ES2616242T3 - Derivados de mostaza de nitrógeno - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que cada uno de X1 y X2 independientemente es halo o OSO2Ra, en la que Ra es alquilo, alquenilo o alquinilo; Q es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales independientemente está opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, halo, nitro, oxo, -CH>=NH, ciano, alquil-Rb, CH>=NORb, ORb, OC(O)Rb, OC(O)ORb, OC(O)SRb, SRb, C(O)Rb, C(O)ORb, C(O)SRb, C(O)NRcRd, SORb, SO2Rb, NRcRd, alquil-NRcRd o N(Rc)C(O)Rd, en las que cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilamino, haloalquilo o alcoxi; Z se elimina o es (CH2)m en la que m es un número entero de 1 a 10; y cada uno de R1 y R2 independientemente es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, halo, nitro, oxo, -CH>=NH, ciano, alquil-Rb, CH>=NORb, ORb, OC(O)Rb, OC(O)ORb, OC(O)SRb, SRb, C(O)Rb, C(O)ORb, C(O)SRb, C(O)NRcRd, SORb, SO2Rb, NRcRd, alquil-NRcRd o N(Rc)C(O)Rd, en los que: cicloalquilo se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 30 átomos de carbono; cicloalquenilo se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo no aromático que tiene 3 a 30 carbonos y uno o más dobles enlaces; heterocicloalquilo se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos; heterocicloalquenilo se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos y uno o más dobles enlaces; arilo se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 10 carbonos, tricíclico de 14 carbonos; heteroarilo se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos; alquilo se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 1-20 átomos de carbono; alquenilo se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-20 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces; y alquinilo se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-20 átomos de carbono y uno o más triples enlaces.
Description
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Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, los compuestos pueden existir en forma de diastereómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos. Las síntesis de los compuestos pueden emplear racematos, diastereómeros o enantiómeros como materiales de partida o como intermedios. Los compuestos diastereoméricos pueden separarse por procedimientos cromatográficos o de cristalización. De forma análoga, pueden separarse mezclas racémicas usando las mismas técnicas u otras conocidas en la técnica. Cada uno de los átomos de carbono asimétricos puede estar en la configuración R o S y ambas de estas configuraciones están dentro del alcance de la invención.
Debe reconocerse que los compuestos de la presente invención pueden estar presentes y opcionalmente administrarse en forma de sales, solvatos y profármacos que se convierten in vivo en los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, está dentro del alcance de la presente invención convertir los compuestos de la presente invención y usarlos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables obtenidas a partir de diversos ácidos y bases orgánicas e inorgánicas de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. La invención abarca además composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier forma física sólida o líquida del compuesto de la invención. Por ejemplo, los compuestos pueden estar en una forma cristalina, en una forma amorga, y pueden tener cualquier tamaño de partícula. Las partículas pueden micronizarse, o pueden ser aglomerados, gránulos particulados, polvos, aceites, suspensiones oleosas o cualquier otra forma física sólida o líquida.
Cuando el compuesto de acuerdo con la presente invención presenta insolubilidad insuficiente, se pueden usar métodos para solubilizar los compuestos. Dichos métodos son conocidos por los expertos en la materia, e incluyen, pero no de forma limitativa, ajuste del pH y formación de sales, utilización de cosolventes, tales como etanol, propilenglicol, polietilenglicol (PEG) 300, PEG 400, DMA (10-30 %), DMSO (10-20 %), NMP (10-20 %), uso de tensioactivos, tales como polisorbato 80, polisorbato 20 (1-10 %), cremophor EL, Cremophor RH40, Cremophor RH60 (5-10 %), Pluronic F68/Poloxámero 188 (20-50 %), Solutol HS15 (20-50 %), Vitamina E TPGS, y succinato de d-α-tocoferilo PEG 1000 (20-50 %), usando complejación tal como HPβCD y SBEβCD (10-40 %), y usando soluciones avanzadas tales como micelas, adición de polímero, suspensiones de nanopartículas, y formación de liposomas.
Se pueden utilizar una amplia variedad de composiciones junto con los compuestos de la presente invención. Dichas composiciones pueden incluir, además de los compuestos de la presente invención, excipientes farmacéuticos, y otros agentes convencionales, farmacéuticamente inactivos, Además, las composiciones pueden incluir agentes activos además de los compuestos de la presente invención. Estos agentes activos adicionales pueden incluir compuestos adicionales de acuerdo con la invención, o uno o más de diferentes agentes farmacéuticamente activos.
Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden estar en la forma de formulaciones de liberación controlada o liberación inmediata.
Se pueden usar una amplia variedad de métodos de administración junto con los compuestos de la presente invención. Las composiciones que comprenden los compuestos de la presente invención pueden administrarse o administrarse simultáneamente por vía oral, parenteral, intraperitoneal, vía intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomal, mediante inhalación, vaginal, intraocular, mediante administración local (por ejemplo, mediante un catéter o endoprótesis), subcutánea, intraadiposa, intraarticular, o intratecal. Los compuestos y/o composiciones de acuerdo con la invención también pueden administrarse o administrarse simultáneamente en formas farmacéuticas de liberación lenta. Las composiciones pueden estar en forma gaseosa, líquida, semilíquida o sólida, formuladas de una manera adecuada para la ruta de administración que se va a usar. Para administración oral, las formulaciones orales sólidas adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas,
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un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N, S, P o Se). Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo y tetrahidrofuranoílo. El término "heterocicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N, S, P o Se) y uno o más dobles enlaces.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 10 carbonos, tricíclico de 14 carbonos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo y antracenilo. El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiende cero o más heteroátomos (tales como O, N, S, P o Se). Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, indolilo y tiazolilo.
Alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquilamino, arilo y heteroarilo mencionados anteriormente incluyen restos sustituidos y sin sustituir. Los sustituyentes posibles en alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo incluyen, pero sin limitación, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, heterocicloalquenilo C1-C20, alcoxi C1-C10, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, amino, alquilamino C1-C10, arilamino, hidroxi, halo, oxo (O=), tioxo (S=), tio, sililo, alquiltio C1-C10, ariltio, alquilsulfonilo C1-C10, arilsulfonilo, acilamino, aminoacilo, aminotioacilo, amidino, mercapto, amido, tioureido, tiocianato, sulfonamido, guanidina, ureido, ciano, nitro, acilo, tioacilo, aciloxi, carbamido, carbamilo, carboxilo y éster carboxílico. Por otro lado, los sustituyentes posibles en alquilo, alquenilo o alquinilo incluyen todos los sustituyentes recitados anteriormente, excepto alquilo C1-C10. El cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo también pueden estar condensados los unos con los otros.
"Amino" significa un resto de nitrógeno que tiene dos sustituyentes adicionales donde cada sustituyente tiene un átomo de hidrógeno o carbono alfa enlazado al nitrógeno. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención que contienen restos amino pueden incluir derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores adecuados para restos amino incluyen acetilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares.
"Aromático" significa un resto en el que los átomos constituyentes constituyen un sistema de anillo insaturado, todos los átomos en el sistema de anillo tienen hibridación sp2 y el número total de electrones pi es igual a 4n+2. Un anillo aromático puede ser tal, que los átomos en el anillo sean únicamente átomos de carbono o puede incluir átomos de carbono y átomos distintos de carbono (véase Heteroarilo).
"Carbamoílo" significa el radical -OC(O)NRaRb donde Ra y Rb son cada uno independientemente dos sustituyentes adicionales donde un átomo de hidrógeno o carbono es alfa con respecto al nitrógeno. Nótese que los restos carbamoílo pueden incluir derivados protegidos de los mismos. Los ejemplos de grupos protectores adecuados para restos carbamoílo incluyen acetilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Nótese que tanto los derivados sin proteger como los derivados protegidos entran dentro del alcance de la invención.
"Carbonilo" significa el radical -C(O)-. Nótese que el radical carbonilo puede estar adicionalmente sustituido con una diversidad de sustituyentes para formar grupos carbonilo diferentes incluyendo ácidos, haluros de ácido, amidas, ésteres y cetonas.
"Carboxi" significa el radical -C(O)O-. Nótese que los compuestos de la invención que contienen restos carboxi pueden incluir derivados protegidos de los mismos, es decir, donde el oxígeno está sustituido con un grupo protector. Los grupos protectores adecuados para restos carboxi incluyen bencilo, terc-butilo, y similares.
"Ciano" significa el radical -CN.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo sustituido con halo", como un grupo aislado o como parte de un grupo más largo, significa "alquilo sustituido con uno o más átomos de "halo", tales términos se definen en la presente solicitud. El alquilo sustituido con halo incluye haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, perhaloalquilo y similares.
"Hidroxi" significa el radical -OH.
"Derivado de imina" significa un derivado que comprende el resto -C(NR)-, en el que R comprende un átomo de hidrógeno o carbono alfa con respecto al nitrógeno.
