CN101627042A - 含杂芳基酰胺或杂芳基苯基基团的取代的哌啶类 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)化合物，其具有式(I)的PKA与PKB激酶抑制化合物：GP1JT2JN4RNH(I)或其盐、溶剂合物、互变异构体或N－氧化物，其中(1)GP为基团GP1：HET 2a a Q G(HNCO)f 7(R)x N*(GP1)(2)GP为基团GP2：10(R)r O 2a a QG(CH2)w NVHN*(GP2)，其中HET为含有至多4个杂原子环成员的单环状或双环状杂环族基团；环V为5至10个环成员的单环状或双环状杂芳基；且J1、J2、R4、R7、R10、Q2a、Ga、x、w及f均如权利要求书中所定义。
Description
本发明涉及会抑制或调节蛋白质激酶B(PKB)和/或蛋白质激酶A(PKA)活性的嘌呤、嘌呤酮以及脱氮嘌呤和脱氮嘌呤酮化合物或其结构异构体，此类化合物在治疗或预防通过PKB和/或PKA所介导的疾病状态或症状的用途，以及具有PKB和/或PKA抑制或调节活性的新颖化合物。还提供了含有此类化合物的医药组合物，以及新颖化学中间体。
背景技术
蛋白质激酶是构成大家族的结构上相关的酶，其负责控制细胞内的极多种信号转导过程(Hardie，G.and Hanks，S.(1995)The Protein KinaseFacts Book.I and II，Academic Press，San Diego，CA)。此类激酶可通过其所磷酸化的底物，被分类成数家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。序列基元已被确认，其是通常相应于各个此类激酶家族(例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.，9：576-596(1995)；Knighton，et al.，Science，253：407-414(1991)；Hiles，et al.，Cell，70：419-429(1992)；Kunz，et al.，Cell，73：585-596(1993)；Garcia-Bustos，et al.，EMBO J.，13：2352-2361(1994))。
蛋白质激酶可以其调节机制为特征。此等机制包括例如自磷酸化作用、通过其它激酶的转磷酸化作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用及蛋白质-多核苷酸相互作用。个别蛋白质激酶可通过超过一种机制调节。
激酶是通过增加磷酸根基团至目标蛋白质，以调节许多不同细胞过程，包括但不限于增生、分化、细胞凋亡、能动性、转录、翻译及其它发信号过程。此类磷酸化作用事件是充当分子通/断开关，其可调节或调整目标蛋白质生物学功能。目标蛋白质的磷酸化作用是响应多种胞外信号(激素、神经递质、生长及分化因子等)、细胞循环事件、环境或营养压力等而发生。适宜的蛋白质激酶是在发信号途径中发挥功能，以使例如代谢酶、调节蛋白质、受体、细胞骨骼蛋白质、离子通道或泵或转录因子活化或失活(无论是直接或间接)。由于蛋白质磷酸化作用的有缺陷控制所致的未受控制的发信号，已牵连出多种疾病，包括例如发炎、癌症、过敏反应/气喘、免疫系统的疾病与症状、中枢神经系统的疾病与症状以及血管生成。
细胞凋亡或程序化细胞死亡为一种重要生理过程，其会移除不再为生物体所需要的细胞。此过程在早期胚胎生长与发展中是很重要的，允许细胞成份的非坏死性的受控制的崩解、移除及恢复。细胞通过细胞凋亡的移除在成长中细胞群集的染色体与基因组完整性的维持中也是重要的。在细胞生长循环中有数个已知检查点，在此处，DNA伤害与基因组完整性被小心地监控。在此类检查点处对异常检测的响应遏制了此类细胞的生长，并引发修复过程。若伤害或异常不能被修复，则通过受到伤害的细胞引发细胞凋亡，以防止故障与错误的传播。癌细胞在其染色体DNA中始终含有许多突变、错误或重排。一般广泛地认为其发生一部分是因为大部分肿瘤在负责引发细胞凋亡过程的一个或多个过程中具有缺陷。正常控制机制不能够杀死癌细胞，并且染色体或DNA编码错误持续被传播。因此，恢复此类前细胞凋亡信号或抑制未经调节的存活信号是治疗癌症的一种吸引人方式。
含有酶尤其是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、PDK1及PKB的信号转导途径，长久以来已知会在许多细胞中介导对细胞凋亡或存活响应增加的抵抗性。有大量资料显示此途径为被许多生长因子使用以抑制细胞凋亡的重要存活途径。PI3K家族的酶被一个范围的生长与存活因子所活化，例如EGF、PDGF，并且经过多磷脂酰肌醇的产生，引发下游发信号事件的活化作用，包括激酶PDK1与亦称为Akt的蛋白质激酶B(PKB)的活性。这在宿主组织中也是这样，例如血管内皮细胞以及肿瘤形成。PKB为蛋白质ser/thr激酶，包括激酶区域，以及N-末端PH区域与C-末端调节区域。酶PKBα(akt1)本身是在Thr 308上被PDK1，及在Ser 473上被目前认可由雷帕霉素(TOR)激酶及其相关蛋白质rictor的标的所构成的″PDK2″磷酸化。完全活化作用需要在两个位置处的磷酸化作用，同时需要PIP3与PH区域间的缔合作用，以供该酶锚定至脂质细胞膜的细胞质表面，以提供对底物的最适宜入口。
已指出至少10种激酶充当Ser 473激酶，包括有丝分裂原活化蛋白质(MAP)激酶-活化蛋白质激酶-2(MK2)、整合素-连结激酶(ILK)、p38 MAP激酶、蛋白质激酶Cα(PKCα)、PKCβ、NIMA-相关激酶-6(NEK6)、雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)、双股DNA依赖性蛋白质激酶(DNK-PK)以及失调毛细管扩张突变(ATM)基因产物。可取得的数据指出多重系统可被使用于细胞中，以调节PKB的活化作用。PKB的完全活化作用需要在两个位置处的磷酸化作用，同时需要PIP3与PH区域间的缔合作用，以供该酶的锚定至脂质细胞膜的细胞质表面，以提供对底物的最适宜入口。
最近，已有报告指出在PI3K催化亚单位PIK3CA内的体细胞突变型是共同(25-40％)在结肠直肠、胃、乳房、卵巢癌及高级脑部肿瘤的中。PIK3CA突变型为一种共同事件，其可早期地发生于膀胱致癌作用中。在侵入性乳房癌中，PIK3CA改变主要存在于小叶与导管肿瘤中。PI3K途径广泛地在子宫内膜癌瘤中被活化，且PIK3CA/PTEN改变的组合可能在此等肿瘤的发展中扮演一项重要角色。通过PI3激酶的突变与PTEN的损失所活化的肿瘤将具有PKB的持续活化作用，且因此对通过PKA/PKB抑制剂的抑制具不相称敏感性。
经活化的PKB依次会使一个范围的底物磷酸化，有助于整体存活响应。虽然我们不能确信我们了解负责介导PKB依赖性存活响应的所有因子，但据认为一些重要作用是前细胞凋亡因子BAD与半胱天冬酶9的磷酸化作用与失活作用，Forkhead转录因子例如FKHR的磷酸化作用，会导致其自核排除，并且NfκB途径通过上游激酶在阶式反应中的磷酸化的活化作用。
除了PKB途径的抗细胞凋亡与前存活作用以外，此酶在促进细胞增生上亦扮演一项重要角色。此作用再一次可能通过数种作用所介导，其中一部分被认为是周期素依赖性蛋白激酶抑制剂p21Cip1/WAF1的磷酸化作用与失活作用，以及mTOR的磷酸化作用与活化作用，该mTOR为一种控制细胞大小、生长及蛋白质转换的数方面的激酶。
会使多磷脂酰肌醇脱磷酸化与失活的磷酸酶PTEN，是一种主要肿瘤抑制基因蛋白质，其在正常情况下用以调节PI3K/PKB存活途径。PI3K/PKB途径在肿瘤发生上的重要性，可从以下的观察作出判断，PTEN为在人类肿瘤中突变的最常见靶标之一，其中在此磷酸酶中的突变型已被发现于～50％或更多的黑色素瘤(Guldberg et al 1997，Cancer Research57，3660-3663)和已发展的前列腺癌症(Cairns et al 1997 Cancer Research57，4997)中。此类观察及其它指出广范围的肿瘤类型依对生长与存活的提高PKB活性而定，并且在治疗上响应PKB的适当抑制剂。
有3种密切相关的PKB亚型，称为α、β及γ(AKT1、2及3)，其基因研究指出具有不同但重叠的功能。证据指出其可全部独立地在癌症中发挥作用。例如，已发现PKBβ在10-40％的卵巢与胰癌中被过度表现或活化(Bellacosa et al 1995，Int.J.Cancer 64，280-285；Cheng et al 1996，PNAS93，3636-3641；Yuan et al 2000，Oncogene 19，2324-2330)，PKBα在人类胃、前列腺及乳癌中被扩增(Staal 1987，PNAS 84，5034-5037；Sun et al2001，Am.J.Pathol.159，431-437)，而增加的PKBγ活性已被发现于类固醇无关的乳房与前列腺细胞系中(Nakatani et al 1999，J.Biol.Chem.274，21528-21532)。
PKB途径亦在正常组织的生长与存活中发挥功能，且可在正常生理学期间调节，以控制细胞与组织功能。因此，与正常细胞及组织的不期望增生与存活有关联的病症，亦可在治疗上得益于以PKB抑制剂的治疗。此种病症的实例为与细胞群集的长期扩张与存活有关联，而导致长期或向上调节免疫响应的免疫细胞病症。例如，对同源抗原或生长因子(譬如干扰素γ)的T与B淋巴细胞响应，会活化PI3K/PKB途径，且在免疫响应期间负责保持抗原专一性淋巴细胞无性繁殖系的存活。在其中淋巴细胞及其它免疫细胞正在对不适当自体或外来抗原作响应，或其中其它异常会导致长期活化作用的情况下，PKB途径有助于重要的存活信号，防止通过活化细胞群集的细胞凋亡以终止免疫回应的正常机制。有相当大量的证据证实，在自身免疫症状譬如多发性硬化与关节炎中，淋巴细胞群集响应自体抗原的扩张。淋巴细胞群集不适当地响应外来抗原的扩张，这是另一组症状的特征，譬如过敏性反应与气喘。总之，PKB的抑制可提供免疫病症的有益治疗。
其中PKB可发挥作用的正常细胞的不适当扩张、生长、增生、增殖及存活的其它实例，包括但不限于动脉粥样硬化、心肌病及肾小球肾炎。
除了在细胞生长与存活上的角色以外，PKB途径的功能是控制通过胰岛素的葡萄糖新陈代谢作用。来自缺乏PKB的α与β亚型的老鼠的可取得证据，指出此作用主要是通过β亚型所介导。因此，PKB活性的调节剂亦可在其中有葡萄糖新陈代谢作用与能量储存的机能障碍的疾病中发现有用性，譬如糖尿病、代谢疾病及肥胖。
环AMP依赖性蛋白质激酶(PKA)为丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶，其会磷酸化广范围的底物，并且涉及许多细胞过程的调节，包括细胞生长、细胞分化、离子通道传导性、基因转录及神经递质的突触释放。在其非活性形式中，PKA完全酶为四聚体，包含两个调节亚单位与两个催化亚单位。
PKA充当G-蛋白质所介导信号转导事件与其所调节的细胞过程之间的联系。激素配位体譬如胰高血糖素的结合至跨膜受体，会活化受体偶合的G-蛋白质(GTP-结合与水解蛋白质)。在活化作用时，G蛋白质的α亚单位会解离，再结合至腺苷酸环化酶，并使其活化，其依次使ATP转化成环状-AMP(cAMP)。然后，使经如此制成的cAMP结合至PKA的调节亚单位，导致经结合催化亚单位的解离。PKA的催化亚单位，当与调节亚单位结合时其为未活化的，在解离时变成活化的，并且参与其它调节蛋白质的磷酸化作用。
例如，PKA的催化亚单位会使磷酸化酶激酶进行磷酸化，该激酶涉及磷酸化酶的磷酸化作用，此酶负责分解糖原，以释放葡萄糖。PKA还涉及经由使糖原合成酶磷酸化与去活化，以调节葡萄糖含量。因此，PKA活性的调节剂(此调节剂可增加或降低PKA活性)可用于治疗或处理其中有葡萄糖新陈代谢作用与能量储存机能障碍的疾病，譬如糖尿病、代谢疾病及肥胖。
PKA亦已被确立为T细胞活化作用的急性抑制剂。Anndahl等人已研究PKA类型I在HIV所引致T细胞机能障碍中的可能作用，其基于得自HIV感染患者的T细胞具有增加的cAMP含量，并且对于通过cAMP类似物的抑制作用比正常T细胞更敏感。根据这些研究，他们得出的结论是，增加PKA类型I的活化作用可助长HIV感染中的进行性T细胞机能障碍，并且因此，PKA类型I可以是免疫调节疗法的潜在靶标。-Aandahl，E.M.，Aukrust，P.，
B.S.，Müller，F.，S.S.，Hansson，V.，Taskén，K.Protein kinase A type I antagonist restores immune responses ofT cells from HIV-infected patients.FASEB J.12，855--862(1998)。
还已以明了的是，在PKA的调节亚单位中的突变可导致内分泌组织中的活动过度。
由于PKA在细胞调节中作为信使的多样性与重要性，故cAMP的异常响应可导致多种由此衍生的人类疾病，譬如不规则细胞生长与增生(Stratakis，C.A.；Cho-Chung，Y.S.；Protein Kinase A and human diseases.Trends Endrocri.Metab.2002，13，50-52)。PKA的过度表现已被发现于多种人类癌细胞中，包括得自卵巢、乳房及结肠患者者。因此，PKA的抑制作用是治疗癌症的一种途径(Li，Q.；Zhu，G-D.；Current Topics inMedicinal Chemistry，2002，2，939-971)。
关于PKA在人类疾病中的作用的回顾，可参阅例如，Protein KinaseA and Human Disease，由Constantine A.Stratakis编著，纽约科学院年鉴，第968卷，2002，ISBN 1-57331-412-9。
已公开了数种化合物具有PKA与PKB抑制活性。
WO 99/65909(Pfizer)揭示一种具有蛋白质酪氨酸激酶活性的吡咯[2，3-d]嘧啶化合物，并且其具有作为免疫抑制剂的潜在用途。
WO 2004/074287(AstraZeneca)揭示供使用于治疗自身免疫疾病譬如关节炎的哌嗪基-吡啶基酰胺类。在此类化合物中的哌嗪基团可被连结至嘌呤基团。
WO 02/18348(F.Hoffman La Roche)揭示一种作为α-1肾上腺素能拮抗剂的氨基-喹唑啉衍生物。一种制备氨基-喹唑啉化合物的方法涉及利用双-二取代的环状胺，譬如哌啶，其中双取代基之一为氨基甲基。
WO 03/088908(Bristol Myers Squibb)揭示作为钾通道抑制剂的N-杂芳基-4，4-二取代的哌啶类。
WO 01/07050(Schering)揭示取代的哌啶类，作为痛敏肽(nociceptin)受体ORL-1激动剂，供使用于治疗咳嗽。
US 2003/0139427(OSI)揭示具有腺苷受体结合活性的吡咯烷-与哌啶-取代的嘌呤与嘌呤类似物。
WO 2004/043380(Harvard大学等)揭示含有二取代哌啶金属离子螯合配位体的锝与铼标识的造影剂。
WO 97/38665(Merck)揭示具有法尼基转移酶抑制活性的双-二取代哌啶衍生物。
EP 1568699(Eisai)揭示具有DPPIV-抑制活性的1，3-二氢咪唑稠合的环化合物。此类化合物被描述为具有一定范围的潜在用途，包括治疗癌症。
US 2003/0073708与US 2003/045536(均以Castelhano等人为名)，WO02/057267(OSI Pharmaceuticals)以及WO 99/62518(CadusPharmaceutical Corporation)各揭示一种4-氨基脱氮嘌呤，其中4-氨基可形成环状胺的一部分，该环状胺譬如氮杂环丁烷、吡咯烷及哌啶。此类化合物被描述为具有腺苷受体拮抗剂活性。
US 6162804(Merck)揭示一种苯并咪唑与氮杂-苯并咪唑化合物，其具有酪氨酸激酶抑制剂活性。
WO 2005/061463(Astex)揭示具有PKB与PKA抑制活性的吡唑化合物。
发明概述
本发明提供具有蛋白质激酶B(PKB)和/或蛋白质激酶A(PKA)抑制或调节活性的化合物，并且可设想到其将可用于预防或治疗通过PKB和/或PKA所介导的疾病状态或症状。
因此，在一个方面，本发明提供式(I)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
(1)GP为基团GP1：
其中f为0或1，x为0、1、2或3，以及HET为单环状或双环状杂环族基团，其含有至多4个杂原子环成员并且任选被一个或多个选自以下的取代基R11取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-5烃基氨基、和基团Ra-Rb，其中Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；并且Rb选自氢和C1-5烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基和单-或二-C1-4烃基氨基，并且其中C1-5烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置换；
Rc选自氢和C1-5烃基；
X1为O、S或NRc，并且X2为＝O、＝S或＝NRc；
T为CH或N；
J1-J2表示选自N＝CH、(Rq)C＝N、HN-C(O)、H2C-C(O)、N＝N和(Rq)C＝CH的基团；
Rq选自氢、甲基、氯和溴；
Q2a为键或含有1至3个碳原子的饱和非环状烃连结基；
Ga为C(O)NR2R3、CN、NR2R3或OH；
R2和R3独立地选自氢；C1-5烷基和C1-5烷酰基，其中烷基和烷酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基；或者NR2R3形成饱和4至7员杂环，其除了NR2R3的氮原子以外任选含有另一个选自O、N和S的杂原子，该杂环任选被一个或多个C1-4烷基取代；
R4选自氢、卤素、C1-5饱和烃基、氰基、CONH2、CF3和NH2；以及
R7选自氢、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和氰基；或
(2)GP为基团GP2：
其中
环V为5至10个环成员的单环状或双环状杂芳基，其含有至多4个选自O、N和S的杂原子环成员；
r为0、1、2、3或4(例如r为0、1或2)；
w为0或1；
T为CH或N；
J1-J2表示选自N＝CH、(Rq)C＝N、HN-C(O)、H2C-C(O)、N＝N和(Rq)C＝CH的基团；
Rq选自氢、甲基、氯和溴；
Q2a为键或含有1至3个碳原子的饱和非环状烃连结基；
Ga为C(O)NR2R3、CN、NR2R3或OH；
R2和R3独立地选自氢；C1-5烷基和C1-5烷酰基，其中烷基和烷酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基；且
R4选自氢、卤素、C1-5饱和烃基、氰基、CONH2、CF3和NH2；以及
R10选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环族和杂环族基团、和基团Ra-Rb，其中Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；并且Rb选自氢、具有3至12个环成员的碳环族和杂环族基团、和C1-8烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环族和杂环族基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；以及
X1为O、S或NRc，并且X2为＝O、＝S或＝NRc。
本发明还提供：
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组，供使用于预防或治疗通过蛋白质激酶B所介导的疾病状态或症状。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组在医药制造中的用途，该医药用于预防或治疗通过蛋白质激酶B所介导的疾病状态或症状。
●一种预防或治疗通过蛋白质激酶B所介导的疾病状态或症状的方法，该方法包括对有需要的受试者投予如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组。
●如本文定义的式(I)化合物或其任何亚组，供使用于治疗包括或源自于哺乳动物中异常细胞生长或异常遏制细胞死亡的疾病或症状。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组在医药制造中的用途，该医药用于治疗包括或源自于哺乳动物中异常细胞生长或异常遏制细胞死亡的疾病或症状。
●一种治疗包括或源自于哺乳动物中异常细胞生长的疾病或症状的方法，该方法包括对该哺乳动物以有效抑制异常细胞生长或异常遏制细胞死亡的量，投予如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组。
●一种减轻或降低包括或源自于哺乳动物中异常细胞生长或异常遏制细胞死亡的疾病或症状发生率的方法，该方法包括对该哺乳动物以有效抑制异常细胞生长的量，投予如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组。
●一种治疗包括或源自于哺乳动物中异常细胞生长或异常遏制细胞死亡的疾病或症状的方法，该方法包括对该哺乳动物以有效抑制蛋白质激酶B活性的量，投予如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组，供使用于抑制蛋白质激酶B。
●一种抑制蛋白质激酶B的方法，该方法包括使该激酶与如本文定义的式(I)或(II)的激酶抑制化合物或其任何亚组接触。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组，供使用于通过抑制蛋白质激酶B和/或蛋白质激酶A的活性，调节细胞过程(例如细胞分裂)。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组在医药制造中的用途，该医药通过抑制蛋白质激酶B和/或蛋白质激酶A的活性，调节细胞过程(例如细胞分裂)。
●一种调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法，其方式是使用如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组，抑制蛋白质激酶B和/或蛋白质激酶A的活性。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组或实施方案，供使用于预防或治疗通过蛋白质激酶A所介导的疾病状态或症状。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组或实施方案在医药制造中的用途，该医药用于预防或治疗通过蛋白质激酶A所介导的疾病状态或症状。
●一种预防或治疗通过蛋白质激酶A所介导的疾病状态或症状的方法，该方法包括对有需要的受试者投予如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组或实施方案。
●一种治疗包括或源自于哺乳动物中异常细胞生长或异常遏制细胞死亡的疾病或症状的方法，该方法包括对该哺乳动物以有效抑制蛋白质激酶A活性的量，投予如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组或实施方案。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组或实施方案，供抑制蛋白质激酶A。
●一种抑制蛋白质激酶A的方法，该方法包括使该激酶与如本文定义的式(I)或(II)的激酶抑制化合物或其任何亚组或实施方案接触。
●一种调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法，其方式是使用如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组或实施方案，抑制蛋白质激酶A的活性。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组在医药制造中的用途，该医药用于预防或治疗源自于异常细胞生长或异常遏制细胞死亡的疾病状态或症状。
●一种医药组合物，其包含如本文定义的新颖式(I)或(II)化合物或其任何亚组，及药学上可接受的载体。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组，供使用于医药上。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组在医药制造中的用途，该医药用于预防或治疗本文中所揭示的任一种疾病状态或症状。
●一种治疗或预防本文中所揭示的任一种疾病状态或症状的方法，该方法包括对患者(例如有需要的患者)投予如本文定义的式(I)或(II)化合物(例如治疗有效量)或其任何亚组。
●一种减轻或降低本文中所揭示疾病状态或症状发生率的方法，该方法包括对患者(例如有需要的患者)投予如本文定义的式(I)或(II)化合物(例如治疗有效量)或其任何亚组。
●一种诊断与治疗通过蛋白质激酶B所介导的疾病状态或症状的方法，该方法包括(i)筛查患者以测定患者正患有或可能患有的疾病或症状是否为容易接受以具有抵抗蛋白质激酶B活性的化合物治疗者；与(ii)在显示患者因此容易接受的疾病或症状的情况中，接着对患者投予如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组在医药制造中的用途，该医药在已被筛查且已被测定为患有或正处于患有容易接受以具有抵抗蛋白质激酶B活性的化合物治疗的疾病或症状的危险下的患者中，用于治疗或预防该疾病状态或症状。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组，供在已被筛查且已被测定为患有或正处于患有容易接受以具有抵抗蛋白质激酶B活性的化合物治疗的疾病或症状的危险下的患者中，用于治疗或预防该疾病状态或症状。
●一种诊断与治疗通过蛋白质激酶A所介导的疾病状态或症状的方法，该方法包括(i)筛查患者以测定患者正患有或可能患有的疾病或症状是否为容易接受以具有抵抗蛋白质激酶A活性的化合物治疗者；与(ii)在显示患者因此容易感受的疾病或症状的情况中，接着对患者投予如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组或实施方案，供在已被筛查且已被测定为患有或正处于患有容易接受以具有抵抗蛋白质激酶A活性的化合物治疗的疾病或症状的危险下的患者中，用于治疗或预防该疾病状态或症状。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组或实施方案在医药制造中的用途，该医药在已被筛查且已被测定为患有或正处于患有容易接受以具有抵抗蛋白质激酶A活性的化合物治疗的疾病或症状的危险下的患者中，用于治疗或预防该疾病状态或症状。
●如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组或实施方案，供作为蛋白质激酶B和/或蛋白质激酶A的调节剂(例如抑制剂)使用。
●一种如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组或实施方案在医药制造中的用途，该医药用于调节(例如抑制)蛋白质激酶B和/或蛋白质激酶A。
●一种调节(例如抑制)蛋白质激酶B和/或蛋白质激酶A的方法；此方法包括使蛋白质激酶B和/或蛋白质激酶A(例如在细胞环境中-例如体内)与如本文定义的式(I)或(II)化合物或其任何亚组或实施方案接触。
一般优选项与定义
对本文式(I)的任何指称亦将被采用以指称在式(I)或(II)或其任何实施方案或实施例内之任何化合物之亚组，除非上下文另有需要。
在本文中使用的″调节″一词，当被应用于激酶的活性时，意欲定义在蛋白质激酶的生物学活性程度上的改变。因此，调节涵盖了生理改变，其达到增加或减少有关联的蛋白质激酶活性。在后述情况中，调节可被描述为″抑制″。调节可直接或间接地发生，且可通过任何机制，及在任何生理学程度下所介导，包括例如在基因表达(包括例如转录、翻译和/或翻译后修饰)的程度下，在使调节元素编码的基因表达的程度下，该元素直接或间接地在激酶活性的程度下发生作用。因此，调节可以意味着激酶的经提高/抑制的表达，或过度或不足的表达，包括基因扩增作用(意即多重基因复制)和/或通过转录作用的增加或减少的表达，以及蛋白质激酶通过突变的高-(或低-)活性与(去)活化作用(包括(去)活化作用)。术语″调节的″、″调节″及″调节″是据此解释的。
在本文中使用的″所介导″一词，当例如搭配如本文中所述的激酶使用(且例如被应用到不同的生理过程、疾病、状态、症状、疗法、治疗或介入)时，是意欲限制性地操作，以致此术语所应用的不同过程、疾病、状态、症状、治疗及介入是其中该激酶发挥生物学作用。在此术语被应用至疾病、状态或症状的情况中，由激酶所发挥的生物学作用可为直接或间接的，且可为必须和/或足以表明该疾病、状态或症状的征候(或其病原学或进展)。因此，激酶活性(且特别是激酶活性的迷行程度，例如激酶过表达)并非必定为疾病、状态或症状的接近的原因：而是，意欲涵盖的是，激酶所介导的疾病、状态或症状包括具有多因素病原学与复杂进展的那些，其中所讨论的激酶仅部分涉及。在此术语被应用至治疗、预防或介入的情况中，通过该激酶所发挥的作用可为直接或间接的，且可为必须和/或足以处理治疗、预防或介入的结果。因此，通过激酶所介导的疾病状态或症状包括对任何特定癌症药物或治疗的抗药性的发展。
