2, EPHA1 EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1 EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERBB2/HER2, ERBB4/HER4 ERK1/MAPK3, ERK2/MAPK1 , ERK5/MAPK7, FAK/PTK2, FER FES/FPS, FGFR1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1/VEGFR1 FLT3, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN , GCK/MAP4K2 GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK5, GRK6, GRK7, GSK3a, GSK3b Haspina, HCK, HGK/MAP4K4, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4 HPK1/MAP4K1 , IGF1R, IKKa/CHUK, IKKb/IKBKB, IKKe/IKBKE, IR IRAKI, IRAK4, IRR/INSRR, GG?, JAK1 , JAK2, JAK3, JNK1, JNK2 JNK3, KDR/VEGFR2, KHS/MAP4K5, LATS1 , LATS2, LCK LCK2/ICK, LKB1, LIMK1 , LOK/STKIO, LRRK2, LYN, LYNB MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5/PRAK, MARK1 MARK2/PAR-IBa, MARK3, MARK4, MEK1 , MEK2, MEKK1, EKK2 MEKK3, MELK, M I K/M I N K1 , MKK4, MKK6, MLCK/MYLK MLCK2/MYLK2, MLK1/MAP3K9, M LK2/M AP3K10 , LK3/MAP3K11 MNK1, MNK2, MRCKa/, CDC42BPA, MRCKb/, CDC42BPB MSK1 /RPS6KA5, MSK2/RPS6KA4, MSSK1/STK23, MST1/STK4 MST2/STK3, MST3/STK24, MST4, mTOR/FRAP1 , MUSK, MYLK3 MY03b, NEK1, NEK2, NEK3, NEK4, NEK6, NEK7, NEK9, NEK11 NIK/MAP3K14, NLK, OSR1/OXSR1, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11 P38d/MAPK13, P38g/MAPK12 , P70S6K/RPS6KB1, p70S6Kb/ RPS6KB2, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK PBK/TOPK, PDGFRa, PDGFRb, PDK1/PDPK1 , PDK1/PDHK1 PDK2/PDHK2, PDK3/PDHK3, PDK4/PDHK4, PHKgl, PH g2, PI3Ka, (p110a/p85a), PI3Kb, (p110b/p85a), PI3Kd, (p110d/p85a), PI3Kg (p120g), PIM1, PIM2, PIM3, PKA, PKAcb, PKAcg, PKCa, PKCbl, PKCb2, PKCd, PKCepsilón, PKCeta, PKCg, PKCiota, PKCmu/PRKD1, PKCnu/PRKD3, PKCtheta, PKCzeta, PKD2/PRKD2, PKG1 a, PKG1 b, PKG2/PRKG2, PKN1/PRK1, PKN2/PRK2, PKN3/PRK3, PLK1 , PLK2, PLK3, PLK4/SAK, PRKX, PYK2, RAF1, RET, RIPK2, RIPK3, RIPK5, ROCK1 , ROCK2, RON/MST1R, ROS/ROS1, RSK1 , RSK2, RSK3, RSK4, SGK1 , SGK2, SGK3/SGKL, SIK1, SIK2, SLK/STK2, SNARK/NUAK2, SRMS, SSTK/TSSK6, STK16, STK22D/TSSK1 , STK25/YSK1, STK32b/YANK2, STK32c/YANK3, STK33, STK38/NDR1 , STK38L/NDR2, STK39/STLK3, SRPK1 , SRPK2, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2/TA01, TAOK3/JIK, TBK1 , TEC, TESK1, TGFBR2, TIE2/TEK, TLK1 , TLK2, TNIK, TNK1, TRKA, TRKB, TRKC, TRPM7/CHAK1, TSSK2, TSSK3/STK22C, TTBK1, TTBK2, TTK, TXK, TYK1/LTK, TYK2, TYR03/SKY, ULK1 , ULK2, ULK3, VRK1, VRK2, WEE1, WNK1, WNK2, WNK3, YES/YES1, ZAK/MLTK, ZAP70, ZIPK/DAPK3, CINASA, MUTANTES, ABL1 (E255K), ABL1 (F317I), ABL1 (G250E), ABL1 (H396P), ABL1 (M351T), ABL1 (Q252H), ABL1 (T315I), ABL1 (Y253F), ALK (C1156Y), ALK (L1196M), ALK (F1174L), ALK (R1275Q), BRAF (V599E), BTK (E41K), CHK2 (I157T), c-Kit (A829P), c-KIT (D816H), c-KIT (D816V), c-Kit (D820E), c-Kit (N822K), C-Kit (T670I), c-Kit (V559D), c-Kit (V559D/V654A), c-Kit (V559D/T670I), C-Kit (V560G), c- IT (V654A), C- ET (D1228H), C-MET (D1228N). C MET (F1200I), c-MET (M1250T), C-MET (Y1230A), C-MET (Y1230C), C-MET (Y1230D), C-MET (Y1230H), c-Src (T341M), EGFR (G719C), EGFR (G719S), EGFR (L858R), EGFR (L861Q), EGFR (T790M), EGFR, (L858R, T790M), EGFR (d746-750/T790M) , EGFR (d746-750), EGFR (d747-749/A750P) , EGFR (d747-752/P753S), EGFR (d752-759), FGFR1 (V561M), FGFR2 (N549H), FGFR3 (G697C), FGFR3 (K650E), FGFR3 (K650M), FGFR4 (N535K), FGFR4 (V550E), FGFR4 (V550L), FLT3 (D835Y), FLT3 (ITD), JAK2 (V617F), LRRK2 (G2019S), LRRK2 (I2020T), LRRK2 (R1441C), p38a (T106M), PDGFRa (D842V), PDGFRa (T674I), PDGFRa (V561D), RET (E762Q), RET (G691S), RET (M918T), RET (R749T), RET (R813Q), RET (V804L), RET (V804M), RET (Y791F), TIF2 (R849W), TIF2 (Y897S), y TIF2 (Y1108F).
En otro aspecto de la invención, los compuestos específicos pueden administrarse en combinación con uno o más agentes anticáncer dirigidos que modulan los objetivos, la ruta, o los procesos biológicos distintos a las cinasas. Tales rutas, o procesos objetivo incluyen pero sin limitarse a, proteínas de choque térmico (por ejemplo HSP90), poli-ADP (difosfato de adenosina)-polimerasa de ribosa (PARP, por sus siglas en inglés), factores inducibles por hipoxia (HIF, por sus siglas en inglés), proteínas de proteasoma, proteínas de señalización de Wnt/erizo/muesca , TNF-alfa, metaloproteinasa de matriz, transferasa de farnesilo, ruta de apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w), histona desacetilasas (HDAC, por sus siglas en inglés), histona acetiltransferasas (HAT, por sus siglas en inglés), y metiltransferasa (por ejemplo, histona Usina metiltransferasas, histona arginina metiltransferasa, ADN metiltransferasa, etcétera).
En otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con uno o más de otros agentes anticáncer que incluyen, pero sin limitarse a, terapias hormonales (por ejemplo, Tamoxifén, Fulvestrant, Clomifeno, Anastrozol, Exemestano, Formestano, Letrozol, etcétera), agente de interrupción vascular, terapia génica, terapia contra el cáncer basada en ARNi, agentes quimioprotectores (por ejemplo, amfostina, mesna, y dexrazoxano), conjugado de anticuerpo (por ejemplo, brentuximab vedotin, tioxetan ibritumomab), inmunoterapia contra el cáncer como lnterleucina-2, vacunas contra el cáncer (por ejemplo, sipuleucel-T) o anticuerpos monoclonales (por ejemplo, Bevacizumab, Alemtuzumab, Rituximab, Trastuzumab, etcétera).
