MX2014003839A - Derivados de mostaza de nitrogeno. - Google Patents

Derivados de mostaza de nitrogeno.

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Abstract

La descripción incluye los compuestos de Fórmula (1): (ver Fórmula) en donde X1, X2, Q, Z, R1 y R2 se definen en la presente. También se describe un método para tratar una enfermedad neoplásica o una enfermedad inmune con estos compuestos.

Description

DERIVADOS DE MOSTAZA DE NITRÓGENO Solicitudes Relacionadas Esta solicitud es una solicitud internacional que reivindica prioridad y beneficio de la Solicitud Provisional estadounidense N° 61/540,523, presentada el 28 de setiembre de 2011. Todo lo expuesto de las solicitudes anteriores se incorpora a la presente mediante referencia.
Antecedentes de la Invención El cáncer es una de las enfermedades que más pone en riesgo la vida, en la cual las células de una parte del cuerpo experimentan un crecimiento fuera de control. De acuerdo con los datos más recientes de la Sociedad Americana del Cáncer, el cáncer es la segunda causa principal de muerte en Estados Unidos (la primera es la enfermedad cardíaca) y que representó más de 550,000 muertes en el año 2009. De hecho, se estima que 50% de todos los hombres y 33% de todas las mujeres que viven en Estados Unidos desarrollará algún tipo de cáncer durante su vida. Por lo tanto, el cáncer constituye una carga principal para la salud pública y representa un costo significativo en los Estados Unidos. Por décadas, la cirugía, quimioterapia y radiación fueron los tratamientos establecidos para diversos cánceres. Los pacientes generalmente reciben una combinación de estos tratamientos dependiendo del tipo y alcance de su enfermedad. Sin embargo, la quimioterapia es la opción más importante para un paciente con cáncer cuando el tratamiento con cirugía no es posible.
Las mostazas de nitrógeno, un tipo de agentes alquilantes de ADN clásicos, se encontraban entre los primeros agentes quimioterapéuticos que se aplicaron racionalmente al tratamiento del cáncer. La mecloretamina, un análogo del gas de mostaza y que deriva de una investigación de guerra química durante la Segunda Guerra Mundial, se ha utilizado en la quimioterapia del cáncer durante más de 60 años. Las mostazas de nitrógeno generalmente ejercen actividad citotóxica mediante la formación de aductos de ADN o reticulaciones entre las hebras de ADN en condiciones presentes en las células, interfiriendo directamente con el ciclo reproductivo de la célula. Lo que obra a continuación son las estructuras de algunas mostazas de nitrógeno bien conocidas.
Melfalán es una mostaza de nitrógeno alquilante de ADN conocida que está aprobada para el tratamiento de mieloma múltiple (Musto P, et ál, Expert Opin Investig Drugs^ 2007 , 16(9): 1467-87). Melfalán , en combinación con Prednisona (MP), se ha usado como terapia estándar de primera línea durante décadas para los pacientes mayores con mieloma múltiple que no cumplían con los requisitos para obtener un transplante autólogo de células madre. Actualmente, MP sigue siendo la estructura principal de nuevos regímenes quimioterapéuticos de MM de primera línea tales como MP-talidomida (MPT), MP-lenalidomida (MPR) y MP-bortezomib (MPV). Además, el uso de Melfalán solo como un régimen de acondicionamiento para el transplante autólogo de células madre se considera "Estándar de Cuidado" para el tratamiento del mieloma múltiple. Al día de hoy, melfalán se encuentra en 196 ensayos clínicos activos para una variedad de indicaciones de cáncer, tal como mieloma múltiple, leucemia, linfoma, MDS, cáncer de ovario, cáncer de mama y tumores cerebrales, etc.
La bendamustina, que se sintetizó por primera vez en 1963, consiste en una porción alquilante de mostaza de nitrógeno y una porción bencimidazol similar a la purina con un efecto análogo a la purina sugerido (Barman Balfour JA, et ál, Drugs 2001; 61: 631-640). Se ha demostrado que la bendamustina tiene una actividad sustancial contra linfomas de bajo grado (Herold M, et ál., Blood, 1999; 94, Suppl 1: 262a), mielomas múltiples (Poenisch W, et ál., Blood 2000; 96, Suppl 1: 759a) y varios tumores sólidos (Kollmannsberger C, et ál., Anticancer Drugs 2000; 11: 535-539). También se ha informado que la bendamustina induce efectivamente la apoptosis en las células de linfoma (Chow KU, et ál., Haematologica, 2001; 86: 485-493). En marzo de 2008, la FDA otorgó la aprobación para comercializar la bendamustina para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica (CLL). En octubre de 2008, la FDA otorgó una aprobación adicional para comercializar la bendamustina para el tratamiento de linfoma no-Hodgkin (NH L) indolente de células B que haya progresado durante o dentro de los seis meses de tratamiento con rituximab o un régimen que contenga rituximab. En la actualidad la bendamustina se encuentra en ensayos clínicos para una variedad de indicaciones de cáncer, tales como leucemia , linfoma , cáncer de pulmón microcítico, mieloma múltiple, M DS, cáncer de ovario, cáncer de mama y tumores cerebrales.
La mostaza de nitrógeno Ciclofosfamida sigue siendo uno de los fármacos antineoplásicos más exitosos y más utilizados en la terapia de cáncer moderna (Emadi A, et ál, Nat Rev Clin Oncol. noviembre de 2009;6( 1 1 ):638-47) . La ciclofosfamida es un profármaco inactivo que requiere activación enzimática y qu ímica y la mostaza de nitrógeno resultante produce las reticulaciones de ADN interhebra e intrahebra que dan cuenta de sus propiedades citotóxicas. Los regímenes quimioterapéuticos basados en ciclofosfamida tales como FCR, FCE, AC y R-CHOP siguen siendo la piedra angular del tratamiento de primera línea del cáncer de mama, linfoma, CLL, cáncer de ovario y sarcomas de tejidos blandos.
Pese a que las mostazas de nitrógeno alquilantes de ADN convencionales han tenido una contribución significativa para el tratamiento del cáncer, tienen importantes limitaciones. Como ya sabemos, las mostazas de nitrógeno alquilantes de ADN convencionales dañarán al ADN y luego la vía de respuesta al daño en el ADN celular se activará para detener la evolución del ciclo celular, inducir la apoptosis y reparar el daño en el ADN . Sin embargo, las células cancerosas tratadas con las mostazas de nitrógeno convencionales pueden escaparse fácilmente de la detención del ciclo celular y la apoptosis y pueden reparar el daño en el ADN de manera eficaz, llevando a un rápido desarrollo de resistencia al fármaco y falla en el tratamiento. Por lo tanto, es urgente seguir buscando en este campo las mostazas de nitrógeno de nueva generación con actividades anticáncer significativamente mejoradas.
Recientemente, las quinasas dependientes de la ciclina (CDK) han emergido como un objetivo importante de la enfermedad para el tratamiento del cáncer (Marcos Malumbres et ál, Nat Rev Cáncer. marzo de 2009; 9(3): 1 53-66; Silvia Lapenna, et ál, Nat Rev Drug Discovery, 2009 Jul; 8(7):547-66) . Las CDK son una familia de quinasas de serina/treonina q ue regulan los procesos celu lares clave incluyendo la evolución del ciclo celular y la transcripción del ARN (Shapiro Gl. J Clin Oncol. 10 de abril de 2006; 24(1 1 ): 1 770-83) . Heterodimerizadas con unidades de ciclina reguladoras, las CDK se pueden dividir generalmente en dos grupos según sus funciones. El primer grupo consiste en componentes centrales del ciclo celular y dirige la transición del ciclo celular y la división celular: quinasas 4/6 dependientes de la ciclina D y quinasa 2 dependiente de la ciclina E, que controlan la transición GI-> S ; quinasas 1 /2 dependientes de la ciclina A, un regulador crítico de la evolución de fase S; CDKI dependientes de la ciclina B, necesarias para la transición de G2->M y ciclina H/CDK7, la quinasa activadora de CDK. El segundo grupo, denominado CDK de transcripción, incluye ciclina H/CDK7 y ciclina T/CDK9 que fosforila el dominio de extremo C (CTD) de la polimerasa de ARN II y promueve el inicio y la extensión de la transcripción.