"Isómeros" significan cualquier compuesto que tiene fórmulas moleculares idénticas pero se diferencian en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que se diferencian en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares el uno del otro se denominan "diastereómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan "enantiómeros" o algunas veces isómeros ópticos Un átomo de carbono
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sucesivamente.
"Estabilidad" se refiere en general a lapso de tiempo que un fármaco retiene sus propiedades sin pérdida de potencia. Algunas veces esto se denomina como semivida. Los factores que influyen sobre la estabilidad del fármaco incluyen, entre otras cosas, la estructura química del fármaco, impurezas en la formulación, el pH, el contenido de humedad, así como factores ambientales tales como la temperatura, la oxidación, la luz, y la humedad relativa. Puede aumentarse la estabilidad proporcionando modificaciones químicas y/o cristalinas adecuadas (por ejemplo, modificaciones superficiales que pueden cambiar la cinética de hidratación; cristales diferentes que pueden tener propiedades diferentes), excipientes (por ejemplo, otras cosas diferentes de la sustancia activa en la forma farmacéutica), las condiciones de envasado, las condiciones de almacenamiento, etc.
Tal como se usa en el presente documento, el término "tratar" se refiere a administrar un compuesto a un sujeto que tiene un trastorno neoplásico o inmunitario, o tiene un síntoma de una predisposición hacia este, con el objetivo de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, atenuar, mejorar, o influir sobre el trastorno, los síntomas de o la predisposición hacia el trastorno. El término "una cantidad eficaz" se refiere a la cantidad del agente activo que se requiere para conferir el efecto terapéutico previsto en el sujeto. Las cantidades eficaces pueden variar, tal como reconocen los expertos en la materia, dependiendo de la ruta de administración, el uso de excipientes y la posibilidad de utilización simultánea con otros agentes. Un "sujeto" se refiere a un ser humano y a un animal no humano. Los ejemplos de animales no humanos incluyen todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos, tales como primates no humanos (particularmente primates superiores), perros, roedores (por ejemplo, un ratón o rata). cobayas, gatos, y no mamíferos, tales como aves, anfibios, reptiles, etc. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano. En otra realización, el sujeto es un animal experimental o animal adecuado como un modelo animal.
PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS
Los compuestos de la invención pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos conocidos en el campo. Pueden obtenerse materiales de partida necesarios por procedimientos convencionales de química orgánica. Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes ejemplos y esquemas sintéticos representativos, que están destinados únicamente a ilustración y no a limitar el alcance de la invención. Diversos cambios y modificaciones a las realizaciones desveladas serán evidentes para los expertos en la materia y tales cambios y modificaciones incluyendo, sin limitación, aquellos relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, formulaciones y/o procedimientos de la invención pueden hacerse sin alejarse del espíritu de la invención ni del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
En general, los compuestos con la Fórmula (1)
pueden prepararse mediante el siguiente Esquema 1, en el que X1, X2, Q, Z, R1 y R2, son iguales a los descritos en la sección de Sumario anterior.
Como se muestra en el Esquema 1, el Intermedio A puede acoplarse con una mostaza de nitrógeno adecuada con una cola de ácido carboxílico (1-1) para proporcionar las moléculas diana con fórmula (I). Una diversidad de agentes de acoplamiento, como DCC(N,N’-diciclohexilcarbodiimida), DIC(N,N’-diisopropilcarbodiimida), EDC (también EDAC o
- EDCI,
- acrónimos para 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, HBTU hexafluorofosfato de
- (O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio),
- TBTU tetrafluoroborato de
- (O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio),
- HATU hexafluorofosfato de
- (O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio),
- HCTU hexafluorofosfato de
(O-(6-clorobenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-8 tetrametiluronio), podrían usarse para la reacción de acoplamiento.
El Intermedio A en el Esquema 1 puede preparare mediante el siguiente Esquema 2-A y 2-B, en el que R1 y R2, son iguales a los descritos en la sección de Sumario anterior.
Como se muestra en el Esquema 2-A, el material de partida 2-1 puede convertirse suavemente en 2-2 por tratamiento
5 con azida sódica, seguido de hidrogenación catalítica. La acilación de 2-2 con cloruro de cloroacetilo proporcionará la cetoamida 2-3, que se ciclará para dar el clorometiloxazol 2-4 intermedio en oxicloruro de fósforo a reflujo. En el Esquema 2-B, el núcleo de tiazol puede elaborarse por tratamiento de 2-aminotiazol disponible en el mercado (2-5) con bromo y tiocianato de potasio para dar 2-6 con un rendimiento bajo pero un procedimiento moderadamente escalable. La reducción de 2-6 mediante exposición a borohidruro sódico en metanol, seguido de alquilación del tiolato
10 resultante con clorometiloxazol 2-4 conducirá al Intermedio A.