在本说明书中，除非上下文另有指示，否则对″双环状基团″的指称，是被用来指称以下基团：
在上文式(I)化合物的定义中，以及当于后文使用时，″烃基″一词为涵盖具有全碳主链且包含碳与氢原子的脂族与脂环族的通用术语，除非其中另有述及。
在某些情况中，如本文中定义，构成碳主链的一个或多个碳原子可以被所指定的原子或原子基团置换。烃基的实例包括烷基、环烷基、环烯基、烯基、炔基、环烷基烷基及环烯基烷基。下文表示的实施例与优选项适用于如本文定义的式(I)化合物与其亚组的取代基的不同定义中所指称的各烃基取代基或含烃基取代基，除非上下文另有指示。
一般性地举例言之，烃基可具有至多五个碳原子，除非上下文另有需要。在具有1至5个碳原子的烃基子集内，特定实例为C1-4烃基(例如C1-3烃基或C1-2烃基)，特殊实例为选自C1、C2、C3、C4或C5烃基的任何个别取值或取值组合。
″饱和烃基″一词，无论是单独或与字尾譬如″氧基″一起使用(例如，如在″烃基氧基″中)，是指不含有多重键譬如C＝C与C≡C的非芳族烃基。
特定烃基为饱和烃基，譬如本文定义的烷基与环烷基。
在本文中使用的″烷基″一词涵盖直链与支链烷基两者。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、正-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基及3-甲基丁基，以及其异构体。在具有1至5个碳原子的烷基子集内，特定实例为C1-4烷基(例如C1-3烷基或C1-2烷基)。
环烷基的实例是衍生自环丙烷、环丁烷及环戊烷的那些。
烯基的实例包括但不限于乙烯基(乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基及戊烯基。在烯基的子集内，烯基具有2至5个碳原子，特定实例为C2-4烯基。
环烯基的实例包括环丙烯基、环丁烯基及环戊烯基。
炔基的实例包括但不限于乙炔基与2-丙炔基(炔丙基)基团。在具有2至5个碳原子的炔基子集内，特定实例为C2-4炔基。
环烷基烷基的实例包括环丁基甲基与环丙基甲基。
在本文中使用的C1-8烃基一词是指包含碳与氢原子，且具有1至8个碳原子的基团。此术语涵盖C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、苄基及苯基乙基，其中各前述基团的优选项与实例均如上文定义。在此定义内，特定C1-8烃基为1至6个碳原子(例如至多5个，或至多4个，或至多3个碳原子)的烷基、3至7个(更优选为3至6个)碳原子的环烷基、苯基、苄基及苯基乙基(例如1-苯基乙基或2-苯基乙基)，C1-8烃基的一个子集包括C1-6烷基与C3-6环烷基，且特别是C1-4烷基与C3-6环烷基，譬如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、环丙基及环丁基。
C1-5烃基一词是定义C1-8烃基的一个子集，且是指包含碳与氢原子，且具有1至5个碳原子的基团。此术语涵盖C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基及C3-5环烯基，其中各前述基团的优选项与实例均如上文定义。在此定义内，特定C1-5烃基为C1-5烷基与C3-5环烷基。C1-5烷基与C3-5环烷基的特定实例为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、环丙基及环丁基。
C1-4烃基一词是定义C1-5烃基的一个子集，且是指包含碳与氢原子，且具有1至4个碳原子的基团。此术语涵盖C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4环烷基及C3-4环烯基，其中各前述基团的优选项与实例均如上文定义。在此定义内，特定C1-4烃基为C1-4烷基与C3-4环烷基，譬如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、环丙基及环丁基。
在如本文定义的某些情况中，所述及的是，烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1(或其亚组)置换，其中X1与X2均如前文定义，其条件是烃基的至少一个碳原子仍然保持原状。例如，烃基之1、2、3或4个碳原子可被所列出的原子或基团之一置换，且置换的原子或基团可为相同或不同。一般而言，被置换的线性或主链碳原子的数目相应于置换它们的基团中的线性或主链原子的数目。其中烃基的一个或多个碳原子已被如上文定义的置换原子或基团置换的基团实例包括醚类与硫醚类(C被O或S置换)、酰胺类、酯类、硫酰胺类及硫酯类(C-C被X1C(X2)或C(X2)X1置换)、砜类与亚砜类(C被SO或SO2置换)、胺类(C被NRc置换)，及脲类、碳酸酯类及氨基甲酸酯类(C-C-C被X1C(X2)X1置换)。
在本文中使用的C1-4酰基一词(无论是作为分离部分基团或作为另一种基团的一部分，譬如酰基氨基或酰基氧基)系指含有至多4个碳原子且具有下式的基团：
其中星号系显示对分子其余部分的连接点，且″烃″为1至3个碳原子的烃基。烃基可为饱和或不饱和，且可为如本文定义的烷基、烯基或炔基，或环丙基环。在一项一般的实施方案中，烃基为烷基或环丙基。在另一项一般实施方案中，烃基为烷基。
特定C1-4酰基为乙酰基、丙酰基及异丙酰基。
在本文中使用的″氮杂-环烷基″一词是指其中碳环成员之一已被氮原子取代的环烷基。因此，氮杂-环烷基的实例包括哌啶与吡咯烷。在本文中使用的″氧杂-环烷基″一词是指其中碳环成员之一已被氧原子取代的环烷基。因此，氧杂-环烷基的实例包括四氢呋喃与四氢吡喃。以类似方式，″二氮杂-环烷基″、″二氧杂-环烷基″及″氮杂-氧杂-环烷基″术语分别指环烷基，其中两个碳环成员已被两个氮原子，或被两个氧原子，或被一个氮原子和一个氧原子取代。
在本文中使用的″Ra-Rb″定义，无论是涉及存在于碳环族或杂环族部分基团上的取代基，或是涉及存在于式(I)化合物上的其它位置处的其它取代基，包括特别是以下化合物，其中Ra选自键、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(O)、OC(S)、SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、SC(NRc)、NRcC(NRc)、C(O)O、C(O)S、C(O)NRc、C(S)O、C(S)S、C(S)NRc、C(NRc)O、C(NRc)S、C(NRc)NRc、OC(O)O、SC(O)O、NRcC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)O、OC(NRc)O、SC(NRc)O、NRcC(NRc)O、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRc)S、NRcC(NRc)S、OC(O)NRc、SC(O)NRc、NRcC(O)NRc、OC(S)NRc、SC(S)NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、SC(NRc)NRc、NRcC(NRcNRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc及NRcSO2，其中Rc系如前文定义。
部分基团Rb可为氢，或其可为C1-8烃基其任选如前文定义被取代。烃基的实例均如上文所述。
当Ra为O且Rb为C1-5烃基时，Ra与Rb一起形成烃基氧基。较佳烃基氧基包括饱和烃基氧基，譬如烷氧基(例如C1-5烷氧基，更通常为C1-4烷氧基，譬如乙氧基与甲氧基，特别是甲氧基)、环烷氧基(例如C3-5环烷氧基，譬如环丙氧基、环丁氧基及环戊氧基)及环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)。
在陈述的情况下，烃基氧基可被各种如本文定义的取代基取代。例如，烷氧基可被卤素(例如在二氟甲氧基与三氟甲氧基中时)、羟基(例如在羟乙氧基中时)、C1-2烷氧基(例如在甲氧基乙氧基中时)、羟基-C1-2烷基(如在羟乙氧基乙氧基中时)或环状基团(例如前文定义的环烷基)取代。
当Ra为键，且Rb为C1-5烃基时，烃基Ra-Rb的实例如前文定义。烃基可为饱和基团，譬如环烷基与烷基，且此种基团的特定实例包括甲基、乙基及环丙基。烃基(例如烷基)可被如本文定义的各种基团与原子取代。取代的烷基的实例包括被一个或多个以下基团取代的烷基：卤原子譬如氟与氯(特定实例包括溴乙基、氯乙基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基，以及全氟烷基譬如三氟甲基)，或羟基(例如羟甲基与羟乙基)、C1-5酰氧基(例如乙酰氧基甲基)、氨基及单-与二烷氨基(例如氨基乙基、甲氨基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基及叔丁基氨基甲基)、烷氧基(例如C1-2烷氧基，譬如甲氧基-，如在甲氧基乙基中的情况)及环状基团(譬如前文定义的环烷基)。
当Ra为SO2NRc时，Rb可为例如氢或任选取代的C1-5烃基。Ra-Rb的实例，其中Ra为SO2NRc，包括氨基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基及二-C1-4烷基氨基磺酰基。
基团Ra-Rb的实例，其中Ra为SO2，包括烷基磺酰基。特定实例为甲基磺酰基。
当Ra为NRc时，Rb可为例如氢或任选取代的C1-5烃基。Ra-Rb的实例，其中Ra为NRc，包括氨基、C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基)、二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基与二乙氨基)及环烷基氨基(例如环丙基氨基)。
对本文中使用的″碳环族″与″杂环族″基团的指称，除非上下文另有指示，否则将包括芳族与非芳族环系统两者。一般而言，此种基团可为单环状或双环状，并可包含例如3至12个环成员，更通常为5至10个环成员。单环状基团的实例为含有3、4、5、6、7及8个环成员，更通常为3至7，且优选为5或6个环成员的基团。双环状基团的实例为含有8、9、10、11及12个环成员，且更通常为9或10个环成员者。
碳环族或杂环族基团可为芳基或杂芳基，具有5至12个环成员，更通常为5至10个环成员。在本文中使用的″芳基″一词是指具有芳族特性的碳环族基团，而″杂芳基″一词在本文中用以表示具有芳族特性的杂环族基团。术语″芳基″与″杂芳基″包含多环状(例如双环状)环系统，其中一个或多个环为非芳族，其条件是至少一个环为芳族。在此种多环状系统中，基团可通过芳族环或通过非芳族环连接。芳基或杂芳基可为单环状或双环状基团，且可为未被取代或被一个或多个取代基取代，例如一个或多个如本文定义的基团R10。
非芳族基团一词包含无芳族特性的不饱和环系统，部分饱和与完全饱和碳环族与杂环族环系统。术语″不饱和″与″部分饱和″指环，其中环结构包含共有超过一个价键的原子，意即此环含有至少一个多重键，例如C＝C、C≡C或N＝C键。″完全饱和″一词是指其中在环原子之间无多重键的环。饱和碳环族基团包括如下文定义的环烷基。部分饱和碳环族基团包括如下文定义的环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基及环辛烯基。
杂芳基的实例为单环状与双环状基团，含有五至十二个环成员，而更通常为五至十个环成员。杂芳基可为例如五员或六员单环状环，或由经稠合的五与六员环或两个经稠合的六员环所形成的双环状结构。各环可含有至多约四个通常选自氮、硫及氧的杂原子。通常，杂芳基环含有至多3个杂原子，更通常为至多2个，例如单一杂原子。在一项实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。在杂芳基环中的氮原子可为碱性，如在咪唑或吡啶的情况中，或基本上非碱性，如在吲哚或吡咯氮的情况中。一般而言，存在于杂芳基中的碱性氮原子的数目，包括该环的任何氨基取代基，低于五。
五员杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑及四唑基团。
六员杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶及三嗪。
双环状杂芳基可为例如选自以下的基团：
a)苯环，其稠合至含有1、2或3个环杂原子的5-或6-员环；
b)吡啶环，其稠合至含有1、2或3个环杂原子的5-或6-员环；
c)嘧啶环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
d)吡咯环，其稠合至含有1、2或3个环杂原子的5-或6-员环；
e)吡唑环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
f)吡嗪环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
g)咪唑环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
h)噁唑环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
i)异噁唑环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
j)噻唑环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
k)异噻唑环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
l)噻吩环，其稠合至含有1、2或3个环杂原子的5-或6-员环；
m)呋喃环，其稠合至含有1、2或3个环杂原子的5-或6-员环；
n)环己基环，其稠合至含有1、2或3个环杂原子的5-或6-员环；及
o)环戊基环，其稠合至含有1、2或3个环杂原子的5-或6-员环。
含有经与五员环稠合的六员环的双环状杂芳基的特定实例，包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、苯并二氧杂环戊烯及吡唑并吡啶基团。
含有两个稠合的六员环的双环状杂芳基的特定实例，包括但不限于喹啉、异喹啉、色满、硫色满、色烯、异色烯、色满、异色满、苯并二氧杂环己烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶及蝶啶基团。
含有芳族环与非芳族环的多环状芳基与杂芳基的实例，包括四氢萘、四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩(dihydrobenzthiene)、二氢苯并呋喃、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、4，5，6，7-四氢苯并呋喃、二氢吲哚及茚满基团。
碳环族芳基的实例包括苯基、萘基、茚基及四氢萘基。
非芳族杂环状基团的实例包括未取代的或取代(被一个或多个基团R10)的杂环族基团，其具有3至12个环成员，通常为4至12个环成员，而更通常为5至10个环成员。此种基团可为例如单环状或双环状，且通常具有1至5个杂原子环成员(更通常为1、2、3或4个杂原子环成员)，该杂原子环成员通常选自氮、氧及硫。
当硫存在时，在相邻原子与基团的性质允许的情况下，其可以-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。
杂环族基团可包含例如环状醚部分基团(例如在四氢呋喃与二氧杂环己烷中时)、环状硫醚部分基团(例如在四氢噻吩与二硫杂环己烷中时)、环状胺部分基团(例如在吡咯烷中时)、环酰胺部分基团(例如在吡咯烷酮中时)、环状脲部分基团(例如在四氢咪唑-2-酮中时)、环状硫脲部分基团、环状硫酰胺、环状硫酯、环状酯部分基团(例如在丁内酯中时)、环状砜(例如在环丁砜与环丁烯砜中时)、环状亚砜、环状磺酰胺及其组合(例如吗啉与硫代吗啉，及其S-氧化物与S，S-二氧化物)。
单环状非芳族杂环状基团的实例包括5-、6-及7-员单环状杂环族基团。特定实例包括吗啉、硫代吗啉及其S-氧化物与S，S-二氧化物(特别是硫代吗啉)、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、N-烷基哌啶类譬如N-甲基哌啶、哌啶酮、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基及3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、氮杂环丁烷、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二氧杂环己烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、四氢咪唑酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪酮、哌嗪，及N-烷基哌嗪类譬如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪及N-异丙基哌嗪。一般而言，优选的非芳族杂环状基团包括哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、吗啉、哌嗪及N-烷基哌嗪类。
非芳族碳环状基团的实例包括环烷基譬如环己基与环戊基，环烯基譬如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基及环辛烯基，以及环己二烯基、环辛四烯、四氢环烷基及十氢萘基。
优选的非芳族碳环状基团为单环状环，而最优选的为饱和单环状环。
典型实例为三、四、五及六员饱和碳环族环，例如任选取代的环戊基与环己基环。
非芳族碳环状基团的一个子集包括未被取代或被取代(被一个或多个基团R10)的单环状基团，且特别是饱和单环状基团，例如环烷基。此种环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基；更通常为环丙基、环丁基、环戊基及环己基，特别是环己基。
非芳族环状基团的其它实例包括桥接的环系统，譬如双环烷类与氮杂双环烷，尽管此类桥接的环系统通常并非是优选的。所谓″桥接的环系统″意思是其中两个环共享超过两个原子的环系统，参阅，例如Advanced Organic Chemistry，by Jerry March，4th Edition，WileyInterscience，pages 131-133，1992。经桥接环系统的实例包括双环并[2.2.1]庚烷、氮杂-双环并[2.2.1]庚烷、双环并[2.2.2]辛烷、氮杂-双环并[2.2.2]辛烷、双环并[3.2.1]辛烷及氮杂-双环并[3.2.1]辛烷。
当于本文中指称碳环族与杂环族基团时，除非上下文另有指示，否则碳环状或杂环状环可为未被取代或被一个或多个取代基R10取代，取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环族和杂环族基团；基团Ra-Rb，其中Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；并且Rb选自氢、具有3至12个环成员的碳环族和杂环族基团、和C1-8烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环族和杂环族基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；以及
X1为O、S或NRc，并且X2为＝O、＝S或＝NRc。
在取代基R10包含或包括碳环族或杂环族基团的情况下，该碳环族或杂环族基团可为未被取代，或本身可被一个或多个其它取代基R10取代。在式(I)化合物的一个亚组中，此种其它取代基R10可包括碳环族或杂环族基团，其通常本身并未进一步被取代。在式(I)化合物的另一个亚组中，该其它取代基并未包括碳环族或杂环族基团，但其它方面选自上文在R10的定义中所列示的基团。
取代基R10可以被选择，以致使其含有不超过20个非氢原子，例如不超过15个非氢原子，例如不超过12或10或9或8或7或6或5个非氢原子。
取代基R10的一个亚组以R10a表示，其包括选自以下的取代基：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至7个环成员的碳环族与杂环族基团；基团Ra-Rb，其中Ra为键、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、OC(O)NRc、NRcC(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；且Rb选自氢，具有3至7个环成员的碳环族与杂环族基团，及C1-8烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至7个环成员的碳环族与杂环族基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、OC(O)NRc或NRcC(O)NRc置换；
Rc选自氢与C1-4烃基。
取代基R10的另一个亚组以R10b表示，其包括选自以下的取代基：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、环丙基氨基、具有3至7个环成员的碳环族与杂环族基团；基团Ra-Rb，其中Ra为键、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；且Rb选自氢，具有3至7个环成员的碳环族与杂环族基团，及C1-8烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、具有3至7个环成员的碳环族与杂环族基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2或NRc置换；其条件是当Rb为氢时，Ra不为键；且
Rc选自氢与C1-4烷基。
取代基R10的另一个亚组以R10c表示，其包括选自以下之取代基：
卤素，
羟基，
三氟甲基，
氰基，
氨基、单-或二-C1-4烷基氨基，
环丙基氨基，
单环状碳环族与杂环族基团，其具有3至7个环成员，其中0、1或2个选自O、N及S，而其余部分为碳原子，其中单环状碳环族与杂环族基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基及甲氧基；
基团Ra-Rb；
Ra为键、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；
Rb选自氢，单环状碳环族与杂环族基团，其具有3至7个环成员，其中0、1或2个选自O、N及S，而其余部分为碳原子，其中单环状碳环族与杂环族基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基及甲氧基；
且Rb进一步选自C1-8烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基，单环状碳环族与杂环族基团，其具有3至7个环成员，其中0、1或2个选自O、N及S，而其余部分为碳原子，其中单环状碳环族与杂环族基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基及甲氧基，且其中C1-8烃基的一个或两个碳原子可任选被O、S或NRc置换；其条件是当Rb为氢时，Ra不为键；且
Rc选自氢与C1-4烷基。
在碳环族与杂环族基团在相邻环原子上具有一对取代基的情况下，此两个取代基可被连结以形成环状基团。例如，在环的相邻碳原子上的相邻成对取代基，可通过一个或多个杂原子及任选取代的亚烷基连结，以形成稠合的氧杂-、二氧杂-、氮杂-、二氮杂-或氧杂-氮杂-环烷基。此种连结的取代基的实例包括：
卤素取代基的实例包括氟、氯、溴及碘。氟与氯是特别优选的。
关于GP1、GP2、HET、Q2a、Ga、V、T、J1、J2及R1至R11的特殊实施方案与优选项
GP1
在一项实施方案中，GP为基团GP1：
其中f为0或1，x为0、1、2或3，以及HET为单环状或双环状杂环族基团，其含有至多4个杂原子环成员并且任选被一个或多个选自以下的取代基R11取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-5烃基氨基、基团Ra-Rb，其中Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；并且Rb选自氢和C1-5烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基和单-或二-C1-4烃基氨基，并且其中C1-5烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置换；
Rc选自氢和C1-5烃基；
X1为O、S或NRc，并且X2为＝O、＝S或＝NRc；
T为CH或N；
J1-J2表示选自N＝CH、(Rq)C＝N、HN-C(O)、H2C-C(O)、N＝N和(Rq)C＝CH的基团；
Rq选自氢、甲基、氯和溴；
Q2a为键或含有1至3个碳原子的饱和非环状烃连结基；
Ga为C(O)NR2R3、CN、NR2R3或OH；
R2和R3独立地选自氢；C1-5烷基和C1-5烷酰基，其中烷基和烷酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基；或者NR2R3形成饱和4至7员杂环，其除了NR2R3的氮原子以外任选含有另一个选自O、N和S的杂原子，该杂环任选被一个或多个C1-4烷基取代；且
R7选自氢、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和氰基。
在化合物的一个组中，f为0。
在化合物的另一个组中，f为1。
在化合物的一个亚组中，J1-J2表示选自N＝CH、HC＝N、HN-C(O)、H2C-C(O)、N＝N及HC＝CH的基团。
在GP1中，T可为氮或CH，且J1-J2可表示选自N＝CH、N＝N、HC＝N、HN-C(O)、H2C-C(O)及HC＝CH的基团。因此，双环状基团可采取以下的形式，例如：
●嘌呤(T为N，J1-J2为N＝CH)；
●3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(T为CH，J1-J2为N＝CH)；
●7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(T为N，J1-J2为HC＝CH)；
●1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(T为CH，J1-J2为HC＝CH)；
●5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(T为N，J1-J2为H2C-C(O))；
●3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(T为N，J1-J2为N＝N)；
●3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(T为CH，J1-J2为N＝N)；
●7，9-二氢-嘌呤-8-酮(T为N，J1-J2为HN-C(O))；
●1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(T为N，J1-J2为HC＝N)；或
●吡唑并[3，4-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为HC＝N)。
在化合物的一个亚组中，T为N，且J1-J2为HNC(CO)。
在化合物的另一个亚组中，T为N，且J1-J2为N＝CH。
在化合物的进一步亚组中，T为，且J1-J2为HC＝N。
在化合物的另一个亚组中，T为N，且J1-J2为CH＝CH。
在化合物的另一个亚组中，J1-J2表示选自HC＝N、HC＝CH、(Br)C＝N、(Cl)C＝N、(Me)C＝N、(Br)C＝CH、(Cl)C＝CH及(Me)C＝CH的基团。
Q2a为键或含有1至3个碳原子的饱和非环状烃连结基。饱和非环状烃连结基可为1至3个碳原子的直链或支链亚烷基。在化合物的一个亚组中，Q2a为键或基团(CH2)a，其中a为1、2或3。Q2a优选为键或基团(CH2)a，其中a为1或2，而更优选为1。Q2a为键或基团(CH2)a，其中a为1、2。
Ga为C(O)NR2R3、CN、NR2R3或OH。Ga优选为NR2R3。
在化合物的一个组中，R2和R3独立地选自氢；C1-5烷基和C1-5烷酰基，其中烷基和烷酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基。
在化合物的一个优选组中，R2与R3独立地选自氢与C1-4烷基，其中烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基及甲氧基。
形成NR2R3的一部分的任选取代的烷基，更优选为C1、C2或C3烷基，例如甲基。
在化合物的特定亚组中，R2与R3独立地选自氢与甲基，且因此NR2R3可为氨基、甲氨基或二甲氨基。
在一项实施方案中，NR2R3为氨基。在另一项特定实施方案中，NR2R3为甲氨基。在进一步特定实施方案中，NR2R3为二甲氨基。
