ES2645271T3 - Nuevos agentes terapéuticos - Google Patents

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ES2645271T3 ES13702055.8T ES13702055T ES2645271T3 ES 2645271 T3 ES2645271 T3 ES 2645271T3 ES 13702055 T ES13702055 T ES 13702055T ES 2645271 T3 ES2645271 T3 ES 2645271T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de fórmula (I) o N-óxido del mismo: en la cual Z es (CRaRb)pN(Ra)(CRaRb)q; X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente entre halo y OSO2Rc; P es Q es bencimidazolilo, que está opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halo, nitro, oxo, ciano o ORe; Ra, Rb, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo, alquenilo y alquinilo; Rc se selecciona entre alquilo, alquenilo y alquinilo; y p y q se seleccionan cada uno independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; y en donde los grupos alquilo contienen 1-10 átomos de carbono; los grupos alquenilo o alquinilo contienen 2-10 átomos de carbono y los grupos cicloalquilo contienen de 3 a 12 átomos de carbono.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos agentes terapeuticos
La presente invencion se refiere a una clase de compuestos de acido hidroxamico, que actuan como agentes de alquilacion y/o inhibidores de la trayectoria de HDAC, a sus usos, a procedimientos para su preparacion y a composiciones que comprenden dichos compuestos. Estos compuestos tienen una utilidad potencial en una diversidad de sectores terapeuticos que incluyen el tratamiento de una enfermedad neoplastica y enfermedades inmunes.
El cancer es una de las enfermedades mas amenazantes para la vida en el que las celulas en una parte del cuerpo experimentan un crecimiento fuera de control. Segun los datos mas recientes de la entidad American Cancer Society, se estima que hay 1,6 millones de casos nuevos de cancer en USA en 2011. El cancer es la segunda causa que lleva a la muerte en los Estados Unidos (segunda solo despues de las enfermedades cardfacas) y afectara a mas de 570.000 vidas en 2011. De hecho, se estima que un 50% de todos los hombres y un 33% de todas las mujeres que viven en los Estados Unidos desarrollaran algun tipo de cancer en su tiempo de vida. Por lo tanto, el cancer constituye una carga de salud publica principal y representa un coste significativo en los Estados Unidos. Durante decadas, la cirugfa, quimioterapia y radiacion fueron los tratamientos establecidos para diversos canceres. Los pacientes reciben habitualmente una combinacion de estos tratamientos dependiendo del tipo y el alcance de su enfermedad. Pero la quimioterapia es la opcion mas importante para un paciente de cancer cuando es imposible el tratamiento quirurgico.
La bendamustina, una quimioterapia bien conocida sintetizada por primera vez en 1963, consiste en un resto de mostaza de nitrogeno de alquilacion y un resto de bencimidazol de tipo purina con un efecto sugerido analogo a la purina (Barman Balfour J A, et al, Drugs 2001; 61: 631-640). La bendamustina se ha mostrado que tiene una actividad sustancial contra linfomas de grado bajo (Herold M, et al., Blood, 1999; 94, Suppl 1: 262a), mielomas multiples (Poenisch W, et al., Blood 2000; 96, Suppl 1: 759a) y diversos tumores solidos (Kollmannsberger C, et al., Anticancer Drugs 2000; 11: 535-539). Se informo tambien que la bendamustina induce eficazmente la apoptosis en celulas de linfoma (Chow K U, et al., Haematologica, 2001; 86: 485-493). Ha recibido la aprobacion de la entidad FDA para el tratamiento de leucemia linfodtica cronica (CLL) y para el tratamiento de linfoma indolente de celulas B que no es de Hodgkin (NHL) que ha progresado durante o en seis meses de tratamiento con rituximab o un regimen que contiene rituximab.
En los ultimos anos, han surgido las histonadesacetilasas (HDAC) como una diana de enfermedades importantes para el tratamiento del cancer [Minucci, S. et al., Nat Rev Cancer 2006, 6, 38-51]. Las enzimas HDAC humanas tienen 18 isoformas agrupadas en clases I-IV segun su homologfa de secuencias. Las clases I, II y IV, comunmente denominadas como HDAc clasicas, estan compuestas por 11 miembros de la familia. Las HDAC de clase III consisten en 7 enzimas y son distintas de los otros miembros de las familias de HDAC, por lo tanto, se proporcionan el termino unico sirtuinas. La inhibicion de la enzima HDAC conduce a la acetilacion de histonas que esta asociada a la remodelacion de cromatina y desempena una funcion clave en la regulacion epigenetica de la expresion genica. Ademas, los inhibidores de HDAC se ha mostrado que provocan la acetilacion de muchas protemas importantes que no son de histonas como HSP90, alfa-tubulina, Ku-70, Bcl-6, importina, cortactina, p53, STAT1, E2F1, GATA-1 y Nf- kB, que pueden alterar muchas redes senalizadoras importantes relacionadas con el tratamiento del cancer. El mecanismo de accion subyacente de los inhibidores de HDAC incluye la diferenciacion, detencion del ciclo celular, inhibicion de reparacion de ADN, induccion de apoptosis, sobrerregulacion de supresores tumorales, infrarregulacion de factores crecimiento, tension oxidativa y autofagia. En la ultima decada, ha sido identificado un gran numero de inhibidores de HDAC estructuralmente diversos y al menos 12 inhibidores de HDAC estan actualmente en ensayos clmicos humanos para tratamientos de cancer, que incluyen acido graso de cadena corta (acido valproico), hidroxamatos (SAHA, LBH589, PXD101, JNJ-26481585, ITF2357, CUDC-101), tetrapeptidos dclicos (FK-228), benzamida (mS-275) y otros diversos compuestos (CHR-3996, 4SC-201, SB939). Entre ellos, el SAHA y el FK-228 han sido aprobados por la entidad US FDA para el tratamiento de linfoma de celulas T cutaneo avanzado.
El documento WO 2010/085377 se refiere a una clase de derivados de acido hidroxamico, que inhiben la trayectoria de HDAC y tienen una utilidad potencial en el tratamiento de una enfermedad neoplastica o una enfermedad autoinmune. Entre los compuestos descritos esta NL-101 que tiene la estructura mostrada a continuacion:
imagen1
El ensayo biologico mostro que el NL-101 inhibe potentemente la enzima HDAC (HDAC1 IC50 de 9 nM). El NL-101 fue enviado a NCI (NSC n° 751447) para la seleccion del panel de lmeas celulares NCI-60. Los datos mostraron que el NL-101 es aproximadamente 25-100 veces mas potente que la bendamustina en las lmeas celulares NCI-60 que 5 son representativas de una diversidad de tipo de cancer humano.
Hay una necesidad continuada de productos farmaceuticos adicionales utiles para el tratamiento de cancer y enfermedades autoinmunes, que tengan preferentemente ventajas sobre las terapias existentes, como una potencia o selectividad mejorada o una toxicidad reducida.
La presente invencion se refiere a una clase de derivados de acido hidroxamico, que actua como agentes de 10 alquilacion y/o inhibidores de la trayectoria de HDAC. Las moleculas pequenas de funcionalidad dual unica de la invencion pueden atacar las celulas de cancer de forma sinergica desde dos direcciones distintas simultaneamente (deteriorando el ADN y las inhibiciones de la trayectoria de HDAC). Por tanto, los compuestos de la presente invencion pueden ser utiles en el tratamiento de un paciente que tiene un tumor, como uno tratable mediante
bendamustina y/o los inhibidores de la trayectoria de HDAC. Los compuestos de la invencion pueden ser utiles
15 adicionalmente en la prevencion y tratamiento de una enfermedad inmune.
Por tanto, en un aspecto, esta invencion se refiere a un compuesto de formula (I) o un N-oxido del mismo, o una sal,
solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto de formula (I) o N-oxido del
mismo:
imagen2
20 en la cual
Z es (CRaRb)pN(Ra)(CRaRb)q,
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente entre halo y OSO2Rc;
P es
Q es bencimidazolilo, que esta opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halo, nitro, oxo, 25 ciano o ORe;
Ra, Rb, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo, alquenilo y alquinilo;
Rc se selecciona entre alquilo, alquenilo y alquinilo; y
p y q se seleccionan cada uno independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; y en que los grupos alquilo contienen 1-10 atomos de carbono; los grupos alquenilo o alquinilo contienen 2-10 atomos de carbono y los grupos cicloalquilo 30 contienen de 3 a 12 atomos de carbono.
Preferentemente, p y q se seleccionan cada uno independientemente entre 1, 2 y 3. Mas preferentemente, p es 1 y q
imagen3
es 2; o p es 2 y q es 1; o p es 0 es q es 3; o p es 3 y q es 0; o p y q son ambos 2.
Preferentemente, Z es (CH2)pNH(CH2)q. Lo mas preferentemente, Z es (CH2)2NH(CH2).
Preferentemente, X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente entre halo. Mas referentemente, X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente entre cloro, bromo y yodo. Lo mas preferentemente, X1 y X2 son ambos 5 cloro.
Todavfa mas preferentemente, Q es bencimidazolilo sustituido con uno o mas grupos alquilo. Incluso mas preferentemente, Q es bencimidazolilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos metilo. Lo mas preferentemente, Q es bencimidazolilo sustituido con un grupo metilo.
En una realizacion preferida, los compuestos de la invencion estan representados por la formula (II):
10
imagen4
En realizaciones mas preferidas, los compuestos de la invencion estan representados por la formula (III) o la formula (IIIA):
imagen5
En una realizacion mas preferida, los compuestos de la invencion estan representados por la formula (III) o la 15 formula (IIIA) en las que X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente entre halo y Z es (CH2)pNH(CH2)q.
Todavfa en una realizacion mas preferida, los compuestos de la invencion estan representados por la formula (III) o la formual (IIIA) en la que X1 y X2 son ambos cloro y Z es (CH2)2NH(CH2).
Son preferidos los siguientes compuestos:
a sn^nC/"V' Cl H
HNOH ^ ' °H
HNOH ft
a H r^i H n-O-n, o Cl n-0'n'- ° cr
HNOH a
a c$!UCWJoh C1^-N ° Cl rpTSXK^
HNOH CY-102 a
HNOH Cl HNOH ci^-nJL^n cl
F. HNOH
HNOH HNOH
Br^-N^N „ pr*L BrN^NJss^N
/
rJ
a
Dr oso2ch3
El grupo alqueno en los compuestos de formula (I) puede estar en la forma del isomero (E) o (Z) y son preferentemente el isomero (E). En particular, el compuesto CY-102 mas preferido es el isomero (E).
5 Debe reconocerse que los compuestos de la presente invencion pueden estar presentes y son opcionalmente administrados en la forma de sales o solvatos. La invencion abarca cualesquiera sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de cualesquiera de los compuestos anteriormente descritos.
El compuesto mas preferido es el compuesto CY-102 o una sal, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo:
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imagen6
Tambien esta dentro del alcance de esta invencion una composicion farmaceutica que contiene uno o mas de los compuestos y/o sales o solvatos de los mismos anteriormente descritos para ser usados en el tratamiento de una enfermedad neoplastica o un trastorno inmune, usos terapeuticos de los mismos y uso de los compuestos para la fabricacion de un medicamente para tratar la enfermedad/trastorno.
15 Esta invencion se refiere tambien a un compuesto de formula (I) o un N-oxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto de formula (I) o N-oxido del mismo para ser usado como un medicamento para el tratamiento de un trastorno neoplastico (por ejemplo, cancer, smdrome mielodisplastico o enfermedad mieloproliferativa) administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de dicho compuesto.
20 Ademas, esta invencion se refiere a un compuesto de formula (I) o un N-oxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto de formula (I) o N-oxido del mismo para ser usado como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inmune (por ejemplo, artritis reumautoide y
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esclerosis multiple) administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Los detalles de una o mas realizaciones de la invencion se exponen en la descripcion siguiente. Otras caractensticas, objetos y ventajas de la invencion seran evidentes a partir de la descripcion y a partir de las reivindicaciones. Debe entenderse que todas las realizaciones/caractensticas de la invencion (compuestos, composiciones farmaceuticas, metodos de preparacion/uso, etc. Descritos en la presente memoria descriptiva, que incluyen cualesquiera caractensticas espedficas descritos en los ejemplos y reivindicaciones originales, se pueden combinar unos con otros salvo que no sea aplicable o este explfcitamente excluido de las reivindicaciones.
Los compuestos de la invencion pueden contener uno o mas atomos de carbono asimetricos. Consecuentemente, los compuestos pueden existir como diastereomeros, enantiomeros o sus mezclas. Las smtesis de los compuestos pueden emplear racematos, diastereomeros o enantiomeros como materiales de partida o como intermedios. Los compuestos diastereomeros pueden ser separados mediante metodos cromatograficos o de cristalizacion. Analogamente, las mezclas enantiomeras se pueden separar usando las mismas tecnicas u otras conocidas en el estado de la tecnica. Cada uno de los atomos de carbono asimetricos pueden existir en la configuracion R o S y estas dos configuraciones estan dentro del alcance de la invencion.