La desregulación de la actividad de CDK se detecta en prácticamente todas las formas de cáncer humano, más frecuentemente debido a la sobreexpresión de ciclinas y la pérdida de expresión de los inhibidores de CDK (de Career G et ál, Curr Med Chem. 2007;14(9):969- 85). Se ha demostrado que la inhibición de CDK4/6 induce la detención Gl potente in vitro y la regresión tumoral in vivo (Lukas J et ál., Nature. 8 de junio de 1995; 375(6531 ):503-6; Schreiber M et ál., Oncogene. 4 de marzo de 1999; 18(9): 1663-76; Fry DW et ál., Mol Cáncer Ther. noviembre de 2004; 3(l 1): 1427-38). Se ha informado que diversos enfoques orientados a dirigir CDK2/1 inducen la detención de S y G2 seguido de apoptosis (Chen YN et ál., Proc Nati Acad Sci U S A. 13 de abril de 1999;96(8):4325-9; Chen W et ál., Cáncer Res. 1o de junio de 2G04;64(11 ):3949-57; Mendoza N et ál., Cáncer Res. 1o de marzo de 2003;63(5): 1020-4). La inhibición de las CDK de transcripción 7 y 9 puede afectar la acumulación de las transcripciones que codifican miembros de la familia antiapoptosis, reguladores del ciclo celular, así como objetivos de genes que responden a p53 y NF- ? (Lam LT et ál., Genome Biol. 2001; 2(10):RESEARCH0041 ). Todos estos efectos contribuyen a la inducción de la apoptosis y también la potenciación de la citotoxicidad mediada por la interrupción de una variedad de vías en muchos tipos de células cancerosas (Chen R et ál . , Blood. 1 o octubre de 2005; 1 06(7):251 3-9; Pepper C et ál.. Leuk Lymphoma. febrero de 2003; 44(2):337-42) . Por lo tanto, las CDK se reconocen como un atractivo objetivo para el diseño y desarrollo de compuestos que pueden unir e inhibir específicamente la actividad de quinasa dependiente de la ciclina y su vía de transducción de señal en células cancerosas y por lo tanto pueden servir como agentes terapéuticos. Desde hoy, existe una lista de inhibidores de CDk (por ejemplo, AT-751 9, AZD5438, Flavopiridol , P 1446A-05, P276-00, CYC202 , SC H 727965, BAY 1 000394, LEE01 1 , etc.) actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de cáncer.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a una clase novedosa de derivados que inhiben las CDK de las mostazas de nitrógeno alquilantes de ADN convencionales. Más específicamente, la presente invención se refiere a una clase novedosa de mostaza de nitrógeno alquilante de ADN/inhibidores de C DK funcionales duales diseñados racionalmente donde un farmacóforo funcionalmente capaz de inhibir las CDK está covalentemente unido al farmacóforo de mostaza de nitrógeno. Al atacar las células cancerosas desde dos direcciones distintas simultáneamente (inhibición de CDK y alquilación de ADN) , la única molécula funcional doble puede mejorar la eficacia del fármaco de las mostazas de nitrógeno alquilantes de ADN convencionales y prevenir la emergencia de la resistencia al fármaco sin aumentar las toxicidades que limitan la dosis. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de un paciente que tiene un tumor. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la prevención y tratamiento de una enfermedad inmune.
En un aspecto, esta invención se refiere a los compuestos de la Fórmula ( 1 ) : Fórmula (1 ) .
En la Fórmula ( 1 ), cada u no de y X2 independientemente, es halo u OS02Ra, donde Ra es alquilo, alquenilo o alquinilo; Q es cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales, independientemente, está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, halo, nitro, oxo, -CH = N H , ciano, alquil-Rb, CH = NORb, ORb, OC(0) Rb, OC(0)ORb, OC(0)SRb, SRb, C(0)Rb, C(0)ORb, C(0)SRb, C(0)NRcRd, SORb, S02Rb > N RcRd, alquil-N RcRd o N(Rc)C(0)Rd, donde cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es H , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilamino, haloalquilo o alcoxi; Z se elimina o es (CH2)m donde m es un entero de 1 a 10 y cada uno de R^ y R2 independientemente, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, halo, nitro, oxo, -CH=NH, ciano, alquil-Rb> CH = NORb, ORb, OC(0)Rb> OC(0)ORb, OC(0)SRb, SRb, C(0)Rb, C(0)ORb, C(0)SRb, C(0)NRcRd, SORb, S02Rb, NRcRd, alquil-NRcRd o N(Rc)C(0)Rd.
Un subconjunto de los compuestos con la Fórmula (1) incluye aquellos donde R^ es H, alquilo, alquenilo o alquinilo y R2 es H. Un subconjunto adicional de estos compuestos es representado por la Fórmula (2): (Fórmula 2) Un subconjunto de los compuestos de Fórmula (2) incluye aquellos donde Q es un arilo o heteroarilo. En estos compuestos, Q puede ser un heteroarilo o arilo de 5-6 miembros (por ej.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, los compuestos pueden existir como diastereómeros, ena ntiómeros o mezclas de estos. Cada uno de los átomos de carbono asimétricos pueden estar en la configu ración R ó S y estas dos configuraciones están dentro del alcance de la invención .
Los compuestos que se describen anteriormente incluyen los compuestos en sí mismos, así como sus sales, sus solvatos y sus profármacos, si corresponde. Una sal, por ejemplo, se puede formar entre un anión y un grupo de carga positiva (por ejemplo, amino) en un compuesto de esta invención. Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenosulfonato y acetato. De manera similar, una sal también se puede formar entre un catión y un grupo de carga negativa (por ejemplo, carboxilato) en un compuesto de esta invención . Los cationes adecuados incluyen ion de sodio, ion de potasio, ion de magnesio, ion de calcio y catión de amonio tal como ion de tetrametilamonio. Los compuestos de esta invención también incluyen aquellas sales que contienen átomos de nitrógeno cuaternario. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres y otros derivados farmacéuticamente aceptables que, tras la administración a un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos que se describen en la presente.
También dentro del alcance de esta invención se encuentra una composición farmacéutica que contiene uno o más de los compuestos descritos anteriormente para usarse en el tratamiento de un trastorno neoplásico o inmune, así como este uso terapéutico y uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para trata r el trastorno.
También se contempla un compuesto modificado de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente incluyendo una modificación que tiene una solubilidad, estabilidad y/o biodisponibilidad farmacéuticas mejoradas (por ejemplo, potenciada , mayor) en comparación con el compuesto no modificado.
Esta invención también se refiere a un método para tratar un trastorno neoplásico (por ejemplo, cáncer, síndrome mielodisplásico o enfermedad mieloproliferativa) mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de una o más de los compuestos, composiciones y/o sales y modificaciones de los mismos descritas anteriormente.
Además, esta invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad inmune (por ejemplo, artritis reumatoide y esclerosis múltiple) mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos, composiciones y/o sales y modificaciones de los mismos descritas anteriormente.
Los detalles de una o más modalidades de la invención se establecen en la descripción a continuación . Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y las reivindicaciones.
Descripción Detallada Los ejemplos de los compuestos descritos en la presente incluyen mas no se limitan a los siguientes: Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, los compuestos pueden existir como diastereómeros, enantiómeros o mezclas de estos. Las síntesis de los compuestos pueden emplear racematos, diastereómeros o enantiómeros como materiales de partida o como intermedios. Los compuestos diastereoméricos pueden separarse mediante métodos cromatográficos o de cristalización. De manera similar, las mezclas enantioméricas pueden separarse utilizando las mismas técnicas u otras conocidas en la técnica. Cada uno de los átomos de carbono asimétricos pueden estar en la configuración R o S y estas dos configuraciones están dentro del alcance de la invención .
Debe notarse que los compuestos de la presente invención pueden estar presentes y administrarse opcionalmente en la forma de sales, solvatos y profármacos que se convierten in vivo en los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, convertir los compuestos de la presente invención en y usarlos en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables derivadas de varios ácidos y bases orgánicos e inorgánicos, de acuerdo a los procedimientos conocidos en la técnica, está dentro del alcance de la invención . Los derivados de profármacos de los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar mediante la modificación de sustituyentes de los compuestos de la presente invención que luego se convierten in vivo en un sustituyente diferente. Se observa que en muchos casos, los profármacos en sí mismos también se encuentran dentro del alcance del intervalo de compuestos de acuerdo a la presente invención . Por ejemplo, los profármacos se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto con un agente carbamilante (por ejemplo, 1 , 1 -aciloxialquilcarbonocloridato, carbonato de para-nitrofenilo o similares) o un agente acilante. Ejemplos adicionales de métodos para preparar los profármacos se describen en Sau lnier et ál. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, tomo 4, p. 1985.
La invención abarca también composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier forma física sólida o líquida del compuesto de la invención. Por ejemplo, los compuestos pueden estar en forma cristalina, en forma amorfa y pueden tener cualquier tamaño de partículas. Las partículas pueden estar micronizadas o pueden ser aglomerados, gránulos de partículas, polvos, aceites, suspensiones oleosas o cualquier otra forma de forma física sólida o líquida.
Cuando el compuesto de acuerdo con la presente invención presenta solubilidad insuficiente, se pueden usar métodos para solubilizar los compuestos. Los expertos en la técnica conocen tales métodos y los mismos incluyen mas no se limitan a ajuste del pH y formación de sales, el uso de cosolventes tales como etanol, propilenglicol, polietilenglicol (PEG) 300, PEG 400, DMA (10-30%), DMSO (10-20%), NMP (10-20%), el uso de tensioactivos, tales como polisorbato 80, polisorbato 20 (1-10%), cremofor EL, Cremofor RH40, Cremofor RH60 (5-10%), Pluronic F68/Poloxamer 188 (20-50%), Solutol HS15 (20-50%), Vitamina E TPGS y d-a-tocoferil PEG 1000 succinato (20-50%), el uso de agentes de formación de complejos tales como HP3CD y SBE3CD (10-40%) y el uso de enfoques avanzados tales como micelas, adición de un polímero, suspensiones de nanopartículas y formación de liposomas.
Se puede usar una amplia variedad de composiciones junto con los compuestos de la presente invención. Tales composiciones pueden incluir, además de los compuestos de la presente invención, excipientes farmacéuticos y otros agentes convencionales, farmacéuticamente inactivos. Además, las composiciones pueden incluir agentes activos además de los compuestos de la presente invención . Estos agentes activos adicionales pueden incluir compuestos adicionales de acuerdo con la invención o uno o más agentes farmacéuticamente activos distintos.
Además, las composiciones de la presente invención pueden estar en forma de formulaciones de liberación controlada o liberación inmediata.