在另一项实施方案中，NR2R3形成饱和4至7员杂环，其除了NR2R3的氮原子以外任选含有另一个选自O、N及S的杂原子，该杂环任选被一个或多个C1-4烷基取代。杂环优选为4至6员环，且杂环更优选为5至6员环。此种杂环的实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉及其S-氧化物与S，S-二氧化物。一种特定杂环为吡咯烷。
基团HET所连接的苯环可除了基团HET以外，还连接至0、1、2或3个取代基R7。优选有0、1或2个此种取代基，且更优选为0或1个。在一项实施方案中，x为0。在另一项实施方案中，x为1。
基团HET为单环状或双环状杂环族基团，其含有至多4个杂原子环成员，且任选被一个或多个取代基R11取代。此杂环族基团可为芳族(杂芳基)或非芳族。
在一项实施方案中，基团HET为单环状或双环状杂芳基，其含有至多3个杂原子环成员，且任选被一个或多个取代基R11取代。因此，其可含有5至12个环成员，更通常为5至10个环成员。单环状基团的实例为含有5与6个环成员的基团。双环状基团的实例为含有9与10个环成员的那些。
″杂芳基″一词在此处用以表示具有芳族特性的杂环族基团，且包括其中的一个环为非芳族的双环状基团，其条件是另一个环为芳族。此种基团可通过芳族环或通过非芳族环连接。
杂芳基的实例为五员或六员单环状环，或由稠合的五与六员环或两个稠合的六员环所形成的双环状结构。各环可含有至多约四个通常选自氮、硫及氧的杂原子。通常，杂芳基环含有至多3个杂原子，更通常为至多2个，例如单一杂原子。在一项实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。在杂芳基环中的氮原子可为碱性，如在咪唑或吡啶的情况中；或基本上为非碱性，如在吲哚或吡咯氮的情况中。一般而言，存在于杂芳基中的碱性氮原子的数目，包括该环的任何氨基取代基，将会低于五。
五员杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑及四唑基团。
六员杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶及三嗪。
双环状杂芳基可为例如选自以下的基团：
a)苯环，其稠合至含有1、2或3个环杂原子的5-或6-员环；
b)吡啶环，其稠合至含有1、2或3个环杂原子的5-或6-员环；
c)嘧啶环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
d)吡咯环，其稠合至含有1、2或3个环杂原子的5-或6-员环；
e)吡唑环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
f)吡嗪环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
g)咪唑环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
h)噁唑环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
i)异噁唑环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
j)噻唑环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
k)异噻唑环，其稠合至含有1或2个环杂原子的5-或6-员环；
l)噻吩环，其稠合至含有1、2或3个环杂原子的5-或6-员环；
m)呋喃环，其稠合至含有1、2或3个环杂原子的5-或6-员环；
n)环己基环，其稠合至含有1、2或3个环杂原子的5-或6-员环；及
o)环戊基环，其稠合至含有1、2或3个环杂原子的5-或6-员环。
含有稠合至五员环的六员环的双环状杂芳基的特定实例，包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、苯并二氧杂环戊烯及吡唑并吡啶基团。
含有两个稠合的六员环的双环状杂芳基的特定实例，包括但不限于喹啉、异喹啉、色满、硫色满、色烯、异色烯、色满、异色满、苯并二氧杂环己烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶及蝶啶基团。
含有芳族环与非芳族环的杂芳基的实例，包括四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩(dihydrobenzthiene)、二氢苯并呋喃、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、4，5，6，7-四氢苯并呋喃及二氢吲哚。
杂芳基的一个子集包括苯并噁唑、吡啶、吡唑及噻吩，各自任选被一个或多个取代基R11或其如本文定义的亚组的子集取代。在一项实施方案中，杂芳基为未被取代的。在另一项实施方案中，杂芳基为被取代的。
杂芳基的另一个子集包括苯并噁唑、吡啶、嘧啶、吡唑及噻吩，各自任选被一个或多个取代基R11取代。
基团HET任选被一个或多个取代基R11或其如本文定义的亚组的子集取代。
当HET为杂芳基时，取代基更通常选自由下列组成的基团R11a：氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、氰基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基，基团Raa-Rbb，其中Raa为键、O、CO、OC(O)、NRccC(O)、OC(NRcc)、C(O)O、C(O)NRcc、OC(O)O、NRccC(O)O、OC(O)NRcc、NRccC(O)NRcc、S、SO、SO2、NRcc、SO2NRcc及NRccSO2；且Rbb选自氢与C1-4烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、氟、氯、溴、氰基、羧基、氨基及单-或二-C1-2烃基氨基，且其中C1-4烃基的一个碳原子可任选被O或S置换；且Rcc选自氢与C1-3烷基。
当HET为杂芳基时，取代基更优选地选自由下列组成的基团R11a：氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、氰基、氨基、单-或二-C1-2烷基氨基，基团Raaa-Rbbb，其中Raaa为键、O、CO、OC(O)、NRccC(O)、OC(NRcc)、C(O)O、C(O)NRcc、S、SO、SO2、NRcc、SO2NRcc及NRccSO2；Rbbb选自氢与C1-4烷基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、C1-2烷氧基、氧代、氟、氯、溴、氰基、氨基及单-或二-C1-2烷基氨基；且Rcc为氢或C1-3烷基。
特定取代基R11选自氟；氯；C1-4烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；及C1-4烷基。
优选有0、1或2个取代基，而更特别是0或1个取代基。
优选的取代基R11为氟；氯；甲氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；及甲基。
更优选的取代基为(i)氟、氯及甲基，或(ii)氯与甲基。
基团HET可替代地为非芳族杂环族基团。非芳族基团的实例为单环状与双环状杂环族基团，其含有1至10个环成员，并且至多三个是选自O、N及S的杂原子。更特别地，基团HET可为4至7个环成员的单环状杂环族基团，其中至多2个为选自O、N及S的杂原子。例如，单环状杂环族基团可含有氮杂原子环成员，以及任选的一个选自O、N及S的其它杂原子环成员。此种杂环族基团的特定实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烯、哌嗪、吗啉及硫代吗啉。一个优选的杂环族基团为哌啶。在非芳族杂环族基团HET的各前文定义中，杂环任选被一个或多个取代基取代，该取代基可选自基团R11、R11a及R11b，及其如本文定义的子集。特定取代基包括C1-4烷基，譬如甲基。非芳族基团HET的一项特殊实例为4，4-二甲基哌啶。
GP2
在另一项实施方案中，GP为基团GP2：
其中
环V为5至10个环成员的单环状或双环状杂芳基，其含有至多4个选自O、N和S的杂原子环成员；
r为0、1、2、3或4(例如r为0、1或2)；
w为0或1；
T为CH或N；
J1-J2表示选自N＝CH、(Rq)C＝N、HN-C(O)、H2C-C(O)、N＝N和(Rq)C＝CH的基团；
Rq选自氢、甲基、氯和溴；
Q2a为键或含有1至3个碳原子的饱和非环状烃连结基；
Ga为C(O)NR2R3、CN、NR2R3或OH；
R2和R3独立地选自氢；C1-5烷基和C1-5烷酰基，其中烷基和烷酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基；且
R10选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环族和杂环族基团；基团Ra-Rb，其中Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；且Rb选自氢、具有3至12个环成员的碳环族和杂环族基团，及C1-8烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环族和杂环族基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；以及
X1为O、S或NRc，并且X2为＝O、＝S或＝NRc。
在一项实施方案中，部分基团r是0、1或2；即有0、1或2个连接至环V的取代基R10。
在化合物的一个亚组中，J1-J2表示选自N＝CH、HC＝N、HN-C(O)、H2C-C(O)、N＝N及HC＝CH的基团。
在化合物的另一个亚组中，J1-J2表示选自HC＝N、HC＝CH、(Br)C＝N、(Cl)C＝N、(Me)C＝N、(Br)C＝CH、(Cl)C＝CH及(Me)C＝CH的基团。
在GP2中，T可为氮或CH，且J1-J2可表示选自N＝CH、N＝N、HC＝N、HN-C(O)、H2C-C(O)及HC＝C(R6)的基团。因此，双环状基团可采取以下之形式，例如：
●嘌呤(T为N，J1-J2为N＝CH)；
●3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(T为CH，J1-J2为N＝CH)；
●7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(T为N，J1-J2为HC＝CH)；
●1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(T为CH，J1-J2为HC＝CH)；
●5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(T为N，J1-J2为H2C-C(O))；
●3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(T为N，J1-J2为N＝N)；
●3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(T为CH，J1-J2为N＝N)；
●7，9-二氢-嘌呤-8-酮(T为N，J1-J2为HN-C(O))；
●1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(T为N，J1-J2为HC＝N)；或
●吡唑并[3，4-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为HC＝N)。
特定双环状基团为7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶与1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
在化合物的一个亚组中，双环状基团为7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
在化合物的另一个亚组中，双环状基团为1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
在化合物的进一步亚组中，双环状基团为嘌呤(T为N，J1-J2为N＝CH)。
Q2a为键或含有1至3个碳原子的饱和非环状烃连结基。饱和非环状烃连结基可为1至3个碳原子的直链或支链亚烷基。在化合物的一个亚组中，Q2a为键或基团(CH2)a，其中a为1或2，且优选为1。
Ga为C(O)NR2R3、CN、NR2R3或OH。Ga优选为NR2R3。
在化合物的一个组中，R2与R3独立地选自氢与C1-4烷基，其中烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基及甲氧基。
形成NR2R3的一部分的任选取代的烷基，更优选为C1、C2或C3烷基，例如甲基。
在化合物的特定亚组中，R2与R3独立地选自氢与甲基，且因此NR2R3可为氨基、甲氨基或二甲氨基。
在一项实施方案中，NR2R3为氨基。在另一项特定实施方案中，NR2R3为甲氨基。在进一步实施方案中，NR2R3为二甲氨基。
杂芳基环V可为上文在一般优选项与定义段落中所列出的任何单环状与双环状杂芳基。
因此，例如环V可为5-或6-员杂芳基，其含有1、2或3个(更优选为1或2个)选自O、N及S的杂原子环成员；或5.6.稠合双环状杂芳基，其含有1、2、3或4个(更优选为1、2或3个，而最佳为1或2个)选自O、N及S的杂原子。
在一项实施方案中，环V为单环状。环V较佳系含有1或2个选自O、N及S的杂原子环成员。
在一项实施方案中，环V为吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噁唑、咪唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、吡唑或噻吩环。
特定单环状环为吡啶(例如2、3或4-吡啶基)、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噁唑、咪唑、噻唑、异噁唑、异噻唑及吡唑。
在另一项实施方案中，环V为双环状。
双环状环的一个子集包括苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚及喹啉。
特定双环状环为苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃及苯并噻吩。
在一项优选实施方案中，单环状与双环状环各含有至少一个氮环成员。
单环状与双环状环V的一个优选组包括吡啶、吡嗪、异噁唑、吡唑及苯并噻唑。
一个特别优选的单环状环为3-吡啶基环。
各杂环V可为未被取代或被1或2个取代基R10取代。
特定取代基R10为如上文在一般优选项与定义段落中所提出的取代基R10a、R10b及R10c的基团。
在一项实施方案中，各取代基R10选自由下列组成的基团R11：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-5烃基氨基、基团Ra-Rb，其中Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；并且Rb选自氢和C1-5烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基和单-或二-C1-4烃基氨基，并且其中C1-5烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置换；
Rc选自氢和C1-5烃基；
X1为O、S或NRc，并且X2为＝O、＝S或＝NRc。
更特别的，各取代基可选自如本文定义取代基R11a与R11b的基团。
例如，各取代基R10可选自由下列组成的基团R24：氟；氯；C1-4烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；及C1-4烷基。
R24更优选地选自氟；氯；甲氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；及甲基。
式(I)化合物的一个亚组，其中GP为基团GP2，是以式(II)表示：
其中
r为0、1或2；
w为0或1；
T为CH或N；
J1-J2表示选自N＝CH、HC＝N、HN-C(O)、H2C-C(O)、N＝N及HC＝CH的基团；
Q2a为键或含有1至3个碳原子的饱和非环状烃连结基；
Ga为C(O)NR2R3、CN、NR2R3或OH；
R2和R3独立地选自氢；C1-5烷基和C1-5烷酰基，其中烷基和烷酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基；且
R10是如本文定义。
本发明化合物的另一个亚组以式(III)表示：
或其盐、溶剂合物、N-氧化物或互变异构体，其中J1a选自CH、C-Me、C-Cl及C-Br；且J2a选自N与CH。
本发明化合物的进一步亚组以式(IV)表示：
或其盐、溶剂合物、N-氧化物或互变异构体，其中J1a选自N、CH、C-Me、C-Cl及C-Br；J2a选自N与CH；且环V″为(i)任选取代的杂芳基环，其选自噻吩基、异噁唑基、吲哚基及吡啶基；或(ii)任选取代的杂芳基环，其选自噻吩基、异噁唑基、吲哚基、异噻唑基及吡啶基；其中在各(i)与(ii)中，对于杂芳基环的任选取代基选自甲基、氯、溴及三氟甲基。
在式(IV)中，化合物的一个亚组是由这样的化合物组成，其中J1a选自CH、C-Me、C-Cl及C-Br，并且J2a选自N及CH。
本发明化合物的另一亚组是由式(IVa)表示的：
或其盐、溶剂合物、N-氧化物或互变异构体，其中J1a选自N、CH、C-Me、C-Cl及C-Br；J2a选自N与CH；且环V″为(i)任选取代的杂芳基环，其选自噻吩基、异噁唑基、吲哚基及吡啶基；或(ii)任选取代的杂芳基环，其选自噻吩基、异噁唑基、吲哚基、异噻唑基及吡啶基；其中在各(i)与(ii)中，对于杂芳基环的任选取代基选自甲基、氯、溴及三氟甲基。
在式(IVa)中，化合物的一个亚组是由这样的化合物组成，其中J1a选自CH、C-Me、C-Cl及C-Br，并且J2a选自N及CH。
在各式(IV)和(Iva)中，任选取代的杂芳基环优选选自2-噻吩基、5-异噁唑基、2-吲哚基及3-吡啶基。例如，任选取代的杂芳基环可为被氯、甲基及溴取代的2-噻吩基。或者，杂芳基环可为未被取代的2-吲哚基。在进一步替代方式中，杂芳基环可为被甲基取代的2-异噻唑基，例如4-甲基噻唑-2-基与5-甲基噻唑-2-基。
构成式(I)化合物的各种官能基与取代基通常选择为使式(I)化合物的分子量不超过1000。该化合物的分子量更通常低于750，例如低于700，或低于650，或低于600，或低于550。分子量更优选低于525，且例如为500或更低。
本发明的特定化合物如实施例所示，并且列于下文。
4-氨基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
4-氨基-1-(8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸(3-苯并噁唑-2-基-苯基)-酰胺；
4-氨基-1-(8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸[3-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-氨基-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
C-[4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
C-[4-[3-(2-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
C-[4-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
甲基-[4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基甲基]-胺；
[4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲醇；
4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
6-{4-氨基甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]哌啶-1-基}-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；
C-[4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺盐酸盐；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺盐酸盐；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-酰胺盐酸盐；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-酰胺盐酸盐；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(苯并噻唑，2-基甲基)-酰胺盐酸盐；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(5-氯-吡啶-2-基甲基)-酰胺盐酸盐；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺盐酸盐；
4-(氨基甲基)-N-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-((3-溴异噁唑-5-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(氨基甲基)-1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(1-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺；
(1-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺；
(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺；
(1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺；
N，N-二甲基-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)甲胺；
6-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)-9H-嘌呤；
3-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)丙-1-胺；
2-氨基-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；
4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-N-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(喹啉-3-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-N-(吡啶-4-基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-N-[[3-(4-氯苯基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(3-溴-异噁唑-5-基甲基)-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(1H-吲哚-2-基甲基)-酰胺；
(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(3-苯并噁唑-2-基-苯基)-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸[3-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸[3-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸[3-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
4-氨基-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸[3-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
4-氨基-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸(3-苯并噁唑-2-基-苯基)-酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(苯并[d]噻唑-6-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(6-(甲磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
(4-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺；
(4-(3-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺；
4-(氨基甲基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲酰胺；
[4-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
[4-[3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
[4-(3-吡啶-4-基苯基)-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
[4-(3-吡啶-3-基苯基)-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
[4-(3-嘧啶-5-基苯基)-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
[4-[3-(呋喃-2-基)苯基]-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
[4-(3-呋喃-3-基苯基)-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
[4-[3-(1，2-噁唑-4-基)苯基]-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
4-(氨基甲基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
及其盐、溶剂合物、互变异构体和N-氧化物。
盐、溶剂合物、互变异构体、异构体、N-氧化物、酯类、前体药物
及同位素
除非另有指明，否则对特定化合物的指称亦包括其离子、盐、溶剂合物及受保护的形式，例如，如下文所讨论的。
许多式(I)化合物可以盐形式存在，例如酸加成盐，或在某些情况中，为有机与无机碱的盐，譬如羧酸盐、磺酸盐及磷酸盐。所有此种盐均在本发明的范围内，且对式(I)化合物的指称包括化合物的盐形式。正如本申请案前述段落一样，对式(I)的所有指称应被采用，亦指称其所有亚组，除非上下文另有指示。
盐形式可根据Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.Heinrich Stahl(Editor)，Camille G.Wermuth(Editor)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，388 pages，August 2002中所述的方法选择与制备。例如，酸加成盐可以下述方式制备，使游离碱溶于有机溶剂中，在该溶剂中特定盐形式为不可溶或难溶解，然后在适当的溶剂中添加所需要的酸，以致使盐从溶液中沉淀析出。
酸加成盐可使用极多种酸包括无机酸和有机酸来形成。酸加成盐的实例包括以酸形成的盐，该酸选自乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、桂皮酸、柠檬酸、环己烷基氨基磺酸、十二基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、萄糖醛酸(例如D-萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮基戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸与(±)-DL-乳酸)、乳糖醛酸(lactobionic)、顺丁烯二酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-苯乙醇酸、甲烷磺酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对-甲苯磺酸)、十一烯酸以及戊酸，以及酰基化氨基酸和阳离子交换树脂。