Se describe tambien un compuesto modificado de uno cualquiera de estos compuestos que incluye una modificacion que tiene una solubilidad, estabilidad, biodisponibilidad y/o mdice terapeutico farmaceutico mejorado (por ejemplo, aumentados, mayores) en comparacion con el compuesto sin modificar. Los ejemplos o modificaciones incluyen, pero sin limitacion, los compuestos enriquecidos con deuterio y conjugados de compuestos con polietilenglicol, dextrano, poli(alcohol vimlico), polfmero de hidratos de carbono, anticuerpos, biomoleculas pequenas como vitamina E o sus derivados, o sus mezclas. Por ejemplo:
• Compuestos enriquecidos en deuterio: el deuterio (D o 2H) es un isotopo no radioactivo estable del hidrogeno y tiene un peso atomico de 2,0144. El hidrogeno se produce de forma natural en forma de una mezcla de isotopos xH (hidrogeno o protio), D (2H o deuterio) y T (3H o tritio). La abundancia natural del deuterio es de 0,015%. Un experto en la tecnica reconoce que en todos los compuestos qmmicos con un atomo de H, el atomo de H representa realimente una mezcla de H y D, siendo D aproximadamente un 0,015%. Por tanto, los compuestos con un nivel de deuterio que han sido enriquecidos hasta mas de su abundancia natural de 0,015% deben ser considerados como no naturales y, como consecuencia, novedosos sobre sus correspondientes no enriquecidos.
• Conjugados de compuesto-polfmero: muchos agentes anticancengenos exhiben una excelente actividad antitumoral contra xenoinjertos de animales in vivo. Sin embargo, su insolubilidad en agua hace diffcil administrar estos farmacos. Una propuesta para superar los inconvenientes farmaceuticos y farmacocineticos de estos farmacos escasamente solubles es unirlos covalentemente a polfmeros como polietilenglicol, dextrano, poli(alcohol vimlico) y polfmeros de hidratos de carbono. Usando esta propuesta, la solubilidad en agua del agente anticancengeno puede ser mejorada de forma que el conjugado polfmero puede administrado por via parenteral en un medio acuoso.
• Conjugados de compuesto-anticuerpo: durante muchos anos ha sido un objetivo de los cientfficos en el campo de una terapia de farmaco espedficamente dirigida a diana usar anticuerpos monoclonales (MAbs) para el suministro espedfico de agentes no toxicos a canceres humanos. Han sido desarrollados conjugados de Mabs asociados a tumores y agentes toxicos adecuados. El agente toxico lo mas comunmente es un farmaco de quimioterapia, aunque han sido conjugados tambien a MAbs radionuclidos emisores de partfculas o toxinas bacterianas o vegetales, espedficamente para la terapia del cancer (Sharkey and Goldenberg, C A Cancer J. Clin. 2006 July-August; 56(4):226-243). Las ventajas de usar conjugados de MAbs-farmacos de quimioterapia son que (a) el farmaco de quimioterapia esta en sf mismo estructuralmente bien definido; (b) el farmaco de quimioterapia esta unido a la protema de MAbs usando qmmicas de conjugacion muy bien definidas, a menudo en sitios espedficos alejados de las regiones de union de antfgenos de MAbs; (c) los conjugados de MAbs-farmaco de quimioterapia pueden ser preparados mas reproducible que los conjugados qmmicos que implican MAbs y toxinas bacterianas o vegetales, y como tales son mas manejables para el desarrollo comercial y la aprobacion normativa; y (d) los conjugados de MAbs-farmaco de quimioterapia son de ordenes de magnitudes menos toxicas por via sistemica que los conjugados de radionuclido-MAb.
Cuando los compuestos de la presente invencion tienen una forma de base libre, los compuestos pueden ser preparados en forma de una sal por adicion de acidos farmaceuticamente aceptables haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un acido inorganico u organico farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, hidrohaluros como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro; otros acidos minerales como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; y alquil- y monoaril-sulfonatos como etanosulfonato, toluenosulfonato, bencenosulfonato y otros acidos organicos y sus correspondientes sales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato y ascorbato. Otras sales por adicion de acidos de la presente invencion incluyen, pero sin limitacion: adipato, alginato, arginato, aspartato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenfosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, fumarato, galacterato (a partir de acido mucico), galacturonato, glucoheptaoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, iso-butirato, lactato, lactobionato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato,
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fosfonato y ftalato.
Cuando los compuestos de la presente invencion tienen una forma de acido libre, puede ser preparada una sal por adicion de bases farmaceuticamente aceptables haciendo reaccionar la forma de acido libre del compuesto con una base inorganica u organica farmaceuticamente aceptable. Ejemplos de bases son hidroxidos de metales alcalinos que incluyen hidroxidos de potasio, sodio y litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos como hidroxidos de bario y calcio; alcoxidos de metales alcalinos, por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio y diversas bases organicas como hidroxido amonio, piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Tambien estan incluidas las sales de aluminio de los compuestos de la presente invencion. Otras sales de bases de la presente invencion incluyen, pero sin limitacion: sales de cobre, ferricas, ferrosas, litio, magnesio, manganicas, manganosas, potasio, sodio y zinc. Las sales de bases organicas incluyen, pero sin limitacion, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se producen de forma natural, aminas dclicas y resinas de intercambio ionico basicas, por ejemplo, arginina, betama, cafema, cloroprocama, colina, N,N-dibenciletilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocama, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliaminas, procaina, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina). Debe reconocerse que las formas de acidos libres diferiran normalmente de sus respectivas formas de sales algo en las propiedades ffsicas como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demas las sales son equivalentes a sus respectivas formas de acidos libres para los fines de la presente invencion.
En un aspecto, una sal farmaceuticamente aceptable es una sal de hidrocloruro, sal de hidrobromuro, metanosulfonato, toluenosulfonato, acetato, fumarato, sulfato, bisulfato, succinato, citrato, fosfato, maleato, nitrato, tartrato, benzoato, bicarbonato, carbonato, sal de hidroxido de sodio, sal de hidroxido de calcio, sal de hidroxido de potasio, sal de trometamina o sus mezclas.
El compuesto CY-102 se forma y/o usa preferentemente como la sal de hidrocloruro.
Los compuestos de la presente invencion que comprenden grupos que contienen nitrogeno terciario pueden ser cuaternizados con agentes como haluros de alquilo (C1-4), por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de di-alquilo (C1-4), por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo, por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril- alquilo (C1-4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenotilo. Estas sales permiten la preparacion de compuestos solubles tanto en agua como en aceites de la invencion.
Los oxidos de aminas, tambien conocidos como amina-N-oxido y N-oxido de agentes anticancengenos con atomos de nitrogeno terciarios han sido desarrollados como profarmacos [Mol Cancer Therapy. 2004 Mar.; 3(3):233-44]. Los compuestos de la presente invencion que comprenden atomos de nitrogeno terciarios pueden ser oxidados por agentes como peroxido de hidrogeno (H2O2), acidos o peracidos de Caro como acido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) o a partir de un oxido de amina.
El compuesto CY-102 puede ser usado, por ejemplo, en la forma de su N-oxido o sal del mismo.
La invencion abarca composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de la presente invencion y excipientes farmaceuticos, asf como otros agentes convencionales farmaceuticamente inactivos. Puede ser usado cualquier excipiente inerte que se use comunmente como vehfculo o diluyente en composiciones de la presente invencion, como azucares, polialcoholes, polfmeros solubles, sales y lfpidos. Los azucares y polialcoholes que pueden ser empleados incluyen, sin limitacion, lactosa, sacarosa, manitol, y sorbitol. Ejemplos ilustrativos de los polfmeros solubles que pueden ser empleados son polioxietileno, poloxameros, polivinilpirrolidona y dextrano. Las sales utiles incluyen, sin limitacion, cloruro de sodio, cloruro de magnesio, y cloruro de calcio. Los lfpidos que pueden ser empleados incluyen, sin limitacion, acidos grasos, esteres de acidos grasos y glicerol, glicolfpidos y fosfolfpidos.
Ademas, las composiciones farmaceuticas pueden comprender adicionalmente aglutinantes (por ejemplo, goma arabiga, almidon de mafz, gelatina, carbomero, etil-celulosa, goma guar, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropil-metil- celulosa o povidona), agentes disgregantes (almidon de mafz, almidon de patata, acido algfmico, dioxido de silicio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, goma guar, almidon-glicolato de sodio, Primogel), tampones (tris-HCl, acetato, fosfato) de diversos valores de pH y resistencia ionica, aditivos como albumina o gelatina para evitar la absorcion a superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de acidos biliares), inhibidores de proteasa, tensioactivos (por ejemplo, lauril-sulfato de sodio), mejoradores de la penetracion, agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicol, ciclodextrinas), un adyuvante de flujo (por ejemplo dioxido de silicio coloidal), antioxidantes (por ejemplo, acido ascorbico, metabisulfito de sodio, hidroxianisol butilado), estabilizadores (por ejemplo, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa), agentes de aumento de la viscosidad (por ejemplo, carbomero, dioxido de silicio coloidal, etil-celulosa, goma guar), edulcorantes (por ejemplo, sacarosa, aspartamo, acido dtrico), agentes para dar sabor (por ejemplo, menta, salicilato de metilo, o sabor de naranja), conservantes (por ejemplo, Thimerosal, alcohol bendlico, parabenos), lubricantes (por ejemplo, acido estearico, estearato de magnesio, poli(alcohol vimlico), lauril-sulfato de sodio), adyuvantes de flujo (por ejemplo, dioxido de
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silicio coloidal), plastificantes (por ejemplo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo), emulsionantes (por ejemplo, carbomero, hidroxipropil-celulosa, lauril-sulfato de sodio), revestimientos poffmeros (por ejemplo, poloxameros o poloxaminas), agentes formadores de revestimientos y peffculas (por ejemplo, etil-celulosa, acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes.
En una realizacion, las composiciones farmaceuticas se preparan con vehffculos que protegeran el compuesto contra una eliminacion rapida del cuerpo, como una formulacion de liberacion controlada, que incluyen implantes y sistemas de suministro microencapsulados. Pueden ser usados poffmeros biocompatibles biodegradables, como vinil-acetato de etileno, polianhffdridos, poli(acido glicolico, colageno, poliortoesteres y poli(acido lactico). Los metodos para la preparacion de estas formulaciones seran evidentes para los expertos en la tecnica. Los materiales pueden ser obtenidos tambien en el comercio a partir de las entidades Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposomales (incluidos liposomas dirigidos a diana a celulas infectadas con anticuerpos monoclonales para anffgenos virales) pueden ser usados tambien como vehffculos farmaceuticamente aceptables. Estos pueden ser preparados segun metodos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo, como se describe en la patente de EE.UU. n° 4.522.811.
Adicionalmente, la invencion abarca composiciones farmaceuticas que comprende cualquier forma ffsica solida o ffquida del compuesto de la invencion. Por ejemplo, los compuestos pueden estar en forma cristalina, en forma amorfa y tener cualquier tamano de parffculas. Las parffculas pueden ser micronizadas, o pueden ser aglomeradas, granulos en forma de parffculas, polvos, aceites, suspensiones aceitosas o cualquier otra forma de una forma ffsica solida o ffquida.
Definiciones:
El termino “alquilo” se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 1-10 atomos de carbono (por ejemplo, C1-C10). Ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitacion, metilo metileno, etilo, etileno, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. Preferentemente, el grupo alquilo tiene uno a diez atomos de carbono. Mas preferentemente, el grupo alquilo tiene de uno a cuatro atomos de carbono.
El termino “alquenilo” se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-10 atomos de carbono (por ejemplo, C2-C10) y uno o mas enlaces dobles. Ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitacion, etenilo, propenilo y alilo. Preferentemente, el grupo alquileno tiene de dos a diez atomos de carbono. Mas preferentemente, el grupo alquileno tiene de dos a cuatro atomos de carbono.
El termino “alquinilo” se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-10 atomos de carbono (por ejemplo, C2-C10) y uno o mas enlaces triples. Ejemplos de alquinilo incluyen, pero sin limitacion, etinilo, 1 -propinilo, 1- y 2-butinilo y 1 -metil-2-butinilo. Preferentemente, el grupo alquinilo tiene de dos a diez atomos de carbono. Mas preferentemente, el grupo alquinilo tiene de dos a cuatro atomos de carbono.
El termino “cicloalquilo” se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos saturados que tiene de 3 a 12 atomos de carbono (por ejemplo, C3-C12, C3-C8, C3-C6). Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El termino “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos monodclico de 5-8 miembros o bidclico de 8-12 miembros, aromatico, que tiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, N, S, P y Se). Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, indolilo, ytiazolilo.
“Halo” significa fluor, cloro, bromo o yodo.
“Derivados protegidos” significa derivados de compuestos en los que un sitio reactivo es bloqueado con grupos protectores. Los derivados protegidos son utiles en la preparacion de productos farmaceuticos o en si mismos pueden ser activos como inhibidores. Una lista exhaustiva de grupos protectores adecuados se puede encontrar en la publicacion de T. W. Greeno, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley & Sons, 1999.
“Vehffculo farmaceuticamente aceptable” significa un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no toxico que es mezclado con los compuestos de la presente invencion con el fin de formar una composicion farmaceutica, es decir, una forma de dosis capaz de administracion al paciente. Ejemplos de vehffculo farmaceuticamente aceptable incluyen polietilenglicoles adecuados (por ejemplo, PEG400), tensioactivo (por ejemplo, Cremophor), o ciclopolisacarido (por ejemplo, hidroxipropil-p-ciclodextrina r sulfobutil-eter-p-ciclodextrinas), poffmero, liposoma, micela, nanosfera, etc.