Se puede usar una gran variedad de métodos de administración junto con los compuestos de la presente invención . Las composiciones que comprenden los compuestos de la presente invención se pueden administrar o coadministrar de forma oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica , sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposómica, mediante inhalación, de forma vaginal, intraocular, mediante administración local (por ejemplo, por catéter o stent) , de forma subcutánea , intraadiposal, intraarticular o intratecal. Los compuestos y/o las composiciones de acuerdo con la invención también se pueden administrar o coadministrar en formas de dosificación de liberación lenta. Las composiciones se pueden encontrar en forma gaseosa, líquida , semisólida o sólida, formuladas en una forma adecuada para la vía de administración que se va a utilizar. Para la administración oral, las formulaciones orales sólidas adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas, pildoras, gránulos, pastillas, sobrecitos y efervescentes, polvos y similares. Las formulaciones orales líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y similares. Para la administración parenteral, típicamente se utiliza la reconstitución de un polvo liofilizado.
"Terapia combinada" incluye la administración de los compuestos de la presente invención en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos (tales como, sin limitación , un segu ndo agente antineoplásico diferente) y terapias sin fármaco (tales como, sin limitación , cirug ía o radioterapia) . Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, preferentemente compuestos que pueden mejorar el efecto de los compuestos de la invención . Los compuestos de la invención se pueden administrar simultáneamente (como una sola preparación o como una preparación separada) o consecutivamente a la otra terapia de fármaco. En general , una terapia combinada prevé la administración de dos o más fármacos durante un único ciclo o curso de terapia.
En determinadas modalidades preferidas, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agente quimioterapéutico. Los agentes quimioterapéuticos abarcan un amplio intervalo de tratamientos terapéuticos en el ámbito de la oncología . Estos agentes se administran en varias etapas de la enfermedad con el propósito de reducir tumores, destruir las células cancerosas remanentes que hayan permanecido luego de la cirugía , inducir la remisión , mantener la remisión y/o aliviar los síntomas relacionados con el cáncer o su tratamiento. Los ejemplos de tales agentes incluyen mas no se limitan a agentes alquilantes tales como derivados de gas de mostaza (Mecloretamina , ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán, trofosfamida) , etileniminas (tiotepa, hexametilmelanina) , Alquilsulfonatos (Busulfán), H idrazinas y Triazinas (Altretamina, Procarbazina, Dacarbazina y Temozolomida) , Nitrosureas (Carmustina, Lomustina y Streptozocina) , Ifosfamida y sales de metal (Carboplatino, Cisplatino y Oxaliplatino) ; alcaloides vegetales tales como Podofilotoxina (Etopósido y Tenipósido) , Taxanos (Paclitaxel y Docetaxel), alcaloides de la vinca (Vincristina , Vinblastina y Vinorelbina) ; antibióticos antitumorales tales como Cromomicinas (Dactinomicina y Plicamicina) , Antraciclinas (Doxorubicina , Daunorubicina , Epirubicina , M itoxantrona e Idarubicina) y antibióticos variados tales como Mitomicina y Blemocina; antimetabolitos tales como antagonistas del ácido fólico (Metotrexato) , antagonistas de pirimidina (5-Fluorouracilo, Foxuridina, Citarabina, Capecitabina y Gemcitabina), antagonistas de purina (6-Mercaptopu rina y 6-Tioguanina) e in hibidores de la adenosina deaminasa (Cladribina, Fludarabina, Nelarabina y Pentostatina); inhibidores de topoisomerasa tales como inhibidores de topoisomerasa I (Ironotecán, topotecán) e inhibidores de topoisomerasa I I (Amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido) ; anticuerpos monoclonales (Alemtuzumab, Gemtuzumab ozogamicina , Rituximab, Trastuzumab, Ibritumomab Tioxetan) y antineoplásicos variados tales como inhibidores de reductasa de ribonucleótido (Hidroxiurea); inhibidor esteroide ad renocortical ( itotano); enzimas (Asparaginasa y Pegaspargasa) ; agentes antimicrotubulares (Estramustina) y retinoides (Bexaroteno, Isotretinoína , Tretinoína (ATRA).
En determinadas modalidades preferidas, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agente anticanceroso dirigido. Los agentes anticancerosos dirigidos abarcan un amplio intervalo de tratamientos terapéuticos en el ámbito de la oncolog ía . Los ejemplos de tales agentes incluyen mas no se limitan a los compuestos funcionalmente capaces de inhibir la actividad de tirosina quinasa, qu inasas de seronina/treonina , metiltransferasas de ADN (DN MT) , proteasomas y proteínas de choque de calor (HSP), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEG FR) , receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) , receptor del factor del crecimiento de fibroblastos (FG FR), proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK/M EK) , quinasa dependiente de la ciclina (CDK), H istona deacetilasas (H DAC) y objetivo de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato-AKT-mamífero de la vía de rapamícina [P1 3K-AKT (RAF, mTOR)], metaloproteinasa de matriz, farnesil transferasa y apoptosis.
En determinadas modalidades preferidas, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agente quimioprotector, agentes inmunoterapéuticos, vacunas o anticuerpos. Los agentes quimioprotectores actúan para proteger el cuerpo o minimizar los efectos secundarios de la quimioterapia. Los ejemplos de tales agentes incluyen mas no se limitan a amfostina, mesna y dexrazoxano.
En determinadas modalidades preferidas, los compuestos de la presente invención se administran en combinación con radioterapia . En general, la radiación se administra internamente (implantación de material radiactivo cerca del sitio del cáncer) o externamente desde una máquina que emplea radiación de fotones (rayos x o rayos gamma) o partículas. En los casos en que la terapia combinada comprende adicionalmente tratamiento con radiación , el tratamiento con radiación se puede llevar a cabo en cualquier momento adecuado siempre y cuando se logre un efecto beneficioso de la coacción de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento con radiación. Por ejemplo, en casos adecuados, el efecto beneficioso aun se logra cuando se retira temporalmente el tratamiento con radiación de la administración de los agentes terapéuticos , tal vez por d ías o aun semanas.
La invención se refiere además a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno neoplásico en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato, un solvato, un profármaco, un metabolito activo, un enantiómero correspondiente, un racemato correspondiente o un diastereómero correspondiente del mismo.
En una modalidad preferida , dicha enfermedad neoplásica se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de h ígado, cáncer de estómago, cáncer del tracto biliar, cáncer de esófago, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de mama , cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer uterino, leucemia, linfomas, mieloma múltiple, melanoma , carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, cáncer de vejiga, cáncer renal, sarcoma, mesotelioma, timoma, síndrome mielodisplásico y enfermedad mieloproliferativa.
Es bien sabido que la inmunodepresión es uno de los principales efectos secundarios de los agentes quimioterapéuticos convencionales tales como la mostaza de nitrógeno. En dosis bajas, el agente q uimioterapéutico se puede usar para tratar enfermedades inmunes, tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide y la supresión del rechazo de transplante . Por ejemplo, la mostaza de nitrógeno Ciclofosfamída es un agente inmunodepresor muy potente (Emadi A, et ál, Nat Rev Clin Oncol. 2009 Nov;6(1 1 ):638-47; Perini P, et ál. Neurol Sci. 2008 Set; 29 Suppl 2:S233-4.) y también se usa ampliamente en reg ímenes de "acondicionamiento" y "movilización" del transplante de médula ósea , y para el tratamiento de afecciones autoinmu nes severas refractarias, tales como, lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedad de cambio mínimo, artritis reumatoide grave, granulomatosis de Wegener (con nombre comercial Cytoxan), esclerodermia y esclerosis múltiple (con nombre comercial Revímmune). Además, los inhibidores de CDK están surgiendo como una nueva clase de agentes ¡nmunodepresores. Por ejemplo, se descubrió que la actividad de CDK puede ser un objetivo útil en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico. (Zoja C, et ál. Arthritis Rheum. mayo de 2007;56(5): 1629-37) . U na acción inmunomoduladora directa del inhibidor de CDK seliciclib sobre las células T y células B puede ser uno de los mecanismos subyacente a los efectos beneficiosos. En otro trabajo (Sekine C et ál, J Immunol. 1 o de febrero de 2008;180(3) : 1954-61 ) , se ha informado el tratamiento exitoso de modelos animales de artritis reumatoide con inhibidores de quinasa dependiente de la ciclina de molécula pequeña. Por lo tanto, no es difícil imaginar que una mostaza de nitrógeno/inhibidor de CDK funcional doble representado por la Fórmula (I) se podría usar para el tratamiento de una enfermedad inmune. La invención se refiere además a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad inmune en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato, un solvato, un profármaco, un metabolito activo, un enantiómero correspondiente, un racemato correspondiente o un diastereómero correspondiente del mismo.
En una modalidad preferida, la enfermedad inmune se selecciona del grupo que consiste en rechazo de órganos y tejidos transplantados, una enfermedad de injerto versus huésped, una enfermedad inflamatoria no autoinnmunitaria y una enfermedad autoinmune, donde dicha enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en encefalomielitis diseminada aguda , enfermedad de addison , espondilitis anq uilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno, penfigoide bulloso, enfermedad celíaca , enfermedad de chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de churg-strauss, dermatomiositis, enfermedad de Crohn , diabetes mellitus tipo 1 , endometriosis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de guillain-barré, enfermedad de hashimoto, hidradenitis supurativa , púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial , lupus eritematoso, morfea, esclerosis múltiple, miastenia grave, narcolepsia , neuromiotonia, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria , psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, esquizofrenia, esclerodermia , arteritis temporal, vasculitis, vitíligo y g ranulomatosis de Wegener.
Se debe entender que la invención no se limita a las modalidades particulares que se muestran y describen en la presente sino que se pueden realizar varios cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones.