酸加成盐的一个特定组包括以盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、苹果酸、羟乙磺酸、反丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸及乳糖醛酸(lactobionic)所形成的盐。在此盐组内，盐的子集包括以盐酸或乙酸所形成的盐。
酸加成盐的另一组包括由乙酸、己二酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、柠檬酸、DL-乳酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、马尿酸、盐酸、谷氨酸、DL-苹果酸、甲烷磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸及酒石酸所形成的盐。
本发明化合物可以单-或二-盐存在，依形成该盐的酸的pKa而定。在较强的酸中，碱性吡唑氮以及基团NR2R3中的氮原子可参与盐形成。例如，在酸具有pKa低于约3的情况下(例如一种譬如盐酸、硫酸或三氟乙酸的酸)，本发明化合物通常将形成具有2摩尔当量该酸的盐。
例如，若化合物为阴离子性，或具有可为阴离子性的官能基(例如，-COOH可为-COO-)，则盐可以适当阳离子形成。适当无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子譬如Na+与K+，碱土阳离子譬如Ca2+与Mg2+，及其它阳离子譬如Al3+。适当有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(意即NH4+)与被取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些适当被取代的铵离子的实例衍生自：乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺及氨丁三醇，以及氨基酸譬如赖氨酸与精氨酸。常见的四级铵离子的实例为N(CH3)4 +。
在式(I)化合物含有胺官能基的情况下，其可形成四级铵盐，例如根据熟练技术人员所公知的方法，通过与烷基化剂反应。此类四级铵化合物是在式(I)的范围内。
本发明化合物的盐形式通常为药学上可接受的盐，且药学上可接受的盐的实例讨论于Berge et al.，1977，″Pharmaceutically Acceptable Salts，″J.Pharm.Sci.，Vol.66，pp.1-19。但是，不为药学上可接受的盐亦可以中间体形式制成，其可接着被转化成药学上可接受的盐。此种非药学上可接受的盐形式，其可用于例如本发明化合物的纯化或分离中，亦构成本发明的一部分。
含有胺官能基的式(I)化合物亦可形成N-氧化物。在本文中对于含有胺官能基的式(I)化合物的指称，亦包括N-氧化物。
在化合物含有数个胺官能基的情况下，一个或一个以上的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的特定实例为叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可通过用氧化剂譬如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理其相应的胺而形成，参阅例如Advanced Organic Chemistry，by JerryMarch，4th Edition，Wiley Interscience，pages。更特别的，N-氧化物可通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的程序制成，其中例如使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)，在惰性溶剂譬如二氯甲烷中反应。
式(I)化合物可以许多不同几何异构体与互变异构形式存在，而对于式(I)化合物的指称包括所有此种形式。为避免疑惑，当化合物可以数种几何异构体或互变异构形式之一存在，并且只有一种明确地描述或显示的情况下，虽然如此，所有其它的也被式(I)所包含。
例如，当J1-J2为N＝CR6时，对于双环状基团可能有互变异构形式A与B。
当J1-J2为HN-CO时，对于双环状基团可能有互变异构形式C、D及E。
所有此种互变异构体均被式(I)所包含。
互变异构形式的其它实例包括酮-、烯醇-及烯醇式盐形式，如在例如下列互变异构对中：酮/烯醇(下文所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚胺基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇及硝基/酸式硝基。
在式(I)化合物含有一个或多个手性中心，且可以两种或多种光学异构体形式存在的情况中，对式(I)化合物的指称包括所有其光学异构形式(例如对映异构体、差向立体异构体及非对映异构体)，无论是作成个别光学异构体，或混合物(例如外消旋或呈比例混合物)或两种或多种光学异构体，除非上下文另有需要。
光学异构体可通过其旋光活性(意即，作为+和-异构体，或者d和l异构体)作特征鉴定与确认，或其可以其绝对立体化学为观点，使用由Cahn，Ingold及Prelog所开发展的″R与S″命名法表现其特征，参阅Advanced Organic Chemistry by Jerry March，4th Edition，John Wiley&Sons，New York，1992，p 109-114，并且还可参阅Cahn，Ingold&Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。
光学异构体可通过多种技术分离，包括手性色谱层析(在手性载体上进行色谱层析)，并且此种技术是本领域技术人员所公知的。
作为手性色谱层析的一种替代方式，光学异构体可通过用手性酸形成非对映异构体盐而被分离，该手性酸譬如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-苯乙醇酸、(-)-苹果酸及(-)-樟脑磺酸，通过选择性结晶作用分离非对映异构体，然后使盐解离而得到游离碱的个别手性异构体。
在式(I)化合物以两种或多种光学异构形式存在的情况下，在一对手性异构体中的一种手性异构体，可显示超过其它手性异构体的优点，例如根据生物学活性。因此，在某些状况下，一般可能期望仅使用一对手性异构体的一种或仅使用多种非对映异构体的一种作为治疗剂。因此，本发明提供了一种组合物，其含有具有一个或多个手性中心的式(I)化合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I)化合物是以单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)存在。在一项一般实施方案中，式(I)化合物总量的99％或更多(例如基本上全部)可以单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)存在。
本发明化合物包括具有一个或多个同位素取代的化合物，且对特定元素的指称包括在其范围内的元素的所有同位素。例如，对氢的指称包括在其范围内的1H、2H(D)及3H(T)。同样地，对碳与氧的指称分别包括在其范围内的12C、13C及14C，及16O与18O。
同位素可为放射性或非放射性的。在本发明的一项实施方案中，化合物未含有放射性同位素。此种化合物对于治疗用途是优选的。但是，在另一项实施方案中，化合物可含有一种或多种放射性同位素。含有此类放射性同位素的化合物可用于诊断环境中。
带有羟基的式(I)化合物的酯类譬如羧酸酯类亦被式(I)所包含。在本发明的一项实施方案中，式(I)在其范围内包括带有羟基的式(I)化合物酯类。在本发明的另一项实施方案中，式(I)在其范围内不包括带有羟基的式(I)化合物酯类。酯类的实例为含有基团-C(＝O)OR的化合物，其中R为酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。酯基的特定实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3及-C(＝O)OPh。酰氧基(逆酯)基团的实例是以-OC(＝O)R表示的，其中R为酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。酰氧基的特定实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph及-OC(＝O)CH2Ph。
亦被式(I)所涵盖的是化合物的任何多晶形式，化合物的溶剂合物(例如水合物)、复合物(例如与化合物譬如环糊精的包合复合物或包合物，或与金属的复合物)、及化合物的前体药物。所谓″前体药物″是表示例如在体内被转化成式(I)生物活性化合物的任何化合物。
例如，一些前体药物为活性化合物之酯类(例如生理学上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)被分裂而产生活性药物。此类酯可通过例如母体化合物中存在的任何羟基(-C(＝O)OH)的酯化作用而形成，其中于适当情况下，存在于母体化合物中的任何其它反应性基团预先被保护，接着若需要则去除保护。
此种代谢不稳定的酯类的实例包括式-C(＝O)OR，其中R为：
C1-7烷基
(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；
C1-7氨基烷基
(例如氨基乙基；2-(N，N-二乙氨基)乙基；2-(4-吗啉基)乙基)；及
酰氧基-C1-7烷基
(例如酰氧基甲基；
酰氧基乙基；
三甲基乙酰基氧基甲基；
乙酰氧基甲基；
1-乙酰氧基乙基；
1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；
1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；
1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；
1-环己基-羰基氧基乙基；
环己基氧基-羰基氧基甲基；
1-环己基氧基-羰基氧基乙基；
(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基；
1-(4-四氢吡喃基氧基)-羰基氧基乙基；
(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；及
1-(4-四氢吡喃基)-羰基氧基乙基)。
一些前体药物亦以酶方式被活化而产生活性化合物，或一种化合物，其在进一步化学反应时，会产生活性化合物(例如，当在抗体导引的酶前体药物疗法(ADEPT)、基因导引的酶前体药物疗法(GDEPT)、聚合体导引的酶前体药物疗法(PDEPT)、配位体导引的酶前体药物疗法(LIDEPT)中时)。例如，前体药物可为糖衍生物或其它糖苷共轭物，或可为氨基酸酯衍生物。
制备式(I)化合物的方法
在此部分中，对式(I)化合物的指称包括如本文定义的其每一个亚组，除非上下文另有需要。
在进一步的方面，本发明提供一种制备如本文定义的式(I)化合物的方法。
式(I)化合物可通过式(XVI)化合物，其中T为N并且Hal为氯或氟(更通常为氯)，与式(XVII)化合物或其受保护的衍生物反应而制成，其中R′与R″表示基团GP的残基。
反应通常是在极性溶剂譬如醇(例如乙醇、丙醇或正-丁醇)中，在高温下例如在90℃至160℃区域中的温度下，任选在无干扰性胺譬如三乙胺存在下进行。反应可在密封管中进行，特别是在所要的反应温度超过溶剂的沸点的情况下。当T为N时，反应通常系在约100℃至130℃范围内的温度下进行，但当T为CH时，可能需要较高温度，例如至多达约160℃，且因此可使用较高沸点溶剂，譬如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。一般而言，使用过量亲核性胺，和/或另一种非反应碱譬如三乙胺将被包含在反应混合物中。反应混合物的加热可通过正常方式或使用微波加热器完成。
为制备其中T为CH的式(I)化合物，基团CH的氢原子可被活化基团置换，以帮助氯原子被胺(XVII)的亲核性置换。活化基团通常这样的一种，其可在亲核性置换反应后被移除。一种此类的活化基团为酯基，譬如乙氧羰基或甲氧羰基，其可通过水解作用与脱羧作用而被移除。乙氧羰基或甲氧羰基的水解成羧酸通常使用含水碱譬如氢氧化钠进行，而脱羧步骤通常通过加热至高温(例如150℃至190℃)进行。
式(XVI)化合物是市购可得的，或可根据熟练技术人员所公知的方法制成。
市购可得的式(XVI)化合物包括6-氯-9H-嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2-甲硫基-6-氯嘌呤、4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氯-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶、6-氯-2-甲氧基-7-脱氮嘌呤、6-氯-7-脱氮鸟嘌呤、4-氯-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺、7-氯-3h-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶、4-氟-7-氮吲哚、4-氯-7-氮吲哚、3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、6-溴-4-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶及6-氯-2-(三氟甲基)-9h-嘌呤。
式(XVI)化合物，其中T为N并且J1-J2为(Br)C＝CH或(Cl)C＝CH，可分别通过与N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或N-氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，从其相应的其中的J1-J2为HC＝CH的化合物制得。此反应通常在非质子性溶剂譬如二氯甲烷中，并且优选在氮气下进行。其中的J1-J2为(Br)C＝CH的化合物可通过以烷基锂化合物的锂化作用，接着与烷基卤化物譬如碘化甲烷反应，而被转化成其相应的化合物，其中J1-J2为(R7)C＝CH，其中R7为烷基譬如甲基。
式(XVI)化合物，其中T为N并且J1-J2为CH＝N，可通过与氯化剂譬如POCl3反应，从其相应工作出发羟基化合物制得。其中J1-J2为HN-C(O)的式(XVI)化合物可通过式(XVIII)的邻-二氨基化合物与羰基二咪唑，在无干扰性碱譬如三乙胺存在下反应而制成。
式(XVI)化合物，其中T为CH并且J1-J2为H2C＝CH2)，可通过与氯化磷酰，在高温下例如在POCl3的回流温度下反应，从相应的式(XIX)N-氧化物制得。
式(XVII)化合物，其中R′为被取代的苯基(例如带有取代基HET的苯基)，并且R″为CH2NH2基团(意即如在式(I)化合物中，GP为GP1)，可使用方案3中所示步骤的顺序制成。
方案1
如方案1中所示，腈(XXV)，其中的R’是取代的苯基，与碱及N-保护的(P＝保护基)的双-(2-氯乙基)胺反应，得到哌啶腈(XXVI)，然后，可使用阮尼镍(Raney nickel)使其还原，获得胺(XXVII)，接着脱保护(例如使用HCl，当保护基为酸不稳定的时候)，得到胺(XXVIII)。
式(I)化合物，其中的R′是取代的苯基并且R″为NH2基团，亦可通过方案2中所示的反应顺序制成。
方案2
如方案2中所示，受保护的4-哌啶酮(XXIX)，其中P为保护基譬如Boc，与叔丁基亚磺酰基酰亚胺在四乙氧化钛存在下、在无水极性溶剂譬如THF中反应，得到亚磺酰基亚胺(XXX)。反应通常伴随着加热至例如溶剂的回流温度而进行。然后，使亚磺酰基亚胺(XXX)与适用于引进部分基团R’的有机金属试剂，例如Grignard试剂譬如取代的苯基溴化镁反应，得到亚磺酰基酰胺(XXXI)。接着，可通过水解作用，在盐酸/二氧杂环己烷/甲醇混合物中移除叔丁基亚磺酰基，获得胺(XXIV)。然后，可使胺(XXIV)与氯-杂环(XVI)在上述条件下反应，得到产物(XXXI)。
其中的GP为GP2的式(I)化合物的形成是通过方案3中所提出的反应顺序说明的。
方案3
在方案3中，使boc-保护的哌啶氨基酸(XXXIV)与杂芳基胺ArCH2-NH2(其中″Ar为任选取代的吡啶基)使用标准酰胺形成条件进行反应。因此，例如，该反应优选在常用于形成肽链接类型的试剂存在下进行。此类试剂的实例包括1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(Sheehan et al，J.Amer.Chem Soc.1955，77，1067)，1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(在本文中称为EDC或EDAC)(Sheehan et al，J.Org.Chem.，1961，26，2525)，脲鎓为基础的偶合剂，譬如六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)，及鏻为基础的偶合剂，譬如六氟磷酸1-苯并-三唑基氧基三-(吡咯烷并)鏻(PyBOP)(Castro et al，TetrahedronLetters，1990，31，205)。碳二亚胺为基础的偶合剂被有利地与1-羟基-7-氮苯并三唑(HOAt)(L.A.Carpino，J.Amer.Chem.Soc.，1993，115，4397)或1-羟基苯并三唑(HOBt)(Konig et al，Chem.Ber.，103，708，2024-2034)合并使用。优选的偶合试剂包括EDC(EDAC)与DCC，并且并用HOAt或HOBt。
偶合反应通常在非水性、非质子性溶剂譬如乙腈、二氧杂环己烷、二甲亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，或在水性溶剂中，任选伴随着一种或多种可溶混共溶剂进行。反应可在室温下，或在反应物较不具反应性(例如在带有吸电子基的电子贫乏苯胺譬如磺酰胺基团的情况中)的情况下，在适当的高温下进行。反应可在无干扰性碱存在下进行，例如叔胺，譬如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
作为一种替代方式，可使用羧酸的反应性衍生物，例如酐或酰氯。与反应性衍生物譬如酐的反应通常是通过将胺与酐在室温下、在碱譬如吡啶存在下一起搅拌而完成。
式(I)化合物，其中T为CH并且J1-J2为CH＝N或CH＝CH，可根据方案4中所示的程序制成。
方案4
在方案4中所示的反应顺序中，起始物质为氯化的羧基酯化合物(XLIII)，其可通过一般类似于J.Heterocycl.Chem.1972，235与Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，2405中所述方法的方法，接着在必要时移除任何不想要的保护基而制成。在式(XLIII)中，AlkO为烷氧基，例如C1-3烷氧基，譬如甲氧基或乙氧基(特别是乙氧基)。
取代的哌啶化合物(XLII)，在必要时被适当保护，与氯化的羧基酯化合物(XLIII)反应，获得式(XLIV)酯中间体。反应可在极性溶剂譬如较高沸点醇(例如正-丁醇)中，在无干扰性碱譬如三乙胺存在下，在高温(例如90℃至130℃，更通常为100℃至120℃)下进行。加热可利用微波加热器完成。
在氯化的羧基酯化合物(XLIII)中的羧基酯基团被充作活化基团，使得氯原子更容易接受亲核性置换。一旦亲核性置换反应已发生，羧基酯基团即已实现其目的，并且可被移除。因此，酯中间体(XLIV)水解成羧酸(XLV)是使用含水碱金属氢氧化物譬如氢氧化钾或氢氧化钠，必要时伴随着加热而进行。然后，通过加热至超过100℃的高温，例如在约120℃至约180℃范围内的温度下，使羧酸(XLV)脱羧基化，得到产物(XLVI)。
其中的GP为基团GP1的化合物亦可通过式(XLVII)化合物：
与适用于引进基团HET的二羟基硼烷或二羟基硼烷酯反应而制成。反应是在Suzuki偶合条件下，在钯催化剂与碱存在下进行。许多适用于制备本发明化合物的二羟基硼烷化物是市购可得的，例如得自BoronMolecular有限公司(Noble Park，Australia)或得自Combi-Blocks公司(SanDiego，USA)。在二羟基硼烷化物不能市购取得的情况下，其可本领域已知的方法制备，例如按N.Miyaura and A.Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457的综述论文中所述的方法。因此，二羟基硼烷化物可通过使相应的溴化合物与烷基锂譬如丁基锂反应，然后与硼酸酯反应而制成。所形成的二羟基硼烷酯衍生物，若需要可经水解，得到其相应的二羟基硼烷。
或者，其中的GP为基团GP1的化合物可通过式(XLVIII)化合物：
与式(XVI)化合物的亲核性取代反应而制成，其中T为N并且Hal为氯或氟(更通常为氯)，如上文所述。
式(XLVIII)化合物可通过式(XLIX)化合物：
或其受保护的形式，与适用于引进基团HET的二羟基硼烷或二羟基硼烷酯，在上述Suzuki偶合条件下反应而制成。
一旦形成时，许多式(I)化合物可使用标准官能基相互转化，而被转化成其它式(I)化合物。
官能基相互转化以及用于进行此种转化的试剂与条件的实例，可参阅例如Advanced Organic Chemistry，by Jerry March，4th edition，119，Wiley Interscience，New York，Fiesers′Reagents for Organic Synthesis，Volumes 1-17，John Wiley，edited by Mary Fieser(ISBN：0-471-58283-2)，以及Organic Syntheses，Volumes 1-8，John Wiley，edited by Jeremiah P.Freeman(ISBN：0-471-31192-8)。
保护基
在许多上述反应中，可能必须保护一个或多个基团，以防止反应发生在分子上的不想要的位置。保护基的实例，以及保护与去除保护官能基的方法，可参阅Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts；3rd Edition；John Wiley and Sons，1999)。
羟基可被保护成为例如醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如成为：叔丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。醛或酮基可分别被保护成为例如缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，其中羰基(＞C＝O)是通过与例如伯醇反应，而被转化成二醚(＞C(OR)2)。醛或酮基系于酸存在下，使用大为过量之水，通过水解作用而容易地再生。氨基可被保护成为例如酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)，例如成为：甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；成为叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，成为9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，成为6-硝基藜芦基氧基酰胺(-NH-Nvoc)，成为2-三甲基硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，成为2，2，2-三氯乙基羧基酰胺(-NH-Troc)，成为烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)，或成为2-(苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)。胺类譬如环状胺类与杂环族N-H基团的其它保护基，包括甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)与甲烷磺酰基(甲磺酰基)，以及苄基譬如对-甲氧基苄基(PMB)。羧酸基可被保护成为酯，例如成为：C1-7烷基酯(例如甲酯；叔丁酯)；C1-7卤烷基酯(例如C1-7三卤烷基酯)；三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如苄基酯；硝基苄基酯)；或成为酰胺，例如成为甲基酰胺。硫醇基可被保护成为例如硫醚(-SR)，例如成为：苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
本发明化合物的分离与纯化
本发明化合物可根据本领域技术人员公知的标准技术分离与纯化。一种特别可用于纯化此类化合物的技术为制备型液相色谱法，使用质谱法作为一种检测从层析柱出现的纯化的化合物的方式。
制备型LC-MS是用于纯化小的有机分子，譬如本文中所述化合物的标准且有效方法。可以改变液相色谱法(LC)与质谱法(MS)的方法，以提供粗制物质之更良好分离，并通过MS改良样品的检测。
制备型梯度LC方法的最优化涉及改变柱子、挥发性洗脱剂与改质剂以及梯度液。关于使制备型LC-MS方法使达到最优化，然后使用它们以纯化化合物的方法，是本领域技术人员公知的。此类方法描述于Rosentreter U，Huber U.；Optimal fraction collecting in preparative LC/MS；J Comb Chem.；2004；6(2)，159-64以及Leister W，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，Lindsley C.，Development of a custom high-throughput preparativeliquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparativepurification and analytical analysis of compound libraries；J Comb Chem.；2003；5(3)；322-9中。
化学中间体
许多上述化学中间体是新颖的，并且此类新颖中间体是构成本发明的另一方面。
此类中间体的实例包括但不限于式(I)化合物的被保护的形式及其亚组，譬如式(I′)、(XXXI)、(XXXVII)及(XLVI)化合物的被保护的形式，以及式(XLIV)与(XLV)化合物及其被保护的形式。
医药配方
虽然活性化合物可被单独投药，但其优选是以医药组合物(例如配方)呈现，其包含至少一种本发明的活性化合物，伴有一种或多种药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填料、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员公知的其它物质，及任选的其它治疗或预防剂。
因此，本发明进一步提供如上文定义的医药组合物，以及制造医药组合物的方法，其包括将至少一种如上文定义的活性化合物与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、佐剂、稳定剂或如本文中所述的其它物质一起混合。
有关化合物、物质、组合物和/或剂型的术语，如在本文中使用的″药学上可接受″，在安全可靠医学判断的范围内，其适用于与受试者(例如人类)的组织接触，而无过度毒性、刺激性、过敏性响应或其它问题或并发症，并伴有着合理利益/风险比。各载体、赋形剂等亦必须是″可接受″的，其意义是可与此配方的其它成份兼容。
含有式(I)化合物的医药组合物可根据已知技术调配，参阅例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，USA。
因此，在进一步的方面，本发明提供呈医药组合物的形式的如本文中定义的式(I)化合物及其亚组。
医药组合物可呈适合口服、胃肠外、局部、鼻内、眼睛、耳、直肠、阴道内或经皮投药的任何形式。在组合物欲用于胃肠外投药的情况下，其可被调配以用于静脉内、肌内、腹膜腔内、皮下投药，或通过注射、输注或其它传输方式，供直接传输至靶器官或组织。传输可通过推注注射、短期输注或较长期输注，并且可通过被动传输或经过适当使用的输注泵。
适合的胃肠外投药的医药配方，包括水性与非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、共溶剂、有机溶剂混合物、环糊精包合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳化液配方)、用于形成脂质体的脂质成份、用于形成聚合物凝胶的可胶凝聚合体、冻干保护剂，以及关于尤其是使在可溶性形式中的活性成份稳定化，与使得配方与意欲接受者的血液等渗的作用剂的组合。供胃肠外投药的医药配方亦可采取水性与非水性无菌悬浮液的形式，其可包含悬浮剂与增稠剂(R.G.Strickly，Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations，PharmaceuticalResearch，Vol 21(2)2004，p 201-230)。