La preparación de la mostaza de nitrógeno 1-1 mostrara en el esquema 1 es bien conocida en el campo. Por ejemplo, la mostaza de nitrógeno 1-1 en la que X es igual que X2 (por ejemplo, Cl) puede prepararse mediante el siguiente Esquema 3.
15 El material de partida (3-1) puede reducirse, por ejemplo con H2, Pd/C, para dar un intermedio sustituido con amino (3-2). El intermedio resultante (3-2) puede convertirse fácilmente en el intermedio (3-3) y después en el intermedio (3-4) por técnicas de síntesis orgánica convencionales con alto rendimiento. La hidrólisis del intermedio (3-4) en LiOH puede proporcionar la mostaza de nitrógeno 1-1.
Para la mostaza de nitrógeno asimétrica 1-1 en la que X es distinto de X2 (por ejemplo, X es Br y X es OSO2CH3) puede 20 prepararse mediante el siguiente esquema 4.
El material de partida (4-1) puede reducirse, por ejemplo, con H2, Pd/C, para dar un intermedio sustituido con amino (4-2). El intermedio resultante (4-2) puede convertirse fácilmente en el intermedio (4-3) y después en el intermedio (4-4) por técnicas de síntesis orgánica convencionales con alto rendimiento. El reemplazo de los grupos cloruro de
5 (4-4) con LiBr en 3-metil-2-butanona en ebullición da el dibromuro (4-5), que está adicionalmente sustituido con metanosulfonato de plata en acetonitrilo a reflujo para producir una mezcla de mono-y dimesilatos (4-6-A) y (4-6-B), separable por cromatografía en columna. La hidrólisis del intermedio (4-6-A) en LiOH puede proporcionar la mostaza de nitrógeno asimétrica 1-1.
Ejemplos
10 Ejemplo 1: Preparación del Intermedio CY-200
Etapa 1: En un matraz de fondo redondo, de tres bocas y 2 l, equipado con un agitador mecánico, se añadió bromopinacolona A-1 (134 g, 747 mmol, 1,0 equiv.), acetona (1,2 l) y azida sódica (63,2 g, 971 mmol, 1,3 equiv.). La
15 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche después se filtró, y los sólidos se lavaron con acetona (2 x 100 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar azidopinacolona (105,0 g, 100 %) en forma de un aceite. El material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 2 l equipado con un agitador mecánico se añadieron azidopinacolona (28,6 g, 203 mmol, 1,0 equiv.), metanol (1145 ml), HCl concentrado (18 ml) y Pd al 10 %/C (3,5 g,
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húmedo al 50 % en agua). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 0,14 MPa (20 psi) durante 2 h, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite, y el residuo se enjuagó con metanol (2 x 50 ml). El filtrado se concentró a presión reducida a una temperatura por debajo de 40 ºC. El sólido húmedo resultante se destiló azeotrópicamente con 2-propanol (2 x 100 ml), se añadió éter anhidro (100 ml) y la suspensión que se formó, se agitó durante 5 min. El producto sólido se recogió por filtración y la torta se lavó con éter dietílico (2 x 30 ml) y después se secó al vacío para dar el clorhidrato de aminopinacolona A-2.
Etapa 3: En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 1 l, equipado con un agitador mecánico, se añadieron clorhidrato de aminopinacolona A-2 (15,2 g, 100 mmol, 1,0 equiv.) y CH2Cl2 (350 ml). La suspensión se enfrió a -5 ºC, y se añadió trietilamina (35 ml, 250 mmol, 2,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó y se enfrió a -10 ºC. Una solución de cloruro de cloroacetilo (8,8 ml, 110 mmol, 1,1 equiv.) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió gota a gota durante 15 min mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de -5 ºC. La reacción se agitó durante 1 h y después se interrumpió con HCl ac. 1 N (200 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl ac. 1 N (200 ml) y agua (50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar A-3 (18,9 g, 98 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 4: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, equipado con un agitador magnético, se añadieron A-3 (18,9 g, 98,6 mmol, 1 equiv.) y POC13 (38 ml, 407 mmol, 4,1 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 105 ºC y se agitó durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en hielo (180 g). La mezcla se extrajo con éter (6 x 150 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se neutralizaron a pH 7-8 con bicarbonato sódico saturado (~700 ml). La fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico saturado (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se destiló a presión reducida para dar A-4 en forma de un aceite incoloro.