Definiciones: "Acilo" se refiere a un carbonilo que contiene un sustituyente representado por la fórmula -C(0)-R, donde R es H , alquilo, un carbociclo, un heterociclo, alquilo sustituido por carbociclo o alquilo sustituido por heterociclo, donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo son como se definen en la presente. Los grupos acilo incluyen alcanoilo (por ejemplo, acetilo), aroilo (por ejemplo, benzoilo) y heteroaroilo.
"Alifático" se refiere a una porción caracterizado por una disposición de cadena recta o ramificada de átomos de carbono constitutivos y puede estar saturado o parcialmente insaturado con uno o más enlaces dobles o triples.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 1-20 átomos de carbono (por ejemplo, C^-C 0). Los ejemplos de alquilo incluyen mas no se limitan a metilo, metileno, etilo, etileno, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, C2-Ci0) y uno o más enlaces dobles. Los ejemplos de alquenilo incluyen mas no se limitan a etenilo, propenilo y alilo. El término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C 0) y uno o más enlaces triples. Los ejemplos de alquinilo incluyen mas no se limitan a etinilo, 1-propinilo, 1- y 2-butinilo y 1-metil-2-butinilo. El término "alquilamino" se refiere a un -N(R)-alquilo, donde R puede ser H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo. "Alcoxi" se refiere a una porción de oxígeno que tiene un sustituyente alquilo adicional. "Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alcoxi unido a un grupo carbonilo. "Oxoalquilo" se refiere a un alquilo, adicionalmente sustituido por un grupo carbonilo. El grupo ca rbonilo puede ser un aldeh ido, cetona, éster, amida, ácido o cloruro de ácido.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarbu ro saturado que tiene 3 a 30 átomos de carbono (por ejemplo, C3-C 2). Los ejemplos de cicloalquilo incluyen mas no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático que tiene 3 a 30 carbonos (por ejemplo, C3-C 12) y uno o más enlaces dobles. Los ejemplos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-1 2 miembros o tricíclico de 1 1 -14 miembros, con uno o más heteroátomos (tales como, O, N , S , P o Se) . Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen mas no se limitan a piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo y tetrahidrofu ranilo. El término "heterocicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-1 2 miembros o tricíclico de 1 1 -14 miembros, con uno o más heteroátomos (tales como, O, N , S, P o Se) y uno o más enlaces dobles .
El término "arito" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 1 0 carbonos, tricíclico de 14 carbonos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen mas no se limitan a fenilo, naftilo y antracenilo. El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 1 1 -14 miembros, con uno o más heteroátomos (tales como, O , N , S, P o Se) . Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, indolilo y tiazolilo.
Alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquilamino, arilo y heteroarilo, mencionados anteriormente incluyen tanto restos sustituidos como insustituidos. Los sustituyentes posibles de alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo incluyen mas no se limitan a alquilo Ci-C 0, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C2o, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, heterocicloalquenilo C-i-C20, alcoxi d-C-io, arilo , ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, amino, alquilamino C i-C10, arilamino, hidroxi, halo, oxo (0=), tioxo (S=), tio, sililo, alquiltio C-, -C-io, ariltio, alquilsulfonilo d-Cio, arilsulfonilo, acilamino, aminoacilo, aminotioacilo, amidino, mercapto, amido, tioureido, tiocianato, sulfonamido, guanidina, ureido, ciano, nitro, acilo, tioacilo, aciloxi, carbamido, carbamilo, carboxilo y éster carboxílico. Por otro lado, los sustituyentes posibles de alquilo, alquenilo o alq uinilo incluyen todos los sustituyentes mencionados anteriormente, excepto alq uilo d-C10. También se pueden fusionar entre sí cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo.
"Amino" se refiere a una porción de n itrógeno que tiene dos sustituyentes adicionales donde cada sustituyente tiene un átomo de hidrógeno o carbono alfa unido al nitrógeno. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención que contienen restos amino pueden incluir derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores adecuados para restos amino incluyen acetilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares.
"Aromático" se refiere a una porción donde los átomos constitutivos forman un sistema de anillo insaturado, todos los átomos en el sistema de anillo son sp2 hibridados y la cantidad total de electrones pi es igual a 4n+2. Un anillo aromático puede ser un anillo en el que los átomos del anillo solamente son átomos de carbono o pueden incluir átomos de carbono y no carbono (véase, heteroarilo).
"Carbamoilo" se refiere al radical -OC(0)N RaRb, donde Ra y Rb, cada u no, es independientemente dos sustituyentes adicionales donde un átomo de hidrógeno o carbono es alfa con respecto al nitrógeno. Cabe destacar que los restos carbamoilo pueden incluir derivados protegidos de los mismos. Los ejemplos de grupos protectores adecuados para restos carbamoilo incluyen acetilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Cabe destacar que tanto los derivados no protegidos como protegidos están incluidos en el alcance de la invención .
"Carbonilo" se refiere al radical -C(O)-. Cabe destacar que el radical carbonilo puede estar opcionalmente sustituido por u na variedad de sustituyentes para formar distintos grupos carbonilo que incluyen ácidos, haluros de ácido, amidas, ésteres y cetonas "Carboxi" se refiere al radical -C(0)0-. Cabe destacar que los compuestos de la invención que contienen restos carboxi pueden incluir derivados protegidos de los mismos, es decir, donde el oxígeno está sustituido por un grupo protector. Los grupos protectores adecuados para restos carboxi incluyen bencilo, tere-butilo y similares.
"Ciano" se refiere al radical -C N .
"Halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo sustituido por halo", como un grupo aislado o una parte de un g rupo más grande, se refiere a "alquilo" sustituido por uno o más átomos de "halo", tal como dichos términos se definen en la presente Solicitud . Alquilo sustituido por halo incluye haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, perhaloalquilo y similares.
"H idroxi" se refiere al radical -OH .
"Derivado de ¡mina" se refiere a u n derivado que comprende el resto — C(NR)— , donde R comprende un átomo de hidrógeno o carbono alfa con respecto al nitrógeno.
"Isómeros" se refiere a cualquier compuesto que tiene fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los estereoisómeros que no son imágenes especulares no sobreimponibles se denominan "enantiómeros" o, a veces, "isómeros ópticos". Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral". Un compuesto con un centro quiral tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta. Una mezcla de las dos formas enantioméricas se denomina "mezcla racémica".
"Nitro" se refiere al radical -N02-.
"Derivados protegidos" se refiere a derivados de inhibidores , donde un sitio o sitios reactivos están bloqueados con grupos protectores. Los derivados protegidos son útiles en la preparación de inhibidores o pueden ser activos como inhibidores en sí mismos. Una lista completa de grupos protectores adecuados se puede encontrar en T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición , John Wiley & Sons, 1999.
"Sustituido o insustituido" significa que una porción determinado puede consistir solamente en sustituyentes de hidrógeno a través de valencias disponibles (insustituidos) o puede comprender adicionalmente uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno a través de valencias disponibles (sustituidos) que no se especifican de otro modo mediante el nombre del resto determinado.
"Sulfuro" se refiere a -S-R, donde R es H , alquilo, carbociclo, heterociclo, carbocicloalquilo o heterocicloalquilo. Los grupos sulfuro particulares son mercapto, alquilsulfuro, por ejemplo, metilsulfuro (-S-Me); arilsulfuro, por ejemplo, fenilsulfuro; aralquilsulfuro, por ejemplo, bencilsulfuro.
"Sulfinilo" se refiere al radical -S(O)-. Cabe destacar que el radical sulfinilo puede estar opcionalmente sustituido con una variedad de sustituyentes para formar distintos g rupos sulfinilo que incluyen ácidos sulfínicos, sulfinamidas, ásteres de sulfinilo y sulfóxidos.
"Sulfonilo" se refiere al radical -S(0)(0)-. Cabe destacar que el radical sulfonilo puede estar opcionalmente sustituido con una variedad de sustituyentes para formar distintos grupos sulfonilo que incluyen ácidos sulfónicos, sulfonamidas, ésteres de sulfonato y sulfonas.
"Tiocarbonilo" se refiere al radical -C(S)-. Cabe destacar que el radical tiocarbonilo puede estar sustituido adicionalmente con una variedad de sustituyentes para formar distintos grupos tiocarbonilo que incluyen tioácidos, tioamidas, tioésteres y tiocetonas.
"Animal" incluye humanos, mam íferos no humanos (por ejemplo, perros, gatos, conejos, ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos, venados y similares) y no mamíferos (por ejemplo, pájaros y similares).
"Biodisponibilidad", tal como se usa en la presente, es la fracción o porcentaje de una dosis administrada de un fármaco o composición farmacéutica que llega intacto a la circulación sistémica. En general, cuando una medicación se administra por vía intravenosa, su biodisponibilidad es del 100%. Sin embargo, cuando una medicación se administra por otras vías (por ejemplo, oral), su biodisponibilidad disminuye (por ejemplo, debido a absorción incompleta y metabolismo de primer paso). Los métodos para mejorar la biodisponibilidad incluyen alcance del profármaco, síntesis de la sal, reducción del tamaño de partícula, formación de complejos, cambio en la forma física, dispersiones sólidas, secado por aspersión y extrusión caliente.
"Enfermedad" incluye específicamente cualquier condición no saludable de un animal o parte del mismo e incluye una condición no saludable que puede ser provocada por o inherente a terapia médica o veterinaria aplicada a dicho animal, es decir, los "efectos secundarios" de dicha terapia .
"Farmacéuticamente aceptable" significa algo que es útil para preparar una composición farmacéutica que en general es segura, no-tóxica y q ue no es indeseable biológicamente ni de otra manera , e incluye algo que es aceptable tanto para uso veterinario como para uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente aceptables, tal como se define anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de bases que se pueden formar cuando los protones ácidos presentes pueden reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas.