脂质体为由外部脂质双层薄膜与内部水性核芯所组成的密闭球形泡囊，且具有整体直径＜100微米。依疏水性的程度而定，适度疏水性药物可被脂质体溶解，若药物变成被包覆在脂质体内或夹入其间时。若药物分子变成脂质双层薄膜的一个完整部分时，疏水性药物亦可被脂质体溶解，并且于此情况中，疏水性药物被溶于脂质双层的脂质部分中。
此类配方可被呈现于单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿瓶与小玻瓶，且可被储存于冷冻干燥(冻干)条件下，在即将使用之前，只需要添加无菌液体载体例如注射用水。
医药配方可通过式(I)化合物或其亚组冻干而制成。冻干是指使组合物冷冻干燥的程序。冷冻干燥与冻干因此在本文中作为同义词使用。
临时注射溶液与悬浮液可制自无菌粉末、颗粒及片剂。
供胃肠外注射的本发明医药组合物亦可包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳化液，以及无菌粉末，在即将使用之前，供重配成无菌可注射溶液或分散液。适宜的水性与非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(譬如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其适宜的混合物、植物油(譬如橄榄油)及可注射有机酯类譬如油酸乙酯。适当的流动性可以被保持，其方式是例如通过利用涂覆物质譬如卵磷脂，在分散液的情况中通过维持所需要的粒子大小，及通过利用表面活性剂。
本发明的组合物亦可含有佐剂，譬如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。可通过加入各种抗细菌与抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等而确保预防微生物作用。亦可能期望加入等渗剂譬如糖类、氯化钠等。可注射医药剂型的延长吸收可通过加入会延迟吸收的作用剂譬如单硬脂酸铝与明胶而产生。
在本发明的一项优选实施方案中，医药组合物呈适合静脉内投药(例如通过注射或灌注)的形式。关于静脉内投药，溶液可以其本身服用，或可在投药之前注入输液袋(含有药学上可接受的赋形剂，譬如0.9％盐水或5％右旋糖)中。
在另一项优选实施方案中，医药组合物呈适合皮下(s.c.)投药的形式。
适合口服投药的医药剂型包括片剂、胶囊、小药囊(caplets)、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、粉末、颗粒、酏剂与悬浮液、舌下片剂、扁形片(wafers)或贴片(patches)及面颊贴片。
因此，片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体，例如糖或糖醇譬如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀释剂譬如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙，或纤维素或其衍生物譬如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素，以及淀粉譬如玉米淀粉。片剂亦可含有标准成份，例如粘合与制粒剂譬如聚乙烯基吡咯烷酮，崩解剂(例如可溶胀交联聚合体，譬如交联羧甲基纤维素)，润滑剂(例如硬脂酸盐)，防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯类)，抗氧化剂(例如BHT)，缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)，以及起泡剂譬如柠檬酸盐/重碳酸盐混合物。此粗赋形剂是公知的，故不需要在此处详细讨论。
胶囊配方可具有硬明胶或软明胶种类，并可含有呈固体、半固体或液体形式的活性成份。明胶胶囊从动物明胶或其合成或植物衍生的相当物制得。
固体剂型(例如片剂、胶囊等)可被涂覆或未被涂覆，但通常具有涂层，例如保护膜涂层(例如蜡或清漆)或释放控制涂层。可设计此涂层(例如EudragitTM类型聚合体)以在胃肠道内的所要位置处释放活性成份。因此，可以选择此涂层以便能够在胃肠道内的某些pH条件下降解，从而在胃中或在回肠或十二指肠中选择性地释入化合物。
代替或除了涂层以外，药物可存在于于固体基质中，其包含释放控制剂例如释放延迟剂，其可配合调整以在胃肠道中的不同酸度或碱度条件下选择性地释放化合物。或者，基质物质或释放阻滞涂层可采取可侵蚀聚合物(例如马来酸酐聚合物)的形式，当剂型通过胃肠道时，其基本上连续地被侵蚀。作为另一种替代方式，活性化合物可被调配在传输系统中，其提供化合物释放的渗透控制。渗透释放及其它延迟释放或持续释放配方，可根据本领域技术人员公知的方法制备。
医药组合物包含大约1％至大约95％，优选为大约20％至大约90％活性成份。根据本发明的医药组合物可例如呈单位剂型，譬如呈安瓿瓶、小玻瓶、栓剂、糖衣锭、片剂或胶囊剂形式。
供口服投药的医药组合物可以下述方式获得，将活性成份与固体载体合并，若需要，则使所形成的混合物制粒，并且若需要或必须，则在添加适当赋形剂后，将混合物处理成片剂、糖衣锭芯或胶囊剂。亦可将它们并入塑性载体中，以使活性成份以计算的量扩散或释放。
本发明化合物亦可被调配成固态分散体。固态分散体为两种或多种固体的均质极端地微细分散相。固体溶液(以分子方式的分散系统)是一种固态分散体类型，公知它用于医药技术(参阅(Chiou and Riegelman，J.Pharm.Sci.，60，1281-1300(1971))上，并且可用于增加不良水溶性药物的溶解速率以及增加其生物利用率。
本发明还提供包含上述固体溶液的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊及可咀嚼片剂。可将已知的赋形剂与固体溶液掺合，以提供所要的剂型。例如，胶囊剂可含有与(a)崩解剂与润滑剂，或(b)崩解剂、润滑剂和表面活性剂掺合的固体溶液。片剂可含有与至少一种崩解剂、润滑剂、表面活性剂及助流剂掺合的固体溶液。可咀嚼片剂可含有与膨松剂，润滑剂，以及若需要时的另一种甜味剂(譬如人造甜味剂)以及适当的矫味剂掺合的固体溶液。
医药配方可以″患者包装″呈现给患者，该包装在整个治疗过程中呈单一包装，通常为泡罩包装。患者包装具有胜过传统开处方的优点，传统开处方中药师将患者的医药供应从批量供应中分出来，由于患者总是得以取得被包含在患者包装中的包装说明书，其通常在患者处方中漏失。包装说明书的加入已被证实会改善患者顺从医师的指示。
供局部使用的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液体滴剂及插入剂(例如眼球内插入剂)。此种组合物可根据已知方法调配。
供直肠或阴道内投药的配方实例，包括阴道栓剂(pessaries)与栓剂，其可例如由含有活性化合物的成形模或蜡状物质制得。
供通过吸入投药的组合物可采取可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂形式，并且可以标准形式使用粉末吸入器装置或气溶胶分配装置投药。此种装置是公知的。对于通过吸入投药而言，粉末状配方通常包含活性化合物，以及惰性固体粉末状稀释剂譬如乳糖。
式(I)化合物一般以单位剂型呈现，并且因此通常含有足够化合物，以提供所要程度的生物学活性。例如，配方可含有1毫微克至2克的活性成份，例如，1毫微克至2mg的活性成份。在此范围内，化合物的特定亚范围为0.1mg至2g的活性成份(更通常为10mg至1g，例如50mg至500mg)，或1μg至20mg(例如1μg至10mg，例如0.1mg至2mg的活性成份)。
关于口服组合物，单位剂型可含有1mg至2g，更通常为10mg至1g，例如50mg至1g，例如100mg至1g的活性化合物。
活性化合物以足够达到所需治疗效果的量投予有需要的患者(例如人类或动物患者)。
蛋白质激酶抑制活性
作为蛋白质激酶A与蛋白质激酶B抑制剂的本发明化合物的活性，可使用下文实例中所叙述的分析方法来测量，而由给定化合物所显示的活性水平，可以IC50值来定义。本发明的优选化合物是具有抵抗蛋白质激酶B的IC50值低于1μM，更优选低于0.1μM的化合物。
相对于PKA而言，一些式(I)化合物为PKB的选择性抑制剂，意即，比之于抗PKA的IC50值，抗PKB的IC50值为低5至10倍，更优选为低10以上。
治疗用途
增生病症的预防或治疗
式(I)化合物为蛋白质激酶A与蛋白质激酶B的抑制剂。因此，预期其可用于提供预防瘤形成的生长或诱导瘤形成的细胞凋亡的一种方式。因此，预期此类化合物将证实可用于治疗或预防增生病症，譬如癌症。特别地，在(T-细胞淋巴细胞)TCL-1基因中具有PTEN中的缺失或失活突变型或丧失PTEN表达或重排的肿瘤，对PKB抑制剂可特别敏感。具有其它异常而导致向上调节PKB途径信号的肿瘤，亦可对PKB的抑制剂特别敏感。此种异常的实例包括但不限于一个或多个PI3K亚单位的过度表达，一种或多种PKB亚型的过度表达，或PI3K、PDK1或PKB中的突变型，其会导致增加所讨论的酶的基底活性，或生长因子受体的向上调节或过度表达或突变活化作用，该生长因子受体譬如选自表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)及血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族。
还设想到本发明化合物将可用于治疗其它由于增生或存活的病症所造成的症状譬如病毒感染，以及例如神经变性疾病。PKB在免疫响应期间在保持免疫细胞的存活中发挥重要作用，因此PKB抑制剂可特别有利于免疫病症，包括自身免疫症状。
因此，PKB抑制剂可用于治疗这样的疾病，即其中有增生、细胞凋亡或分化的病症。
PKB抑制剂亦可用于由于胰岛素抗药性与不敏感性，以及葡萄糖、能量及脂肪储存的分解所造成的疾病，譬如代谢疾病与肥胖。
可被抑制的癌症实例包括但不限于癌瘤，例如以下的癌瘤：膀胱，乳房，结肠(例如结肠直肠癌瘤，譬如结肠腺癌与结肠腺瘤)，肾脏，表皮，肝脏，肺脏例如腺癌、小细胞肺癌与非小细胞肺癌，食道，胆囊，卵巢，胰腺(例如外分泌胰癌瘤)，胃，子宫颈，子宫内膜，甲状腺，前列腺或皮肤(例如鳞状细胞癌)；造血恶性病症，例如急性髓样白血病、急性前骨髓细胞白血病(acute promyelocytic leukaemia)、急性淋巴胚细胞白血病(acute lymphoblastic leukaemia)、慢性髓样白血病、慢性淋巴细胞性白血病以及其它B-细胞淋巴增生疾病、骨髓增生异常综合征，T-细胞淋巴细胞增生性疾病，包括衍生自自然杀伤细胞的那些，非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤及霍奇金氏疾病；博替左米(bortezomib)敏感性与反复性多发性骨髓瘤；异常细胞增生的造血疾病，无论是恶性前的或稳定的，譬如骨髓增生疾病，包括真性红血球增多症、特发性血小板增多症及原发性骨髓纤维变性；毛样细胞淋巴瘤或Burkett氏淋巴瘤；髓样系统的造血肿瘤，例如急性与慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征或前骨髓细胞白血病(promyelocytic leukaemia)；甲状腺滤胞癌；间叶来源的肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或末梢神经系统的肿瘤，例如星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；异皮着色(xenoderoma pigmentosum)；角质棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲状腺滤胞癌；或卡波西氏肉瘤。
可被抑制的癌症的一个子集包括但不限于癌瘤，例如以下的癌瘤：膀胱，乳房，结肠(例如结肠直肠癌瘤，譬如结肠腺癌与结肠腺瘤)，肾脏，表皮，肝脏，肺脏例如腺癌、小细胞肺癌与非小细胞肺癌，食道，胆囊，卵巢，胰腺(例如外分泌胰癌瘤)，胃，子宫颈，子宫内膜，甲状腺，前列腺或皮肤(例如鳞状细胞癌)；淋巴样系统的造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴球白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛样细胞淋巴瘤或Burkett氏淋巴瘤；髓样系统的造血肿瘤，例如急性与慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征或前骨髓细胞白血病(promyelocytic leukaemia)；甲状腺滤胞癌；间叶来源的肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或末梢神经系统的肿瘤，例如星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；异皮着色(xenoderomapigmentosum)；角质棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲状腺滤胞癌；或卡波西氏肉瘤。
因此，在本发明用于治疗包含异常细胞生长的疾病或症状的医药组合物、用途或方法中，在一项实施方案中，该包含异常细胞生长的疾病或症状为癌症。
癌症的特定子集包括乳癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、食管癌、鳞状细胞癌及非小细胞肺癌。
癌症的另一子集包括乳癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌及神经胶质瘤。
还可能的情况是，一些蛋白质激酶B抑制剂可以与其它抗癌剂并用。例如，组合引发细胞凋亡的抑制剂与另一种通过不同机制发生作用以调节细胞生长的药剂可能是有利的，由此治疗癌症发展的两种特征性质。此种组合的实例详述于下文中。
免疫病症
PKA与PKB抑制剂可对其有益的免疫病症包括但不限于自身免疫症状与慢性炎性疾病，例如系统性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病，以及自身免疫糖尿病、湿疹过敏性反应、气喘、COPD、鼻炎及上呼吸道疾病。
其它治疗用途
PKB在细胞凋亡、增生、分化中发挥作用，因此PKB抑制剂亦可用于治疗除癌症以及与免疫机能障碍有关的那些以外的下列疾病：病毒感染，例如疱疹病毒、痘病毒、爱氏吨-巴尔(Epstein-Barr)病毒、辛德比斯(Sindbis)病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV及HCMV；在HIV感染的个体中预防AIDS发展；心血管疾病，例如心脏肥大、再狭窄、动脉粥样硬化；神经变性病症，例如阿耳滋海默氏疾病、AIDS相关的痴呆症、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、色素性视网膜炎、脊柱肌肉萎缩及小脑退化；肾小球肾炎；骨髓增生异常综合征、与心肌梗塞有关的缺血生损伤、中风及再灌注损伤，肌肉骨骼系统的变性疾病例如骨质疏松症与关节炎，阿司匹林敏感性鼻窦炎(rhinosinusitis)、囊性纤维化病、多发性硬化、肾脏疾病。
本发明化合物的优点
如本文定义的式(I)化合物及其亚组具有胜过现有技术化合物的优点。
特别地，式(I)、(II)、(III)及(IV)化合物具有胜过现有技术化合物的优点。
本发明化合物潜在地具有适合于口腔接触的生理化学性质。
相对于现有技术化合物，式(I)化合物将显示出改良的口服生物利用率。口服生物利用率可被定义为当通过口腔途径服药时化合物的血浆曝露对当通过静脉内(i.v.)途径服药时化合物的血浆曝露的比值(F)，以百分比表示。
具有口服生物利用率(F值)大于30％，更优选大于40％的化合物是特别有利的，因其可以口服方式投药，而不是或者以及可以通过胃肠外投药。
再者，本发明化合物在其抵抗不同激酶的活性上更有效且更具选择性，并证实对于特别是PKB的增强选择性以及抗该激酶的效能。
本发明化合物是优于现有技术化合物的，因其对于P450酶具有不同敏感性，而且因其在药物代谢与药物动力学性质方面的改良。
再者，本发明化合物将显示出降低的剂量需求。
本发明化合物是有利的，因其具有改良的热力学溶解度，从而潜在地产生了改良的剂量：溶解度比值，以及降低的发展风险。
本发明化合物在增生与无性繁殖源分析中，亦证明有了改良的细胞活性，从而显示出改良的抗癌活性。
本发明化合物比之于现有技术化合物潜在地具较低毒性。
hERG
在1990年代晚期，多种被美国食品药品管理局批准的药物，当发现其与心脏功能障碍所造成的死亡有关时，即必须从美国退出销售。随后发现此类药物的副作用是因阻断心脏细胞中的hERG通道所造成节律不齐所发生的。hERG通道为钾离子通道家族之一，其中的第一个成员在1980年代晚期，在果蝇突变种黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)中确认(参阅Jan，L.Y.and Jan，Y.N.(1990).A Superfamily of Ion Channels.Nature，345(6277)：672)。hERG钾离子通道的生物物理性质描述于Sanguinetti，M.C.，Jiang，C.，Curran，M.E.，and Keating，M.T.(1995).AMechanistic Link Between an Inherited and an Acquired CardiacArrhythmia：HERG encodes the Ikr potassium channel.Cell，81：299-307，以及Trudeau，M.C.，Warmke，J.W.，Ganetzky，B.，and Robertson，G.A.(1995).HERG，a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated PotassiumChannel Family.Science，269：92-95。
hERG阻断活性的排除在任何新药开发仍然是一项重要考量。
式(I)化合物具有降低的、可忽视的或无hERG离子通道阻断活性。
治疗方法
可以设想，如本文定义的式(I)化合物及其亚组将可用于预防或治疗通过蛋白质激酶A和/或蛋白质激酶B所介导的一定范围的疾病状态或症状。此类疾病状态与症状的实例详述于上文。
此类化合物通常被投予需要此种投药的受试者，例如人类或动物患者，优选为人类。
此类化合物通常是以治疗上或预防上有用，且通常为无毒性的量投药。但是，在某些状况中(例如在威胁生命疾病的情况中)，投予式(I)化合物的益处可能比任何毒性作用或副作用的缺点更重要，在此种情况中，一般可能考虑想要以一定程度的毒性的量投予化合物。
此类化合物可历经长期投药，以保持有利的治疗作用，或可仅以短期投药。或者，其可以脉冲或连续的方式投药。
式(I)化合物的典型日服剂量可在每千克体重100微微克至100mg的范围内，更通常为每千克体重5毫微克至25mg，而更通常为每千克体重10毫微克至15mg(例如10毫微克至10mg，而更通常为每千克1μg至每千克20mg，例如每千克1μg至10mg)，尽管在需要的情况下可投予较高或较低剂量。式(I)化合物可例如在每日基础下投予，或者在每2，或3，或4，或5，或6，或7，或10，或14，或21，或28天重复基础下投予。
本发明化合物可以口服方式以一定范围的剂量投药，例如1至1500mg，2至800mg，或5至500mg，例如2至200mg，或10至1000mg，剂量的特定实例包括10、20、50及80mg。该化合物可每一天投予一次或超过一次。该化合物可被连续地投予(意即，在治疗服用法的期间每天服用而未中断)。或者，在整个治疗服用法期间化合物可间歇性地投予，意即，历经特定期间譬如一周连续地服用，然后停止一段时间譬如一周，接着历经另一段时间譬如一周连续地服用，等等。涉及间歇性投药的治疗服用法的实例，包括其中投药是在以下循环中的服用法，一周进行，一周停止；或两周进行，一周停止；或三周进行，一周停止；或两周进行，两周停止；或四周进行，两周停止；或一周进行，三周停止-历经一次或多次循环，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多次循环。
在一个特定服药时间表中，患者可历经每日一小时期间被给予式(I)化合物的输注液，达至多十天，特别是一周至多五天，并且治疗是在所需的间隔下重复，譬如二至四周，特别是每三周。
更特别的，患者可历经每日一小时期间被给予式(I)化合物的输注液，达5天，且每三周重复治疗。
在另一个特定服药时间表中，患者历经30分钟至1小时被给予输注液，接着为可改变期间的维持输注液，例如1至5小时，例如3小时。
在进一步特定服药时间表中，患者历经12小时至5天的期间被给予连续输注，特别是24小时至72小时的连续输注。
但是，最后，所投予化合物的量与所使用组合物的类型，将与被治疗的疾病或生理学症状的性质相称，并且将在医师的判断下。
如本文定义的化合物可以以单一治疗剂投药，或其可在组合疗法中与一种或多种用于治疗特定疾病状态的其它化合物一起投药，该特定疾病状态例如癌瘤疾病，譬如前文定义的癌症。在一项实施方案中，可与式(I)化合物一起投药(无论是同时或在不同时间间隔下)的其它治疗剂或治疗法的实例，包括但不限于：
●拓扑异构酶I抑制剂
●抗代谢物
●微管蛋白靶向剂
●DNA粘合剂与拓扑异构酶II抑制剂
●烷化剂
●单克隆抗体
●抗激素剂
●信号转导抑制剂
●蛋白酶体抑制剂
●DNA甲基转移酶
●细胞活素与类视黄醇
●染色质靶向疗法
●放射疗法，以及
●其它治疗或预防剂；例如降低或减轻与化学疗法有关的一些副作用的药剂。此类药剂的特定实例包括止吐剂，以及与防止或减少化学疗法期间有关的嗜中性白血球减少症，和防止源自于降低红血球或白血球含量(例如促红血球生成素(EPO)、粒性细胞巨噬细胞-菌落刺激因子(granulocyte macrophage-colony stimulating factor，GM-CSF)及粒性细胞-菌落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF))的并发症的药剂。亦包括的是可抑制骨吸收的药剂，譬如双膦酸盐药剂，例如唑来膦酸盐(zoledronate)、氨羟二磷酸盐(pamidronate)及伊班膦酸盐(ibandronate)，可抑制炎性响应的药剂(譬如dexamethazone、泼尼松及泼尼松龙)，以及在肢端肥大患者中用以降低生长激素与IGF-I的血液水平的药剂，譬如合成形式的脑部激素生长抑素(brain hormonesomatostatin)，其包括醋酸奥曲肽，这是一种长效八肽，其具有模拟天然激素生长抑素的药理学性质。进一步包括譬如甲酰四氢叶酸的药剂，其用作药物的解毒剂，以降低叶酸或亚叶酸本身含量，以及譬如乙酸甲地孕酮的药剂，其可用于治疗包括水肿与血栓性插塞(thromoembolic)偶发事件的副作用。
因此，如上文所述，前文定义的抗癌治疗可以单独疗法应用，或者除了本发明化合物以外，可包括放射疗法或化学疗法。抗癌治疗亦可包括常规手术。
在另一项实施方案中，化学疗法可包括一种或多种下列种类的抗肿瘤剂：-
(i)其它抗增生/抗肿瘤药物及其组合，如用于医疗肿瘤学中，譬如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、提替莫唑胺及亚硝基脲类)；抗代谢物(例如吉西他滨，与抗叶酸盐，譬如氟嘧啶类例如5-氟尿嘧啶与替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷及羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环素(anthracyclines)例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D及普卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，例如长春新碱、长春碱、长春地辛及长春瑞滨，以及紫杉烷类例如紫杉醇与多西紫杉醇，以及极状激酶(polokinase)抑制剂)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉甙类(epipodophyllotoxins)，例如依托泊苷与替尼泊苷、安吖啶、托泊替康(topotecan)及喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂，譬如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬及碘氧吩(iodoxyfene))、抗雄激素剂(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特及乙酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林及布舍瑞林)、孕激素类(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、玻拉唑(vorazole)及依西美坦)，及5α-还原酶的抑制剂，譬如非那雄胺；
(iii)抗侵入剂[例如c-Src激酶家族抑制剂，例如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请案WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(dasatinib，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)及bosutinib(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂例如马立马司他，尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能的抑制剂，或对类肝素酶的抗体]；
(iv)生长因子功能和细胞发信号的抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体与生长因子受体抗体(例如抗-erbB2抗体曲妥单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]、抗-EGFR抗体panitumumab、抗-erbB1抗体西妥昔单抗(cetuximab)[Erbitux，C225]及由Stern et al.Critical reviews inoncology/haematology，2005，Vol.54，pp11-29所分开的任何生长因子或生长因子受体抗体)；此类抑制剂亦包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，譬如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)以及6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂譬如lapatinib)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板所衍生的生长因子家族的抑制剂譬如imatinib和/或nilotinib(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf发信号抑制剂，譬如法尼基转移酶抑制剂，例如sorafenib(BAY 43-9006)、tipifarnib(R115777)及lonafarnib(SCH66336))，经过MEK(例如AZD6244)和/或AKT激酶的细胞发信号的抑制剂，c-kit抑制剂，abl激酶抑制剂，PI3激酶抑制剂，Plt3激酶抑制剂，CSF-1R激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光体(aurora)激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及AX39459)，以及周期素依赖性蛋白激酶抑制剂譬如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成剂，譬如会抑制血管内皮生长因子作用的那些[例如，抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)，以及例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂譬如vandetanib(ZD6474)、vatalanib(PTK787)、sunitinib(SU11248)、axitinib(AG-013736)、pazopanib(GW 786034)以及4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；在WO 00/47212中的实施例240)，譬如在国际专利申请案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中所公开的化合物，以及通过其它机制发挥作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂及制血管生成素(angiostatin))]；