En otro aspecto de la invención, los compuestos objeto se administran en combinación con radioterapia o cirugías. La radiación se suministra comúnmente de manera interna (implantación de material radioactivo cerca del sitio del cáncer) o externamente desde una máquina que emplea fotones (rayos x o rayos gamma) o radiación de partículas. Donde la terapia de combinación además comprende radioterapia, la radioterapia puede realizarse a cualquier hora conveniente siempre y cuando se alcance un efecto beneficioso a partir de la coacción de la combinación de los agentes terapéuticos y del tratamiento por radiación. Por ejemplo, en los casos apropiados, el efecto beneficioso aún se alcanza cuando el tratamiento por radiación se retira temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás por días o incluso semanas.
En ciertas modalidades preferidas, los compuestos de la invención se administran en combinación con uno o más de radioterapia, de cirugía, o de agentes anticáncer que incluyen, pero no se limitan a, agentes dañinos para el ADN, antimetabolitos, inhibidores de topoisomerasa, agentes anti-microtúbulos, inhibidores de EGFR, inhibidores de HER2, inhibidores de VEGFR2, inhibidores de BRAF, inhibidores de Bcr-Ab1, inhibidores de PDGFR, inhibidores de ALK, inhibidores de PLK, inhibidores de MET, agentes epigenéticos, inhibidores HSP90, inhibidores de PARP, "inhibidores de CHK, inhibidor de aromatasa, antagonista del receptor de estrogenos, y anticuerpos que se dirigen a VEGF, HER2, EGFR, CD50, CD20, CD30, CD33, etcétera.
En ciertas modalidades preferidas, los compuestos de la invención se administran en combinación con uno o más de abarelix, acetato de abiraterona, aldesleucina, alemtuzumab, altretamina, anastrozol, asparaginasa, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida , bleomicina, bortezomib, brentuximab vedotin, busulfan, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, chlorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, clomifeno, crizotinib, ciclofosfamida, dasatinib, daunorubicina liposómica, decitabina, degarelix, denileucina diftitox, denilecina diftitox, denosumab, docetaxel, doxorubicina, doxorubicina liposómica, epirubicina, mesilato de eribulina, erlotinib, estramustina, fosfato de etopósida, everolimus, exemestano, fludarabina, fluorouracilo, fotemustina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, ipilimumab, ixabepilona, ditosilato de lapatinib, lenalidomida , letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina , melfalán, metotrexato, mitomcina C, mitoxantrona, nelarabina, nilotinib, oxaliplatino, paclitaxel, partículas de paclitaxel unidas a proteínas, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, pemetrexed disódico, pentostatina, raloxifeno, rituximab, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, tamoxifén, temsirolimus, tenipósida, talidomida, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, uramustina, vandetanib, vemurafenib, vinorelbina, zoledronato, radioterapia, o cirugía.
Una gran variedad de métodos de administración puede usarse en combinación con los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar o coadministrar de manera oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, ¡ntranasal, liposomal, a través de inhalación, vaginal, intraocular, a través de suministro local (por ejemplo por catéter o endoprótesis vascular), subcutánea, intra-adiposa, intra-articular, o intratecal. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden administrarse o coadministrarse en formas de dosificación de liberación lenta. Los compuestos pueden estar en forma gaseosa, líquida, semilíquida o sólida, formularse de una forma conveniente para la ruta de administración que se usará. Para la administración oral, las formulaciones orales sólidas convenientes incluyen tabletas, cápsulas, pildoras, gránulos, microesferas, bolsitas y efervescentes, polvos, y similares. Las formulaciones orales líquidas convenientes incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y similares. Para la administración parenteral, la reconstitución de un polvo liofilizado se usa comúnmente. Las tabletas y la infusión iv pueden preferirse.
La invención además proporciona los métodos para la prevención o el tratamiento de una enfermedad neoplásica o una enfermedad inmune. En una modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad neoplásica o una enfermedad inmune en un sujeto en necesidad del tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En una modalidad, la invención además proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para detener o disminuir una enfermedad neoplásica o una enfermedad inmune.
La enfermedad neoplásica incluye, pero sin limitarse a, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de tracto biliar, cáncer de esófago, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de mama, cáncer cervicouterino, cáncer ovárico, cáncer uterino, leucemia, linfomas, mieloma múltiple, melanoma, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, cáncer de vejiga, cáncer renal, sarcoma, mesotelioma, timoma, síndrome mielodisplásico y enfermedad mieloproliferativa.
En ciertas modalidades, la enfermedad neoplásica es un tumor sólido. Los tumores sólidos tratables representativos incluyen melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón (por ejemplo, pequeño de pulmón de células pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), o cáncer de pulmón de células no pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés)), cáncer de colon, cáncer renal, o sarcoma.
En ciertas modalidades, el método puede incluir además la administración de un segundo agente terapéutico conocido por ser eficaz para tratar el tumor sólido.
Por ejemplo, el segundo agente terapéutico eficaz conocido por ser eficaz para tratar el cáncer de pecho incluye: Metotrexato (Abitrexato, Folex, Folex PFS, Metotrexato LPF, Mexato-AQ); Paclitaxel (Taxol); formulación de nanopartículas de paclitaxel estabilizadas con albúmina (Abraxano); Clorhidrato de Doxorubicina (Adriamicina, Adriamicina PFS; Adriamicina RDF); Fluorouracilo (Adrucilo, Efudex, Fluoroplex); Everolimus (Afinitor); Anastrozol (Arimidex); Exemestano (Aromasina); Capecitabina (Xeloda); Ciclofosfamida (Clafen, Citoxán, Neosar); Docetaxel (Taxotero); Clorhidrato de Epirubicina (Ellence); Everolimus; Toremifeno (Farestón); Fulvestrant (Faslodex); Letrozol (Femara); Clorhidrato de Gemcitabina (Gemzar); Trastuzumab (Herceptina); Ixabepilona (Ixempra); Ditosilato de Lapatinib; Citrato de Tamoxifén (Nolvadex, Novaldex); Pertuzumab (Perjeta); Toremifeno; Ditosilato de Lapatinib (Tykerb); Clorhidrato de Doxorubicina y Ciclofosfamida; Clorhidrato de Doxorubicina y Ciclofosfamida y Paclitaxel; Clorhidrato de Doxorubicina y Ciclofosfamida y Fluorouracilo; Ciclofosfamida y Metotrexato y Fluorouracilo; Fluorouracilo y Ciclofosfamida y Clorhidrato de Epirubicina.
El segundo agente terapéutico eficaz conocido por ser eficaz para tratar el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés) incluye: Metotrexato (Abitrexato, Folex, Folex PFS, Metotrexato LPF, Mexato, Mexato-AQ); Etopósida (Toposar, VePesid); Fosfato de Etopósida (Etopophos); Clorhidrato de Topotecán (Hicamtina).
El segundo agente terapéutico eficaz conocido por ser eficaz para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) incluye: Metotrexato (Abitrexato, Folex, Folex PFS, Metotrexato LPF, Mexato, Mexato-AQ); Paclitaxel (Taxol); formulación de nanopartículas de paclitaxel estabilizadas con albúmina (Abraxano); Pemetrexed disódico (Alimta); Bevacizumab (Avastina); Carboplatino (Paraplat, Paraplatino); Cisplatino (Platinol, Platinol-AQ); Crizotinib (Xalkori); Clorhidrato de Erlotinib; Gefitinib (Iressa); Clorhidrato de Gemcitabina (Gemzar); Pemetrexed disódico; Clorhidrato de Erlotinib (Tarceva); Carboplatino y Paclitaxel; Clorhidrato de Gemcitabinay Cisplatino.