“Cantidad terapeuticamente eficaz” de una composicion descrita en la presente memoria descriptiva quiere decir una cantidad de la composicion que confiere un efecto terapeutico sobre el sujeto tratado, a una relacion beneficio/riesgo razonable, aplicable a cualquier tratamiento medico. El efecto terapeutico puede ser objetivo (es decir, medible por algun ensayo o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto proporciona una indicacion o percepciones de un efecto). Una cantidad eficaz de la composicion anteriormente descrita puede variar en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 mg/kg. Las dosis eficaces variaran tambien dependiendo de la via de administracion, asf como la posibilidad de un uso conjunto
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con otros agentes. Sin embargo, se entendera que la utilizacion diaria total de las composiciones de la presente invencion se decidira por el facultativo encargado dentro del alcance de un criterio medico ponderado. El nivel de dosis eficaz terapeuticamente espedfico para cualquier paciente particular dependera de una diversidad de factores que incluyen el trastorno que va a ser tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto espedfico empleado; la composicion espedfica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administracion, via de administracion y la proporcion de excrecion del compuesto espedfico empleado; la duracion del tratamiento; farmacos usados en combinacion o simultaneamente con el compuesto espedfico empleado; y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino “tratamiento” se refiere a administrar un compuesto a un sujeto que tiene, por ejemplo, un trastorno neoplastico o inmune, o tiene un smtoma de una predisposicion hacia el mismo, con la finalidad de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, progresar o afectar el trastorno, los smtomas o la predisposicion hacia el trastorno. La expresion “una cantidad eficaz” se refiere a la cantidad del agente activo que es necesaria para conferir el efecto terapeutico pretendido en el sujeto. Las cantidades eficaces pueden variar, como se reconoce por los expertos en la tecnica, dependiendo de la via de administracion, uso de excipientes y la posibilidad de uso conjunto con otros agentes.
Un “sujeto” se refiere a un ser humano y un animal no humano. Ejemplos de un animal no humano incluyen todos los vertebrados, por ejemplo, mairnferos como primates no humanos (particularmente primates superiores), perros, roedores (por ejemplo, raton o rata), cobaya, gato y no mamfferos, como aves, anfibios, reptiles, etc. En una realizacion preferida, el sujeto es un ser humano. En otra realizacion, el sujeto es un animal experimental o animal adecuado como un modelo de enfermedad.
Cuando los compuestos segun la presente invencion exhiben una solubilidad insuficiente, pueden ser usados metodos para solubilizar los compuestos. Estos metodos son conocidos por los expertos en la tecnica e incluyen, pero sin limitacion, el ajuste del pH y la formacion de sales, usando codisolventes como etanol, propilenglicol, polietilenglicol (PEG) 300, PEG 400, DMA (10-30%), DMSO (10-20%), NMP (10-20%), usando tensioactivos como polisorbato 80, polisorbato 20 (1-10%), Cremophor EL, Cremophor RH40, Cremophor RH60 (5-10%), Pluronic F68/Poloxamer 188 (20-50%), Solutol Hs15 (20-50%), Vitamina E TPGS, y succinato de d-a-tocoferilo-PEG 1000 (20-50%), usando complejacion como HPpCD y SBEpCD (10-40%), y usando propuestas avanzadas como micelas, adicion de un polfmero, suspensiones de nanopartmulas y formacion de liposomas.
“Terapia de combinacion” incluye la administracion de los compuestos objetos de la presente invencion en combinacion adicional con otros ingredientes biologicamente activos (como, pero sin limitacion, un segundo agente neoplastico diferente) y terapias que no son de farmacos (como, pero sin limitacion, tratamiento de cirugfa o radiacion). Por ejemplo, los compuestos de la invencion pueden ser usados en combinacion con otros compuestos farmaceuticamente activos, o terapias que no son de farmacos, preferentemente compuestos que son capaces de mejorar el efecto de los compuestos de la invencion. Los compuestos de la invencion pueden ser administrados de forma simultanea (como una preparacion unica o preparacion separada) o secuencial a las otras terapias. En general, una terapia de combinacion supone la administracion de dos o mas farmacos/tratamientos durante un ciclo unico o transcurso de terapia.
En una realizacion, los compuestos de la invencion son administrados en combinacion con uno o mas agentes quimioterapeuticos tradicionales. Los agentes quimioterapeuticos tradicionales abarcan una amplia gama de tratamientos terapeuticos en el campo de la oncologfa. Estos agentes son administrados en diversas fases de la enfermedad para los fines de contraer tumores, destruir celulas cancengenas restantes que permanecen despues de la cirugfa, induciendo la remision, manteniendo la remision y/o aliviando los smtomas relativos al cancer o su tratamiento. Ejemplos de estos agentes incluyen, pero sin limitacion, agentes de alquilacion como nitrosureas (por ejemplo, Carmustine, Lomustine y Streptozocin), etileniminas (por ejemplo, tiotepa, hexametilmelanina), alquilsulfonatos (por ejemplo, Busulfan), hidracinas y triacinas (por ejemplo, Altretamine, Procarbazine, Dacarbazine y Temozolomide) y agentes basados en platino (por ejemplo, carboplatino, cisplatino, y oxaliplatino); alcaloides vegetales como Podofilotoxinas (por ejemplo, Etoposido y Tenisopido), taxanos (por ejemplo, Paclitaxel y Docetaxel), alcaloides Vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina y vinorelbina), antibioticos antitumorales como cromomicinas (por ejemplo, dactinomicina y plicamiycina), anhraciclinas (por ejemplo, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, mitoxantrona, e idarubicina) y antibioticos diversos como mitomicina y bleomicina; antimetabolitos como antagonistas de acido folico (por ejemplo, metotrexato), antagonistas de pirimidina (por ejemplo, 5-fluorouracilo, foxuridina, citarabina, capecitabina, y gencitabina), antagonistas de purina (por ejemplo, 6-mercaptopurina y 6- tioguanina) e inhibidores de adenosina desaminasa (por ejemplo, cladribina, fludarabina, nelarabina y pentostatina); inhibidores de topoisomerasas como inhibidores de topoisomerasa I (topotecano, irinotecano), inhibidores de topoisomerasa II (por ejemplo, amsacrina, etoposido, fosfato de etoposido, teniposido) y antineoplasticos diversos como inhibidores de ribonucleotidorreductasa (hidroxiurea), inhibidor de esteroide adrenocortical (mitotano), agentes antimicrotubulos (estramustina) y retinoides (bexaroteno, isotretinoma, tretinoma (ATRA)).
En un aspecto de la invencion, los compuestos pueden ser administrados en combinacion con uno o mas agentes anticancengenos dirigidos a diana que modulan protemas quinasas implicadas en diversos estados de enfermedad. Ejemplos de estas quinasas pueden incluir, pero sin limitacion ABL1, ABL2/ARG, ACK1, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1/ACVRL1, ALK2/ACVR1, ALK4/ACVR1B, ALK5/TGFBR1, ALK6/BMPR1B, AMPK(A1/B1/G1),
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AMPK(A1/B1/G2), AMPK(A1/B1/G3), AMPK(A1/B2/G1), AMPK(A2/B1/G1), AMPK(A2/B2/G1), AMPK(A2/B2/G2), ARAF, ARK5/NUAK1, ASK1/MAP3K5, ATM, Aurora A, Aurora B, Aurora C, AXL, BLK, BMPR2, BMX/ETK, BRAF, BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, CAMKIa, CAMKIb, CAMKId, CAMKIg, CAMKIla, CAMKIIb, CAMKIld, CAMKIIg, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDC7-DBF4, CDK1-ciclina A, CDK1-ciclina B, CDK1-ciclina E, CDK2-ciclina A, CDK2- ciclina A1, CDK2-ciclina E, CDK3-ciclina E, CDK4-ciclina D1, CDK4-ciclina D3, CDK5-p25, CDK5-p35, CDK6-ciclina D1, CDK6-ciclina D3, CDK7-ciclina H, CDK9-ciclina K, CDK9-ciclina Tl, CHK1, CHK2, CK1a1, CK1d, CK1epsilon, CK1g1, CK1g2, CK1g3, CK2a, CK2a2, c-KIT, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, c-MER, c-MET, COT1/MAP3K8, CSK, c- SRC, CTK/MATK, DAPK1, DAPK2, DCAMKL1, DCAMKL2, DDR1, DDR2, DLK/MAP3K12, DMPK, DMPK2/CDC42BPG, DNA-PK, DRAK1/STK17A, DYRK1/DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EEF2K, EGFR, EIF2AK1, EIF2AK2, EIF2AK3, EIF2AK4/GCN2, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERBB2/HER2, ERBB4/HER4, ERK1/MAPK3, ERK2/MAPK1, ERK5/MAPK7, FAK/PTK2, FER, FES/FPS, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1/VEGFR1, FLT3, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GCK/MAP4K2, GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK5, GRK6, GRK7, GSK3a, GSK3b, Haspin, HCK, HGK/MAP4K4, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1/MAP4K1, IGF1R, IKKa/CHUK, IKKb/IKBKB, IKKe/IKBKE, IR, IRAK1, IRAK4, IRR/INSRR, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2, JNK3, KDR/VEGFR2, KHS/MAP4K5, LATS1, LATS2, LCK, LCK2/ICK, LKB1, LIMK1, LOK/STK10, LRRK2, LYN, LYNB, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5/PRAK, MARK1, MARK2/PAR-1Ba, MARK3, MARK4, MEK1, MEK2, MEKK1, MEKK2, MEKK3, MELK, MINK/MINK1, MKK4, MKK6, MLCK/MYLK, MLCK2/MYLK2, MLK1/MAP3K9, MLK2/MAP3K10, MLK3/MAP3K11, MNK1, MNK2, MRCKa/, CDC42BPA, MRCKb/, CDC42BPB, MSK1/RPS6KA5, MSK2/RPS6KA4, MSSK1/STK23, MST1/STK4, MST2/STK3, MST3/STK24, MST4, mTOR/FRAP1, MUSK, MYLK3, MYO3b, NEK1, NEK2, NEK3, NEK4, NEK6, NEK7, NEK9, NEK11, NIK/MAP3K14, NLK, OSR1/OXSR1, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11, P38d/MAPK13, P38g/MAPK12, P70S6K/RPS6KB1, p70S6Kb/, RPS6KB2, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK, PBK/TOPK, PDGFRa, PDGFRb, PDK1/PDPK1, PDK1/PDHK1, PDK2/PDHK2, PDK3/PDHK3, PDK4/PDHK4, PHKg1, PHKg2, PI3Ka, (p110a/p85a), PI3Kb, (p110b/p85a), PI3Kd, (p110d/p85a), PI3Kg(p120g), PIM1, PIM2, PIM3, PKA, PKAcb, PKAcg, PKCa, PKCb1, PKCb2, PKCd, PKCepsilon, PKCeta, PKCg, PKCiota, PKCmu/PRKD1, PKCnu/PRKD3, PKCtheta, PKCzeta, PKD2/PRKD2, PKG1a, PKG1b, PKG2/PRKG2, PKN1/PRK1, PKN2/PRK2, PKN3/PRK3, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4/SAK, PRKX, PYK2, RAF1, RET, RIPK2, RIPK3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RON/MST1R, ROS/ROS1, RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, SGK1, SGK2, SGK3/SGKL, SIK1, SIK2, SLK/STK2, SNARK/NUAK2, SRMS, SSTK/TSSK6, STK16, STK22D/TSSK1, STK25/YSK1, STK32b/YANK2, STK32c/YANK3, STK33, STK38/NDR1, STK38L/NDR2, STK39/STLK3, SRPK1, SRPK2, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2/TAO1, TAOK3/JIK, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE2/TEK, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TRKA, TRKB, TRKC, TRPM7/CHAK1, TSSK2, TSSK3/STK22C, TTBK1, TTBK2, TTK, TXK, TYK1/LTK, TYK2, TYRO3/SKY, ULK1, ULK2, ULK3, VRK1, VRK2, WEE1, WNK1, WNK2, WNK3, YES/YES1, ZAK/MLTK, ZAP70, ZIPK/DAPK3, KINASE, MUTANTS, ABL1(E255K), ABL1(F3171), ABL1(G250E), ABL1(H396P),
ABL1(M351T), ABL1(Q252H), ABL1(T3151), ABL1(Y253F), ALK (C1156Y), ALK(L1196M), ALK (F1174L), ALK (R1275Q), BRAF(V599E), BTK(E41K), CHK2(I157T), c-Kit(A829P), c-KIT(D816H), c-KIT(D816V), c-Kit(D820E), c- Kit(N822K), C-Kit (T670I), c-Kit(V559D), c-Kit(V559D/V654A), c-Kit(V559D/T670I), C-Kit (V560G), c-KIT(V654A), C- MET(D1228H), C-MET(D1228N), C-MET(F1200I), c-MET(M1250T), C-MET(Y1230A), C-MET(Y1230C), C-
MET(Y1230D), C-MET(Y1230H), c-Src(T341M), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L858R), EGFR(L861Q), EGFR(T790M), EGFR, (L858R,T790M), EGFR(d746-750/T790M), EGFR(d746-750), EGFR(d747-749/A750P), EGFR(d747-752/P753S), EGFR(d752-759), FGFR1(V561M), FGFR2(N549H), FGFR3(G697C), FGFR3(K650E), FGFR3(K650M), FGFR4(N535K), FGFR4(V550E), FGFR4(V550L), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), JAK2 (V617F), LRRK2 (G2019S), LRRK2 (12020T), LRRK2 (R1441C), p38a(T106M), PDGFRa(D842V), PDGFRa(T674I),
PDGFRa(V561D), RET(E762Q), RET(G691S), RET(M918T), RET(R749T), RET(R813Q), RET(V804L),
RET(V804M), RET(Y791F), TIF2(R849W), TIF2(Y897S) y TIF2(Y1108F).