"Profármaco" se refiere a un compuesto que se puede convertir in vivo metabólicamente en un inhibidor de acuerdo con la presente invención . Por ejemplo, un inhibidor que comprende un grupo hidroxilo se puede administrar como un éster que se convierte mediante hidrólisis in vivo al compuesto de hidroxilo.
"Farmacóforo", tal como lo define la U nión Internacional de Química Pura y Aplicada, es un conjunto de características esféricas y electrónicas necesario para garantizar las interacciones supramoleculares óptimas con un objetivo biológico específico y para provocar (o bloquear) su respuesta biológica . Por ejemplo, Camptotecina es el farmacóforo de los fármacos conocidos topotecán e irinotecán . Como otro ejemplo, el farmacóforo de mostaza de nitrógeno tiene una fórmula típica de -N(CH2CH2X)2 o sus análogos de N-óxido, donde X es un grupo saliente, tal como halo. Los fármacos anticancerosos que contienen un farmacóforo de mostaza de nitrógeno incluyen mas no se limitan a Melfalán, Bendamustina , Ciclofosfamida, PX-478, TH-302, PR-1 04, Ifosfamida, etc.
"Estabilidad" en general se refiere a la cantidad de tiempo durante el cual el fármaco conserva sus propiedades sin perder su eficacia . A veces, esto se denomina vida útil. Los factores que afectan la estabilidad del fármaco incluyen, entre otras cosas, la estructura química del fármaco, la impureza de la formulación, pH , contenido de humedad, así como factores ambientales, tales como temperatura, oxidación, luz y humedad relativa. La estabilidad se puede mejorar proporcionando modificaciones químicas y/o cristalinas adecuadas (por ejemplo, modificaciones en la superficie que pueden cambiar la cinética de hidratación; distintos cristales q ue pueden tener distintas propiedades), excipientes (por ejemplo, cualquier cosa que no sea la sustancia activa en la forma de dosificación), condiciones de empaquetamiento, condiciones de almacenamiento, etc.
Tal como se usa en la presente, el término "tratar" se refiere a administrar un compuesto a un sujeto que padece un trastorno neoplásico o inmune o que presenta un síntoma de o predisposición a este, con el propósito de curar, sanar, aliviar, alterar, mejorar o afectar el trastorno, los síntomas de o la predisposición al trastorno. El término "una cantidad eficaz" se refiere a la cantidad del agente activo necesaria para brindar el efecto terapéutico deseado al sujeto. Las cantidades eficaces pueden variar, tal como lo reconocen los expertos en la técnica, dependiendo de la vía de administración, uso del excipiente y la posibilidad de uso conjunto con otros agentes. Un "sujeto" se refiere a un humano y a un animal no humano. Los ejemplos de un animal no humano incluyen todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos, tales como primates no humanos (particularmente, primates superiores) , perros, roedores (por ejemplo, ratones o ratas) , cobayos, gatos, y no mam íferos, tales como pájaros, anfibios, reptiles, etc. En una modalidad preferida, el sujeto es un humano. En otra modalidad, el sujeto es un animal experimental o animal adecuado como modelo de enfermedad .
Métodos Sintéticos Los compuestos de las invenciones se pueden preparar mediante cualquier proceso conocido en la técnica. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándar de química orgánica. Los compuestos y procesos de la presente invención se comprenderán mejor con relación a los siguientes esquemas sintéticos y ejemplos representativos, que tienen únicamente fines ilustrativos y no limitan el alcance de la invención. Varios cambios y modificaciones de las modalidades descritas serán evidentes para los expertos en la técnica y dichos cambios y modificaciones incluyendo, sin limitación, los relacionados con las estructuras, sustituyentes, derivados, formulaciones y/o métodos químicos de la invención se pueden realizar sin apartarse del espíritu de la invención y el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
En general, los compuestos con la Fórmula (1) pueden preparar mediante el siguiente Esquema 1 donde X,, X2, Q, Z, R-¡ y R2, son los mismos que los que se describen en la sección Breve Descripción de la Invención que antecede.
Esquema 1 Tal como se muestra en el Esquema 1, el intermedio A se puede acoplar con una mostaza de nitrógeno apropiada con una cola de ácido carboxílico (1-1) para proporcionar las moléculas objetivo con la fórmula (I). Se podría usar una cantidad de agentes de acoplamiento, como DCC(N,N'-diciclohexilcarbodiimida), DIC(N,N'-diisopropilcarbodiimida), EDC (también EDAC o EDCI, acrónimos de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, HBTU (0-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato), TBTU (O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetraflu oro borato), HATU (0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato), HCTU (0-(6-Clorobenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-8 tetrametiluronio hexafluorofosfato) para la reacción de acoplamiento.
El Intermedio A en el Esquema 1 se puede preparar mediante el siguiente Esquema 2-A y 2-B, donde Ri y R2, son los mismos que los que se describen en la sección Breve Descripción de la Invención que antecede.
Esquema 2B Tal como se muestra en el Esquema 2-A, el material de partida 2-1 se puede convertir suavemente en 2-2 mediante el tratamiento con azida de sodio seguido de hidrogenación catalítica. La acilación de 2-2 con cloru ro de cloroacetilo proporcionará cetoamida 2-3 que se ciclará al intermedio clorometiloxazol 2-4 en oxicloru ro de fósforo en reflujo. En el Esquema 2-B, el núcleo de tiazol se puede elaborar mediante el tratamiento de 2-aminotiazol (2-5) comercialmente disponible con bromo y tiocianato de potasio para dar 2-6 en un proceso de bajo rendimiento pero moderadamente escalable. La reducción de 2-6 mediante la exposición a borohidruro de sodio en metanol seguido de la alq uilación del tiolato resultante con clorometiloxazol 2-4 llevará al I ntermedio A.
En la técnica se conoce bien la preparación de la mostaza de nitrógeno 1 -1 que se muestra en el esquema 1 . Por ejemplo, la mostaza de nitrógeno 1 -1 donde X, es igual a X2 (por ejemplo, Cl) se puede preparar mediante el siguiente Esquema 3.
Esquema 3 El material de partida (3-1 ) se puede reducir, por ejemplo con H2, Pd/C a un intermedio sustituido con amino (3-2). El intermedio resultante (3-2) se puede convertir fácilmente en el intermedio (3-3) y luego el intermedio (3-4) mediante técnicas de síntesis orgánica estándar con alto rendimiento. La hidrólisis del intermedio (3-4) en LiOH puede proporcionar la mostaza de nitrógeno 1 -1 .
Para la mostaza de nitrógeno asimétrica 1 -1 donde es diferente de X2 (por ejemplo, X^ es Br y X, es - OS02CH3) se puede preparar por el siguiente esquema 4.
Esquema 4 El material de partida (4-1 ) se puede red ucir, por ejemplo con H2, Pd/C a un intermedio sustituido con amino (4-2). El intermedio resultante (4-2) se puede convertir fácilmente en el intermedio (4-3) y luego el intermedio (4-4) mediante técnicas de síntesis orgánica estándar con alto rendimiento. El reemplazo de los g rupos de cloruro de (4-4) con LiBr en 3-metil-2-butanona en ebullición da bromuro (4-5) , que se sustituye adicionalmente con metanosulfonato de plata en acetonitrilo en reflujo para producir una mezcla de mono- y dimesilatos (4-6-A) y (4-6-B) , que se pueden separar por cromatografía en columna. La hidrólisis del intermedio (4-6-A) en LiOH puede proporcionar la mostaza de nitrógeno asimétrica 1 -1 . Ejemplos Ejemplo 1 : Preparación del Intermedio Esquema A-2 Paso 1: A un matraz de fondo redondo y tres cuellos de 2L equipado con un agitador mecánico se le agregó bromopinacolona A-1 (134 g, 747 mmol, 1.0 equiv), acetona (1.2 L) y azida de sodio (63.2 g, 971 mmol, 1.3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se filtró y los sólidos se lavaron con acetona (100 mL, 2 veces). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar azidopinacolona (105.0 g, 100%) como un aceite. El material bruto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: A un matraz de fondo redondo y tres cuellos de 2 L equipado con un agitador mecánico se le agregó azidopinacolona (28.6 g, 203 mmol, 1.0 equiv), metanol (1145 mL), HCI concentrado (18 mL) y 10% de Pd/C (3.5 g, 50% de agua, húmedo). La mezcla de reacción se agitó en hidrógeno a 20 psi durante 2 h, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el residuo se enjuagó con metanol (50 mL, 2 veces). El filtrado se concentró a presión reducida a una temperatura menor a 40 °C. El sólido h úmedo resultante se destiló azeotrópicamente con 2-propanol (100 mL, 2 veces), se agregó éter anhidro (1 00 mL) y la suspensión que se formó se agitó d urante 5 min . El producto sólido se recogió por filtración y la torta se lavó con dietiléter (30 mL, 2 veces) y luego se secó al vacío para dar clorhidrato de aminopinacolona A-2.
Paso 3: A un matraz de fondo redondo y tres cuellos de 1 L equipado con un agitador mecánico se le agregó clorhidrato de aminopinacolona A-2 ( 1 5.2 g , 1 00 mmol, 1 .0 equiv) y CH2CI2 (350 mL). La suspensión se enfrió hasta -5 °C y se agregó trietilamina (35 mL, 250 mmol, 2.5 equiv). La mezcla resultante se agitó y enfrió hasta -10 °C. Se agregó una solución de cloruro de cloroacetilo (8.8 mL, 1 10 mmol, 1 .1 equiv) en CH2CI2 (20 mL) gota a gota durante 1 5 min mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de -5 °C. La reacción se agitó durante 1 h y luego se inactivo con HCI 1 N acuoso (200 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCI 1 N ac. (200 mL) y agua (50 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para proporcionar A-3 (18.9 g, 98%) como un sólido blanco.