A parte del tratamiento quirúrgico estándar, el segundo agente terapéutico eficaz conocido por ser eficaz para tratar el melanoma incluye: imiquimod (Zyclara, Aldara, Beselna, R-837); interferón (terapia adyuvante después de la cirugía); Vacuna de Bacillus Calmette-Guerin (BCG); interleucina-2; Ipilimumab (Yervoy); Vemurafenib (Zelboraf); Dacarbazina (DTIC); Temozolomida (Temodar); interferón y temozolomida ; interferón, interleucina-2, y temozolomida; o perfusión de miembro aislado (ILF, infundiendo el miembro con una solución calentada de quimioterapia), dependiendo de las etapas específicas del melanoma al momento de la diagnosis.
El segundo agente terapéutico eficaz conocido por ser eficaz para tratar el cáncer de colon incluye: Fluorouracilo (Adrucilo, Efudex, Fluoroplex); Bevacizumab (Avastina); Clorhidrato de Irinotecán (Camptosar); Capecitabina (Xeloda); Cetuximab (Erbitux); Oxaliplatino (Eloxatin); Leucovorina Cálcica; Panitumumab (Vectibix); Regorafenib (Stivarga); Leucovorina Cálcica (Wellcovorin); Ziv-Aflibercept (Zaltrap); Leucovorina Cálcica y Fluorouracilo y Clorhidrato de Irinotecán; Leucovorina Cálcica y Fluorouracilo y Clorhidrato de Irinotecán + Bevacizumab; Leucovorina Cálcica (ácido folínico) y Fluorouracilo y Oxaliplatino; Capecitabina y Oxaliplatino.
El segundo agente terapéutico eficaz conocido por ser eficaz para tratar el cáncer renal incluye: Fluorouracilo (Adrucilo, Efudex, Fluoroplex); Bevacizumab (Avastina); Clorhidrato de Irinotecán (Camptosar); Cetuximab (Erbitux); Panitumumab (Vectibix); Regorafenib (Stivarga); Ziv-Aflibercept (Zaltrap); Capecitabina y Oxaliplatino; Leucovorina Cálcica (ácido folínico) y Fluorouracilo y Clorhidrato de Irinotecán; Leucovorina Cálcica y Fluorouracilo y Clorhidrato de Irinotecán + Bevacizumab; Leucovorina Cálcica (ácido folínico) y Fluorouracilo y Oxaliplatino.
Las combinaciones preferidas de compuestos de la invención, especialmente en combinación con CY-102 o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen las combinaciones con: Inhibidores de proteasoma (por, ejemplo bortezomib, carfilzomib).
IMID (por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida). Agentes de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino). Antagonistas de folato (por ejemplo, pemetrexed, pralatrexato).
Anticuerpos contra CD30 y conjugados (por ejemplo, brentuximab, vendotina).
Los anticuerpos (también conjugados) para tratar los cánceres hematológicos similares a anti-CD20 (por ejemplo, ofatumumab, rituximab, GA101, etcétera).
Antagonistas del receptor de células B (por ejemplo ibrutinib) .
Antagonistas de PI3K (por ejemplo, GS1101 o IPI145).
Inhibidores de BTK.
Taxanos (por ejemplo, taxol, paclitaxel).
Anticuerpos (también conjugados) para tratar el cáncer ovárico (por ejemplo, mab del receptor folato alfa, anticuerpos contra CA125).
Anticuerpos para tratar el mieloma múltiple (por ejemplo, elotuzumab, mab anti-CD38).
Antraciclinas (por ejemplo doxorubicina , idarubicina).
Análogos de nucleósido (antagonistas de purina) como citarabina, fludarabina, gemcitabina.
Antagonistas de PNP (por ejemplo, forodesina).
Bloqueadores de la tirosina cinasa Bcr-abi (por ejemplo imatinib, dasatinib, ponatinib, nilotinib).
Antagonistas de mTor (por ejemplo, temsirolimus, everolimus).
Agentes que afectan la activación de CD40 (por ejemplo, antagonistas de CD40, medicinas génicas de CD40).
Antagonistas de múltiples tirosina cinasas (por ejemplo, sorafenib, axitinib).
Anticuerpos bifuncionales (por ejemplo, CD19/CD3, también conjugado, que también reconoce otros epítopos de CD).
Las combinaciones preferidas de compuestos de la invención, especialmente en combinación con CY-102 o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen las combinaciones con uno o más, como uno, dos o tres, de los agentes terapéuticos anteriormente identificados.
Las combinaciones especialmente preferidas de los compuestos de la invención incluyen las combinaciones de CY-102 o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo y forodesina, opcionalmente en combinación con uno o más, como uno, dos o tres, de los agentes terapéuticos anteriormente identificados.
Las combinaciones de los compuestos de la invención incluyen las combinaciones de CY-102 o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo y forodesina, opcionalmente en combinación con uno o más, como uno, dos o tres, de los agentes terapéuticos anteriormente identificados.
El tratamiento anterior puede estar en combinación con otros tratamientos, como cirugía, radioterapia, terapia con láser, trasplante de células madre.
En un aspecto adicional, la presente invención se dirige a las combinaciones de uno o más compuestos de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En un aspecto adicional, la presente invención se dirige a las combinaciones de uno o más compuestos de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el uso como un medicamento, y particularmente, para el uso en el tratamiento de las enfermedades descritas en la presente. En un aspecto adicional, la presente invención se dirige al uso de las combinaciones de uno o más compuestos de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales en el tratamiento de las enfermedades descritas en la presente. En las modalidades preferidas de todos los aspectos de la invención, la enfermedad que se tratará es CLL.
En un aspecto adicional, la presente invención se dirige a un kit que comprende (a) una primera composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención y (b) una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales tal como se define en la presente. En un aspecto adicional, la presente invención se dirige a un kit que comprende (a) una primera composición farmacéutica que Com rende uno O más compuestos de la presente invención y (b) una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales tal como se define en la presente para el uso como un medicamento, y particularmente, para el uso en el tratamiento de las enfermedades descritas en la presente. En un aspecto adicional, la presente invención se dirige a un kit que comprende (a) una primera composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención y (b) una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales tal como se define en la presente en el tratamiento de las enfermedades descritas en la presente. En las modalidades preferidas de todos los aspectos de la invención, la enfermedad que se tratará es CLL.
En un aspecto adicional, la presente invención se dirige a un producto que contiene un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la presente, o un tautómero del mismo o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, y uno o más de otros agentes terapéuticos tal como se define en la presente, como preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad neoplásica o de una enfermedad inmune.
Es bien conocido que la inmunosupresión es un efecto secundario importante de muchas quimioterapias convencionales. Por ejemplo, a dosis baja, la ciclofosfamida puede usarse para tratar las enfermedades inmunes como esclerosis múltiple, artritis reumatoide y supresión del rechazo de trasplante (Emadi A, et al, Nat Rev Clin Oncol.2009 Nov; 6(10:638-47; Perini P, et al. Neurol Sci. 2008 Sep; 29 Supl. 2:S233-4) y también se usa ampliamente en los regímenes de "condicionamiento" y "movilización" del trasplante de médula, y para el tratamiento de condiciones autoinmunes graves refractarias, como lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés), enfermedad con cambios mínimos, artritis reumatoide grave, granulomatosis de Wegener (con el nombre comercial Cytoxan), escleroderma, y esclerosis múltiple (con el nombre comercial Revimmune). Además, la HDAC recientemente ha obtenido importancia como objetivo prometedor para tratar la enfermedad inmune [Szyf M. Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Ago; 39(1 ):62-77]. Los compuestos de la presente invención, por lo tanto, pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad inmune.
En una modalidad preferida, la enfermedad inmune se selecciona del grupo que consiste en rechazo de órganos y de tejidos trasplantados, una enfermedad de injerto contra anfitrión, una enfermedad inflamatoria no autoinmune, y una enfermedad autoinmune, donde dicha enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpo antifosfolípido, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad de oído interno autoinmune, penfigoide ampoiioso, enfermedad celiaca, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructora crónica, síndrome de Churg-Strauss, dermatomiositis, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus tipo 1, endometriosis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Grave, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Hashimoto, hidradenitis supurativa, púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial, lupus eritematoso, morfea, esclerosis múltiple, miastenia grave, narcolepsia, neuromiotonía, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, esquizofrenia, escleroderma, arteritis temporal, vasculitis, vitíligo, y granulomatosis de Wegener.