(vi)血管伤害剂，譬如考布他汀A4(Combretastatin A4)，以及在国际专利申请案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中所公开的化合物；
(vii)内皮素受体拮抗剂，例如zibotentan(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；
(viii)反义疗法，例如针对上文所列出靶标的那些，譬如ISIS 2503，抗-ras反义剂；
(ix)基因疗法方法，包括例如置换迷行基因譬如迷行p53或迷行BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因导引的酶前体药物疗法)方法，譬如使用胞嘧啶脱氨酶、胸腺核苷激酶或细菌硝基还原酶的那些，以及增加患者对化学疗法或放射疗法耐药性的方法，譬如多抗药性基因疗法；以及
(x)免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外与体内方法，譬如以细胞活素类譬如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染，降低T-细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞譬如细胞因子转染的树状突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，以及使用抗独特型抗体的方法。
存在于本发明组合中的各化合物可各自以不同剂量时间表且通过不同途径给予。
在式(I)化合物在组合疗法中与一、二、三、四或更多种其它治疗剂(优选为一或两种，更优选为一种)一起投药的情况下，此类化合物可同时或相继地投药。当相继投药时，其可在紧密隔开的间隔下(例如历经5-10分钟期间)或在较长间隔下(例如1、2、3、4或更多小时分开，或在需要的情况下，甚至更长时期分开)投药，此精确剂量服用法是与治疗剂的性质相称。
本发明化合物亦可搭配非化学治疗的治疗法投药，譬如放射疗法、光动态疗法、基因疗法；手术及控制饮食。
供使用于与另一种化学治疗剂的组合疗法中，可将式(I)化合物与一、二、三、四或更多种其它治疗剂，一起调配在例如含有二、三、四或更多种治疗剂的剂型中。在一种替代方式中，可将单个治疗剂分别地调配，并一起呈现在药盒形式中，该药盒任选具有有关其使用的说明书。
本领域技术人员将通过其常用一般知识，明了如何利用服药使用法与组合疗法。
诊断方法
在式(I)化合物投药之前，可以对患者进行筛查以测定患者正患有或可能患有的疾病或症状是否为容易接受以具有抵抗蛋白质激酶A和/或蛋白质激酶B活性的化合物治疗的那种。
例如，可以分析取自患者的生物试样，以测定患者正患有或可能患有的症状或疾病，譬如癌症，是否为其特征为基因异常或异常蛋白质表达，其会导致PKA和/或PKB的向上调节，或对正常PKA和/或PKB活性的途径的敏化作用，或PKA和/或PKB上游的信号转导成份的向上调节，譬如在PKB、P13K、GF受体及PDK 1&2的情况中。
或者，对于PKB途径的负调节剂或抑制剂譬如PTEN的损失，可针取自患者的生物试样进行分析。在本文中，″损失″一词包含使调节剂或抑制剂编码的基因的缺失，基因的截头(例如通过突变)，基因转录产物的截头，或转录产物的失活(例如通过点突变)或通过另一种基因产物的多价螯合。
向上调节一词系包括提高表达或过度表达，包括基因扩增作用(意即多重基因复制)以及通过转录作用的增加表达，以及活动过度和活化作用，包括通过突变的活化作用。因此，可对患者进行诊断试验，以检测PKA和/或PKB向上调节特征性的标记物。诊断一词包括筛查。所谓标记物包括基因标记物，包括例如DNA组成的度量，以鉴定PKA和/或PKB的突变型。标记物一词亦包括特征为PKA和/或PKB和/或会导致相有途径向上调节的其它因素的向上调节的标记物，包括前文所提及的蛋白质酶活性、酶含量、酶状态(例如磷酸化或未磷酸化)及mRNA水平。
上文诊断试验与筛查通常是在生物试样上进行，该生物试样选自肿瘤活体组织检法试样、血液试样(流出肿瘤细胞的分离与浓缩)、粪便活体组织检法、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液、骨髓或尿液。
鉴定带有PKA和/或PKB中的突变型或TCL-1的重排或PTEN表达的丧失的个体，可表示该患者特别适合以PKA和/或PKB抑制剂治疗。在治疗之前，可将优先筛查肿瘤的PKA和/或PKB变种的存在。筛查过程通常包括直接测序、寡核苷酸微点阵(microarray)分析或突变型专一抗体。
蛋白质突变型与向上调节的鉴定与分析方法是本领域技术人员已知的。筛查方法可包括但不限于标准方法，譬如逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)或原位杂化作用。
在通过RT-PCR筛查中，mRNA在肿瘤中的含量是通过建立mRNA的cDNA复本，接着是cDNA通过PCR的扩增进行评估的。PCR扩增的方法、引物的选择、以及扩增的条件是本领域技术人员已知的。核酸操作法与PCR通过标准方法进行，例如在Ausubel，F.M.et al.，eds.CurrentProtocols in Molecular Biology，2004，John Wiley&Sons Inc.，或者Innis，M.A.et-al.，eds.PCR Protocols：a guide to methods and applications，1990，Academic Press，San Diego中描述的。涉及核酸技术的反应与操作法还描述于Sambrook et al.，2001，3rd Ed，Molecular Cloning：A LaboratoryManual，Cold Spring Harbor Laboratory Press。或者，可使用用于RT-PCR的市购可得的药盒(例如Roche Molecular Biochemicals)，或如美国专利4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659，5,272,057，5,882,864及6,218,529中所叙述的操作法，并且并入本文供参考。
评估mRNA表达的原位杂化作用技术的实例是荧光原位杂化作用(FISH)(参阅Angerer，1987 Meth.Enzymol.，152：649)。
一般而言，原位杂化作用包括下列主要步骤：(1)待分析组织的固定；(2)试样预杂化处理以增加靶标核酸的易接近性，以及降低非专一性结合；(3)核酸混合物的杂化至生物结构或组织的核酸中；(4)杂化后洗涤以移除未在杂化作用中结合的核酸片段，以及(5)检测杂化的核酸片段。在此种应用中使用的探测物通常被标识，例如使用放射性同性素或荧光指示剂。优选的探测物足够长，例如从约50、100或200个核苷酸至约1000或更多个核苷酸，以使得能够以靶标核酸在严格条件下进行专一杂化作用。有关进行FISH的标准方法描述于Ausubel，F.M.et al.，eds.CurrentProtocols in Molecular Biology，2004，John Wiley&Sons Inc，以及Fluorescence In Situ Hybridization：Technical Overview by John M.S.Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer，Methods and Protocols，2nd ed.；ISBN：1-59259-760-2；March 2004，pps.077-088；Series：Methods inMolecular Medicine中。
或者，从mRNA表达的蛋白质产物可通过肿瘤试样的免疫组织化学、用微滴定板的固相免疫检测、蛋白质印迹法、2-维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流动细胞计数法以及本领域已知已知用于检测特定蛋白质的其它方法进行检测。检测方法包括使用位置专一抗体。熟练技术人员将明了的是，所有此类用于检测PKB向上调节或检测PKB变种的公知技术均可适用于本情况。
因此，所有此类技术亦可用于鉴定特别适合以PKA和/或PKB抑制剂治疗的肿瘤。
例如，如上述，已发现PKB β在10-40％卵巢癌与胰腺癌中被向上调节(Bellacosa et al 1995，Int.J.Cancer 64，280-285；Cheng et al 1996，PNAS 93，3636-3641；Yuan et al 2000，Oncogene 19，2324-2330)。因此，可设想到PKB抑制剂并且特别是PKB β抑制剂可用于治疗卵巢癌与胰腺癌。
PKBα是在人类胃癌、前列腺癌及乳腺癌中被扩增(Staal 1987，PNAS84，5034-5037；Sun et al 2001，Am.J.Pathol.159，431-437)。因此，可设想到PKB抑制剂并且特别是PKBα抑制剂，可用于治疗人类胃癌、前列腺癌及乳腺癌。
增加的PKBγ活性已被发现于类固醇无关的乳腺和前列腺细胞系中(Nakatani et al 1999，J.Biol.Chem.274，21528-21532)。因此，可设想到PKB抑制剂并且特别是PKBγ抑制剂可用于治疗类固醇无关的乳腺癌和前列腺癌。
实验
现在参考下述程序与实施例中所述的特殊实施方案来说明本发明，但不受此限制。
在实施例中，可使用下列缩写。
AcOH 乙酸
BOC/Boc 叔丁氧基羰基
BuOH 丁醇
DIPEA N，N′-二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAW90 溶剂混合物∶DCM∶MeOH、AcOH、H2O(90∶18∶3∶2)
DMAW120溶剂混合物∶DCM∶MeOH、AcOH、H2O(120∶18∶3∶2)
DMAW240溶剂混合物∶DCM∶MeOH、AcOH、H2O(240∶20∶3∶2)
DCM二氯甲烷
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
EDC 1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
FMOC/Fmoc 芴基甲氧基羰基
FMOC-PIP(FMOC)OH 1-Fmoc-4-(Fmoc-氨基)-哌啶-4-甲酸
h小时
HATU 六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓
HOAt 1-羟基氮苯并三唑
HOBt 1-羟基苯并三唑
IPA 异丙醇
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min.分钟
Ms 甲磺酰基
MsO 甲烷磺酸盐
PG 保护基
r.t.室温
SiO2硅胶
TBTU 四氟硼酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
关于下文所述各程序的起始物质是市购可得的，除非另有指明。
质子磁共振(1H NMR)光谱系被记录于Bruker AV400仪器上，在400.13MHz下，于Me-d3-OD中，在27℃下操作，除非另有述及，并且按下述报告：化学位移δ/ppm(质子数，多重性，其中s＝单重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰)。残留质子性溶剂MeOH(δH＝3.31ppm)作为内标物使用。
在实施例中，所制成的化合物是通过液相色谱法与质谱法，使用下文所详述的系统与操作条件进行特征鉴定。在氯存在的情况下，关于化合物所引用的质量是针对35Cl。所使用的操作条件描述于下文。
在下文实施例中的化学结构图是使用ISIS Draw制成的。在一些情况中，氢原子并未显示，例如在以下结构中：
其中在羧酸基、氨基以及嘌呤9H-位置上的氢原子并未显示。
LCT系统1
HPLC系统： Waters Alliance 2795分离模块
质谱检测器： Waters/Micromass LCT
UV检测器： Waters 2487双λ吸光率检测器
极性分析条件：
洗脱剂A： 甲醇
洗脱剂B： 在水中的0.1％甲酸
梯度液：
时间(分钟) A B
0 10 90
0.5 10 90
6.5 90 10
10 90 10
10.5 10 90
15 10 90
流量： 1.0ml/分钟
柱： Supelco DISCOVERY C18 5厘米×4.6毫米内径，5微米
MS条件：
毛细管电压： 3500v(+ve ESI)，3000v(-ve ESI)
圆锥体电压： 40v(+ve ESI)，50v(-ve ESI)
来源温度： 100℃
扫描范围： 50-1000amu
电离作用模式： +ve/-ve电喷雾ESI(LocksprayTM)
LCT系统2
HPLC系统： Waters Alliance 2795分离模块
质谱检测器： Waters/Micromass LCT
UV检测器： Waters 2487双λ吸光率检测器
分析条件：
洗脱剂A： 甲醇
洗脱剂B： 在水中的0.1％甲酸
梯度液：
时间(分钟) A B
0 10 90
0.6 10 90
1.0 20 80
7.5 90 10
9 90 10
9.5 10 90
10 10 90
流量： 1ml/分钟
柱： Supelco DISCOVERY C18 5厘米×4.6毫米内径，5微米
MS条件：
毛细管电压： 3500v(+ve ESI)，3000v(-ve ESI)
圆锥体电压： 40v(+ve ESI)，50v(-ve ESI)
来源温度： 100℃
扫描范围： 50-1000amu
电离作用模式： +ve/-ve电喷雾ESI(LocksprayTM)
LCT系统3
HPLC系统： Waters Alliance 2795分离模块
质谱检测器： Waters/Micromass LCT
UV检测器： Waters 2478双γ吸光率检测器
分析条件
洗脱剂A： 甲醇
洗脱剂B： 在水中的0.1％甲酸
梯度液
时间(分钟) A B
0 10 90
0.3 10 90
0.6 20 80
4.5 90 10
5.4 90 10
5.7 10 90
6.0 10 90
流量： 1ml/分钟
柱： Supelco DISCOVERY C18 3厘米×4.6毫米内径，3微米
(MS条件如前述)
在下文实例中，下列索引用以确认LCMS条件
LCT1 LCT系统1-极性分析条件
LCT2 LCT系统2-极性分析条件
LCT3 LCT系统3-极性分析条件
一般方法
方法A
Boc保护
向受保护的胺在适宜的有机溶剂(例如二氯甲烷、DMF、THF)中的溶液内，添加碱(例如三乙胺、氢氧化钠水溶液或碳酸氢钠水溶液，1至过量当量)与二碳酸二-叔丁酯(1至过量当量)。将此混合物在室温下搅拌30分钟至18小时，然后水溶液处理。粗产物任选通过硅胶柱色谱法纯化，以乙酸乙酯/石油醚洗脱，以提供所要的化合物。
方法B
二羟基硼烷酯形成
在氮气下，将受保护的芳基卤化物(优选为碘化物或溴化物，1当量)、双(pinacolato)二硼(1当量)、乙酸钾(3当量)及[1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁]二氯化钯(II)(0.05当量)在二甲亚砜中的混合物加热至80℃，历经2-18小时。然后，使反应物冷却，以乙酸乙酯稀释，接着在抽气下过滤。使所形成的粗制物质通过研制或硅胶柱色谱法纯化(通常使用乙酸乙酯/石油醚的混合物)，以提供所要的化合物，为固体。
方法C1
Suzuki偶合-使用微波照射
将芳基氯化物、溴化物或碘化物(1当量)、无机碱(通常为碳酸钾或磷酸钾，2-6当量)、催化剂(双(三-叔丁基膦)钯(O)，用于芳基氯化物的偶合；将在乙醇/甲醇/甲苯/水(约相等比例)中的四(三苯膦)钯(O)，用于芳基溴化物或碘化物的偶合)以及4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.1-1.5当量)在CEM ExplorerTM微波中，使用≤100瓦特功率照射至80-145℃，历经15-90分钟。使反应在真空中浓缩，或直接在乙酸乙酯与2N NaOH或水之间进行分配。将水层以乙酸乙酯萃取，且有时将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。在一些情况中，产物在处理期间沉淀析出，将其通过过滤收集。若当此阶段有显著量的残留起始物质时，则添加新反应物与试剂，并将反应物照射，然后处理第二次。使粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2)，以二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/甲醇/氨或二氯甲烷/甲醇/乙酸/H2O的混合物洗脱，和/或通过制备型HPLC，得到所要的化合物。
方法C2
Suzuki偶合-在热处理下
依此方法，在方法C1中举例的Suzuki偶合是按C1中所述进行，但不同的是，将反应混合物以热方式自50℃加热至回流，历经30分钟至16小时期间。
方法C3
Suzuki偶合-微波照射II
将6-氯-7，9-二氢-嘌呤-8-酮(制备A，1-1.3当量)、无机碱(通常为碳酸钾或磷酸钾，2-6当量)、催化剂(双(三-叔丁基膦)钯(O))以及受保护的芳基卤化物(1当量)在乙醇/甲醇/甲苯/水(约相等比例)中的混合物，于CEMExplorerTM微波中，使用≤100瓦特功率照射至80-145℃，历经15-30分钟。使反应在真空中浓缩，或直接于乙酸乙酯与2N NaOH或水之间进行分配。将水层以乙酸乙酯萃取，有时将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。在一些情况中，产物在处理期间沉淀析出，将其通过过滤收集。若当此阶段有显著量的残留起始物质时，则添加新反应物与试剂，并将反应物照射，然后处理第二次。使粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2)，以二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/甲醇/氨或二氯甲烷/甲醇/乙酸/H2O或石油醚/乙酸乙酯的混合物洗脱，和/或通过制备型HPLC，得到所要的化合物。
方法D
Boc去除保护
向任选已溶于适宜的有机溶剂(通常为二氯甲烷)中的受保护的胺内添加强有机酸(例如三氟乙酸)或无机酸(例如在1，4-二氧杂环己烷中的盐酸)。将此混合物在室温下搅拌10分钟至18小时，以提供粗制胺，为盐。若必要则纯化可通过硅胶柱色谱法完成，使用二氯甲烷、甲醇、乙酸及H2O或二氯甲烷、甲醇及氨和混合物，和/或通过离子交换色谱法，和/或通过制备型HPLC。
方法E
乙腈添加
在-78℃下，向THF中的n-BuLi(2.5M，在己烷中)(1.25当量)内添加MeCN(1.25当量)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，接着添加必要的二苯甲酮(1.0当量)在THF中的溶液。然后，使混合物温热至室温，历经30分钟，接着添加饱和NH4Cl水溶液。分离有机层，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩，以提供所要的化合物，将其使用于下一步骤中而无需进一步纯化。
方法F1
使用氢化锂铝的腈还原作用-I
在-10℃下，向THF中的LiAlH4(2.0当量)内添加腈(1.0当量)。将混合物在-10℃下搅拌30分钟，然后在0℃下30分钟，并在室温下1小时。接着，使混合物冷却至0℃，并通过连续小心添加H2O(3当量)与10％NaOH水溶液(2当量)使反应猝灭。在再搅拌10分钟后，将混合物以THF稀释，并过滤。然后，使滤液在真空中浓缩。并使残留物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，以DMAW 90洗脱，得到所要的化合物。
方法F2
使用氢化锂铝的腈还原作用-II
在室温下，向腈在有机溶剂(通常为四氢呋喃)中的溶液内添加氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液(2当量)。将混合物在室温下搅拌1-16小时，然后通过小心添加少量水与氢氧化钠溶液使反应猝灭。将反应物在抽气下过滤，以四氢呋喃与甲醇洗涤，然后在真空中浓缩，获得粗产物，使其在硅胶Biotage柱上纯化，以二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/乙酸/甲醇/水混合物洗脱。
方法F3
使用阮尼镍的腈还原作用
使受保护的胺与阮尼镍(通常所使用的是在水中的悬浮液)在有机溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、乙醇和/或四氢呋喃)中的混合物，任选有添加的碱(例如氢氧化钠水溶液或甲醇制氨)，在大气压力及室温下氢化18-96小时。为达到完全还原作用，在此段期间内有时需要重新补充催化剂。当必要体积的氢已被消耗时，将反应物在抽气下，使用硅藻土垫或玻璃纤维滤纸过滤，然后浓缩，以提供所要的去除保护的胺。将此物质以粗产物使用，或通过硅胶柱色谱法纯化，以二氯甲烷、甲醇、乙酸及水的混合物洗脱。
方法G
酰胺偶合(EDC，HOBt方法)
向酸或钠盐(1当量)在DMF(10ml)中的搅拌的溶液内添加1-羟基苯并三唑(1.2当量)、胺(1-1.2当量)、及二异丙基乙胺或三乙胺的任一种(1.2-2.2当量)，接着为N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌，或在50-60℃下加热过夜。将混合物以乙酸乙酯稀释，并以过量水/饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分离有机层，并在真空中移除溶剂，得到产物。将产物以粗产物使用，或在硅胶上通过柱色谱法纯化(以乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗脱)。
方法H1
通过氢化作用移除羧基苄基(Z)保护基
使受保护的胺与钯/碳(通常为10％，潮湿)在有机溶剂(例如乙醇)中的混合物，在大气压力及室温下氢化18-96小时。为达到完全还原作用，在此段期间内有时需要重新补充催化剂。当必要体积的氢已被消耗时，将反应物在抽气下，使用硅藻土垫或玻璃纤维滤纸过滤，然后浓缩，以获得所要的去除保护的胺。将此物质以粗产物使用，或通过硅胶柱色谱法纯化，以二氯甲烷、甲醇、乙酸及水的混合物洗脱。
方法H2
通过氢化作用移除羧基苄基(Z)保护基，用原位BOC保护
反应按上文H1中所述，以过量二碳酸二-叔丁酯进行。在处理时，将经BOC保护的胺分离，并任选在硅胶Biotage柱上纯化，以乙酸乙酯/石油醚混合物洗脱。
方法H3
在酸性条件下移除羧基苄基(Z)保护基
使受保护的胺溶解在氢溴酸/乙酸(40％)中，并将其搅拌1-16小时。然后，在真空中移除酸类，并使残留物任选从甲醇中再浓缩。使粗制物质在硅胶Biotage柱上纯化，以二氯甲烷、甲醇、乙酸及水的混合物洗脱。
方法I
胺的烷基化作用
向胺或Z-保护的胺在N，N-二甲基甲酰胺中的已冷却至0℃的溶液内，分次添加氢化钠(1.5当量)。搅拌10分钟后，添加烷基胺的溶液(例如在叔丁基二甲基醚中的碘甲烷，1-5当量)，并使混合物温热至室温。通过水溶液萃取以分离粗产物，并任选在硅胶Biotage柱上纯化。
方法J
在微波照射下卤代双环化合物被哌啶化合物的亲核性取代
将哌啶、卤代双环(例如6-氯-9H-嘌呤)、三乙胺(2-10当量)及有机溶剂(通常为正-丁醇或N-甲基吡咯烷-2-酮)的混合物在密封微波容器中照射至100-200℃，历经1-5小时。反应物通常在抽气下过滤，用适宜的有机溶剂(例如甲醇、二氯甲烷)洗涤，然后浓缩。任选进行水溶液处理，接着通过硅胶Biotage柱纯化，以乙酸乙酯/石油醚、二氯甲烷/乙酸/甲醇/水或二氯甲烷/甲醇制氨洗脱，以获得纯产物。
方法K
羧基苄基(Z)保护
向胺在四氢呋喃中的溶液内添加碱水溶液(例如碳酸钠)。使反应物冷却至0℃，然后逐滴添加氯甲酸苄酯。将反应物放置搅拌6-24小时，慢慢地温热至室温。通过添加水使反应猝灭，接着以乙酸乙酯萃取。将合并的有机液体以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，以获得无色油。使此粗制物质在硅胶Biotage柱上纯化，以乙酸乙酯/石油醚混合物洗脱。
方法L
关于HATU偶合以获得酰胺类的一般方法
将HATU(230mg，0.605mmol)在DMA(2ml)中的溶液添加至底物(0.55mmol)、DIPEA(0.287ml，1.65mmol)及在DMA中的胺(3ml)的混合物中。将所形成的混合物在室温下搅拌过夜，在此段时间后，LCMS分析显示在所有情况中均完全转化成所要的产物。然后，将反应混合物通过SCX处理，再在真空中浓缩。接着，使无水混合物溶于TFA在DCM中的10％溶液内，并在室温下搅拌2小时。使产物在真空中浓缩，然后通过制备型LCMS纯化(纯化设备)。
方法YY1
酰胺偶合
向羧酸(1当量)、胺(1.1当量)、1-羟基苯并三唑(1.1当量)及三乙胺(2.2当量(或若使用胺盐酸盐时为3.3当量))在N-甲基吡咯烷酮中的混合物内，添加(N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.1当量)。然后，将混合物在60℃下加热，并搅拌16小时。在冷却时，将反应混合物以乙酸乙酯稀释，并将有机层以2M氢氧化钠水溶液，接着以盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，并在真空中移除溶剂，得到粗制酰胺中间体。接着，将产物从乙醚中研制，或者在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，通常使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂。
方法YY2
Boc去除保护
向任选已溶解在适宜的有机溶剂(通常为二氯甲烷)中的受保护的胺内，添加强有机酸(例如三氟乙酸)或无机酸(例如在1，4-二氧杂环己烷中在盐酸)。将此混合物在室温下搅拌10分钟至18小时，以获得粗制胺为盐。若必要则纯化可通过硅胶柱色谱法完成，使用二氯甲烷、甲醇、乙酸及H2O或二氯甲烷、甲醇及氨的混合物，和/或通过离子交换色谱法，和/或通过制备型HPLC。
方法YY3
HCl盐形成
使胺(1当量)溶解或悬浮在甲醇中，并添加在1，4-二氧杂环己烷中的4M HCl(1当量)。将混合物以塞子塞住，并搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将残留物使用乙醚研制，并在真空中滤出固体，以乙醚洗涤。接着，使固体在真空烘箱中干燥。
方法YY4
腈还原作用
将1M氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液(2当量)用无水四氢呋喃进一步稀释，再在氮气下使溶液冷却至0℃。使腈(1当量)溶于无水四氢呋喃中，并在氮气下将此溶液逐滴添加至氢化锂铝的溶液中。将所形成的反应混合物在0℃下搅拌30分钟，接着通常在室温下1小时。然后，使反应混合物冷却至0℃，并通过小心添加水，接着添加10％氢氧化钠水溶液，接着添加水使反应猝灭。将混合物搅拌1小时，然后在真空中过滤。使滤液在真空中浓缩，然后通过离子交换色谱法，接着通过硅胶柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂。
中间体化合物A-G的制备
制备A
5-溴-4′-氰基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶基-1′-甲酸叔丁酯
在室温下，向(5-溴-吡啶-3-基)-乙腈(3.62g，18.4mmol)与双-(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(使用J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，2000，p3444-3450中所述的方法制成，4.05g，16.7mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液内添加氢化钠(1.53g，38.4mmol)。在氮气下，将混合物加热至60℃。3小时后，添加另外8ml N，N-二甲基甲酰胺。在另外3小时后，使反应物冷却，然后添加水，并将反应物以乙酸乙酯(x3)萃取。将有机液体合并，并以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，再在真空中浓缩。使粗产物在硅胶Biotage柱上纯化，以40-65％乙醚/石油醚洗脱，获得标题化合物，为黄色油(3.55g，53％)。
制备B
4-(苄氧羰基氨基-甲基)-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-1-甲
酸叔丁酯
B1.4-氰基-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，将4-(3-氯苯基)-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(904mg，4mmol)、磷酸钾(2.3g，11mmol)、双(三-叔丁基膦)-钯(O)(96mg，0.18mmol)、乙醇(5ml)、甲醇(5ml)、甲苯(5ml)及水(5ml)的混合物加热至95℃过夜。使反应物冷却，添加水，并将反应物萃取到乙酸乙酯(x2)中。将有机液体以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，再在真空中浓缩。使粗产物在硅胶Biotage柱上纯化，以30-60％乙酸乙酯/石油醚洗脱。获得产物，为油状物(1.1g，96％)。