Paso 4: A un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con un agitador magnético se agregó A-3 (18.9 g, 98.6 mmol, 1 equiv) y POCI3 (38 mL, 407 mmol, 4.1 equiv). La mezcla de reacción se calentó hasta 105 °C y se agitó durante 1 h . Luego de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en hielo (180 g). La mezcla se extrajo con éter (1 50 mL, 6 veces) . Los extractos orgánicos se combinaron y neutralizaron hasta pH 7-8 con bicarbonato de sodio saturado (~700 mL) . La fase orgánica se separó y lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio satu rado (1 00 mL) , agua (1 00 mL) y salmuera (50 mL), se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El material bruto se destiló a presión reducida para dar A-4 como un aceite incoloro.
Paso 5: A-6 se preparó a partir de A-5 de acuerdo con el artículo J. Heterocycl. Chem. 1984, 21 , 401 -406. A u na solución de tiocianato A-6 (10.0 g , 63.3 mmol) en EtOH absoluto (600 m L) se agregó Na BH4 (4.8 g , 1 20 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora luego se introdujo acetona (300 mL) lentamente. Luego de 1 h , se agregó una solución de cloruro de oxazol A-4 (1 2.0 g, 69 mmol) en EtOH ( 100 mL) y la mezcla de reacción oscura resultante se calentó hasta reflujo durante 1 h . La mezcla resultante se enfrió, se concentró al vacío y luego se dividió entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar un sólido bruto. El material bruto se trituró con dietiléter/hexano para proporcionar el Intermedio CY-200 (16.0 g, 94%) como un sólido rojo-pa rdo pálido. LC/MS: 270.1 [ + H] + .
Ejem plo 2: Preparación de CY-201 Esquema B Paso 1 : Síntesis de 2-(4-aminofenil)acetato de metilo (B-2): A una solución de ácido 2-(4-aminofenil)acético (B-1 ) (1 0 g , 66.16 mmol) en metanol (50 mL) se agregó SOCI2 gota a gota (5 mL). La mezcla se agitó a 60 °C durante 6 h. Luego de evaporar el solvente, el residuo se recristalizó con Et20 para proporcionar el producto (1 0.9 g, 99%) como un sólido amarillo. LC-MS: (M + H) + = 1 66; Paso 2 : Síntesis de 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)acetato de metilo (B-3): A una solución de 2-(4-aminofenil)acetato de metilo (B-2) ( 1 0. 9 g, 65.98mmol) en agua ( 1 00 mL) se agregó oxirano (25 mL) a 0°C . Luego la mezcla turbia se calentó hasta 70 °C con agitación vigorosa durante 2 hr, la solución se evaporó y se extrajo con EtOAc (150 mi, 3 veces) , la fase orgánica se secó sobre Na2S04. La filtración y concentración al vacío dio el residuo bruto. El residuo se recristalizó con hexano para proporcionar el producto (8.5g, 51%) como un sólido gris. LC-MS: (M + H) + = 254; Paso 3: Síntesis de 2-(4-(bis(2-cloroetil)amino)fenil)acetato de metilo (B-4): A una solución de 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)acetato de metilo (B-3) (6.0 g, 23.69 mmol) en tolueno (30 mi) se agregó cloruro de fosforilo (6 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a 80°C durante 1 h, luego la mezcla se enfrió hasta t.a. y se agitó con carbonato de hidrógeno de sodio y se extrajo con CH2CI2 (30 mi, 3 veces). La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y concentración al vacío dio el residuo bruto. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con PE a EtOAc = 20:1 para proporcionar el producto (3.4g, 49.8%) como un aceite incoloro. LC-MS: (M + H) + = 291; Paso 4: Síntesis de ácido 2-(4-(bis(2-cloroetil)amino)feni)acético (B-5). A un matraz de fondo redondo se agregó 2-(4-(b¡s(2-cloroetil)amino)fenil)acetato de metilo (B-4) (3.4 g, 11.68 mmol), LiOH (1.7 g, 70.83 mmol), H20 (100 mL) y THF (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 h. Luego se enfrió hasta t.a., la mezcla de reacción se ajustó con HCI (1 N) hasta pH 7 y se extrajo con EtOAc (100 mi, 2 veces), la mezcla se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El producto bruto (2.8 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: (M+H) + = 277; Paso 5: Síntesis de 2-(4-(bis(2-cloroetil)amino)fenil)-N-(5-((5-terc-butiloxazol-2-il)metiltio)tiazol-2-il)acetamida (CY-201). A una solución de cloruro de metileno agitada (20 mi) se agregó DMAP (438 mg, 3.59 mmol ) y ácido 2-(4-(bis(2-cloroetil)amino)fenil)acético (B-5) (906 mg, 3.27 mmol). Posteriormente, se agregó DCC (690 mg, 3.35 mmol) a la mezcla de reacción, seguido de la adición de 5-((5-terc-butiloxazol-2-il)metiltio)tiazol-2-amina (Intermedio CY-200) (800 mg, 2.97 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 24 horas. Luego de retirar la diciclohexilurea (DCU) mediante filtración, el filtrado se concentró al vacío y se secó sobre Na2S04. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con CH2CI2: EtOAc = 20:1 para proporcionar el producto total (1.2 g, 76%) como un sólido gris. LC-MS: (M + H) + = 528. H NMR (300MHz, CDCI3) d 10.17 (s, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 363-3.79 (m, 10H), 1.26 (s, 9H).
Ensayos Biológicos: (a) Inhibición de actividad enzimática de CDK (a-1) Materiales: CDKI/ciclina B (Número de acceso para CDKI; GenBank NM 001786, para ciclina B; EMBL M25753): cdkl de longitud completa humano, etiquetado con 6His de extremo C (MW = 35kDa) y ciclina B de longitud completa humana etiquetada con GST de extremo N (MW = 75kDa) se expresaron individualmente con sistema de baculovirus en las células de insecto Sf21. Las proteínas recombinantes se purificaron usando Ni2+/NTA-agarosa y GST-agarosa, respectivamente. La cdkl se activó luego usando CAK y se repurificó mediante Q Sefarosa y Ni2+/NTA-agarosa. Se mezclaron in vitro para formar el complejo de proteínas. Se estimó que la pureza de este complejo de proteínas era 80.5% por SDSPAG E y tinción con azul de Coomassie. Se midió la actividad específica de la enzima recombinante y era 1 329U/mg , donde una unidad de la actividad de cdkl /ciclinaB se define como 1 nmol fosfato incorporado en 0.1 mg/ml de histona H l por minuto a 30 °C con una concentración de ATP final de 1 00 mM . La enzima se almacenó a una concentración de 0.1 mg/ml en 50mM de Tris/HCI pH7.5, 150 mM de NaCI , 0.I mM de EGTA, Brij- 35 al 0.03%, 270 mM de sucrosa , ImM de benzamidina , 0.2mM de PMSF, 2-mercaptoetanol al 0.1 % .
CDK2/ciclina A (número de acceso para CDK2; EMBL M68520, para ciclina A; EM BL X51688): cdk2 de longitud completa humano, etiquetado con 6His de extremo C (MW = 35kDa) y ciclina A de longitud completa humana etiquetada con GST de extremo N (MW = 75kDa) se expresaron individualmente con sistema de baculovirus en las células de insecto Sf21 . La proteína cdk2 recombinante se purificó con M2+/NTA agarosa y luego se activó usando CAK y se volvió a purificar mediante Q Sefarosa y M2+/NTA agarosa. La ciclina A recombinante se purificó usando glutationa-agarosa. Se mezclaron in vitro para formar el complejo de proteínas. Se midió el complejo de proteínas recombinantes y era 67% en pureza con SDSPAGE y tinción con azul de Coomassie. Se midió la actividad específica de la enzima purificada y era 1 58U/mg , donde una unidad de la actividad de cdk2/ciclinaA se define como 1 nmol fosfato incorporado en 0.1 mg/ml de histona Hl por minuto a 30 °C con una concentración de ATP final de 100 mM . La enzima se almacenó a una concentración de 0.1 mg/ml en 50mM de Tris/HCI pH7.5, 1 50 mM de NaCI, 0.I mM de EGTA, Brij- 35 al 0.03% , 270 mM de sucrosa, ImM de benzamidina , 0.2mM de PMSF, 2-mercaptoetanol al 0.1 % . Solución congelada .
CDK2/ciclina E (número de acceso para CDK2; EMBL M68520, para ciclina El; GenBank N M_001 238): CDK2 de longitud completa recombinante, etiquetado con 6His, de extremo C (MW = 34kDa) en complejo con ciclina El de longitud completa recombinante, etiquetada con GST, de extremo N (MW = 74kDa) se expresaron con un sistema de baculovirus en células Sf21 . Las proteínas recombinantes se purificaron usando M2+/NTA agarosa y se midió la pureza del complejo de proteína recombinante y era alrededor de 76% por SDS-PAGE y tinción con azul de Coomassie. Se midió la actividad específica de CDK2/ciclina E recombinante y era 1 l336U/mg , donde una unidad de la actividad de CDK2/cilinaEI se define como 1 nmol fosfato incorporado en 0.1 mg/ml de histona Hl por minuto a 30 °C con una concentración de ATP final de 1 00 µ? . La enzima se almacenó con una concentración de 0.1 mg/ml en 50 mM de Tris/HCI pH 7.5, 1 50 mM de NaCI, Brij-35 al 0.03%, 0. I mM de EGTA, 0.2 mM de PMSF, ImM benzamidina, 2-mercaptoetanol al 0.1 % , 270 mM de sucrosa.