Debe entenderse que la invención no está limitada a las modalidades particulares mostradas y descritas en la presente, pero que varios cambios y modificaciones pueden realizarse sin apartarse de la esencia y del alcance de la invención tal como se define por medio de las reivindicaciones.
Métodos sintéticos generales Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con una variedad de esquemas de reacción. Las materias primas necesarias pueden obtenerse por medio de los procedimientos estándar de la química orgánica. Los compuestos y los procesos de la presente invención serán entendidos mejor con respecto a los siguientes esquemas de reacción y a los ejemplos sintéticos representativos, que se proponen como ilustración solamente y no como limitación del alcance de la invención. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes para los expertos en la técnica y tales cambios y modificaciones incluyen, sin limitarse a, aquellos referentes a estructuras químicas, sustituyentes, derivados, y/o métodos de la invención pueden realizarse sin apartarse de la esencia de la invención y del alcance de las reivindicaciones anexas.
Un método común que usa Z = (CH2)p como ejemplo para ilustrar la síntesis de los compuestos de la fórmula (III), se describe en el esquema de reacción 1. y Rd en el esquema de reacción general 1 son iguales a aquellos descritos en la anterior sección de la breve descripción Esquema de reacción 1 El material de partida comercialmente disponible 1-1 (CAS#: 41939-61-1) puede reaccionar con el ácido carboxílico apropiado para formar el intermediario de bencimidazol 1-2, que puede reaccionar con el acrilato metilo por medio de un acoplamiento catalizado por Pd para producir el intermediario de cinamato 1-3. El intermediario (1-3) puede reducirse posteriormente, por ejemplo, con H2, Pd/C, a un intermediario sustituido con amino (1-4), que puede reaccionar con el oxirano para producir fácilmente el intermediario (1-5). Después de lo anterior, el intermediario 1-5 puede convertirse al intermediario (1-6) con alta producción por medio de la reacción con un reactivo de cloración como cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo. Finalmente la hidroxilaminación del intermediario (1-6) en NH2OH puede producir los compuestos específicos.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (III) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de reacción general 1A. y Rd en el esquema de reacción general 1A son iguales que aquellos descritos en la anterior sección de la breve descripción.
Esquema de reacción 1A 1A-2 puede prepararse por medio de las reacciones orgánicas estándar. Después que el material de partida comercialmente disponible 1A-1 (CAS#: 41939-61-1) pueda reaccionar con 1A-2 para formar el intermediario de bencimidazol 1A-3, puede reducirse posteriormente, por ejemplo, con H2, Pd/C, a un intermediario sustituido con amino (1A-4), que puede reaccionar con el oxirano para producir fácilmente el intermediario (1A-5). Después de lo anterior, el intermediario 1A-5 puede convertirse al intermediario (1A-6) con alta producción por medio de la reacción con un reactivo de cloración como cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo. Finalmente la hidroxilaminación del intermediario (1A-6) en NH2OH puede producir los compuestos específicos.
Similarmente, un método común que usa Z es (CH2)pNH(CH2)q como un ejemplo para ¡lustrar la síntesis de los compuestos de la fórmula (III) se describe en el esquema de reacción 2. X y Rd en el esquema de reacción general 2 son iguales que aquellos descritos en la anterior sección de la breve descripción.
Esquema de reacción 2 El material de partida 2-1 puede convertirse a 2-2 por medio de las reacciones orgánicas estándar. La amina secundaria del intermediario (2-2) puede protegerse por medio de un grupo de protección (-PG) como Boc para producir el intermediario (2-3), que experimenta la hidrólisis para producir el intermediario de ácido carboxílico 2-4. Después de lo anterior, 2-4 puede reaccionar con N1-metil-4-nitrobenceno-1 ,2-diamina para formar el intermediario de bencimidazol 2-5, que puede reaccionar con el acrilato de metilo por medio de un acoplamiento catalizado por Pd para producir el intermediario de cinamato 2-6. El intermediario 2-6 puede reducirse posteriormente, por ejemplo, Fe/NH4CI, Fe/HCI o Zn/FeS0 , a un intermediario sustituido con amino (2-7), que puede reaccionar con el oxirano para producir fácilmente el intermediario (2-8). Después de lo anterior, 2-8 puede convertirse al intermediario (2-9) con alta producción por medio de la reacción con un reactivo de cloración como cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo. La desprotección del intermediario (2-9) produce el intermediario 2-10. Finalmente la hidroxilaminación de 2-10 en NH2OH puede producir los compuestos específicos de la fórmula (III).
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (III) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de reacción 2a. y Rd en el esquema de reacción general 2a son iguales que aquellos descritos en la anterior sección de la breve descripción.
El material de partida 2a-1 con diferente p y q puede prepararse por medio de las reacciones orgánicas estándar. Después de lo anterior, 2a-1 puede convertirse al intermediario ácido carboxílico 2a-2 con TFA. La amina secundaria del intermediario 2a-2 puede protegerse por medio de un grupo protector como Boc para producir el intermediario 2a-3, que puede reaccionar con N1-metil-4-nitrobenceno-1 ,2-diamina para formar el intermediario de bencimidazol 2a-4. Después, el intermediario 2a-4 puede reducirse posteriormente, por ejemplo, Zn/AcOH, Fe/NH4CI, Fe/HCI o Zn/FeS04, a un intermediario sustituido con amino (2a-5), que puede reaccionar con el oxirano para producir fácilmente el intermediario de alcohol (2a-6). Después de lo anterior 2a-6 puede convertirse al intermediario (2a-7) con alta producción por medio de la reacción con un reactivo de cloración como cloruro de tionilo, MsCI/LiCI, o pentacloruro de fósforo. La hidrólisis del éster 2a-7, por ejemplo, en LiOH producirá el intermediario de ácido carboxílico 2a-8, que puede acoplarse con NH2OH para formar el intermediario de ácido hidroxámico 2a-9. Finalmente, la desprotección de 2a-9 produce los compuestos específicos de la fórmula (III).
Como otro ejemplo, varios diferentes métodos para sintetizar CY-102 se describen en el siguiente esquema de reacción 2A: Esquema de reacción 2A Según lo mostrado en el esquema de reacción 2A, CY-102-IV puede prepararse al hacer reaccionar CY 102-1 con hidroxilamina, en presencia de una base como, por ejemplo, hidróxido de potasio. Dicha reacción se realiza en un solvente apropiado, como, por ejemplo, metanol. Finalmente, la de-Boc de CY-102-IV conducirá a CY-102.
Otra ruta mostrada en el esquema de reacción 2A para la preparación de CY-102 es como sigue: primero, la hidrólisis de CY-102-1, por ejemplo, en LiOH o HCI para producir el intermediario de ácido carboxílico CY-102-II; después, CY 102-11 puede ya sea acoplarse con NH2OH en la presencia de los reactivos apropiados como HATU/TEA/DC para formar CY-102-IV o puede ser CY-102-IV convertido por medio de, por ejemplo, el método reportado en Tetrahedron Letters, 41, (2000), 6285-6288; finalmente, la de-Boc de CY-102-IV conducirá a CY-102.