En otro aspecto de la invencion, los compuestos objetos pueden ser administrados en combinacion con uno o mas agentes anticancengenos dirigidos a diana que modulan dianas, trayectorias o procedimientos biologicos que no son de quinasas. Estas trayectorias o procedimientos diana incluyen, pero sin limitacion, protemas de choque por calor (por ejemplo, HSP90), poli-ADP (adenosinodisfosfato), ribosa polimerasa (PARP), factores inducibles por hipoxia (HIF), proteasoma, protemas senalizadoras Wnt/Hedgehog/Notch, TNF-alfa, metaloproteinasa de matriz, farnesiltransferasa, trayectoria de apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w), histona desacetilasas (HDAC), histona acetiltransferasas (HAT) y metiltransferasa (por ejemplo, histona lisina metiltransferasa, histona argina metiltransferasa, DNA metiltransferasa, etc.).
En otro aspecto de la invencion, los compuestos de la invencion son administrados en combinacion con uno o mas de otros agentes anticancengenos que incluyen, pero sin limitacion, terapias hormonales (por ejemplo, Tamoxifeno, Fulvestrant, Clomifeno, Anastrozol, Exemestano, Formestano, Letrozol, etc.), agente de interrupcion vascular, terapia genica, terapia de cancer de RNAi, agentes quimioprotectores (por ejemplo, amfostina, mesna, y dexrazoxano), conjugado de antibioticos (por ejemplo, brentuximab vedotin, ibritumomab tioxetano), inmunoterapia del cancer como Interleucina-2, vacunas de cancer (por ejemplo, sipuleucel-T) o anticuerpos monoclonales (por ejemplo, Bevacizumab, Alemtuzumab, Rituximab, Trastuzumab, etc.).
En otro aspecto de la invencion, los compuestos objetos son administrados en combinacion con una terapia o cirugfa de radiacion. La radiacion es comunmente suministrada por via interna (implantacion de material radioactivo cerca del sitio del cancer) o externamente a partir de una maquina emplea radiacion de fotones (rayos X o rayos gamma o
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partfculas). Cuando la terapia de combinacion comprende adicionalmente un tratamiento de radiacion, el tratamiento de radiacion se puede realizar en cualquier momento adecuado en la medida en que se consiga un efecto beneficioso a partir de la accion conjunta de la combinacion de los agentes terapeuticos y el tratamiento de radiacion. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso se consigue todavfa cuando el tratamiento de radiacion es temporalmente retirado de la administracion de los agentes terapeuticos, quizas durante dfas o incluso semanas.
En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de la invencion son administrados en combinacion con uno o mas de una terapia de radiacion, cirugfa o agentes anticancengenos que incluyen, pero sin limitacion, agentes de deterioro del ADN, antimetabolitos, inhibidores de topoisomerasa, agentes antimicrotubulos, inhibidores de EGFR, inhibidores de HER2, inhibidores de VEGFR2, inhibidores de BRAF, inhibidores de Bcr-Abl, inhibidores de PDGFR, inhibidores de ALK, inhibidores de PLK, inhibidores de MET, agentes epigeneticos, inhibidores de HSP90, inhibidores de PARP, inhibidores de CHK, inhibidor de aromatasa, antagonistas de receptores de estrogenos, y anticuerpos que dirigen a diana VEGF, HER2, EGFR, LD50, CD20, CD30, CD33, etc.
En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de la invencion son administrados en combinacion con uno o mas de abarelix, acetato de abiraterona, aldesleucina, alemtuzumab, altretamina, anastrozol, asparaginasa, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bleomicina, bortezomib, brentuximab vedotin, busulfan, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, chlorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, clomifeno, crizotinib, ciclofosfamida, dasatinib, daunorubicina liposomal, decitabina, degarelix, denileucina diftitox, denileucina diftitox, denosumab, docetaxel, doxorubicina, doxorubicina liposomal, epirubicina, mesilato de eribulina, erlotinib, estramustina, fosfato de etoposido, everolimus, exemestano, fludarabina, fluorouracilo, fotemustina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelin, hydroxiurea, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferon alfa 2a, ipilimumab, ixabepilona, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolide, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalano, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, nelarabina, nilotinib, oxaliplatino, paclitaxel, partfcula unida a protema de paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, peginterferon alfa-2b, pemetrexed disodio, pentostatina, raloxifena, rituximab, sorafenib, streptozocina, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temsirolimus, teniposido, talidomida, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoina, uramustina, vandetanib, vemurafenib, vinorelbina, zoledronato,, terapia de radiaciones o cirugfa.
Se puede usar una amplia diversidad de metodos de administracion conjuntamente con los compuestos de la presente invencion. Los compuestos de la presente invencion pueden ser administrados o coadministrados por via oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdermal, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomal, a traves de inhalacion, vaginal, intraocular, a traves de suministro local (por ejemplo, mediante cateter o ferula), subcutanea, intraadiposal, intraarticular o intratecal. Los compuestos segun la invencion pueden ser tambien administrados o coadministrados en formas de dosificacion de liberacion lenta. Los compuestos pueden estar en forma gaseosa, lfquida, semilfquida o solida, formulados de una manera adecuada para la via de administracion que va a ser usada. Para una administracion oral, las formulaciones orales solidas adecuadas incluyen comprimidos, capsulas, pfldoras, granulos, comprimidos, bolsitas y productos efervescentes, polvos y similares. Las formulaciones orales lfquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y similares. Para una administracion parenteral, se usa normalmente una reconstitucion en un polvo liofilizado. Pueden ser preferidos los comprimidos y la infusion intravenosa.
La invencion proporciona adicionalmente compuestos para ser usados en metodos para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad neoplastica o enfermedad inmune. En una realizacion, la invencion se refiere a compuestos para ser usados en un metodo para tratar una enfermedad neoplastica o enfermedad inmune en un sujeto que necesita el tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. En una realizacion, la invencion proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de la invencion en la fabricacion de un medicamento para detener o disminuir una enfermedad neoplastica o enfermedad inmune.
La enfermedad neoplastica incluye, pero sin limitacion, cancer de pulmon, cancer de craneo y cuello, cancer del sistema nervioso central, cancer de prostata, cancer testicular, cancer colorrectal, cancer pancreatico, cancer de hngado, cancer de estomago, cancer del tracto biliar, cancer de esofago, tumor estromalgastrointestinal, cancer de mamas, cancer del cuello uterino, cancer de ovarios, cancer de utero, leucemia, linfomas, mieloma multiple, melanoma, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, cancer de vejiga, cancer renal, sarcoma, mesotelioma, timoma, smdroma mielodisplastico y enfermedad mieloproliferativa.
En ciertas realizaciones, la enfermedad neoplastica es un tumor solido, los tumores solidos tratables representativos incluyen melanoma, cancer de mamas, cancer de pulmon (por ejemplo, cancer de pulmon de celulas pequenas (SCLC), o cancer de pulmon que no es de celulas pequenas (NSCLC)), cancer de colon, cancer renal o sarcoma.
En ciertas realizaciones, el metodo puede incluir adicionalmente administrar un segundo agente terapeutico que se conoce que es eficaz para tratar el tumor solido.
Por ejemplo, el segundo agente terapeutico eficaz conocido por ser eficaz para tratar cancer de mamas incluye:
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metotrexato (abitrexato, folex, folex PFS, metotrexato LPF, mexato-AQ), paclitaxel (taxol), formulacion de nanopartmulas de paclitaxel estabilizada con albumina (abraxano), hidrocloruro de doxorubicina (adriamicina, adriamicina PFS, adriamicina RDF), fluorouracilo (adrucil, efudex, fluoroplex), everolimus (afinitor), anastrozol (arimidex), exemestano (aromasina), capecitabina (xeloda), ciclofosfamida (clafen, citoxano, neosar), docetaxel (taxotere), hidrocloruro de epirubicina (ellence), everolimus, toremifeno (fareston), fulvestrant (faslodex), latrozol (femara), hidrocloruro de gemcitabina (gemzar), trastuzumab (herceptina), ixabepilona (ixempra), ditosilato de lapatinib, citrato de tamoxifeno (nolvadex, novaldex), pertuzumab (perjeta), toremifeno, ditosilato de lapatinib (tikerb), hidrocloruro de doxorubicina y ciclofosfamida, hidrocloruro de doxorubicina y ciclofosfamide y paclitaxel, hidrocloruro de doxorubicina y ciclofosfamida y fluorouracil, ciclofosfamida y metotrexato y fluorouracilo, fluorouracilo y ciclofosfamida y hidrocloruro de epirubicina.
El segundo agente terapeutico eficaz que se conoce que es eficaz para tratar cancer de pulmon de celulas pequenas (SCLC) incluye: metotrexato (abitrexato, folex, folex PFS, metotrexato LPF, mexato, mexato-AQ); etoposido (toposar, vepesid); fosfato de etoposido (etopofos); hidrocluro de topotecano (hicamtina).
El segundo agente terapeutico eficaz que se conoce que es eficaz para tratar cancer de pulmon que no es de celulas pequenas (NSCLC) incluye: metotrexato (abitrexato, folex, folex PFS, metotrexato LPF, mexato, mexato-AQ); paclitaxel (taxol); formulacion de nanopartmulas de paclitaxel estabilizada con albumina (abraxano); pemetrexed disodio (alimta); bevacizumab (avastina); carboplatino (paraplat, paraplatino); cisplatino (platinol, platinol-AQ); crizotinib (xalkori); hidrocluro de erlotinib; gefitinib (iresa); hidrocluro de gemcitabina (gemzar); pemetrexed disodio; hidrocluro de erlotinib (tarceva); carboplatino y paclitaxel; hidrocluro de gemcitabina y cisplatino.
Otro segundo agente terapeutico eficaz, distinto del tratamiento estandar que se conoce que es eficaz para tratar melanoma incluye: imiquimod (zyclara, aldara, beselna, R-837); interferon (terapia adyuvante despues de cirugfa); vacuna de Bacille Calmette-Guerin (BCG); interleucina-2; ipilimumab (yervoy); vemurafenib (Zelboraf); Dacarbazina (DTIC); Temozolomida (Temodar); interferon y temozolomida; interferon, interleucin-2 y temozolomida; o perfusion de extremidades aisladas (ILF, infundir las extremidades con una solucion calentada de quimioterapia), dependiendo de las fases espedficas del melanoma en el momento de diagnostico.
El segundo agente terapeutico eficaz que se conoce que es eficaz para tratar cancer de colon incluye: fluorouracilo (adrucilo, efudex, fluoroplex); bevacizumab (avastina); hidrocloruro de irinotecano (camptosar); capecitabina (xeloda); cetuximab (erbitux); oxaliplatino (eloxatina); leucovorina calcio; panitumumab (vectibix); regorafenib (estivarga); leucovorina calcio (wellcovorina); ziv-aflibercept (zaltrap); leucovorina calcio y fluorouracilo e hidrocloruro de irinotecano; leucovorina calcio y fluorouracilo e hidrocloruro de irinotecano +bevacizumab, leucovorina calcio (acido folmico) y fluorouracilo y oxaliplatino, capecitabina y oxaliplatino.
El segundo agente terapeutico eficaz que se conoce que es eficaz para tratar cancer renal incluye: fluorouracilo (adrucilo, efudex, fluoroplex); bevacizumab (avastina); hidrocloruro de irinotecano (camptosar); cetuximab (erbitux); panitumumab (vectibix); regorafenib (estivarga); ziv-aflibercept (zaltrap); capecitabina y oxaliplatino; leucovorina calcio (acido folmico) y fluorouracilo e hidrocloruro de irinotecano; leucovorina calcio y fluorouracilo e hidrocloruro de irinotecano +bevacizumab, leucovorina calcio (acido folmico) y fluorouracilo y oxaliplatino.
Las combinaciones preferidas de compuestos de la invencion, especialmente en combinacion con CY-102 o una sal, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de los mismos incluyen combinaciones con:
Inhibidores de proteasomas (por ejemplo, bortezomib, carfilzomib).
IMIDs (por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida).
Agentes de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino).
Antagonistas de folato (por ejemplo, pemetrexed, pralatrexato).
Anticuerpos y conjugados CD30 (por ejemplo, brentuximab, vendotina).
Anticuerpos (tambien conjugados) para tratar enfermedades malignas como anti CD20 (por ejemplo, ofatumumab, rituximab, GAl01, etc.).
Antagonistas de receptores de celulas B (por ejemplo, ibrutinib).
Antagonistas de PI3K (por ejemplo, GS1101 o IPI145).
Inhibidores de BTK.
Taxanos (por ejemplo, taxol, paclitaxel).