B2.4-氨基甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔
丁酯
向4-氰基-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.31g，14.5mmol)在乙醇(280ml)与四氢呋喃(70ml)中的溶液内，添加阮尼镍在水中的浆液(～7g)与氢氧化钠溶液(35ml)。使此混合物在室温及压力下氢化40小时。使反应物经过硅藻土过滤，然后浓缩。将残留物以水润湿，然后萃取到乙酸乙酯(x3)中。将有机液体合并，干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩(5.4g，100％)。
B3.C-4-(苄氧羰基氨基-甲基)-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-
哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-氨基甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.4g，14.5mmol)在四氢呋喃(24ml)中的溶液内，添加在水中的碳酸钠(2.8g，36mmol，在24ml中)。使反应物冷却至0℃，然后逐滴添加氯甲酸苄酯(2.5ml，17.4mmol)。将反应物放置搅拌过夜，慢慢地温热至室温。通过添加水使反应猝灭，接着以乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机液体以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，获得无色油。使此粗制物质在硅胶Biotage柱上纯化，以45-60％乙酸乙酯石油醚洗脱，得到产物为白色泡沫物(6.7g，91％)。
制备C
4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-1，4-二甲酸单-叔丁酯
向4-氰基-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(关于制备B所合成，900mg，2.5mmol)在水(2ml)中的悬浮液内，添加浓硫酸(2ml)。将此混合物加热至100℃过夜，然后使其冷却至室温。将反应物以水(36ml)稀释，接着以固体氢氧化钠将pH改变至13，同时在冰上冷却此反应物。然后，向反应物中添加四氢呋喃(40ml)与二碳酸二-叔丁酯(1.5g)，并将混合物在室温下快速地搅拌5小时。以2N盐酸将pH改变至5，接着将混合物以乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机液体以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩，以获得白色固体(1.0g，100％)。
制备D
{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-甲醇
在室温及氮大气下，向4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-1，4-二甲酸单-叔丁酯(140mg，0.36mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液内，添加氢化锂铝在四氢呋喃的溶液(1M溶液，727μl，0.727mmol)。将混合物加热至50℃，历经3.5小时，然后使其冷却。通过相继添加水(33μl)、氢氧化钠溶液(15％水溶液，33μl)\然后为水(99μl)使反应猝灭。使混合物浓缩，并以甲醇润湿，然后在抽气下过滤。将固体以四氢呋喃与甲醇洗涤，接着在真空中浓缩。通过在三氟乙酸(1ml)与二氯甲烷(3ml)中搅拌30分钟，使残留物去除保护，然后在真空中浓缩，并自甲醇再浓缩。使残留物在硅胶Biotage柱上纯化，以DMAW120至DMAW90洗脱，获得标题化合物(60mg，61％)。
制备E
4-氟-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
E1.3，3-二溴-4-氟-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
向4-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Org Lett 2003，5，5023-5026，1.0g，3.4mmol)在叔丁醇(25ml)中的溶液内，分次添加三溴化吡啶(3.8g，11.97mmol)，并将此混合物在室温下搅拌3天。在真空中移除溶剂，添加水与乙酸乙酯。将混合物在抽气下过滤，然后分离有机层。将含水离份以乙酸乙酯萃取两次，然后合并有机液体，并浓缩。使粗产物在硅胶Biotage柱上纯化，以石油醚/乙酸乙酯洗脱，以获得纯净产物(312mg，29％)。
E2.4-氟-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
将3，3-二溴-4-氟-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(312mg，1.0mmol)、乙酸(4.5ml)、锌粉(658mg，10mmol)及甲醇(4.5ml)的混合物在室温下搅拌3小时。添加盐水，并将反应物以乙酸乙酯萃取。将有机液体以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，以获得标题化合物(184mg，含有～40％脱氟化产物)。以此使用于进一步的反应中。
制备F
4-氯-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
根据制备E中的方案，使用4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶制成。
制备G
C-[4-(3-氯苯基)-1-(9H，-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲胺
G1.4-(3-氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲腈
向4-(3-氯苯基)-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(965mg，3.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液内，添加三氟乙酸(4ml)。将此混合物在室温下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩，并从甲醇(x2)中再浓缩。向此油中添加6-氯-9H-嘌呤(464mg，3.0mmol)、三乙胺(1.0ml)及正-丁醇(5ml)，接着将混合物在密封管中，在微波中加热至160℃，历经3小时。使反应物在真空中浓缩，以甲醇研制，并使固体在真空烘箱中干燥(672mg，66％)。
G2.C-[4-(3-氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲胺
在室温及氮气下，向4-(3-氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲腈(672mg，1.98mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液内，添加氢化锂铝(1M，在四氢呋喃中，3.97ml，4mmol)。形成沉淀物，所以添加另外20ml溶剂。将其搅拌过夜后，以水(200μl)、氢氧化钠溶液(15％，200μl)、然后以水(600μl)使反应猝灭。将此混合物搅拌30分钟，接着使反应物在真空中浓缩。将残留物以甲醇润湿，并在抽气下过滤。使有机液体在硅胶Biotage柱上纯化，以DMAW120至DMAW90洗脱。使此物质通过制备型HPLC纯化，然后在第二个Biotage柱上再纯化，以提供白色固体(131mg，19％)。
制备H
5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在20℃及氮气下，将N-溴琥珀酰亚胺(6.84g，38.42mmol)分次添加至无水二氯甲烷(125ml)中的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5g，32.56mmol)内。将所形成的悬浮液在20℃下搅拌1小时。使反应混合物蒸发，并将所形成的棕色固体以水研制，得到紫色固体，将其通过过滤收集。将粗制固体以热MeOH研制，得到固体，将其通过过滤收集。重复热研制，得到5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.23g，69.1％)，为乳黄色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ 7.94(1H，s)，8.63(1H，s)，12.95(1H，s)
MS m/e MH+232
制备I
4，5-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在室温下，将N-氯琥珀酰亚胺(4.78g，35.81mmol)分次添加至4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5g，32.56mmol)在无水DCM(125ml)中的搅拌的悬浮液内。将所形成的悬浮液搅拌1小时，然后加热至回流，历经5小时，接着使其冷却下来，并在室温下放置搅拌过夜。使反应混合物蒸发，并悬浮于水(50ml)中。将此悬浮液过滤，获得粗产物，为灰色固体。使固体悬浮于热甲醇中，并过滤。然后，使固体悬浮于热乙酸乙酯中，并过滤，得到4，5-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(4.87g，80％)，为灰色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ7.91(1H，s)，8.64(1H，s)，12.87(1H，s)
MS m/e MH+188
制备J
4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在-78℃及氮气下，将正-丁基锂(4.08ml，6.52mmol)逐滴添加至四氢呋喃(40ml)中的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(689mg，2.96mmol)内，历经5分钟期间。将所形成的悬浮液在-78℃下搅拌30分钟。添加碘化甲烷(0.295ml，4.74mmol)，并使反应物温热至环境温度。将反应混合物以水(25ml)稀释，并以乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层以盐水(25ml)洗涤，然后以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在异己烷中的20至50％EtOAc。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(244mg，49.1％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.42(3H，d)，7.43(1H，d)，8.51(1H，s)，12.22(1H，s)
MS m/e MH+168
制备P
4-叔丁氧基羰基氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸
P1.4-叔丁氧基羰基氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-
甲酸乙酯
使4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-4-甲酸乙酯(5g，19.4mmol*)溶于N-甲基吡咯烷酮(41ml)中，并添加三乙胺(2.9ml，21.3mmol)，接着为4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.27g，21.3mmol)。将所形成的混合物在110℃及氮气下加热4小时。使反应混合物静置64小时。将反应混合物以乙酸乙酯稀释，并将有机物质以水洗涤三次。分离出有机物质，干燥(MgSO4)，再在真空中浓缩。使残留物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，以50/50乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到标题化合物，为黄色油(9.70g，＞100％)。
*可市购得自Astatech(目录编号：55743)
P2. 4-叔丁氧基羰基氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-
甲酸
使4-叔丁氧基羰基氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯(7.28g，19.4mmol)溶于乙醇与四氢呋喃的1∶1混合物(总计100ml)中。制备氢氧化钠(3.88g，97mmol)在水(50ml)中的溶液，并将其添加至4-叔丁氧基羰基氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸乙酯的溶液中。将所形成的混合物在60℃下搅拌18小时。使反应物冷却，再在真空中浓缩。使残留物溶于水(100ml)中，并以浓HCl小心地酸化至pH4-5，伴随着冰冷却。将水溶液以乙酸乙酯萃取四次，每次均确保水溶液pH值为4-5。将有机物质合并，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩，得到标题化合物，为黄色胶质(7.3g，＞100％)。使用此产物，无需进一步纯化。
制备Q
3-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯胺
将2-氯-5-氟-嘧啶(900mg，6.8mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(1.63g，7.0mmol)、磷酸钾(3.6g，16.9mmol)及双(三-叔丁基膦)钯(O)(175mg，0.34mmol)在乙醇/甲醇/甲苯/水(各2ml)中的混合物在80℃下加热2小时。然后，使反应物在真空中浓缩，并在乙酸乙酯与水之间进行分配。将水层以乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。使粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2)，以乙酸乙酯/石油醚的混合物洗脱，得到所要的产物(1.3g，100％)。
制备R
4-氨基-哌啶-4-甲酸[3-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
R1. 4，4-二甲基-1-(3-硝基-苯基)-哌啶
使1-氟-3-硝基苯(1.49g，10.61mmol)、4，4-二甲基哌啶(1.20g，10.61mmol)及碳酸钾(2.20g，15.92mmol)溶于DMF(5ml)中，并在90℃下加热18小时。然后，将反应混合物倒入水中，并以乙酸乙酯萃取。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。使粗产物通过柱色谱法进一步纯化(SiO2)，以乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱，得到所要的产物，为具有未反应的1-氟-3-硝基苯的1∶1混合物(1.9g)。将其使用于下一步骤中，无需另外纯化。
R2.3-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯胺
使4，4-二甲基-1-(3-硝基-苯基)-哌啶(2.5g具有1-氟-3-硝基苯的1∶1混合物)溶于乙醇(20ml)中，并添加10％钯/碳(100mg)。然后，使反应混合物在大气压力及室温下氢化4小时。接着，使反应混合物经过硅藻土垫过滤，以乙醇洗涤，并在减压下浓缩。使粗产物通过柱色谱法进一步纯化(SiO2)，以乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱，得到所要的产物，为油状物，其在静置时结晶(0.75g)。
R3.4-[3-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-4-(9H-芴基-9-
基甲氧羰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴基-9-基甲酯
使3-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯胺(0.7g，3.42mmol)、FMOC-PIP(FMOC)OH(可市购得自BAChem(B-3195.0005)，2.0g，3.42mmol)、EDC(0.78g，4.1mmol)及HOBT(0.63g，4.1mmol)溶于DMF(20ml)中，并在室温下搅拌18小时。然后，将反应混合物倒入水中，并以乙醚萃取。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。接着，使粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2)，以乙酸乙酯/己烷的混合物(1∶1)洗脱，得到所要的产物(2.2g，83％)。
R4.4-氨基-哌啶-4-甲酸[3-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
使4-[3-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-4-(9H-芴基-9-基甲氧羰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴基-9-基甲酯(2.2g，2.8mmol)与二异丙基乙胺(5ml)溶于DMF(20ml)中，并在50℃下搅拌4小时。在冷却时，将反应混合物倒入水中，并以乙酸乙酯萃取。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。然后，使粗产物着通过柱色谱法纯化(SiO2)，以乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱，得到所要的产物(0.5g，53％)。
实施例1
4-氨基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(6-氯-吡啶
-3-基甲基)-酰胺
1A.4-(6-氯-吡啶-3-基甲基氨基甲酰基)-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁
酯
将5-氨基甲基-2-氯吡啶(1.28mmol)添加至4-氰基-哌啶-1，4-二甲酸单-叔丁酯(250mg，0.98mmol)、HATU(486mg，1.28mmol)及Hunig氏碱(0.86ml，4.92mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液内，并在室温及氩气氛下搅拌。搅拌17小时后，使反应混合物在二氯甲烷与水之间进行分配。然后，使有机层干燥，过滤，蒸发。可使粗制物质通过快速硅胶柱色谱法纯化，以25％乙酸乙酯-石油醚洗脱，得到标题化合物。
1B.4-氰基-哌啶-4-甲酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺
在室温下，向实施例1A的产物(0.83mmol)在甲醇(30ml)中的溶液内，添加二氧杂环己烷中的4M HCl(30ml)。搅拌20小时后，使溶液浓缩，得到去除保护的胺，为其盐酸盐。可使粗产物在SCX-II酸性树脂上进一步纯化，以甲醇，然后用2M氨-甲醇洗脱，得到标题化合物。
1C.4-氰基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(6-氯-吡啶
-3-基甲基)-酰胺
将4-氰基-哌啶-4-甲酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺(0.80mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(122mg，0.80mmol)、三乙胺(777μl，5.57mmol)及正-丁醇(1.5ml)的脱气的混合物在微波中加热至100℃，历经1.5小时。然后，使反应混合物在乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液之间进行分配。使有机层干燥，过滤，并浓缩。可使粗制混合物通过快速硅胶柱色谱法纯化，以10％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
1D.4-氨基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(6-氯-
吡啶-3-基甲基)-酰胺
在0℃下，将硼氢化钠(141mg，3.73mmol)慢慢地分次添加至4-氰基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺(0.37mmol)与NiCl2.6H2O(177mg，0.75mmol)在甲醇(3ml)中的搅拌的溶液内。15分钟后，使反应混合物温热至室温，并再搅拌17小时。将反应混合物以甲醇稀释，并添加浓HCl(37.3mmol)。然后，将混合物加热至回流，历经1小时。在冷却时，在真空中移除溶剂，并使残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化，以甲醇-二氯甲烷中的10％2M氨洗脱，得到标题化合物。
LC-MS m/z 400/402.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.65(1H，s)，8.64(1H，t)，8.36(1H，d)，8.14(1H，s)，7.79(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.15(1H，d)，6.55(1H，d)，4.35(2H，d)，4.30-4.23(2H，m)，3.45-3.35(2H，m)，2.69(2H，s)，2.12-2.05(2H，m)，1.53-1.43(2H，m)。
实施例2
4-氨基-1-(8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸(3-苯并噁唑
-2-基-苯基)-酰胺
2A.4-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-苯并噁唑-2-基-苯基氨基甲酰基)-哌
啶-1-甲酸叔丁酯
将3-苯并噁唑-2-基-苯胺(1.74mmol)添加至4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1，4-二甲酸单-叔丁酯(600mg，1.74mmol)、HATU(861mg，2.26mmol)及Hunig氏碱(1.52ml，8.71mmol)在DMF(5ml)中的搅拌的溶液内，并在室温及氩气氛下搅拌。搅拌17小时后，使反应混合物在二氯甲烷与水之间进行分配。然后，使有机层干燥，过滤，蒸发。可使粗制物质通过快速硅胶柱色谱法纯化，以25％乙酸乙酯-石油醚洗脱，得到标题化合物。
2B.4-氨基-哌啶-4-甲酸(3-苯并噁唑-2-基-苯基)-酰胺
将三氟乙酸(0.5ml，6.7mmol)逐滴添加至4-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-苯并噁唑-2-基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在二氯甲烷中的溶液(1ml)内。将溶液在室温下搅拌45分钟。使溶剂浓缩，并使粗制混合物在SCX-II酸性树脂上纯化，以甲醇，然后2M氨-甲醇洗脱，得到标题化合物。
2C.5，6-二氨基-4-氯嘧啶
将4，6-二氯-5-氨基嘧啶(Aldrich化学公司)(2.0g，12.2mmol)与浓氨水(20ml)的混合物于密封玻璃管中加热至100℃，并激烈搅拌18小时。将已冷却之管件再充填浓氨水(8ml)，使聚集体破碎，并将混合物在100℃下再加热另外28小时。使混合物蒸发至干燥，并将固体以水(20ml)洗涤，干燥，得到产物，为黄色结晶(1.71g，97％)。LC/MS(LCT1)：Rt1.59[M+H]+147，145。
2D.6-氯-7，9-二氢嘌呤-8-酮
使实施例6A的5，6-二氨基-4-氯嘧啶(1.0g，6.92mmol)与N，N′-羰基二咪唑(2.13g，13.2mmol)在1，4-二氧杂环己烷(20ml)中的混合物在氩气下回流48小时。使溶液浓缩成棕色油，将其研制，并以二氯甲烷洗涤，得到灰白色固体(1.02g，86％)。LC/MS(LCT1)：Rt 2.45[M+H]+173，171。
2E.4-氨基-1-(8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸(3-苯并
噁唑-2-基-苯基)-酰胺
将4-氨基-哌啶-4-甲酸(3-苯并噁唑-2-基-苯基)-酰胺(0.32mmol)、6-氯-7，9-二氢-嘌呤-8-酮(50.5mg，0.30mmol)、三乙胺(0.3ml，2.14mmol)及正-丁醇(3ml)的脱气的混合物在100℃下搅拌18小时。通过蒸发移除溶剂，并使粗制物质在SCX-II酸性树脂上纯化，以甲醇、然后以2M氨-甲醇洗脱，得到标题化合物。LC-MS m/z 471.1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：8.71(1H，s)，8.14-8.07(1H，m)，7.95-7.76(4H，m)，7.56(1H，t)，7.51-7.38(2H，m)，4.04(2H，d)，3.48-3.39(2H，m)，2.15-2.01(2H，m)，1.55(2H，d)。
实施例3
4-氨基-1-(8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸[3-(4-甲基-吡
啶-2-基)-苯基]-酰胺
3A.4-氨基-哌啶-4-甲酸[3-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-酰胺
标题化合物是根据实施例2A与2B中所述的方法，使用3-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯胺代替3-苯并噁唑-2-基-苯胺制成。
3B.4-氨基-1-(8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸[3-(4-甲
基-吡啶-2-基)-苯基]-酰胺
标题化合物是根据实施例2C至2E中所述的方法制成。LC-MS m/z445.1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.47(1H，d)，8.21-8.13(2H，m)，7.75-7.66(3H，m)，7.48(1H，t)，7.25(1H，d)，4.26-4.15(2H，m)，3.59-3.47(2H，m)，2.68(2H，s)，2.48(3H，s)，2.42-2.31(2H，m)，1.74(2H，d)。
实施例4
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(6-氯-吡啶-3-基
甲基)酰胺
4A.4-叔丁氧基羰基氨基-4-(6-氯吡啶-3-基甲基氨基甲酰基)-哌啶
-1-甲酸叔丁酯
将在DMF(20ml)中的5-氨基甲基-2-氯吡啶(4mmol)、4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1，4-二甲酸单-叔丁酯化合物(1.38g，4mmol)、HOBT(0.648g，4.8mmol)及EDC(0.92g，4.8mmol)在室温下搅拌18小时。使反应混合物在二氯甲烷与水之间进行分配。然后，使有机层干燥，过滤，蒸发。使粗制物质通过快速硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯梯度液洗脱，得到标题化合物。
4B.4-氨基-哌啶-4-甲酸6-氯吡啶-3-基甲基酰胺
使4-叔丁氧基羰基氨基-4-(6-氯吡啶-3-基甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3mM)溶于二氯甲烷(30ml)与三氟乙酸(15ml)中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。使溶剂蒸发，并将残留物装填至10g SCX药筒上。使药筒以甲醇、然后以在甲醇中的2M氨洗脱。使甲醇制氨溶液在减压下蒸发，得到标题化合物。