La ruta alternativa para preparar CY-102 es la primera para hidrolizar CY-102-1, por ejemplo, en LiOH o HCI para producir el intermediario de ácido carboxílico CY-102-11 , que puede acoplarse con hidroxilamina protegida con O o N como NH2-0-THP, NH2-0-Bn, N-t-Boc-O-THP, N-t-Boc-O-TBDMS, ?,?-bis-(fenoxicarbonilo)-hidroxilamina, N ,0-bis(terc-butoxicarbonilo)hidroxilamina, y N,N,0-tris-(trimetilsilil)-hidroxilamina para formar el intermediario C Y- 102- 111. Por ejemplo, CY-102-11 puede acoplarse con NH2-0-THP en presencia de los reactivos apropiados como N1-(etilcarbonimidoilo)-N,N-dimetil-1 ,3-propanod ¡amina, monoclorhidrato (EDC, por sus siglas en inglés) y 1 -hidroxi-1 H-benzotriazol (HOBT, por sus siglas en inglés) para formar el intermediario C Y- 102- III. Esta reacción puede realizarse en presencia de una base como trietilamina, en un solvente conveniente, como, una mezcla de diclorometano y tetrahidrofurano. Finalmente CY-102 puede prepararse por medio de la desprotección de C Y- 102- 111 con los reactivos apropiados, como, por ejemplo, ácido trifluoroacético. Dicha reacción se realiza en un solvente apropiado, como, por ejemplo, metanol o diclorometano.
Los métodos para sintetizar el intermediario CY-102-1 se describen en el esquema de reacción 2B-2C.
Esquema de reacción 2B El material de partida comercialmente disponible 2B-1 (CAS#: 41939-61-1) reacciona con el ácido 3-aminopropanoico protegido con amina seguido por un proceso de desprotección para formar el intermediario de bencimidazol 2B-2, que puede reaccionar con 3-(4-formilfenil)acrilato de (E)-metilo para producir el intermediario de cinamato 2B-3. La amina secundaria del intermediario (2B-3) puede protegerse por medio de un grupo de protección (-PG) como Boc para producir el intermediario (2B-4), que puede reducirse posteriormente, por ejemplo, por medio de Fe/NH4CI, Fe/HCI o Zn/FeS04, a un intermediario sustituido con amino (2B-5). El intermediario 2B-5 puede reaccionar con oxirano para producir fácilmente el intermediario (2B-6) que puede convertirse al intermediario (CY-102-1) con alta producción por medio de la reacción con un reactivo de cloración como cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo.
Esquema de reacción 2C El material de partida comercialmente disponible 2C-1 (CAS#: 364-76-1) puede reaccionar con oxirano para producir fácilmente el intermediario 2C-2. El grupo OH del intermediario (2C-2) puede protegerse por medio de un grupo protector (-PG) para formar el intermediario (2C-3). Después de lo anterior, 2C-3 puede reaccionar con NH2CH3 para producir el intermediario 2C-4, que puede reducirse, por ejemplo, por medio de Fe/NH CI, Fe/HCI o Zn/FeS0 , a un intermediario sustituido con amino (2C-5). Al mismo tiempo, el material de partida comercialmente disponible 2C-6 puede convertirse al intermediario 2C-7 y entonces al 2C-8 protegido con Boc por medio de las reacciones orgánicas estándar, que reaccionará con 2C-5 para formar el intermediario de bencimidazol 2C-9. Después, el grupo OH de 2C-9 experimentará la reacción de desprotección para producir el intermediario 2C-10, que puede convertirse posteriormente a CY-102-1 con alta producción por medio de la reacción con un reactivo de cloración como cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo.
El método preferido para preparar CY-102 tal como se muestra en la esquema de reacción 2D.
Esquema de reacción 2D El material de partida comercialmente disponible 2D-1 (4-bromobenzaldehído) se convierte al intermediario cinámico 2D-2. Después de lo anterior, 2D-2 puede reaccionar con 3-aminopropanoato de tere-butilo para formar 2D-3, que puede convertirse al intermediario de ácido carboxílico 2D-4 con un reactivo apropiado, como por ejemplo, ácido trifluoroacético. La protección de Boc de la amina de 2D-4 conducirá al intermediario 2D-5, que reaccionará con N -metil-4-nitrobenceno-1 ,2-diamina (CAS#: 41939-61-1) para formar el intermediario 2D-6 seguida por una reacción de ciclización para formar el intermediario de bencimidazol 2D-7. El intermediario 2D-7 puede reducirse, por ejemplo, por medio de Zn/AcOH, Fe/NH4CI, Fe/HCI o Zn/FeS04, a un intermediario sustituido con amino (2D-8), que puede reaccionar con oxirano para producir fácilmente el intermediario (2D-9). 2D-9 puede convertirse al intermediario 2D-10 con alta producción por medio de la reacción con un reactivo de cloración como cloruro de tionilo, MsCI/LiCI, o pentacloruro de fósforo. La hidrólisis de 2D-10, por ejemplo, en LiOH producirá el intermediario de ácido carboxílico 2D-11, que puede acoplarse con NH2OH en la presencia de los reactivos de acoplamiento apropiados como HATU/TEA/DCM para formar el intermediario 2D-12. Finalmente, la de-Boc de 2D-12 conducirá a la molécula específica de CY-102.
Ejemplos La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos no limitantes.
Donde se presentan los datos de NMR, los espectros H se obtuvieron en ya sea un Varían VXR-200 (200 MHz, 1H), Varían Gemini-300 (300 MHz) o XL400 (400 MHz) y se reportan como el ppm bajo el campo de Me4Si con el número de protones, multiplicidades, y constantes de acoplamiento en hercios indicados entre paréntesis. Donde se presentan los datos de HPLC, los análisis se realizaron usando un sistema Agilent 1100. Donde se presentan los datos de LC/MS, los análisis se realizaron usando Agilent 6210 TOF LC/MS o un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y una columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platinum C18, 3 micrones, 33 mm x 7 mm ID; Las muestras se eluyeron usando un gradiente linear de 0-100% acetonitrilo/pH 4.50, 200 mM de acetato de NH4 durante 10 minutos con una velocidad de flujo de 3.0 ml/minutos. Los cromatógramas se generaron en un intervalo de 240-400 nm usando un detector de matriz de diodos.