Anticuerpos (tambien conjugados) para tratar cancer de ovarios (por ejemplo, mabs receptores alfa-folato, anticuerpos CAl25).
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Anticuerpos para tratar mieloma multiple (por ejemplo, elotuzumab, mabs anti CD38).
Antraciclinas (por ejemplo, doxorubicina, idarubicina).
Analogos de nucleosidos (antagonistas de purina) como citarabina, fludarabina, gemcitabina.
Antagonistas de PNP (por ejemplo, forodesina).
Bloqueadores de tiroxinaquinasa Bcr-abl (por ejemplo, imatinib, dasatinib, ponatinib, nilotinib).
Antagonistas de mTor (por ejemplo, temsirolimus, everolimus).
Agentes que influencian la activacion de CD40 (por ejemplo, antagonistas de CD40, medicinas genicas de CD40). Antagonistas de multi-tirosinaquinasa (por ejemplo, sorafenib, axitinib).
Anticuerpos bifuncionales (por ejemplo, CD19/CD3, tambien conjugados, tambien que reconoce otros epitopos de CD).
Las combinaciones preferidas de compuestos de la invencion, especialmente en combinacion con CY-102 o una sal, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de los mismos incluyen combinaciones con uno o mas, como uno, dos o tres de los agentes terapeuticos anteriormente identificados.
Las combinaciones especialmente preferidas de compuestos de la invencion incluyen combinaciones de CY-102 p una sal, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo y forodesina, opcionalmente en combinacion con uno o mas, como uno, dos o tres de los agentes terapeuticos anteriormente identificados.
Las combinaciones de compuestos de la invencion incluyen combinaciones de CY-102 o una sal, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo y forodesina, opcionalmente en combinacion con uno o mas, como uno, dos o tres de los agentes terapeuticos anteriormente identificados.
El tratamiento anterior puede ser de forma conjunta con otros tratamientos como cirugfa, terapia de radiaciones, terapia laser o trasplante de celulas madre.
En un aspecto adicional, la presente invencion se dirige a combinaciones de uno o mas compuestos de la invencion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales. En un aspecto adicional, la presente invencion se dirige a combinaciones de uno o mas compuestos de la invencion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales para su uso como un medicamento y, en particular, para su uso en el tratamiento de las enfermedades descritas en la presente memoria descriptiva. En un aspecto adicional, la presente invencion se dirige al uso de combinaciones de uno o mas compuestos de la invencion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales en el tratamiento de las enfermedades descritas en la presente memoria descriptiva. En realizaciones preferidas de todos los aspectos de la invencion, la enfermedad que va a ser tratada es CLL.
En un aspecto adicional, la presente exposicion se dirige a un estuche de ensayo que comprende (a) una primera composicion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de la presente invencion y (b) una segunda composicion farmaceutica que comprende uno o mas agentes terapeuticos adicionales como se definen en la presente memoria descriptiva. En un aspecto adicional, la presente exposicion se dirige a un estuche de ensayo que comprende (a) una primera composicion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de la presente invencion y (b) una segunda composicion farmaceutica que comprende uno o mas agentes terapeuticos adicionales como se definen en la presente memoria descriptiva para ser usados como un medicamento y, en particular, para su uso en el tratamiento de enfermedades expuestas en la presente memoria descriptiva. En un aspecto adicional, la presente exposicion se dirige a un estuche de ensayo que comprende (a) una primera composicion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de la presente invencion y (b) una segunda composicion farmaceutica que comprende uno o mas agentes terapeuticos adicionales como se definen en la presente memoria descriptiva en el tratamiento de enfermedades expuestas en la presente memoria descriptiva. En realizaciones preferidas de todos los aspectos de la invencion, la enfermedad que va a ser tratada es CLL.
En un aspecto adicional, la presente invencion se dirige a un producto que contiene un compuesto de formula (I) como se define en la presente memoria descriptiva, o un tautomero del mismo o una sal, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero y uno o mas de otros agentes terapeuticos como se definen en la presente memoria descriptiva, como una preparacion combinada para un uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad neoplastica o una enfermedad inmune.
Es bien conocido que la inmunosupresion es uno de los principales efectos secundarios de muchos productos quimioterapeuticos convencionales. Por ejemplo, a una dosis baja, la ciclofosfamida puede ser usada para tratar enfermedades inmunes como esclerosis multiple, artritis reumatoide y la supresion de rechazos de trasplantes (Emadi A, et al, Nat Rev Clin Oncol. 2009 November; 6(11):638-47; Perini P, et al. Neurol Sci. 2008 September; 29 Suppl 2:S233-4) y es tambien ampliamente usada en regfmenes de “acondicionamiento” y “movilizacion” de trasplante de medula osea, y para el tratamiento de estados autoinmunes graves refractarios como lupus sistemico,
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eritematoso (SLE), enfermedad con cambios mmimos, artritis reumatoide grave, granulomatosis de Wegenor (con marca registrada Cytoxan), escleroderma y esclerosis multiple (con marca registrada Revimmune). Ademas, la HDAC ha surgido recientemente como una diana prometedora para tratar enfermedades inmunes [Szyf M. Clin Rev Allergy Immunol. 2010 August; 39(1):62-77]. Los compuestos de la presente invencion por lo tanto pueden ser usadas para el tratamiento de una enfermedad inmune.
En una realizacion preferida, la enfermedad inmune se selecciona entre el grupo que consiste en rechazo de organos o tejidos transplantados, una enfermedad de hospedante frente a injerto, una enfermedad inflamatoria no autoinmune y una enfermedad autoinmune, en que dicha enfermedad autoinmune se selecciona entre el grupo que consiste en encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad Addison, espondilitis anquilosante, smdrome de anticuerpos antifosfolfpidos, anemia hemolttica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad de ofdo interno autoinmune, penfigoide bulloso, enfermedad celfaca, enfermedad de Chagas, enfermedad de obstruccion pulmonar cronica, smdrome Churg-Strauss, dermatomiositis, enfermedad de Crohn, diabetes Mellitus tipo I, endometriosis, smdrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, smdrome de Guillain-Barre, enfermedad de Hashimoto, hidradenitis supurativa, purpura trombocitopenica idiopatica, cistitis intersticial, lupus eritematosos, morfea, esclerosis multiple, miastenia grave, narcolepsia, neuromiotonia, penfigo vulgar, anemia perniciosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriatica, artritis reumatoide, esquizofrenia, escleroderma, arteritis temporal, vasculitis, vitiligo y granulomatosis de Wegenor.
Debe entenderse que la invencion no esta limitada a las realizaciones particulares mostradas y descritas en la presente memoria descriptiva, siendo definida la invencion unicamente por las reivindicaciones.
Metodos sinteticos generales
Los compuestos segun la presente invencion pueden ser sintetizados segun una diversidad de esquemas de reaccion. Los materiales de partida necesarios pueden ser obtenidos mediante procedimientos estandar de qmmica organica. Los compuestos y procedimientos de la presente invencion se comprenderan mejor en relacion con los siguientes esquemas sinteticos representativos y ejemplos, que estan previstos como una ilustracion solamente y no como una limitacion del alcance de la invencion. Diversos cambios y modificaciones para las realizaciones expuestas seran evidentes para los expertos en la tecnica y estos cambios y modificaciones que incluyen, sin limitacion, los relativos a las estructuras qmmicas, sustituyentes, derivados y/o metodos de la invencion se pueden hacer sin apartarse de las caractensticas generales de la invencion y el alcance de las reivindicaciones anejas.
Una propuesta tfpica usando Z = (CH2)p como un ejemplo para ilustrar la smtesis de los compuestos de formula (III) se describe en el esquema 1. Xi y Rd en el esquema general 1 son iguales que los descritos en la seccion de sumario que antecede.
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El material 1-1 disponible en el comercio (n° de CAS: 41939-61-1) puede reaccionar con un acido carboxflico apropiado para formar el intermedio 1-2 de bencimidazol, que puede reaccionar con acrilato de metilo mediante un acoplamiento catalizado por Pd para suministrar el intermedio 1-3 de cinamato. El intermedio (1-3) puede ser posteriormente reducido, por ejemplo, H2, Pd/C, hasta un intermedio (1-4) sustituido con amino, que puede reaccionar con el oxirano para suministrar facilmente el intermedio (1-5). Despues de eso, el intermedio 1-5 puede ser convertido en el intermedio (1-6) con un rendimiento elevado mediante reaccion con un reactivo de cloracion
como cloruro de tionilo o pentacloruro de fosforo. Finalmente, la hidroxilaminacion del intermedio (1-6) en NH2OH puede suministrar los compuestos dianas.
Alternativamente, los compuestos de formula (III) se pueden sintetizar segun el esquema general 1A. X1 y Rd en el esquema general 1A son iguales que los descritos en la seccion de sumario que antecede.
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F ormula (III)
Esquema 1A
El compuesto 1A-2 puede ser preparado mediante reacciones organicas estandar. Despues de que el material de partida 1A-1 disponible en el comercio (n° CAS: 41939-61-1) puede reaccion con 1A-2 para formar el intermedio 1A- 3 de bencimidazol, puede ser posteriormente reducido, por ejemplo, con H2, Pd/C, hasta un intermedio (1A-4) sustituido con amino, que puede reaccionar con oxirano para suministrar facilmente el intermedio (1A-5). Despues 10 de eso, el intermedio 1A-5 puede ser convertido intermedio (1A-6) con un rendimiento elevado mediante reaccion con un reactivo de cloracion como cloruro de tionilo o pentacloruro de fosforo. Finalmente, la hidroxilaminacion del intermedio (1A-6) en NH2OH puede suministrar los compuestos dianas.
Analogamente, en el esquema 2 se describe una propuesta tfpica usando Z que es (CH2)pNH(CH2)q como un ejemplo para ilustrar la smtesis de los compuestos de formula (III) en. X1 y Rd en el esquema 2 son iguales a como 15 se describieron en la seccion de sumario que antecede.
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El material de partida 2-1 puede ser convertido en 2-2 mediante reacciones organicas estandar. La amina secundaria de intermedio (2-2) puede ser protegida mediante un grupo protector (-PG) como Boc para proporcionar el intermedio (2-3), que experimenta una hidrolisis para proporcionar el intermedio de acido carbox^lico 2-4. Despues 5 de eso, se puede hacer reaccionar 2-4 con N1-metil-4-nitrobenceno-1,2-diamina para formar el intermedio 2-5 de bencimidazol, que puede reaccionar con acrilato de metilo mediante un acoplamiento catalizado por Pd para suministrar el intermedio 2-6 de cinamato. El intermedio 2-6 puede ser posteriormente reducido, por ejemplo con Fe/NH4Cl, Fe/HCl o Zn/FeSO4 hasta un intermedio (2-7), sustituido con amino, que puede reaccionar con oxirano para suministrar facilmente el intermedio (2-8). Posteriormente el 2-8 puede ser convertido en intermedio (2-9) con 10 un rendimiento elevado mediante reaccion de con un reactivo de cloracion como cloruro de tionilo o pentacloruro de fosforo. La desproteccion del intermedio (2-9) suministra el intermedio 2-10. Finalmente, la hidroxilaminacion de 2-10 en NH2OH puede suministrar los compuestos diana de formula (III).
Alternativamente, los compuestos de formula (III) pueden ser sintetizados segun el esquema 2a X1 y Rd en el esquema general 2a son iguales a los descritos en la seccion de sumario que antecede.
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n
NH,
TFA/ncvr
Zo/AcOH
H°^ 2‘-l Hc/H l‘-3
1M
LiOH
MsCL'LiCLDMF
HOAcIHO/AjcONa
TllF.'MeriiLli-O
2-7
2-5
2*-6
O OH
HATU/TEA/DCM
[IC1/EA
2*-9
Pormula (111)
Esquema 2
El material de partida 2a-1 con diferentes valores de p y q puede ser preparado mediante reacciones organicas estandar. Despues de eso, 2a-1 puede ser convertido en el intermedio 2a-2 de acido carbox^lico con TFA. La amina secundaria del intermedio 2a-2 puede ser protegida mediante un grupo protector como Boc para proporcionar el 5 intermedio (2a-3), que puede reaccionar N1-metil-4-nitrobenceno-1,2-diamina para formar el intermedio 2a-4 de bencimidazol. Seguidamente, el intermedio 2a-4 puede ser posteriormente reducido, por ejemplo con Zn/AcOH, Fe/NH4Cl, Fe/HCl o Zn/FeSO4, hasta un intermedio (2a-5), sustituido con amino, que puede reaccionar con oxirano para suministrar facilmente el intermedio (2a-6) de alcohol. Despues de eso el 2a-6 puede ser convertido en el intermedio (2a-7) con un rendimiento elevado mediante reaccion con un reactivo de cloracion como cloruro de tionilo 10 MsCl/LiCl o pentacloruro de fosforo. La hidrolisis del ester 2a-7, por ejemplo, en LiOH, suministrara el intermedio 2a-8 de acido carboxflico, que se puede acoplar con NH2OH para formar el intermedio 2a-9 de acido hidroxamico. Finalmente, la desproteccion de 2a-9 suministra los compuestos diana de formula (III).