Etapa 5: A-6 se preparó a partir de A-5 de acuerdo con la publicación de J. Heterocicl. Chem. 1984, 21,401-406. A una solución del tiocianato A-6 (10,0 g, 63,3 mmol) en EtOH absoluto (600 ml) se le añadió en porciones NaBH4 (4,8 g, 120 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h y después se introdujo lentamente acetona (300 ml). Después de 1 h, se añadió una solución del cloruro de oxazol A-4 (12,0 g, 69 mmol) en EtOH (100 ml) y la mezcla de reacción oscura resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla resultante se enfrió, se concentró al vacío y después se repartió entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar un sólido en bruto. El material en bruto se trituró con éter dietílico/hexano para proporcionar el Intermedio CY-200 (16,0 g, 94 %) en forma de un sólido de color rojo pálido-pardo. CL/EM: 270,1 [M+H]+.
Ejemplo 2: Preparación de CY-201
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-aminofenil)acetato de metilo (B-2): A una solución de ácido 2-(4-aminofenil)acético (B-1) (10 g, 66,16 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió gota a gota SOCl2 (5 ml). La mezcla se agitó a 60 ºC durante 6 h. Después de evaporarse el disolvente, el residuo se recristalizó con Et2O para proporcionar el producto (10,9 g 99 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM: (M+H)+ = 166; Etapa 2: Síntesis de 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)acetato de metilo (B-3): A una solución de 2-(4-aminofenil)acetato de metilo (B-2) (10,9 g, 65,98 mmol) en agua (100 ml) se le añadió oxirano (25 ml) a 0 ºC.
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Después, la mezcla turbia se calentó a 70 ºC con agitación vigorosa durante 2 h, la solución se evaporó y se extrajo con EtOAc (150 ml x 3), la fase orgánica se secó sobre Na2SO4. La filtración y la concentración al vacío dieron el residuo en bruto. El residuo se recristalizó con hexano para proporcionar el producto (8,5 g, 51 %) en forma de un sólido de color gris. CL-EM: (M+H)+ = 254; Etapa 3: Síntesis de 2-(4-(bis(2-cloroetil)amino)fenil)acetato de metilo (B-4): A una solución de 2-(4-(bis(2hidroxietil)amino)fenil)acetato de metilo (B-3) (6,0 g, 23,69 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadió cloruro de fosforilo (6 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 80 ºC durante 1 h, después la mezcla se enfrió a t.a. y se agitó con hidrogenocarbonato sódico acuoso y se extrajo con CH2Cl2 (30 ml x 3). La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la concentración al vacío dieron el residuo en bruto. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con PE a EtOAc = 20:1 para proporcionar el producto (3,4 g, 49,8 %) en forma de un aceite incoloro. CL-EM: (M+H)+ = 291; Etapa 4: Síntesis de ácido 2-(4-(bis(2-cloroetil)amino)fenil)acético (B-5). En un matraz de fondo redondo se añadió 2-(4-(bis(2-cloroetil)amino)fenil)acetato de metilo (B-4) (3,4 g, 11,68 mmol), LiOH (1,7 g, 70,83 mmol), H2O (100 ml) y THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 2 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se ajustó con HCl (1 N) a pH 7 y se extrajo con EtOAc (100 ml*2), la mezcla se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (2,8 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: (M+H)+ = 277; Etapa 5: Síntesis de 2-(4-(bis(2-cloroetil)amino)fenil)-N-(5-((5-terc-butiloxazol-2-il)metiltio)tiazol-2-il)acetamida (CY-201). A una solución en agitación de cloruro de metileno (20 ml) se le añadieron DMAP (438 mg, 3,59 mmol) y ácido 2-(4-(bis(2-cloroetil)amino)fenil)acético (B-5) (906 mg, 3,27 mmol). Posteriormente, se añadió DCC (690 mg, 3,35 mmol) a la mezcla de reacción, seguido de la adición de 5-((5-terc-butiloxazol-2-il)metiltio)tiazol-2-amina (Intermedio CY-200) (800 mg, 2,97 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 24 h. Después de retirar diciclohexilurea (DCU) por filtración, el filtrado se concentró al vacío y se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2: EtOAc = 20:1 para proporcionar un producto completo (1,2 g, 76 %) en forma de un sólido de color gris. CL-EM: (M+H)+ = 528. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 10,17 (s, 1H), 7.28-7,30 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 363-3,79 (m, 10H), 1,26 (s, 9H).