En los siguientes ejemplos: DCM = diclorometano Boc = terc-butiloxicarbonilo HATU = hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -ilo)-N, N, N', ?/'-tetrametiluronio TEA = trietanolamina MsCI = cloruro de metansulfonilo DMF = fluoruro de dimetilo THF = tetrahidrofurano EA = acetato de etilo Ejemplo 1: Preparación de CY-102 Esquema de reacción 2D 1.1: Procedimiento general para la preparación de 2D-3: Una mezcla de 2D-1 (5.8 g, 31.8 mmol) y de K2C03 (13.2 g, 95.6 mmol) en 1 ,2-d¡cloroetano (150 mi) se agitó durante 20 minutos y se filtró. Al filtrado se agregó 2D-2 (5 g, 24.51 mmol), y después NaBH (OAc)3 (6.24 g, 29.4 mmol) se agregó en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrío rápidamente con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se secaron y se concentraron. El residuo se recristalizó por medio de DCM para proporcionar el producto 2D-3 (4.0 g, producción 49.2%), como un sólido de color blanco. Análisis HNMR: 1H N MR (CDCI3) d: 7.67 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 6.91 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.87 (t, J = 5.87 Hz, 3H), 2.48 (t, J = 6.06 Hz, 3H), 1.44 (s, 11H), 1.34 (t, J = 7.04 Hz, 3H). 1.2: Procedimiento general para la preparación de 2D-4: A una suspensión de 2D-3 (25.0 g, 75.1 mmol) en DCM (300 ml) se agregó TFA (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en DCM, se ajustó a pH = 7 con la solución de NaOH, y la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en DCM y MeOH, después se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto crudo 2D-4 (20.0 g, producción 96.2%). Análisis HNMR: 1H NMR (DMSO-d6) d: 1.23 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 2.67 (t, J = 7.43 Hz, 2H), 3.01-3.12 (m, 2H), 4.16 (d, J = 7.04 Hz, 4H), 6.67 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 9.13 (brs., 2H). 1.3: Procedimiento general para la preparación de 2D-5: Una mezcla de 2D-4 (20 g, 72.2 mmol) y Boc20 (31.5 g, 144.4) en 1,4-dioxano (250 mi) se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por medio de cromatografía instantánea en columna para proporcionar 2D-5 (22.1 g, producción 81.2%) como un sólido de color blanco. Análisis HNMR: 1H NMR (CDCI3) d: 1.33 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 1.46 (brs., 9H), 2.60 (brs., 2H), 3.48 (brs., 2H), 4.26 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 4.47 (br. s., 2H), 6.41 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.23 (d, J=6.26 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 16.04 Hz, 1H). 1.4: Procedimiento general para la preparación de 2D-6: A una mezcla del compuesto N1-metil-4-nitrobenceno-1 ,2-diamina (41 g, 0.11 mol) y TEA (20.4 g, 0.2 mol) en DCM (1000 mi) se agregó HATU (45.7 g, 0.12 mol) y 2D-5 (g 16.1, 0.11 mol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se lavó con agua tres veces. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar 2D-6 (50 g), como un aceite de color rojo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. HNMR de 2D-6: 1.44 (s, 9H) 1.33 (m, 3H) 2.67 (t, J = 6 Hz, 2H) 2.92 (s, 3H) 3.18 (m, 2H) 3.61 (t, J = 5.6, 2H) 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H) 4.48 (s, 2H) 6.41 (d, J = 16. Hz, 1H) 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 7.23(d, J = 7.6, 2H) 7.49 (d, J = 8 Hz, 2H) 7.65(d, J = 16. Hz, 1 H) 7.98-8.11 (m, 2H). 1.5: Procedimiento general para la preparación de 2D-7: Una mezcla del compuesto 2D-6 (45 g, cruda) en tolueno y ácido acético (500 mi) se agitó a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 2D-7 (50 g), como un aceite de color rojo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Análisis 1HNMR de 2D-7: 1.27 (t, 3H) 1.33 (brs, 9H) 3.05-3.18 (m, 4H) 3.50-3.76 (m, 5H) 4.20 (m, 2H) 4.39 (s., 2H) 6.31 (dd, J = 16.04, 2.35 Hz, 1H) 7.15-7.34 (m, 5H) 7.48-7.60 (dd, J = 16,3.2 Hz, 1H) 8.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 8.52 (s, 1H). 1.6: Procedimiento general para la preparación de 2D-8: A una mezcla del compuesto 2D-7 (50 g, cruda) y de AcOH (20 mi) en DCM (1000 mi) se agregó Zn (15 g, 0.23 mol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró; el filtrado se concentró para proporcionar el producto crudo (80 g) como un aceite de color rojo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Análisis HNMR de 2D-8: 1.39-1.50 (m, 9H) 3.11 (q, J = 7.30 Hz, 3H) 3.38 (br. s., 2H) 3.67 (d, J = 11.74 Hz, 3H) 4.22-4.38 (m, 4H) 6.36 (d, J = 16.04 Hz, 1H) 6.74 (d, J = 8.61 Hz, 1H) 6.99-7.20 (m, 3H) 7.22 (s, 1H) 7.33 (d, J = 6.65 Hz, 2H) 7.56 (d, J = 16.04 Hz, 1H). 1.7: Procedimiento general para la preparación de 2D-9: Una mezcla del compuesto 2D-8 (80 g, crudo) y de óxido de etiieno (80 mi) en agua (1000 mi) y ácido acético (20 mi) se agitó a 23°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 2D-9 (63 g), como un aceite de color rojo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. HNMR (MeOD 400 MHz): 1.30 (m, 12H) 3.22 (br. s., 2H) 3.50 (d, J = 4.8, 3H) 3.563 (q, 1H) 3.67 (m, 10H) 4.23 (q, 2H) 6.43 (d, 2H) 6.38 (d, J = 16, 1H) 6.91 (d, J = 8.4, 2H) 7.22 (t,2H) 7.29 (d, 2H) 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H) 7.44(q, 2H) 7.60 (t, 1H). 1.8: Procedimiento general para la preparación de 2D-10: A una mezcla del compuesto 2D-9 (70 g, cruda) y TEA (g 20.4, 0.2 mol) en DCM (1000 mi) se agregó MsCI (13.74 g, 0.12 mol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, se lavó con agua tres veces. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró para proporcionar el producto crudo (100 g). El producto crudo se disolvió en DMF (500 mi) y LiCI (g 16.8, 0.4 mol) y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2D-10 (18 g). 1HNMR (DMSO 400MHz): 1.25(m, 12H) 3.03 (br. s., 2H) 3.51 (m, 2H) 3.58-3.69 (m, 10H) 4.17 (q, J = 7.6 Hz, 2H) 4.45 (br. s. ,2H) 6.58 (d, J = 16 Hz, 1H) 6.8 (t, 1H) 6.9 (br. s., 1H) 7.25 (d, J = 8, 1H) 7.33(d, J = 9.2, 1H) 7.60(d, J = 16,1H) 7.66 (d, J = 7.2, 2H). 1.9: Procedimiento general para la preparación de 2D-11: Una mezcla del compuesto 2D-10 (36 g, 59.6 mmol) y LiOH H20 (3.78 g, 88 mmol) en una mezcla de THF y de agua (600 mi) se agitó a 23°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (1M) a pH = 7 y la mezcla se filtró. El sólido se recolectó para proporcionar 2D-11 (20 g, producción: 59%), como un sólido de color blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1.10: Procedimiento general para la preparación de 2D-12: A una mezcla de 2D-11 (16.4 g, 28.52 mmol) y TEA (g 15.0, 0.147 mol) en DCM (500 mi) se agregó HATU (16.8 g, mmol 44) y NH2OH-HCI (5.16 g, 73.7 mmol) a su vez a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 5 horas. La mezcla se vertió en agua, se diluyó con DCM, se lavó con agua tres veces. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó con HPLC preparativa para proporcionar 2D-12 (7 g, producción: 42%) como un sólido de color blanco. 1.11: Procedimiento general para la preparación de CY-102: Una mezcla del compuesto 2D-12 (7 g, 11.86 mmol) y HCI/EA (50 mi) en DCM (100 mi) se agitó a 23°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar CY-102 (5.875 g, producción: 95%) como un polvo de color amarillo. 1HNMR(MeOD 400 MHz): 3.73 (m, 8H) 3.87 (m, 4H) 4.04 (s, 3H) 4.38 (s, 2H) 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 2 Hz, 1H) 7.18 (dd, J = 9.2, 2 Hz, 1H) 7.50 (d, J = 16 Hz, 1H) 7.68 (m, 5H). m/z (MH + ) es 490.
Ejemplo 2. Inhibición de la actividad enzimática de la histona desacetilasa El siguiente protocolo de análisis se usa para determinar la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención contra las enzimas HDAC (análisis de extracto nuclear de Hela): Amortiguador: 25 mM de HEPES, pH 8.0, 137 mM de NaCI, 2.7 mM de KCI, 1 mM de MgCI2.
Sustrato: Sustrato de Flúor-de-Lys (Biomol, Cat. # Kl-104) en una disolución concentrada de 50 mM en DMSO.
Disolución concentrada enzimática: 4 pg/ml de enzima en amortiguador.
Para comenzar el análisis, los compuestos de prueba (2 µ? en DMSO diluido a 13 µ? en amortiguador para transferencia a la placa de análisis) se preincuban con la enzima (20 µ? de la disolución concentrada de 4 pg/ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente en 35 µ? de volumen de preincubación. La reacción se inició al aumentar la temperatura a 37°C y al agregar 15 µ? de sustrato. El volumen total de reacción es de 50 µ?. La reacción se detiene después de 20 minutos al agregar 50 µ? de promotor, preparado tal como se dirige por Biomol (promotor de Flúor-de-Lys, Cat. # KI-105). La placa de análisis se incuba en obscuridad durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de la lectura (??? = 360 nm, AEm = 470 nm, filtro de corte a 435 nm). Los inhibidores de HDAC SAHA y TSA se usan como compuestos de referencia. Tales análisis, realizados con un intervalo de dosis de los compuestos de prueba, permiten la determinación de un valor aproximado IC50.