Como un ejemplo adicional, las diversas propuestas diferentes para sintetizar CY-102 se describen en el siguiente esquema 2A:
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Boc
Hdr6Usisa'^N
NHjOH prctsndo mi O/N Cl
CY-10I-D
CV-IOI-I
CY-101-m
Dssprctscasn
Boc
DssprotKcion
hidrolisis mi NHj.OH
CY-102
CY-102-IV
Esquema 2A
Como se muestra en el esquema 2A, CY-102-IV puede ser preparado haciendo reaccionar CY-102-I con hidroxilamina, en presencia de una base como, por ejemplo, hidroxido de potasio. Dicha reaccion se realiza en un disolvente apropiado como, por ejemplo, metanol. Finalmente, el des-Boc de CY-102-V conducira a CY-102.
Otra via mostrada en el esquema 2A para la preparacion de CY-102 es como sigue: en primer lugar, la hidrolisis de 5 CY-102-I, por ejemplo, en LiOH o HCl para suministrar el intermedio CY-102-II de acido carboxflico; seguidamente,
CY-102-II puede ser acoplado con NH2OH en presencia de reactivos apropiados como HATU/TEA/DCM para formar CY-102-IV o puede ser convertido en CY-102-IV mediante el metodo recogido en la publicacion Tetrahedron Letters, 41, (2000), 6285-6288; finalmente, el des-Boc de CY-102-IV conducira a CY-102.
Una via alternativa para preparar CY-102 es hidrolizar en primer lugar CY-102-I, por ejemplo, en LiOH o HCl para 10 suministrar el intermedio CY-102-II de acido carboxflico, que puede ser acoplado con hidroxilamina O o N- protegida como NH2-O-THP, NH2-O-Bn, N-t-Boc-O-THP, N-t-Boc-O-TBDMS, N,O-bis-(fenoxicarbonil)-hidroxilamina, N,O- bis(terc-butoxicarbonil)hidroxilamine y N,N,O-tris-(trimetilsilil)-hidroxilamina para formar el intermedio CY-102-III. Por ejemplo, CY-102-II puede ser acoplado con NH2-O-THP en presencia de reactivos apropiados como N1- (etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro (EDC) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT), 15 para formar el intermedio CY-102-III. Esta reaccion se puede realizar en presencia de una base como trietilamina, en un disolvente adecuado como una mezcla de diclorometano y tetrahidrofurano. Finalmente puede ser preparado CY- 102 desprotegiendo CY-102-III con reactivos apropiados como, por ejemplo, acido trifluoroacetico. Dicha reaccion se realiza en el disolvente apropiado como, por ejemplo, metanol o diclorometano.
Las propuestas para sintetizar el intermedio CY-102-I
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se describen en el esquema 2B-2C.
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El material de partida 2B-1 disponible en el comercio (n° CAS: 41939-61-1) reacciona con acido 3-aminopropanoico protegido con amina mediante un procedimiento de desproteccion para formar el intermedio 2B-2 de bencimidazol, 25 que reacciona con (E)-3-(4-formilfenil)acrilato de metilo para suministrar el intermedio 2B-3 de cinamato. La amina secundaria del intermedio (2B-3) puede ser protegida mediante un grupo protector (-PG) como Boc para producir intermedio (2B-4), que puede ser posteriormente reducido, por ejemplo, por medio de Fe/NH4Cl, Fe/HCl o Zn/FeSO4 a un intermedio (2B-5) sustituido con amino. El intermedio 2B-5 puede reaccionar con oxirano para suministrar facilmente el intermedio (2B-6) que puede ser convertido en el intermedio (CY-102-I) con un rendimiento elevado 30 mediante reaccion con un reactivo de cloracion como cloruro de tionilo o pentacloruro de fosforo.
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El material de partida 2C-1 (n° CAS: 364-76-1) disponible en el comercio puede reaccionar con oxirano para suministrar facilmente el intermedio 2C-2. El grupo OH del intermedio (2C-2) puede ser protegido por medio de un grupo protector (-PG) para formar el intermedio (2C-3). Despues de eso, 2C-3 puede reaccionar con NH2CH3 para 5 suministrar el intervalo 2C-4, que puede ser reducido, por ejemplo, mediante Fe/NH4Cl, Fe/HCl o Zn/FeSO4 a un intermedio (2C-5) sustituido con amino. Al mismo tiempo, el material de partida 2C-6 disponible en el comercio puede ser convertido en el intermedio 2C-7 y seguidamente el 2C-8 protegido con Boc mediante reacciones organicas estandar, que reaccionara con 2C-5 para formar el intermedio 2C-9 de bencimidazol. Seguidamente, el grupo OH de 2C-9 experimental la reaccion de desproteccion para producir el intermedio 2C-10, que puede ser 10 posteriormente convertido en CY-102-I con un rendimiento elevado mediante reaccion con un reactivo de cloracion como cloruro de tionilo o pentacloruro de fosforo.
El metodo preferido para preparar CY-102 se muestra en el esquema 2D.
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HM-OF
hnoh
cAq ^coo* % ^!KNH2.Hcr'')
?n.i Br 2J>2 OEl OEt in-A Olt
ZD-1
ina
KH
___ fi.M'V'N ZD-1
■LO
Zn/AcOH
BOC
OIM
Nil 2D-6
ZD-S
Elc:
fcUCl'LiCLTIHP
HOAc/HjO/AtONa V
2D-10
2D-S
I.iHH
Hoc
Hue
HCI/EiA
CY-102
HATU/TEA/DCM
2D-
2D-12
Esquema 2D
El material de partida 2D-1 disponible en el comercio (4-bromobenzaldetndo) es convertido en el intermedio 15 cinamico 2D-2. Despues de que 2D-2 puede reaccionar con 3-aminopropanoato de terc-butilo para formar 2D-3, que puede ser convertido en 2D-4 intermedio de acido carboxflico con un reactivo apropiado como, por ejemplo, acido trifluoroacetico. La proteccion con Boc de la amina 2D-4 conducira al intermedio 2D-5, que reaccionara con N1-metil- 4-nitrobenceno-1,2-diamina (n° CAS: 41939-61-1) para formar el intermedio 2D-6 seguido de una reaccion de ciclacion para formar el intermedio 2D-7 de bencimidazol. El intermedio 2D-7 puede ser reducido, por ejemplo, por 20 medio de Zn/AcOH, Fe/NH4Cl, Fe/HCl o Zn/FeSO4, a un intermedio (2D-8) sustituido con amino, que puede reaccionar con oxirano para suministrar facilmente 2D-9. El 2D-9 puede ser convertido en el intermedio 2D-10 con un rendimiento elevado mediante reaccion con un reactivo de cloracion como cloruro de tionilo, MsCl/LiCl o
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pentacloruro de fosforo. La hidrolisis de 2D-10, por ejemplo, en LiOH suministrara el intermedio 2D-11 de acido carbox^Nco, que se puede acoplar con NH2OH en presencia de reactivos acopladores apropiados como HATU/TEA/DCM para formar el intermedio 2D-12. Finalmente, el des-Boc de 2D-12 conducira a la molecula diana de CY-102.
Ejemplos
La invencion se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Cuando se presentan los datos RMN, los espectros de 1H se obtuvieron con un dispositivo Varian VXR-200 (200 MHz, 1H), Varian Gemini-300 (300 MHz) o Xl400 (400 MHz) y se expresan ppm por debajo del campo de Me4Si con numero de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en hercios indicadas entre parentesis. Cuando se presentan datos de HPLC, se realizaron analisis usando un sistema Agilent 1100. Cuando se presentan datos de LC/MS, los analisis se realizaron usando un dispositivo Agilent 6210 TOF LC/MS o un espectrometro de masas Applied Biosystems API-100 y una columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platinum C18, 3 micrometros, 33 mm*7 mm ID; las muestras fueron eluidas usando un gradiente lineal de 0-100% de acetonitrilo/pH 4,50, acetato de NH4 200 mM durante 10 minutos a un caudal de 3,0 ml/minuto. Se generaron cromatogramas sobre el intervalo de 240400 nm usando un detector de red de diodos.
En los ejemplos que siguen:
DCM = diclorometano
Boc = terc-butiloxicarbonilo
HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazoM-N)-N,N,N',N'-tetrametNuronio
TEA = trietanolamina
MsCl = cloruro de metanosulfonilo
DMF = fluoruro de dimetilo
TF = tetrahidrofurano
EA = acetato de etilo
Ejemplo 1: Preparacion de CY-102
1.1: Procedimiento general para la preparacion de 2D-3: Una mezcla de 2D-1 (5,8 g, 31,8 mmol) y K2CO3 (13,2 g, 95,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (150 ml) se agito durante 20 minutos y se filtro. Al filtrado se anadio 2D-2 (5 g, 24,51 mmol) y se seguidamente se anadio por partes NaBH(OAc)3 (6,24 g, 29,4 mmol). La mezcla resultante se agito a t.a. durante una noche. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con DCM. Las fases organicas se secaron y se concentraron. El residuo se recristalizo mediante dCm para proporcionar el producto 2D-3 (4,0 g, rendimiento 49,2%) en forma de un solido blanco. Analisis HMNR: 1H RMN (CDCh) 8: 7,67 (d, J=16,04 Hz, 1H), 7,49 (d, J=7,43 Hz, 2H), 7,35 (d, J=7,43 Hz, 2H), 6,42 (d, J=16,04 Hz, 1H), 4,27 (q, J=6,91 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,87 (t, J=5,87 Hz, 3H), 2,48 (t, J=6,06 Hz, 3H), 1,44 (s, 11H), 1,34 (t, J=7,04 Hz, 3H).
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Esquema 2D
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1.2: Procedimiento general para la preparacion de 2D-4: A una suspension de 2D-3 (25,0 g, 75,1 mmol) en DCM (300 ml) se anadio TFA (30 ml) y la mezcla se agito a t.a. durante una noche. La mezcla se concentro, el residuo se disolvio en DCM, se ajusto a pH= 7 con solucion de NaOH y la mezcla se concentro. El residuo se disolvio en DCM y MeOH, seguidamente se filtro y el filtrado se concentro para proporcionar producto 2D-4 en bruto (20,0 g, rendimiento 96,2%). Analisis HRMN: 1H RMN (DMSO-de) 8: 1,23 (t, J=7,04 Hz, 3H), 2,67 (t, J=7,43 Hz, 2H), 3,013,12 (m, 2H), 4,16 (d, J=7,04 Hz, 4H), 6,67 (d, J=16,04 Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,83 Hz, 2H), 7,63 (d, J=16,04 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,22Hz, 2H), 9,13 (s ancho, 2H).
1.3: Procedimiento general para la preparacion de 2D-5: Una mezcla de 2D-4 (20 g, 72,2 mmol) y Boc2O (31,5 g, 144,4 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml) se calento a reflujo durante 5 h. La mezcla se concentro y el residuo se purifico mediante columna rapida para proporcionar 2D-5 (2,1 g, rendimiento 81,2%) en forma de un solido blanco. 1H RMN (CDCla) 8: 1,33 (t, J=7,24 Hz, 3H), 1,46 (s ancho, 9H), 2,60 (s ancho, 2H), 3,48 (s ancho, 2H), 4,26 (q, J=7,17 Hz, 2H), 4,47 (br. s., 2H), 6,41 (d, J=16,04 Hz, 1H), 7,23 (d, J=6,26 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,22Hz, 2H), 7,66 (d, J=16,04 Hz, 1H).
1.4: Procedimiento general para la preparacion de 2D-6: A una mezcla de compuesto N1-metil-4-nitrobencno-1,2- diamina (41 g, 0,11 mol) y TEA (20,4 g, 0,2 mol) en DCM (1.000 ml) se anadio HATU (45,7 g, 0,12 mol) y 2D-5 (16,1 g, 0,11 mol) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante 12 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se lavo con agua tres veces. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar 2D-6 (50 g), en forma de un aceite rojo, que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1HRMN de 2D-6: 1,44 (s, 9H) 1,33 (m, 3H) 2,67 (t, J=6 Hz, 2H) 2,92 (s, 3H) 3,18 (m, 2H) 3,61 (t, J=5,6, 2H) 4,26 (q, J=7,2Hz, 2H) 4,48 (s, 2H) 6,41 (d, J=16, Hz, 1H) 6,57 (d, J=9,2 Hz, 1H) 7,23 (d, J=7,6, 2H) 7,49 (d, J=8 Hz, 2H) 7,65 (d, J=16, Hz, 1H) 7,98-8,11 (m, 2H).
1.5: Procedimiento general para la preparacion de 2D-7: Una mezcla de compuesto 2D-6 (45 g, en bruto) en tolueno y acido acetico (500 ml) se agito a 100 °C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se concentro para proporcionar 2D-7 (50 g), en forma de un aceite rojo, que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Analisis 1HRMN de 2D-7: 1,27 (t, 3H) 1,33 (s ancho, 9H) 3,05-3,18 (m, 4H) 3,50-3,76 (m, 5H) 4,20 (m, 2H) 4,39 (s., 2H) 6,31 (dd, J=16,04, 2,35 Hz, 1H) 7,15-7,34 (m, 5H) 7,48-7,60 (dd, J=16, 3,2Hz, 1H) 8,13 (d, J=4,4 Hz, 1H) 8,52 (s, 1H)
1.6: Procedimiento general para la preparacion de 2D-8: A una mezcla de compuesto 2D-7 (50 g, en bruto) y AcOH (20 ml) en DCM (1.000 ml) se anadio Zn (15 g, 0,23 mol) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se filtro, el filtrado se concentro para proporcionar el producto en bruto (80 g) en forma de un aceite rojo que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Analisis 1HRMN de 2D-8: 1,39-1,50 (m, 9H) 3,11 (q, J=7,30 Hz, 3H) 3,38 (s ancho, 2H) 3,67 (d, J=11,74 Hz, 3H) 4,22-4,38 (m, 4H) 6,36 (d, J=16,04 Hz, 1H) 6,74 (d, J=8,61 Hz, 1H) 6,99-7,20 (m, 3H) 7,22 (s, 1H) 7,33 (d, J=6,65 Hz, 2H) 7,56 (d, J=16,04 Hz, 1H).