Ensayos biológicos
(a) inhibición de la actividad enzimática de CDK
(a-1) MATERIALES:
CDKl/cyclinB (Número de registro para CDKl; GenBank NM 001786, para cyclinB; EMBL M25753): cdkl humana de longitud completa etiquetada con 6His en el extremo C (Pm = 35 kDa), y ciclina B de longitud completa humana etiquetada con GST en el extremo N (Pm = 75 kDa) se expresaron individualmente con el sistema de baculovirus en células de insectos Sf21. Las proteínas recombinantes se purificaron utilizando Ni2+/NTA-agarosa y GST-agarosa, respectivamente. La cdkl se activó a continuación utilizando CAK y se volvió a purificar mediante Q Sefarosa y Ni2+/NTA-agarosa. A continuación se mezclaron in vitro para formar el complejo de proteínas Se estimó que la pureza de este complejo de proteínas era del 80,5 % mediante SDSPAGE y la tinción del azul de Coomassie. Se midió que la actividad específica de la enzima recombinante era de 1329 U/mg donde una unidad de actividad cdkl /cyclinB se define como 1 nmol de fosfato incorporado en 0,1 mg/ml de histona H1 por minuto a 30 ºC con una concentración de ATP final de 100 mM. La enzima se almacenó a una concentración de 0,1 mg/ml en Tris/HCl 50 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, EGTA 0, 1 mM, Brij-35 al 0,03 %, sacarosa 270 mM benzamida 1 mM PMSF 0,2 mM, 2-mercaptoetanol al 0,1 %,
CDK2/cyclinA (Número de registro para CDK2; EMBL M68520, para cyclin A; EMBL X51688): cdk2 de longitud completa humana etiquetada con 6His en el extremo C (Pm = 35 kDa), y cyclin A de longitud completa humana etiquetada con GST en el extremo N (Pm = 75 kDa) se expresaron individualmente con el sistema de baculovirus en células de insectos Sf21. La proteína cdk2 recombinante se purifico con M2+/NTA agarosa y a continuación se activó usando CAK y se volvió a purificar mediante Q Sefarosa y M2+/NTA agarosa. La ciclina A recombinante se purificó usando glutatión-agarosa. A continuación se mezclaron in vitro para formar el complejo de proteínas Se midió el complejo de proteínas recombinantes que tenía un 67 % de pureza con SDS-PAGE y la tinción de azul de Coomassie. Se midió que la actividad específica de la enzima purificada era de 158 U/mg, donde una unidad de actividad de cdk2/cyclinA se define como 1 nmol de fosfato incorporados en 0,1 mg/ml de histona HI por minuto a 30 ºC con una concentración final de ATP de 100 mM. La enzima se almacenó a una concentración de 0,1 mg/ml en Tris/HCl 50 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, EGTA 0, 1 mM, Brij-35 al 0,03 %, sacarosa 270 mM benzamida 1 mM PMSF 0,2 mM, 2-mercaptoetanol al 0,1 %, solución congelada.
CDK2/cyclinE (Número de registro para CDK2; EMBL M68520, para cyclinEl; GenBank NM_001238): Se expresaron CDK2 recombinante de longitud completa etiquetada con 6His en el extremo C (Pm = 34 kDa) en complejo con cyclinEI recombinante de longitud completa etiquetada con 6His en el extremo C, (Pm = 74 kDa) se expresaron con el sistema de baculovirus en células Sf21. Se purificaron proteínas recombinantes usando M2+/NTA agarosa y se midió que la pureza del complejo de proteínas recombinantes era alrededor del 76 % mediante SDS-PAGE y la tinción del azul de Coomasie. La actividad específica de CDK2/cyclinE recombinante era 1336U/mg, donde una unidad de actividad CDK2 /cyclinEI se define como 1 nmol de fosfato incorporado en 0,1 mg/ml de histona H1 por minuto a 30 ºC con una concentración de ATP final de 100 mM. La enzima se almacenó a una concentración de 0,1 mg/ml en Tris/HCl 50 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, Brij-35 al 0,03 %, EGTA 0, 1 mM, PMSF 0,2 mM, benzamida 1 mM 2-mercaptoetanol al 0,1 %,
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