Como un ejemplo, la siguiente tabla muestra los resultados obtenidos para CY-102 y bendamustina. En el análisis de HDAC (extracto nuclear), CY-102 es aproximadamente diez veces más potente que el inhibidor de HDAC SAHA aprobado por la FDA.
Ejemplo 3. Estudio de acoplamiento molecular El modelado por computadora con el programa OE (Chemical Computer Group, Canadá) se usó para determinar la interacción entre CY-102 y HDAC8. El resultado (no mostrado) indica que CY-102 une firmemente a HDAC8 en su centro catalítico, que es congruente con los datos existentes que muestran que CY-102 es un inhibidor potente de HDAC.
Ejemplo 4. Solubilidad en agua Para medir la solubilidad en agua, a aproximadamente 10 mg de una muestra en un cilindro graduado de 10 mi tapado con un tubo, se agregan los volúmenes aumentados de agua destilada a temperatura ambiente de acuerdo con las etapas mostradas en la siguiente tabla: Después que cada adición de agua para proporcionar el volumen total indicado, la mezcla se agitó o se sonorizó durante 1 minuto y se examinó visualmente para determinar cualquier parte sin disolver la muestra. Si, después de haber agregado un total de 10 mi de agua (etapa 5), la muestra o las partes de ella permanecen sin disolver, el contenido del cilindro graduado se transfirió a un cilindro graduado de 100 mi que entonces se llenó con agua hasta 100 mi (20 mi, 25 mi, 50 mi, 100 mi) y se agitó. La solubilidad aproximada se proporcionó en la tabla bajo ese volumen de agua agregada en el cual ocurrió la disolución completa de la muestra. Si la sustancia fue aún aparentemente insoluble, la dilución adicional se realizó para comprobar si debe usarse la elución en columna o el método de solubilidad en matraz.
Usando el método descrito anteriormente, la solubilidad en agua de CY-102 se determinó como mayor de aproximadamente 20 mg/ml, que es por lo menos aproximadamente 200 veces más soluble en agua que NL-101.
Ejemplo 5. Análisis general anti-proiiferación in vitro El análisis de antiproliferación celular se realiza al usar el sistema de análisis de luminiscenciaPerquinElmer ATPIite™. Brevemente, varias líneas celulares cancerosas de prueba se colocan en placas a una densidad de aproximadamente 1 x 104 células por pozo en placas Costar de 96 pozos, y se incuban con diferentes concentraciones de compuestos durante aproximadamente 72 horas en medio complementado con 5% de FBS. Un frasco de solución de sustrato liofilizada entonces es reconstituye al agregar 5 mi de solución amortiguadora de sustrato, y se agita levemente hasta que la solución sea homogénea. Aproximadamente 50 mi de solución de lisis de células mamíferas se agrega a 100 µ? de suspensión celular por pozo de una microplaca, y la placa se agita durante aproximadamente cinco minutos en una mezcladora orbital a ~700 rpm. Este procedimiento se usa para Usar las células y para estabilizar el ATP. Después, 50 µ? de solución de sustrato se agrega a los pozos y la microplaca se agita durante cinco minutos en una mezcladora orbital a -700 rpm. Finalmente, la luminescencia se mide por medio de un contador de centelleo de microplaca PerquinElmer TopCount®. Tales análisis, realizados con un intervalo de dosis de los compuestos de prueba, permiten la determinación de IC50 anti-antiproliferativa celular de los compuestos de la presente invención.
Ejemplo 6. Análisis in vitro Cribado de la línea celular tumoral humana NCI-60 DTP a 10 µ? NL-101 y CY-102 se enviaron al U.S. National Cáncer Institute (NCI) para el cribado de la línea celular NCI 60 usando una sola dosis de compuesto (10 µ?).
Las líneas celulares tumorales humanas del panel de cribado de cáncer crecieron en medio de RPMI 1640 que contiene 5% de suero bovino fetal (5% de FBS) y 2 mM de L-glutamina. Para un experimento de cribado común, las células se inocularon en placas de microvaloracion de 96 pozos en 100 µ?, a densidades de siembra en placas que oscilan de 5,000 a 40,000 células/pozo dependiendo del tiempo de duplicación de las líneas celulares individuales. Después de la inoculación celular, las placas de microvaloracion se incubaron a 37°C, 5% de C02l 95% de aire, y 100% de humedad relativa durante 24 horas antes de la adición de los compuestos experimentales. Después de 24 horas, dos placas de cada línea celular se fijaron in situ con TCA, para representar una medición de la población celular para cada línea celular al momento de la adición del fármaco (Tz). Los fármacos experimentales se solubilizaron en sulfóxido de dimetilo a 400 veces la concentración de prueba máxima final deseada y se almacenaron congelados antes del uso. Al momento de la adición del fármaco, una alícuota del concentrado congelado se descongeló y se diluyó dos veces la concentración de prueba máxima final deseada con el medio completo que contiene 50 pg/ml de gentamicina. Las alícuotas de 100 µ? de estas diferentes diluciones de fármaco se agregaron a los pozos de microvaloración apropiados que contienen 100 µ? de medio, dando por resultado las concentraciones de fármaco finales requeridas.
Después de la adición de fármaco, las placas se incubaron durante 48 horas adicionales a 37°C, 5% de C02, 95% de aire, y 100% de humedad relativa. Para las células adherentes, el análisis se concluyó por medio de la adición de TCA frío. Las células entonces se fijaron in situ por medio de la adición lenta de 50 µ? de 50% (p/v) de TCA frío (concentración final, 10% de TCA) y se incubaron durante 60 minutos a 4°C. El sobrenadante se desechó, y las placas se lavaron cinco veces con agua corriente y se secaron al aire. La solución de sulforhodamina B (SRB, por sus siglas en inglés) (100 µ?) a 0.4% (p/v) en 1% de ácido acético se agregó a cada pozo, y las placas se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de la tinción, el tinte no unido se retiró lavando cinco veces con 1% de ácido acético y las placas se secaron al aire. El tinte unido se solubilizó posteriormente con 10 mM de base trizma, y la absorbancia se leyó en un lector de placa automatizado a una longitud de onda de 515 nm. Para las células de suspensión, la metodología fue igual salvo que el análisis se concluyó al fijar las células sedimentadas en el fondo de los pozos al agregar lentamente 50 µ? de 80% de TCA (concentración final, 16% de TCA).
Usando las siete mediciones de absorbencia [tiempo cero, (Tz), control de crecimiento, (C), y crecimiento en presencia del fármaco a los niveles de concentración de 10 µ? (Ti)], el crecimiento porcentual se calculó en cada uno de los niveles de concentración de fármaco. La inhibición del crecimiento porcentual se calculó como: [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 para la cual Ti>/=Tz o [(Ti-Tz)/Tz] x 100 para la cual Ti<Tz.
Los resultados de los análisis para CY-102 y NL-101 se presentan brevemente en la siguiente tabla.
Los resultados muestran que, cuando NL-101 y CY-102 se probaron paralelamente a una dosis simple de aproximadamente 10 µ? en 60 líneas celulares cancerosas de leucemia, mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, melanoma, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de CNS, y cáncer renal, el porcentaje de crecimiento promedio de NL-101 en las 60 líneas celulares cancerosas es de 36%. En cambio, el porcentaje de crecimiento promedio de CY-102 es de -28%. De acuerdo con estos datos, se espera que la IC50 celular promedio de CY-102 en las 60 líneas celulares cancerosas sea por lo menos diez veces más potente que la IC50 de NL-101, que en promedio es de aproximadamente 2 µ?.