1.7: Procedimiento general para la preparacion de 2D-9: Una mezcla de compuesto 2D-8 (80 g, en bruto) y oxido de etileno (80 ml) en agua (1.000 ml) y acido acetico (20 ml) se agito a 23° C durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro para proporcionar 2D-9 (63 g), en forma de un aceite rojo, que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1HRMN (MeOD 400 MHz): 1,30 (m, 12H) 3,22 (s ancho, 2H) 3,50 (d, J=4,8, 3H) 3,563 (q, 1H) 3,67 (m, 10H) 4,23 (q, 2H) 6,43 (d, 2H) 6,38 (d, J=16, 1H) 6,91 (d, J=8,4, 2H) 7,22 (t, 2H) 7,29 (d, 2H) 7,33 (d, J=8 Hz, 2H) 7,44 (q, 2H) 7,60 (t, 1H).
1.8: Procedimiento general para la preparacion 2D-10: A una mezcla de compuesto 2D-9 (70 g, en bruto) y TEA (20,4 g, 0,2 mol) en DCM (1.000 ml) se anadio MsCl (13,74 g, 0,12 mol) a 0° C y la mezcla de reaccion se agito a 20° C durante 1 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua, y se lavo con agua tres. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y concentro para proporcionar el producto en bruto (100 g). El producto en bruto se disolvio en DMF (500 ml) y LiCl (16,8 g, 0,4 mol) y la mezcla resultante se agito a 100° C durante 2 h. La mezcla se concentro y se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice para proporcionar 2D-10 (18 g). 1HRMN (DMSO 400 MHz): 1,25 (m, 12H) 3,03 (br. s., 2H) 3,51 (m, 2H) 3,58-3,69 (m, 10H) 4,17 (q, J=7,6 Hz, 2H) 4,45 (br. s., 2H) 6,58 (d, J=16 Hz, 1H) 6,8 (t, 1H) 6,9 (s ancho, 1H) 7,25 (d, J=8, 1H) 7,33 (d, J=9,2, 1H) 7,60 (d, J=16, 1H) 7,66 (d, J=7,2, 2H).
1.9: Procedimiento general para la preparacion de 2D-11: Una mezcla de compuesto 2D-10 (36 g, 59,6 mmol) y LiOH H2O (3,78 g, 88 mmol) en una mezcla de THF y agua (600 ml) se agito a 23° C durante 5 h. La mezcla de reaccion se acidifico con HCl (1M) a pH =7 y la mezcla se filtro. El solido se recogio para proporcionar 2D-11 (20 g, rendimiento: 59%), en forma de un solido blanco, que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1.10: Procedimiento general para la preparacion de 2D-12: A una mezcla de 2D-11 (16,4 g, 28,52 mmol) y TEA (15,0 g, 0,147 mol) en DCM (500 ml) se anadio HATU (16,8 g, 44 mmol) y NH2OH-HCl (5,16 g, 73,7 mmol) sucesivamente a 20 °C. La mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante 5 h. La mezcla se vertio en agua, se diluyo con DCM, y se lavo con agua tres veces. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparatoria para proporcionar 2D-12 (7 g, rendimiento: 42%) en forma de un solido blanco.
1.11: Procedimiento general para la preparacion CY-102: Una mezcla de compuesto 2D-12 (7 g, 11,86 mmol) y HCl/EA (50 ml) en DCM (100 ml) se agito a 23 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro para proporcionar cY-102 (5,875 g, rendimiento: 95%) en forma de un polvo amarillo. 1HRMN (MeOD 400 MHz): 3,73 (m, 8H) 3,87 (m, 4H) 4,04 (s, 3H) 4,38 (s, 2H) 6,50 (d, J=16 Hz, 1H) 6,88 (d, J=2Hz, 1H) 7,18 (dd, J=9,2, 2Hz, 1H) 7,50 5 (d, J=16 Hz, 1H) 7,68 (m, 5H). m/z (MH<+>) es 490.
Ejemplo 2. Inhibicion de la actividad enzimatica de histona desacetilasa
Se uso el siguiente protocolo de ensayo para valorar la actividad inhibidora de los compuestos de la invencion frente a las enzimas HDAC (ensayo de extracto nuclear Hela):
• Tampon: HEPES 25 mM, pH 8,0, NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, MgCh 1 mM
10 • Sustrato: sustrato de fluor-de-Lys (Biomol, n° Cat. KI-104) en una solucion madre 50 mM en DMSO.
• Solucion madre de enzima: 4 mg/ml de enzima en tampon.
Para comenzar el ensayo, los compuestos (2 pl en DMSO diluidos hasta 13 pl en tampon para transferir a la placa de ensayo) son preincubados con enzima (20 pl de solucion madre a 4 pg/ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente en volumen de preincubacion de 35 pl. La reaccion se comienza llevando la temperatura a 37 °C y
15 anadiendo 15 pl de sustrato. El volumen total de la reaccion es de 50 pl. La reaccion se detiene despues de 20
minutos anadiendo 50 pl de revelador, preparado segun las directrices de Biomol (revelador fluor-de-Lys, na Cat. KI- 105). La placa de ensayo se incuba en la oscuridad durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de la lectura (Aex=360 nm, AEm=470 nm, filtro de corte a 435 nm). Los inhibidores de HDAC SAHA y TSA se usan como compuestos de referencia. Estos ensayos, llevados a cabo con un intervalo de dosis de los compuestos de ensayo, 20 permiten la determinacion de un valor aproximado de IC50.
Como un ejemplo, la siguiente tabla muestra los resultados obtenidos para CY-102 y Bendamustina. En el ensayo de HDAC (extracto nuclear), el CY-102 es aproximadamente 10 veces mas potente que el inhibidor de HDAC SAHa aprobado por la entidad FDA.
Bendamustina
CY-102
ov f hOU Cl
HN OH , -O^o ^/-NH £
HDAC
CY-102 SAHA Trihostatina A Bendamustina
IC50 (Extracto nuclear)
3,5 nM 26,4 nM 2,1 nM N/A*
*Sin actividad de HDAC hasta la concentracion mas elevada de 10 pM
25 Ejemplo 3. Estudio de registro molecular
Se uso una modelacion por ordenador con el programa MOE (Chemical Computer Group, Canada) para valorar la interaccion entre CY-102 y HDAC8. El resultado (no mostrado) indica que el CY-102 se une estrechamente a HDAC8 en su centro catalftico, lo que es congruente con los datos existentes que muestran que el CY-102 es un fuerte inhibidor de HDAC.
30 Ejemplo 4. Solubilidad en agua
Para medir la solubilidad en agua, a aproximadamente 10 mg de una muestra un cilindro graduado de 10 ml tapado con un tubo, se anadieron volumenes crecientes de agua destilada a temperatura ambiente segun las etapas mostradas en la tabla siguiente:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Solubilidad en agua
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5
Volumen total de H2O anadido (ml)
1 2 4 5 10
Solubilidad aproximada (mg/ml)
10 5 2,5 2 1
Despues de cada adicion de agua para proporcionar el volumen total indicado, la mezcla se centrifugo o se sonico durante 1 minuto y se inspecciono visualmente en cuanto a cualesquiera partes no disueltas de la muestra. Si despues de que se haya anadido un total de 10 ml de agua (etapa 5), la muestra o partes de la misma permanece sin disolver, el contenido del cilindro medidor se transfirio a un cilindro medidor de 100 ml que seguidamente se relleno con agua hasta 100 ml (20 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml) y se agito. La solubilidad aproximada se proporciono en la tabla bajo el volumen de agua anadida en el que se produce la disolucion completa de la muestra. Si la sustancia era todavfa aparentemente insoluble, se emprendio una dilucion adicional para determinar si se debena usar la elucion de la columna o el metodo de solubilidad en un matraz.
Usando el metodo anteriormente descrito, se determino la solubilidad en agua de CY-102 que era de mas de aproximadamente 20 mg/ml, que era al menos aproximadamente 200 veces mas soluble en agua que NL-101.
Ejemplo 5. Ensayo de antiproliferacion in vitro general
El ensayo de antiproliferacion celular se realiza usando el sistema de ensayo de luminiscencia PerkinElmer ATPlite®. Brevemente, las diversas lmeas celulares cancengenas se disponen en placas a una densidad de aproximadamente 1x104 celulas por pocillo en placas de 96 pocillos Costar y se incuban con diferentes concentraciones de compuestos durante aproximadamente 72 horas en medio complementado con FBS al 5%. Seguidamente se reconstituye un vial de solucion de sustrato liofilizado anadiendo 5 ml de solucion tamponante de sustrato y se agito suavemente hasta que la solucion se hizo homogenea. Se anaden aproximadamente 50 pl de solucion de lisis celular de mairnfero a 100 pl de suspension celular por pocillo de una microplaca, y la placa seguidamente se agita durante aproximadamente cinco minutos en un centrifugador orbital a ~700 rpm. Este procedimiento se usa para lisar las celulas y estabilizar el ATP. Seguidamente, se anaden 50 pl de solucion de sustrato a los pocillos y la microplaca se agita durante 5 minutos en un centrifugador orbital a ~700 rpm. Finalmente, se mide la luminiscencia en un contador de centelleo de microplacas PerkinElmer TopCount®. Estos ensayos, llevados a cabo con una gama de dosis de compuestos del ensayo, permiten la determinacion de la IC50 antiproliferativa celular de los compuestos de la presente invencion.
Ejemplo 6. Ensayo in vitro: seleccion de lmea celular de tumor humano NCI-60 DTP a 10 pM
Se enviaron NL-101 y CY-102 a la entidad U.S. National Cancer Institute (NCI) para una seleccion de lmeas celulares NCI-60 usando una unica dosis de compuesto (100 pM).
Las lmeas celulares de tumores humanos del panel de seleccion de cancer se hicieron crecer en medio RPMI 1640 que contema 5% de suero bovino fetal (5% fBs) y L-glutamina 2 mM. Para un experimento de seleccion tfpica, las celulas fueron inoculadas en placas de microtitulacion de 96 pocillos en 100 pl, a densidades de placa que variaban en el intervalo de 5.000 a 40.000 celulas/pocillo dependiendo del tiempo de duplicacion de las lmeas celulares individuales. Despues de la inoculacion celular, las placas de microtitulacion fueron incubadas a 37 °C, 5% de CO2, 95% de aire y 100% de humedad relativa durante 24 h antes de la adicion de compuestos experimentales. Despues de 24 h, se fijaron dos placas de cada lmea celular in situ con mol, para representar una medicion de la poblacion celular para cada lmea celular en el momento de la adicion del farmaco (Tz). Los farmacos experimentales se solubilizaron en dimetil-sulfoxido a 400 veces la concentracion de ensayo maxima final deseada y se almacenaron congelados antes de su uso. En el momento de la adicion de farmaco, una parte almuota de concentrado congelado se descongelo y se diluyo hasta dos veces la concentracion de ensayo maxima final deseada con medio completo que contema 50 pg/ml de gentamicina. Se anadieron partes almuotas de 100 pl de diluciones de farmaco diferentes a los pocillos de microtitulacion apropiados que ya conteman 100 pl de medio, dando lugar a las concentraciones de farmacos finales requeridas.
A continuacion de la adicion del farmaco, las placas se incubaron durante 48 horas adicionales a 37 °C, 5% de CO2, 95% de aire y 100% de humedad relativa. Para celulas adherentes, el ensayo se determino mediante la adicion de TCA fno. Seguidamente las celulas se fijaron in situ mediante la adicion suave de 50 pl de TCA al 50% (p/v) fno (concentracion final, 10% de TCA) y se incubaron durante 60 minutos a 4 °C. La materia sobrenadante se desecho y las placas se lavaron cinco veces con agua corriente y se secaron con aire. Se anadio solucion de sulfurhodamina B (SRB) (100 pl) a 0,4% (p/v) en acido acetico al 1% a cada pocillo y las placas se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. Despues de tenir, se separo el colorante no unido lavando cinco veces con acido acetico al 1% y las placas se secaron en aire. La mancha unida posteriormente se solubilizo con base trizma 10 mM y la absorbancia se leyo en un lector de placas automatizado a una longitud de onda de 515 nm. Para las celulas en suspension, la metodologfa fue la misma con la excepcion de que el ensayo se termino fijando las celulas
sedimentadas en el fondo de los pocillos anadiendo suavemente 50 pl de TCA al 80% (concentracion final, 16% de TCA).