CDK3/c¡cl¡naE (número de acceso para CDK3; GenBank X66357, para ciclina E; GenBank NM 001238): cdk3 de longitud completa humano recombinante, etiquetado con 6His, de extremo C (MW = 36kDa) se coexpresaron con ciclina E de longitud completa humana recombinante, etiquetada con GST, de extremo N (MW = 74kDa) con un sistema de baculovirus en células de insecto Sf21. El complejo de proteína recombinante se purificó usando NÍ2+/NTA agarosa y con pureza de 66% por SDS PAGE y tinción con azul de Coomassie. Se midió la actividad específica de la enzima recombinante y era 861U/mg, donde una unidad de la actividad de cdkl3/ciclinaE se define como 1nmol fosfato incorporado en 0.1 mg/ml de histona Hl por minuto a 30 °C con una concentración de ATP final de 100 mM. La enzima se almacenó a una concentración de 0.1 mg/ml en 50 mM de Tris/HCI pH7.5, 150 mM de NaCI, 0.I mM de EGTA, Brij- 35 al 0.03%, 270 mM de sucrosa, ImM de benzamidina, 0.2 mM de PMSF, 2-mercaptoetanol al 0.1%.
CDK4/ciclinaDI (número de acceso para CDK4; NP 000066, para ciclina DI;NP 444284) CDK-4 de longitud completa, recombinante humano, etiquetado con GST (MW = 61.8kDa) y ciclina DI (MW = 61.2 kDa) se expresaron en células de insecto. Se midió la enzima recombinante y tenía actividad específica igual a 190 nmol de fosfato transferido a sustrato de péptido RbING (INGSPRTPRRGQNR) por minuto por mg de proteína total a 30 °C. La actividad se determinó a una concentración de proteína final a 8.33 pg/mL. La enzima se almacenó a una concentración de 0.4 mg/ml en 50 mM de Tris (pH 7.5), 150 mM de NaCI, 0.5 mM de EDTA, Tritón X-100 al 0.02%, 2 mM de DTT, Glicerol al 50%.
CDK6/ciclinaD3 (número de acceso para CDK6; GenBank X66365, para ciclina D3; EMBL M90814): cdk6 humano de longitud completa, etiquetado con 6His, de extremo N (MW = 38kDa) en complejo con ciclina D3 humana de longitud completa, etiquetada con GST, de extremo N (MW = 59kDa) se expresaron en células Sf21. El complejo de proteína recombinante se purificó usando glutationa-agarosa y se activó con CAK y se volvió a purificar con una columna de M2+/NTA- agarosa. Se midió la pureza y era al menos 68%. Se midió la actividad específica como 39U/mg, donde una unidad de la actividad de cdk6/ciclinaD3 se define como Inmol fosfato incorporado en 0.1 mg/ml de histona Hl por minuto a 30 °C con una concentración de ATP final de 100 µ?. La enzima se almacenó a una concentración de 0.1 mg/ml en 50mM de Tris-HCI, pH 7.5, 270 mM de sucrosa, 150 mM de NaCI, ImM benzamidina, 0.2 mM de PMSF, 2-mercaptoetanol al 0.1%, 0.I mM de EGTA, Brij 35 al 0.03%.
CDK7/ciclinaHI/MNATI (número de acceso para CDK7; NP 001790, para ciclinaHI; NP 001230, para MNATI; NP 002422.1) CDK7 de proteína de longitud completa humano recombinante, etiquetado con Histidina (MW = 43.2 kDa), ciclina Hl etiquetado con Histidina (MW = 42.6 kDa), MNATI etiquetado con Histidina (MW = 40.5 kDa), se expresaron en células de insecto. Se midió la actividad específica del complejo de enzima recombinante y era igual a 94 nmol de fosfato transferido a sustrato CDK7/9tida (YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK) por minuto por mg de proteína total a 30 °C . La actividad se determinó con una concentración de proteína final a 3.33 pg/mL. La enzima se almacenó a una concentración de 0.42 mg/ml en 50 mM de Tris (pH 7.5), 1 50 mM de NaCI , 0.5 mM de EDTA, Tritón X-1 00 al 0.02%, 2 mM de DTT, Glicerol al 50%.
CDK9/cicl¡naTI (número de acceso para CDK9; GenBank AF51 7840, para ciclina TI; GenBank NM 001240) cdk9 humano recombinante, de longitud completa, etiquetado con 6His, de extremo C (MW = 44kDa) se coexpresaron con ciclina TI h umana de longitud completa, no etiquetada TI (MW = 80.79kDa) con sistema de baculovirus en células de insecto Sf21 . El complejo de proteína recombinante se purificó con Ni2+/NTA agarosa. Se midió la pureza de la proteína recombinante y era 50% por SDSPAG E y tinción con azul de Coomassie. Se midió la actividad específica de la enzima purificada y era l86U/mg, donde una unidad de la actividad de cdk9/ciclina TI se define como l l nmol fosfato incorporado en 100 µ ? de PDKtide (KTFCGTPEYLAPEVRREPRI LSEEEQ EM F DFDYIADWC) por minuto a 30 °C con una concentración final de ATP de 100 µ? . La enzima se almacenó a una concentración de 0.1 mg/ml en 50mM de Tris-HCI, pH 7.5, 300 mM de NaCI , 0. ImM de EGTA, Brij-35 al 0.03% , 270 mM de sucrosa, ImM de benzamidína, 2-mercaptoetanol al 0.1 % , 0.2 mM de PMSF. Histona Hl (Sustrato de CDKI , 2 , 3, 6 y 7): Histona Hl (Sigma cat# H4524), se purificó como una fracción rica en Msina de timo de becerro con 93% de pureza ( W=21 .5kDa). La proteína pu rificada se almacenó a una concentración de 20 mg/ml=930 µ? en agua destilada. RBC-CTF (Sustrato de CDK4): La proteína RB humana (S773-K928, MW=44.46 kDa) , de extremo N , etiquetada con GST, se purificó y siguió con una escisión de factor Xa , que se realizó en una concentración de 4mM de glutationa , la proteína purificada se almacenó a una concentración de 0.67 mg/ml. PDKtide (Sustrato de CDK9): Sustrato de péptido sintético con secuencia de [KTFCGTPEYLAPEVRREPRI LSEEEQ EM FRDFD YIADWC], MW=4771 .4 (A-2) Condiciones de Ensayo: Para el ensayo de actividad de CDK, se incubaron indicadores de ATP p33 con una combinación específica recombinante purificada de quinasas CDK purificadas, ciclinas y sustratos para monitorear la actividad de la enzima. En estos ensayos, las reacciones individuales se llevaron a cabo en condiciones específicas que se describen a continuación con el amortiguador de reacción : 20 mM de H EPES (pH 7.5) , 10 mM de MgCI2, 1 mM de EGTA, Brij 35 al 0.02% , 0.02 mg/ml de BSA, 0.1 mM de Na3V04, 2 mM de DTT. Se agregó un volumen igual de TCA al 25% para detener la reacción y precipitar los péptidos etiquetados. Las proteínas precipitadas se atraparon en placas de filtro B de fibra de vidrio y se retiró el exceso de p33 ATP no etiquetado mediante lavado. Las placas se dejaron secar al aire antes de la adición de 30 uL/pocillo de Packard M icroscint 20. La cantidad de isótopo incorporado se midió usando un lector de placas Perkin Elmer TopCount. Las diferentes concentraciones de compuestos se agregaron a la reacción para evaluar la actividad de los compuestos de inhibir la quinasa PDGF-beta. La IC50 se calculó usando software Prism con un ajuste de curva de respuesta a la dosis sigmoidal.
CDKI/ciclinaB: 1 n M de C DKI/ciclinaB y 20 µ? de Histona Hl se mezclaron en el amortiguador de reacción con una concentración final de 1 µ? de ATP y DMSO al 1 % . La reacción se realizó durante 2 horas a temperatura ambiente y la tasa de conversión de ATP es igual a 7.5% .
CDK2/ciclinaE: 0.5 nM de CDK2/ciclinaE y 5 µ? de Histona Hl se mezclaron en el amortiguador de reacción con u na concentración final de 1 µ ? de ATP y DMSO al 1 %. La reacción se incubó durante 2 horas a temperatu ra ambiente y la tasa de conversión de ATP es de alrededor de 4.5% .
CDK3/ciclinaE: 0.5 nM de CDK3/ciclinaE y 20 µ ? de Histona Hl se mezclaron en el amortiguador de reacción con una concentración final de 1 µ? de ATP y DMSO al 1 % . La reacción se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente y se midió la tasa de conversión de ATP y era 7.0%.
CDK4/ciclinaDI: 2 n M de CDK4/ciclinaDI y 1 µ? de RB-CTF se mezclaron en el amortiguador de reacción con una concentración final de 1 µ ? de ATP y DMSO al 1 % . La reacción se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente y se midió la tasa de conversión de ATP y era 8.5%.
CDK6/ciclinaD3: 50 nM de CDK6/ciclinaD3 y 5 µ? de Histona Hl se mezclaron en el amortiguador de reacción con una concentración final de 1 µ? de ATP y D SO al 1%. La reacción se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente y se midió la tasa de conversión de ATP y era 13%.