Más impresionantemente, se encontró que CY-102 es particularmente potente en varias líneas celulares de tumor sólido, como cáncer de mama (por ejemplo, MCF7, MDA-MB-231, BT-549, T-47D, MDA-MB-468), cáncer de colon (por ejemplo, COLO 205, HCC-2998, HT29, SW-620), renal (por ejemplo, A498), y particularmente en melanoma (por ejemplo, MALME-3M, M14, MDA-MB-435, SK-MEL-5, UACC-62), sugiriendo que CY-102 puede tener amplios usos en el tratamiento de los tumores sólidos. Por otra parte, NL-101 parece ser más eficaz contra los cánceres hematológicos como leucemia, linfoma, y mieloma múltiple.
Ejemplo 7. Análisis in vitro de hERG El análisis de hERG (gen humano relacionado con el gen éter-á-go-go) se usó para determinar los efectos cardiotóxicos de los fármacos candidatos, CY-102. Los resultados (no mostrados) demostraron que CY-102 tiene mucho menor (aproximadamente 5-10 veces menos) cardiotoxicidad en comparación con aquella de NL-101.
Ejemplo 8. Estudios in vivo de xenoinjerto Con respecto a NL-101, CY-102 es mucho más potente en los análisis antiproliferativos celulares in vitro (aproximadamente diez veces más potente, ver anteriormente), muestra mucho menos cardiotoxicidad in vitro en el análisis de hERG (aproximadamente 5-10 veces menos, ver anteriormente), y es considerablemente más (>200 veces) soluble en agua (ver anteriormente). Así, CY-102 se selecciona para los estudios in vivo en los modelos de xenoinjerto de cáncer de mama (MBA-MD-231 , MX-1), SCLC (H69, H526), sarcoma (HT-1080, SJSA-1), melanoma (MDA-MB-435, SK-MEL-5), y NSCLC (H1975, HCC827, H3255, PC-9).
Los ratones lampiños atímicos (CD-1 nu/nu) o los ratones SCID se obtienen a la edad 6-8 semanas de los vendedores y se acondicionan durante un período mínimo de siete días. Entonces se implantan las células cancerosas en los ratones lampiños. Dependiendo del tipo específico de tumor, los tumores son comúnmente detectables aproximadamente dos semanas después de la implantación. Cuando los tamaños de tumor alcanzan -100-200 mm3, los animales con tamaño y forma de tumor detectables se asignan aleatoriamente a grupos de 8 ratones cada uno, que incluyen un grupo de control de vehículo y los grupos de tratamiento. La dosificación varía dependiendo del propósito y de la longitud de cada estudio, que procede comúnmente durante aproximadamente 3-4 semanas. Los tamaños de tumor y el peso corporal se miden comúnmente tres veces por semana. Además de la determinación de los cambios del tamaño de tumor, la última medición del tumor se usa para generar la relación de cambio del tamaño de tumor (valor T/C), una métrica estándar desarrollada por el National Cáncer Institute para la evaluación tumoral del xenoinjerto. En la mayoría de los casos, los valores de % T/C se calculan usando la siguiente fórmula: % T/C = 100 x ??/AC si ?? > 0. Cuando ocurrió la remisión tumoral (?? < 0), sin embargo, se usa la siguiente fórmula: % T/T0 = 100 x ??/?0. Los valores de <42 se consideran significativos.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal, un solvato, un polimorfo o un tautómero farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de la fórmula (I) o un N-óxido del mismo: donde Z es (CRaRb)pN(Ra)(CRaRb)q; Xi y X2 cada uno se selecciona independientemente de halo y OS02Rc; Q es heteroarilo, que se sustituye opcionalmente con alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halo, nitro, oxo, ciano o mineral; Ra, b. Rd y Re cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo y alquinilo; Rc se selecciona de alquilo, alquenilo y alquinilo; y p y q cada uno se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y q es 2; o p es 2 y q es 1 ; o p es 0 y q es 3; o p es 3 y q es 0; o p y q son ambos 2.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Z es (CH2)pNH(CH2)q.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Z es (CH2)2NH(CH2).
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X<\ y X2 cada uno se selecciona independientemente de cloro, bromo e yodo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X† y X2 ambos son cloro.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Q es un benzimidazolilo opcionalmente sustituido.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Q es benzimidazolilo sustituido por uno o más grupos alquilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto de la fórmula (I) es representado por la formula (II):
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo donde el compuesto de la fórmula (I) es representado por la formula (iii): Fórmula (III)
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, que es o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, que es la sal de clorhidrato o un solvato o un polimorfo del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o un N-óxido del mismo tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de la fórmula (I) o un N-óxido del mismo, y un diluyente o un portador farmacéuticamente aceptable.
14. Una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o un N-óxido del mismo tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo de dicho de la fórmula (I) o N-óxido del mismo, junto con uno o más de otros agentes terapéuticos.
15. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 14, donde uno o más de otros agentes terapéuticos se seleccionan de: Inhibidores de proteasoma (por, ejemplo bortezomib, carfilzomib), IMID (por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida), Agentes de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino), Antagonistas de folato (por ejemplo, pemetrexed, pralatrexato), Anticuerpos contra CD30 y conjugados (por ejemplo, brentuximab, vendotina), Anticuerpos (también conjugados) para tratar los cánceres hematológicos similares a anti-CD20 (por ejemplo, ofatumumab, rituximab, GA101, etcétera), Antagonistas del receptor de células B (por ejemplo ibrutinib), Antagonistas de PI3K (por ejemplo, GS1101 o IPI145), Inhibidores de BTK, Taxanos (por ejemplo, taxol, paclitaxel), Anticuerpos (también conjugados) para tratar el cáncer ovárico (por ejemplo, mab del receptor folato alfa, anticuerpos contra CA125), Anticuerpos para tratar el mieloma múltiple (por ejemplo, elotuzumab, mab anti-CD38), Antraciclinas (por ejemplo doxorubicina, idarubicina), Análogos de nucleósido (antagonistas de purina) como citarabina, fludarabina, gemcitabina, Antagonistas de PNP (por ejemplo, forodesina), Bloqueadores de la tirosina cinasa Bcr-ab1 (por ejemplo imatinib, dasatinib, ponatinib, nilotinib), Antagonistas de mTor (por ejemplo, temsirolimus, everolimus), Agentes que afectan la activación de CD40 (por ejemplo, antagonistas de CD40, medicinas génicas de CD40), Antagonistas de múltiples tirosina cinasas (por ejemplo, sorafenib, axitinib), Anticuerpos bifuncionales (por ejemplo, CD19/CD3, también conjugado, que también reconoce otros epítopos de CD).
16. Un compuesto de la fórmula (I) o un N-óxido del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable dicho compuesto de la fórmula (I) o N-óxido del mismo, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, para el uso como un medicamento.
17. Un compuesto de la fórmula (I) o un N-óxido del mismo tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de la fórmula (I) o N-óxido del mismo, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, para el uso como un medicamento para tratar una enfermedad neoplásica o una enfermedad inmune.
18. Un método para tratar una enfermedad neoplásica o una enfermedad inmune, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o un N-óxido del mismo tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de la fórmula (I) o N-óxido del mismo, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 14 o 15.
19. Un compuesto o una combinación para el uso, de acuerdo con la reivindicación 17, o un método de acuerdo con la reivindicación 18, donde la enfermedad neoplásica es un tumor sólido.
20. Un compuesto o una combinación para el uso, o un método de acuerdo con la reivindicación 19, donde el tumor sólido es melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer renal, o sarcoma.
21. Un producto que contiene un compuesto de la fórmula (I) o un N-óxido del mismo tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de la fórmula (I) o N-óxido del mismo, y uno o más de otros agentes terapéuticos tal como se define en la reivindicación 15, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad neoplásica o una enfermedad inmune.
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