Usando las siete mediciones de la absorbancia [tiempo cero, (Tz), crecimiento testigo, (C) y crecimiento del ensayo en presencia de un farmaco a los niveles de concentracion 10 pM (Ti)], se calculo el porcentaje de crecimiento de 5 cada uno de los niveles de concentracion de farmaco. La inhibicion del porcentaje de crecimiento se calculo como: [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 para lo cual Ti >/= Tz o [(Ti-Tz)/Tz] x 100 para lo cual Ti < Tz.
Los resultados de los ensayos para CY-102 y NL-101 se resumen en la tabla siguiente.
Panel de celulas
Lmea celular % crecimiento en NL-101 % crecimiento en CY-102
Leucemia
HL-60(TB) 18,98 -10,34
Leucemia
K-562 31,63 1,07
Leucemia
MOLT-4 18,01 2,17
Leucemia
CCRF-CEM 17,16
Leucemia
RPMI-8226 49,23 2,28
Leucemia
SR 29,62 0,09
NSCLC
A549/ATCC 43,54 -32,69
NSCLC
EKVX 92,48
NSCLC
HOP-62 13,56 -30,02
NSCLC
HOP-92 22,07 -35,89
NSCLC
NCI-H226 60,27 -20,77
NSCLC
NCI-H23 30,14 -6,76
NSCLC
NCI-H322M 75,30 -15,30
NSCLC
NCI-H460 25,56 2,61
NSCLC
NCI-H522 -5,90
Cancer de colon
COLO 205 54,36 -81,34
Cancer de colon
HCC-2998 86,98 -80,55
Cancer de colon
HCT-116 23,73 -1,84
Cancer de colon
HCT-15 76,48 9,96
Cancer de colon
HT29 37,10 -50,67
Cancer de colon
KM12 65,79 -78,14
Cancer de colon
SW-620 30,40 2,33
Cancer CNS (Glioma)
SF-268 10,27 -31,46
Cancer CNS (Glioma)
SF-295 43,95 -53,87
Cancer CNS (Glioma)
SF-539 23,72
Cancer CNS (Glioma)
SNB-19 55,62 -10,81
Cancer CNS (Glioma)
SNB-75 19,79 -48,45
Cancer CNS (Glioma)
U251 35,03 -39,66
Melanoma
LOX IMVI -23,43 -26,41
Panel de celulas
Lmea celular % crecimiento en NL-101 % crecimiento en CY-102
Melanoma
MALME-3M 28,59 -64,17
Melanoma
M14 39,93 -76,75
Melanoma
MDA-MB-435 49,07 -73,24
Melanoma
SK-MEL-2 37,31 -21,36
Melanoma
SK-MEL-28 59,32 -21,36
Melanoma
SK-MEL-5 -6,55 -79,31
Melanoma
UACC-257 33,75 -36,39
Melanoma
UACC-62 12,99 -69,24
Cancer de ovarios
IGROV1 55,99 -14,43
Cancer de ovarios
OVCAR-3 50,40 -55,02
Cancer de ovarios
OVCAR-4 68,52 -19,00
Cancer de ovarios
OVCAR-5 66,28 -3,75
Cancer de ovarios
OVCAR-8 32,65 -26,88
Cancer de ovarios
NCI/ADR-RES 77,80 17,78
Cancer de ovarios
SK-OV-3 34,40 -41,53
Cancer renal
786-0 19,82 -30,40
Cancer renal
A498 49,70 -81,56
Cancer renal
ACHN 14,30 -19,97
Cancer renal
CAKI-1 27,64 -25,49
Cancer renal
RXF 393 5,95 -35,55
Cancer renal
SN12C 17,91 -1,53
Cancer renal
TK-10 48,48 -28,81
Cancer renal
UO-31 63,69 -9,19
Cancer de prostata
PC-3 51,40 -1,86
Cancer de prostata
DU-145 18,47 -16,06
Cancer de mamas
MCF7 37,24 -15,28
Cancer de mamas
MDA-MB-231 72,24 -35,33
Cancer de mamas
HS 578T 24,01 8,17
Cancer de mamas
BT-549 79,21 -33,26
Cancer de mamas
T-47D -16,57 -27,48
Cancer de mamas
MDA-MB-468 -34,68 -21,52
Mediana 36,35 -28,5
Los resultados muestran que, cuando se ensayaron NL-101 y CY-102 junto con una unica dosis de aproximadamente 100 pM en lmeas celulares cancengenas de leucemia, mieloma multiple, cancer de pulmon que
5
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35
no es de celulas pequenas (NSCLC), cancer de mamas, melanoma, cancer de ovarios, cancer de prostata, cancer de colon, cancer de CNS (sistema nervioso central) y cancer renal, el porcentaje de crecimiento medio de NL-101 en las 60 lmeas celulares cancengenas es de 36%. Por el contrario, el porcentaje de crecimiento medio de CY-102 es - 28%. Basandose en estos datos, la IC50 celular media de CY-102 en las 60 lmeas celulares cancengenas se espera que sea al menos 10 veces mas potente que la IC50 de NL-101, que como media es de aproximadamente 2 pM.
De forma mas destacada, se encontro que CY-102 es particularmente potente en diversas lmeas celulares de tumores solidos, como cancer de mamas (por ejemplo, MCF7, MDA-MB-231, BT-549, T-47D, MDA-MB-468), cancer de colon, por ejemplo, COLO 205, HCC-2998, HT29, SW-620), renal (por ejemplo, A498), y, particularmente, en melanoma (por ejemplo, MALME-3M, M14, MDA-MB-435, SK-MEL-5, UAcC-62), sugiriendo que CY-102 puede tener amplias aplicaciones en el tratamiento de tumores solidos. Por otra parte, NL-101 parece ser mas eficaz contra canceres hematologicos como leucemia, linfoma y mieloma multiple.
Ejemplo 7. Ensayo hERG in vitro
El ensayo hERG (gen relacionado con eter-a-go-go) se uso para valorar los efectos cardiotoxicos de candidatos a farmacos, CY-102. Los resultados (no mostrados) demuestran que el CY-102 tiene una cardiotoxicidad muy inferior (aproximadamente 5-10 veces menos) en comparacion con NL-101.
Ejemplo 8. Estudios de xenoinjertos in vivo
En comparacion con NL-101, CY-102 es mucho mas potente en un ensayo antiproliferativo celular in vitro (aproximadamente 10 veces mas potente, vease lo que antecede), muestra mucha menos cardiotoxicidad in vitro en el ensayo hERG (aproximadamente 5-10 veces menos, vease lo que antecede) y es significativamente mas soluble (>200 veces) en agua (vease lo que antecede). Por tanto, el CY-102 se selecciona para estudios in vivo en modelos de xenoinjertos de cancer de mama (MBA-MD-231, MX-1), SCLC (H69, H526), sarcoma (HT-1080, SJSA-1), melanoma (MDA-MB-435, SK-MEL-5) y NSCLC (H1975, HCC827, H3255, PC-9).
Se obtienen ratones desprovistos de sistema inmune atfmicos (CD-1 nu/nu) o ratones SCID de 6-8 semanas de edad de proveedores y se aclimatan durante un periodo mmimo de 7 dfas. Seguidamente se implantan las celulas cancengenas en el raton desprovisto de sistema inmune. Dependiendo del tipo de tumor espedfico, los tumores son normalmente detectables aproximadamente dos semanas despues de la implantacion. Cuando los tamanos de los tumores alcanzan ~100-200 mm3, los animales con tamano y forma de tumor apreciable se asignan al azar en grupos de 8 ratones cada uno, que incluyen un grupo testigo vehuculo y grupos de tratamiento. La dosificacion vana dependiendo de la finalidad y la duracion de cada estudio, que normalmente tiene lugar durante aproximadamente 34 semanas. Los tamanos de los tumores y el peso corporal se miden normalmente tres veces por semana. Ademas de la determinacion de los cambios de tamanos de los tumores, la ultima medicion tumoral se usa para generar la relacion de cambio del tamano del tumor (valor de T/C), una unidad de medicion estandar desarrollada por la entidad National Cancer Institute para la evaluacion de tumores de xenoinjertos. En la mayona de los casos, los valores de % T/C se calculan usando la siguiente formula: % T/C = 100 * AT/AC si AT > 0. Cuando se produce la regresion tumoral (AT<0), sin embargo, se usa la siguiente formula % T/T0 = 100 * AT/T0. Los valores <42% se consideran significativos.

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I) o un N-oxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto de formula (I) o N-oxido del mismo:
    &
    X{ Formula (1);
    en la cual
    Z es (CRaRb)pN(Ra)(CRaRb)q,
    X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente entre halo y OSO2Rc;
    P es
    Q es bencimidazolilo, que esta opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halo, nitro, oxo, ciano o ORe;
    Ra, Rb, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo, alquenilo y alquinilo;
    Rc se selecciona entre alquilo, alquenilo y alquinilo; y
    p y q se seleccionan cada uno independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; y en donde los grupos alquilo contienen 1-10 atomos de carbono;
    los grupos alquenilo o alquinilo contienen 2-10 atomos de carbono y los grupos cicloalquilo contienen de 3 a 12 atomos de carbono.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o un N-oxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que p es 1 y q 2; o p es 2 y q es 1; o p es 0 y q es 3; o p es 3 y q es 0, o p y q son ambos 2.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 o un N-oxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que Z es (CH2)pNH(CH2)q.
  4. 4. Un compuesto segun la reivindicacion 3 o un N-oxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que Z es (CH2)2NH(CH2).
  5. 5. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o un N-oxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que X1 y X2 se seleccionan cada uno independiente entre cloro, bromo y yodo.
  6. 6. Un compuesto segun la reivindicacion 5 o un N-oxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que X1 y X2 son ambos cloro.
  7. 7. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o un N-oxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que Q es bencimidazolilo sustituido con uno o mas grupos alquilo.
  8. 8. Un compuesto segun la reivindicacion 7, o un N-oxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en que el compuesto de formula (I) esta representado por la formula (II):
    imagen1
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen2
  9. 9. Un compuesto segun la reivindicacion 8, o un N-oxido del mismo, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en que el compuesto de formula (I) esta representado por la formula (III):
    imagen3
  10. 10. Un compuesto segun la reivindicacion 9, que es
    imagen4
    o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Un compuesto segun la reivindicacion 10, que es la sal de hidrocloruro o solvato o polimorfo del mismo.
  12. 12. Una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de formula (I) o un N-oxido del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto de formula (I) o N-oxido del mismo, y un diluyente o vefuculo farmaceuticamente aceptable.
  13. 13. Una combinacion, que comprende un compuesto de formula (I) o un N-oxido del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente de dicho compuesto de formula (I) o N-oxido del mismo, junto con uno o mas de otros agentes terapeuticos.
  14. 14. Una combinacion segun la reivindicacion 13, en la que el uno o mas de otros agentes terapeuticos se seleccionan entre:
    inhibidores de proteasoma, IMIDs, agentes de platino, antagonistas de folato, anticuerpos y conjugados CD30, anticuerpos (tambien conjugados) para tratar enfermedades malignas hematologicas, antagonistas de receptores de celulas B, antagonistas de PI3K, inhibidores de BTK, taxanos,
    anticuerpos (tambien conjugados) para tratar cancer de ovarios, anticuerpos para tratar mieloma multiple, antraciclinas, analogos de nucleosidos (antagonistas de purina), antagonistas de PNP, bloqueadores de tirosinoquinasa Bcr-abl, antagonistas de mTor, agentes que influencian la activacion de CD40, multi-antagonistas de tirosina quinasa y anticuerpos bifuncionales.
  15. 15. Una combinacion segun cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, en la que el uno o mas de otros agentes terapeuticos se seleccionan entre:
    bortezomib, carfilzomib, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, cisplatino, carboplatino, pemetrexed, pralatrexato, brentuximab, vendotina, anticuperpos antio-CD20, ofatumumab, rituximab, GA101, ibrutinib, GS1101, IPI145, taxol, paclitaxel, receptor mabs de alfa-folato, anticuerpos CA125, elotuzumab, mabs anti-CD38, doxorubicina, idarubicina, citarabina, fludarabina, gemcitabina, forodesina, imatinib, dasatinib, ponatinib, nilotinib, temsirolimus, everolimus, antagonistas de CD40, medicinas de gen CD40, sorafenib, axitinib y CD/CD3 tambien comjugados.
  16. 16. Un compuesto de formula (I) o un N-oxido del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1
    a 11, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto de formula (I) o N- oxido del mismo, o una combinacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, para ser usados como un medicamento.
  17. 17. Un compuesto de formula (I) o un N-oxido del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 5 a 11, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto de formula (I) o N-
    oxido del mismo, o una combinacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, para ser usados como un medicamento para tratar una enfermedad neoplastica o una enfermedad inmune.
  18. 18. Un compuesto o combinacion para ser usados segun la reivindicacion 17, en que la enfermedad neoplastica es un tumor solido.
    10 19. Un compuesto o combinacion para ser usados segun la reivindicacion 18, en que el tumor solido es melanoma,
    cancer de mamas, cancer de pulmon, cancer de colon, cancer renal o sarcoma.
  19. 20. Un producto que contiene un compuesto de formula (I) o un N-oxido del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal, solvato, polimorfo o tautomero farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto de formula (I) o N-oxido del mismo, y uno o mas de otros agentes terapeuticos como se definen en 15 cualquiera de la reivindicacion 14 o reivindicacion 15, como una preparacion combinada para un uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad neoplastica o una enfermedad inmune.
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