CDK7/ciclinaH1/MNAT1: 100 nM de CDK7/ciclinaHI /MNAT y 20 µ? de Histona Hl se mezclaron en el amortiguador de reacción con 1 µ? de ATP y DMSO al 1%. La reacción se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente y se midió la tasa de conversión de ATP y era 5.5%.
CDK9/ciclinaTI: 2 nM de CDK9/ciclinaTI y 20 µ? de pdkTIDE se mezclaron en el amortiguador de reacción con 1 µ? de ATP y DMSO al 1% a concentraciones finales. La reacción se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente y se midió la tasa de conversión de ATP y era 12%.
Se usó la staurosporina como compuesto de referencia. Dichos ensayos, realizados con un intervalo de dosis de compuestos de prueba, permiten la determinación de un valor de IC50 aproximado. Pese a que las propiedades inhibidoras de los compuestos de la presente invención varían con cambio estructural como se espera, la actividad generalmente exhibida por estos agentes se encuentra en el intervalo de IC50 =0.1 - 1000 nM.
Lo que sigue son las estructuras del fármaco de mostaza de nitrógeno Clorambucil y su derivado inhibidor de CDK correspondiente CY-201. Tanto Clorambucil como CY-201 tienen un farmacóforo de mostaza de nitrógeno capaz de alquilar ADN . La siguiente tabla en umera los valores IC50 de CDK de CY-201 que claramente muestra que CY-201 es un inhibidor de C DK muy potente. Por lo tanto, CY-201 , según nuestro conocimiento, representa la mostaza de nitrógeno/inhibidor de C DK fu ncional doble primero en su clase. (b) Ensayo de antiproliferación in vitro: Las líneas celulares de tumor humano se cultivan en medio RPM I 1640 que contiene suero fetal bovino al 5% y 2 mM de L-glutamina . Para un experimento típico, las células se inoculan en placas de microtitulación de 96 pocilios en 100 p L a densidades de cultivo en placas que varían de 5,000 a 40,000 células/pocilios dependiendo del tiempo de duplicación de las líneas celulares individuales. Luego de la inoculación celular, las placas de microtitulación se incuban a 37 ° C, C02 al 5%, aire al 95 % y humedad relativa al 100 % durante 24 h antes de la adición de fármacos experimentales. Luego de 24 h, dos placas de cada línea celular se fijan in situ con TCA, para representar una medición de la población celular para cada línea celular al momento de la adición de fármaco (Tz). Los fármacos experimentales se solubilizan en sulfóxido de dimetilo a 400 veces la concentración de prueba máxima final deseada y se almacenan congeladas antes de su uso. Al momento de la adición del fármaco, una alícuota de concentrado congelado se descongela y diluye al doble de la concentración de prueba máxima final deseada con medio completo que contiene 50 g/ml de gentamicina. Se realizan cuatro diluciones en serie más de 10 veces o ½ log para proporcionar un total de cinco concentraciones de fármaco más control. Se agregan alícuotas de 100 µ? de estas diferentes diluciones de fármaco a los pocilios de microtitulación apropiados que ya contenían 100 µ? de medio, lo que da como resultado las concentraciones de fármaco final necesarias.
Luego de la adición de fármaco, las placas se incuban durante 48 h más a 37 °C, C02 al 5%, aire al 95 % y humedad relativa al 100 %. Para las células adherentes, el ensayo se termina por la adición de TCA frío. Las células se fijan in situ mediante la suave adición de 50 µ? de TCA frío al 50 % (p/v) (concentración final, TCA al 10%) y se incubaron durante 60 minutos a 4 °C. El sobrenadante se descarta y las placas se lavan cinco veces con agua corriente y se secaron al aire. Se agregó una solución de sulforhodamina B (SRB) (100 µ?) a 0.4 % (p/v) en ácido acético al 1% a cada pocilio y las placas se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego de la tinción, la tinta no unida se retiró mediante cinco lavados con ácido acético al 1% y las placas se secaron al aire. La tinción unida se solubilizó posteriormente con 10 mM de base trizma y la absorbancia se leyó en un lector de placa automatizado a una longitud de onda de 515 nm. Para las células de suspensión, la metodología es la misma con la excepción de que el ensayo se termina mediante la fijación de células establecidas al fondo de los pocilios mediante adición suave de 50 µ? de TCA al 80% (concentración final, TCA al 16%). Usando las siete mediciones de absorbancia [tiempo cero, (Tz), crecimiento de control, (C), y crecimiento de prueba en la presencia de fármaco a los cinco niveles de concentración (Ti)], el crecimiento porcentual se calculó en cada uno de los niveles de concentración de fármaco. La inhibición del crecimiento porcentual se calcula como: [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 para concentraciones para las cuales Ti>/=Tz [(Ti-Tz)/Tz] x 100 para concentraciones para las cuales Ti<Tz.
Se calcularon tres parámetros de respuesta de dosis para cada agente experimental. La inhibición del crecimiento de 50% (GI50) se calcula a partir de [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 = 50, que es la concentración de fármaco que da como resultado una reducción del 50% en el aumento neto de proteína (según se mide por tinción SRB) en células de control durante la incubación del fármaco. Tales ensayos, realizados con un intervalo de dosis de compuestos de prueba, permiten la determinación de un valor IC50 aproximado para el ensayo de antiproliferación celular in vitro de líneas de células 5 cancerosas. Pese a que las propiedades inhibidoras de los compuestos de la presente invención varían con cambio estructural como se espera, la actividad generalmente exhibida por estos agentes se encuentra en el intervalo de IC50 =0.001-100 uM.
La siguiente tabla enumera los valores de IC50 de la mostaza 0 de nitrógeno Clorambucil y su derivado de inhibición de CDK CY-201 en los ensayos antiproliferativos celulares. Los inventores de la presente descubrieron sorprendentemente que las actividades antitumorales del derivado de inhibición de CDK CY-201 se mejoran drásticamente en comparación con el fármaco original Clorambucil. 5 Por ejemplo, en la línea celular de melanoma MDA-MS-435, CY-201 es más de 1,500 veces más potente que el fármaco original Clorambucil.
Como se sabe, la CDK2 es el último portero de la vía de señalización del daño en el ADN (daño en el ADN => ATM/ATR => Chk=> p53 => p21 => CDK2/Ciclina E =>detención de G 1 /S). La 5 inhibición de la CDK2 detendrá fuertemente la transición G1 /S y evitarán que las células cancerosas proliferaren descontroladamente. Además, pruebas recientes indican que CDK2 está implicada en las funciones independientes del ciclo celular tales como la reparación del daño en el ADN . Se puede deducir que la CDK2 es necesaria 0 para la adecuada reparación del ADN . Por lo tanto, la inhibición de la CDK2 inhibirá la reparación al daño en el ADN . Además, la evasión de la apoptosis (por ejemplo, apoptosis inducida por el daño en el ADN) es un estereotipo del cáncer. La inhibición de CDK lleva eventualmente a una fuerte apoptosis luego de la detención del ciclo celular debido a que la vía de reparación del ADN se daña por la inhibición de CDK. En su conjunto, con una capacidad cuádruple de dañar el ADN , detener la evolución del ciclo celular, inhibir la reparación del daño en el ADN e inducir la fuerte apoptosis, CY-201 de direccionamiento doble ha mejorado drásticamente las actividades anticancerosas en comparación con el único fármaco de mostaza de nitrógeno de alquilación del ADN original fu ncional Clorambucil.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (1): en donde cada uno de X y X2 independientemente, es halo o OS02Ra, donde Ra es alquilo, alquenilo o alquinilo; Q es cicioalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales, independientemente, está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicioalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, halo, nitro, oxo, -CH = NH, ciano, alquil-Rb, CH = NORb, ORb, OC(0)Rb, OC(0)ORb, OC(0)SRb, SRb, C(0)Rb, C(0)ORb, C(0)SRb, , C(0)NRcRd, SORb, S02Rb> NRcRd> alquil-NRcRd o N(Rc)C(0)Rd, donde cada uno de R , Rc y Rd, independientemente, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicioalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilamino, haloalquilo o alcoxi; Z se elimina o es (CH2)m donde m es un entero de 1 a 10; y cada uno de R-¡ y R2 independientemente, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicioalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, halo, nitro, oxo, -CH = NH , ciano, alquil-Rb, C H = NORb, ORb, OC(0) Rb, OC(0)ORb, OC(0)SRb, SRb, C(0)Rb, C(0)ORb, C(0)SRb, C(0)N RcRd, SORb, S02Rb ) N RcRd, alquil-NRcRd o N(Rc)C(0)Rd. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es H , alquilo, alquenilo o alquinilo y R2 es H . 3. Un compuesto de la reivindicación 2 representado por la Fórmula (2) (Fórmula 2) 4. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque Q es u n arilo o heteroarilo. 5. El compuesto de la reivindicación 4 , caracterizado porque Q es un arilo o heteroarilo de 5-6 miembros . 6. El compuesto de la reivindicación 5 representado por la Fórmula (3) X2 (Fórmula 3) donde R3 es H o nitro; n s 0, 1 , 2 ó 3. 7. El compuesto de la reivindicación 4 , caracterizado porque Q es un arilo o heteroarilo de 9-1 0 miembros. 8. El compuesto de la reivindicación 7 representado por la Fórmula (4) 9. Un compuesto de la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto es 10. Un compuesto de la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto es compuesto de la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto 1 2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 1 3. Un método para tratar una enfermedad neoplásica o una enfermedad inmune que comprende administrarle a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 . 14. Una molécula pequeña funcional doble con un farmacóforo capaz de inhibir las quinasas dependientes de la Ciclina (C DK) y u n farmacóforo de mostaza de nitrógeno.
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