4C.4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(6-氯-吡啶
-3-基甲基)酰胺
在120℃下，将正-丁醇(10ml)中的4-氨基-哌啶-4-甲酸6-氯吡啶-3-基甲基酰胺(0.5mmol)与6-氯脱氮嘌呤(76mg，0.5mmol)及三乙胺(0.28ml，4当量)一起加热66小时。使溶剂蒸发，并将残留物装填至10g SCX药筒上。使药筒以甲醇、然后以在甲醇中的2M氨洗脱。使甲醇制氨溶液在减压下蒸发，得到油状物。将油状物以乙腈研制，通过过滤收集所获得的固体，得到标题化合物。LC-MS m/z 385.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.65(1H，s)，8.67(1H，s)，8.30(1H，d)，8.13(1H，s)，7.72(1H，dd)，7.46(1H，d)，7.16(1H，t)，6.58(1H，dd)，4.40(2H，d)，4.29(2H，d)，3.54(2H，t)，2.21(2H，s)，2.03-1.89(2H，m)，1.45(2H，d)。
实施例5
4-氨基-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(6-氯-吡啶-3-基
甲基)-酰胺
标题化合物是使用实施例4中所述的方法制成，但使用4-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Organic Letters(2003)，Vol.5，No.26，5023-5025)代替4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。LC-MS m/z 385.1H NMR(Me-d3-OD)：8.33(1H，d)，7.93(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.43(1H，d)，7.18(1H，d)，6.57-6.47(2H，m)，4.44(2H，s)，3.93-3.80(2H，m)，3.49-3.36(2H，m)，2.41-2.26(2H，m)，1.69-1.58(2H，m)。
实施例6至13
利用上述方法与中间体，制备实施例6至13的化合物。
实施例21
4-(氨基甲基)-N-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-
基)哌啶-4-甲酰胺
21A.4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
使哌啶-4-甲腈(98g，889.64mmol)溶于DCM(1200ml)中，向其中分次添加二碳酸二-叔丁酯(204g，934.12mmol)。将反应物在25℃下搅拌一小时，然后蒸发至干燥。使粗制胶质溶于异己烷(300ml)中，在冰浴中冷却，并搅拌，得到固体，将其通过过滤收集，且在真空下干燥，得到4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(155g，83％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，1.59-1.65(2H，m)，1.80-1.85(2H，m)，3.03(1H，q)，3.14-3.19(2H，m)，3.51-3.57(2H，m)
21B.4-氰基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯
在-78℃及氮气下，将LDA的溶液(107ml，214.01mmol)添加至4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30g，142.67mmol)在THF(250ml)中的搅拌的溶液内。将所形成的溶液在-78℃下搅拌30分钟。添加氯甲酸乙酯(16.37ml，171.21mmol)。将所形成的溶液搅拌，并使其温热至室温。以饱和NaHCO3(250ml)使反应混合物猝灭，以DCM萃取，并将有机层以饱和盐水(100ml)洗涤，然后以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗制物质，为橙色油。使此物质通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在异己烷中的10％EtOAc。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-氰基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯(20.80g，51.6％)，为黄色油。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t)，1.46(9H，s)，1.96-2.00(2H，m)，2.04-2.08(2H，m)，3.12(2H，s)，4.09-4.14(2H，m)，4.29(2H，q)。
21C.4-(氨基甲基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯
将乙酸(100ml)中的氧化铂(IV)(0.724g，3.19mmol)与4-氰基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯(9g，31.88mmol)，在5巴的氢气氛下，在25℃下搅拌1天。使粗产物经过硅藻土过滤，并使滤液通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯(7.59g，83％)，为无色油。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.27-1.28(3H，m)，1.30-1.37(2H，m)，1.41(2H，s)，1.45(9H，s)，2.10(2H，d)，2.78(2H，s)，2.91-2.97(2H，m)，3.89(2H，s)，4.21(2H，q)。
21D.4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙
酯
将4-(氨基甲基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯(7g，24.44mmol)、二苯甲酮亚胺(4.10ml，24.44mmol)及对-甲苯磺酸(1.263g，7.33mmol)添加至DCM(200ml)中，并在25℃下搅拌3天。以饱和NaHCO3(100ml)使反应混合物猝灭，以DCM(3×100ml)萃取，使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色胶质。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，以异己烷中的0至10％EtOAc洗脱。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯(5.86g，53.2％)，为无色胶质。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t)，1.44(9H，s)，2.11-2.14(2H，m)，3.00(2H，t)，3.46(2H，s)，3.79-3.81(2H，m)，4.20(2H，q)，7.10-7.12(2H，m)，7.27-7.32(2H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.44-7.50(3H，m)，7.56-7.58(2H，m)
MS m/e MH+451
21E.4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
将二氧杂环己烷中的氯化氢4M(10.52ml，42.08mmol)添加至二氧杂环己烷(10ml)中的4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯(2.37g，5.26mmol)内。将所形成的溶液在环境温度下搅拌2小时。使反应混合物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到4-((二苯亚甲基-氨基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.530g，83％)，为黄色胶质。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.45(2H，d)，2.12-2.15(2H，m)，2.71-2.77(2H，m)，2.86-2.91(2H，m)，3.48(2H，s)，4.20(2H，q)，7.10-7.13(2H，m)，7.27-7.38(3H，m)，7.40-7.48(3H，m)，7.57-7.60(2H，m)
MS m/e MH+351
21F.4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)
哌啶-4-甲酸乙酯
将N-乙基二异丙基胺(0.982ml，5.68mmol)添加至BuOH(20ml)中的4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.53g，4.37mmol)与4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.670g，4.37mmol)内。将所形成的溶液在60℃下搅拌24小时。将反应混合物以EtOAc(50ml)稀释，并相继以水(50ml)与饱和盐水(25ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将粗制固体以MeOH研制，得到固体，将其通过过滤收集，并在真空下干燥，得到4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.440g，70.5％)，为黄色胶质。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，t)，1.56-1.63(2H，m)，2.16(2H，d)，3.33-3.43(2H，m)，3.46(2H，s)，4.15(2H，q)，4.30-4.34(2H，m)，6.58(1H，d)，7.15-7.18(3H，m)，7.35-7.54(8H，m)，8.12(1H，s)，11.63(1H，s)
MS m/e MH+468
21G. 4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)
哌啶-4-甲酸
将氢氧化锂单水合物(0.646g，15.40mmol)添加至水(7.50ml)、THF(30ml)及乙醇(30.0ml)中的4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.44g，3.08mmol)内。将所形成的溶液在环境温度下搅拌7天。使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(1.320g，98％)，为黄色胶质。
MS m/e MH+440
21H.4-(氨基甲基)-N-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]
嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺
在20℃及氮气下，将HATU (419mg，1.10mmol)以一份添加至DMA(5ml)中的4-((二苯亚甲基-氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(440mg，1.00mmol)、(5-溴噻吩-2-基)甲胺盐酸盐(229mg，1.00mmol)及DIPEA(0.699ml，4.00mmol)内。将所形成的溶液在20℃下搅拌24小时。将反应混合物以EtOAc(100ml)稀释，并相继以水(2×100ml)与饱和盐水(50ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在DCM中的0至10％MeOH。使纯化级分蒸发至干燥，得到N-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺。使产物溶于IPA(5.00ml)、水(1ml)及异丙醇中的氯化氢6N(1.669ml，10.01mmol)内。将溶液在20℃下搅拌24小时。使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7MNH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥。将粗制胶质以Et2O研制，得到固体，将其通过过滤收集，并在真空下干燥，得到4-(氨基甲基)-N-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(134mg，29.8％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.51(2H，m)，1.79(2H，s)，2.07-2.10(2H，m)，2.66(2H，s)，3.40(2H，d)，4.28(2H，q)，4.42(2H，d)，6.56(1H，d)，6.82(1H，d)，7.03(1H，d)，7.15(1H，d)，8.12(1H，s)，8.71(1H，t)，11.62(1H，s)
MS m/e MH+ 451
实施例22
4-(氨基甲基)-N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-]嘧啶-4-
基)哌啶-4-甲酰胺
在20℃及氮气下，将HATU(419mg，1.10mmol)以一份添加至DMA(5ml)中的4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(440mg，1.00mmol)(实施例21G)、(5-氯噻吩-2-基)甲胺盐酸盐(184mg，1.00mmol)及DIPEA(0.699ml，4.00mmol)内。将所形成的溶液在20℃下搅拌24小时。将反应混合物以EtOAc(100ml)稀释，并相继以水(2×100ml)与饱和盐水(50ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在DCM中的0至5％MeOH。使纯化级分蒸发至干燥，得到N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺。使产物溶于IPA(5.00ml)、水(1ml)中，并添加异丙醇中的氯化氢6N(1.669ml，10.01mmol)。将溶液在20℃下搅拌24小时。使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7MNH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥。将胶质以Et2O研制，得到固体，将其通过过滤收集，并在真空下干燥，得到4-(氨基甲基)-N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(117mg，28.9％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.51(2H，m)，2.08(2H，d)，2.66(2H，s)，3.40(2H，s)，4.28(2H，d)，4.40-4.41(2H，m)，6.56(1H，d)，6.84(1H，d)，6.92(1H，d)，7.15(1H，d)，8.12(1H，s)，8.71(1H，s)，11.62(1H，s)
MS m/e MH+ 405
实施例23
4-(氨基甲基)-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
-4-基)哌啶-4-甲酰胺
在20℃及氮气下，将HATU(419mg，1.10mmol)以一份添加至DMA(5ml)中的4-((二苯亚甲基-氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(440mg，1.00mmol)(实施例21G)、(5-甲基噻吩-2-基)甲胺(127mg，1.00mmol)及DIPEA(0.525ml，3.00mmol)内。将所形成的溶液在20℃下搅拌24小时。将反应混合物以EtOAc(100ml)稀释，并相继以水(2×100ml)与饱和盐水(50ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在DCM中的0至10％MeOH。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺。使产物溶于IPA(5.00ml)、水(1ml)中，并添加异丙醇中的氯化氢6N(1.669ml，10.01mmol)。将溶液在20℃下搅拌24小时。使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥。将胶质以Et2O研制，得到固体，将其通过过滤收集，并在真空下干燥，得到4-(氨基甲基)-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(80mg，20.78％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.49(2H，m)，1.66(2H，s)，2.07-2.11(2H，m)，2.37(3H，s)，2.65(2H，s)，3.38-3.45(2H，m)，4.25-4.30(2H，m)，4.41(2H，d)，6.55(1H，d)，6.59-6.60(1H，m)，6.73(1H，d)，7.14-7.16(1H，m)，8.12(1H，s)，8.61(1H，t)，11.62(1H，s)
MS m/e MH+ 385
实施例24
4-(氨基甲基)-N-((3-溴异噁唑-5-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
-4-基)哌啶-4-甲酰胺
24A.4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙
酯
将4-(氨基甲基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯(7g，24.44mmol)与二碳酸二-叔丁酯(5.90ml，25.67mmol)添加至DCM(200ml)中，并在25℃下搅拌1天。以饱和NaHCO3(100ml)使反应混合物猝灭，以DCM(2×100ml)萃取，使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色胶质。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱在异己烷中的15％EtOAc。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯(8.54g，90％)，为无色胶质。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.44(18H，d)，2.01-2.06(2H，m)，3.08(2H，d)，3.30(2H，d)，3.75(2H，d)，4.19(4H，m)，4.74(1H，s)
24B.1-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌啶-4-甲酸
将氢氧化锂单水合物(4.61g，109.97mmol)添加至水(20.00ml)、甲醇(80ml)及THF(80ml)中的4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯(8.5g，21.99mmol)内。将所形成的溶液在环境温度下搅拌3小时。使反应混合物蒸发至干燥，并再溶解于EtOAc(100ml)中，且以水(50ml)洗涤。使水溶液以1M柠檬酸酸化，并以乙酸乙酯(2×100ml)萃取。使有机物质干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到粗产物1-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁氧基羰基氨基)-甲基)哌啶-4-甲酸(4.65g，59.0％)，为黄色胶质，将其使用于下一步骤中，无需纯化。
24C.4-((3-溴异噁唑-5-基)甲基氨基甲酰基)-4-((叔丁氧基羰基氨
基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃及空气下，将六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(1.909g，5.02mmol)添加至DMA(20ml)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌啶-4-甲酸(1.2g，3.35mmol)、(3-溴异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(0.715g，3.35mmol)及N-乙基二异丙基胺(2.317ml，13.39mmol)内，历经1分钟期间。将所形成的溶液在20℃下搅拌1天。将反应混合物以EtOAc(100ml)稀释，并相继以水(2×100ml)与饱和盐水(50ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在异己烷中的10至50％EtOAc。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-((3-溴异噁唑-5-基)甲基氨基甲酰基)-4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.355g，20.49％)，为黄色胶质。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.45(9H，s)，1.87-1.93(2H，m)，3.29-3.34(4H，m)，3.58-3.64(2H，m)，4.55(2H，s)，4.80(1H，s)，6.26(1H，s)，6.53(1H，s)
MS m/e MH+517
24D.4-(氨基甲基)-N-((3-溴异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
将异丙醇中的盐酸6N(2.287ml，13.72mmol)添加至IPA(2ml)中的4-((3-溴异噁唑-5-基)甲基氨基甲酰基)-4-((叔丁氧基羰基氨基)-甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(355mg，0.69mmol)内。将所形成的悬浮液在20℃下搅拌18小时。使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-N-((3-溴异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺(196mg，90％)，为黄色胶质。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.40-1.47(2H，m)，1.99-2.04(2H，m)，2.83(2H，s)，2.92-2.95(4H，m)，4.53-4.55(2H，m)，6.25(1H，s)，8.72(1H，s)
MS m/e MH+ 317
24E.4-(氨基甲基)-N-((3-溴异噁唑-5-基)甲基)-1-(7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺
将N-乙基二异丙基胺(0.129ml，0.74mmol)添加至丁-1-醇(2ml)中的4-(氨基甲基)-N-((3-溴异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺(196mg，0.62mmol)与4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(95mg，0.62mmol)内。将所形成的溶液在60℃下搅拌3小时。使反应混合物蒸发，并使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使含有产物的洗脱级分蒸发至干燥。使产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为具有氨的DCM中的0至15％MeOH。以乙醚研制后，使纯化级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-N-((3-溴异噁唑-5-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(117mg，43.6％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.52(4H，m)，2.07-2.10(2H，m)，2.69(2H，s)，3.42(2H，d)，4.24-4.29(2H，m)，4.48(2H，s)，6.56(1H，d)，6.66(1H，s)，7.15(1H，d)，8.12(1H，s)，8.71(1H，s)，11.62(1H，s)
MS m/e MH+434
实施例25
N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(氨基甲基)-1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
-4-基)哌啶-4-甲酰胺
将N-乙基二异丙基胺(0.066ml，0.38mmol)添加至丁-1-醇(2ml)中的3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(73.4mg，0.31mmol)与N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(氨基甲基)哌啶-4-甲酰胺(90mg，0.31mmol)内。将所形成的溶液在20℃下搅拌3小时。蒸发反应混合物，并使粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge制备型C18OBD柱，5μ硅胶，19毫米直径，100毫米长度)，使用水(含有0.1％TFA)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂，然后重复使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有所要化合物的洗脱级分蒸发至干燥，得到N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(氨基甲基)-1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(36.0mg，23.70％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.57-1.64(2H，m)，2.22(2H，d)，2.78(2H，s)，3.47(2H，d)，4.15(2H，d)，4.52(2H，d)，6.24(1H，s)，6.91-6.95(1H，m)，6.99-7.03(1H，m)，7.32-7.35(1H，m)，7.43(1H，d)，8.29(1H，s)，8.58(1H，t)，11.15(1H，s)
MS m/e MH+483
实施例26
N-((H-吲哚-2-基)甲基)-4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-
基)哌啶-4-甲酰胺
26A.1-(叔丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-甲酸
在25℃下，将氢氧化锂(21.25ml，42.50mmol)在水中的溶液添加至4-氰基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯(3g，10.63mmol)在THF(42.5ml)中的搅拌的溶液内。将所形成的混合物在25℃下搅拌18小时。将反应混合物以Et2O(100ml)稀释，并以水(50ml)洗涤。将水层合并，然后以柠檬酸(1N，50ml)酸化。将产物萃取到DCM中。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物1-(叔丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-甲酸(2.73g，101％)，为黄色液体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.41(9H，s)，1.78-1.85(2H，m)，2.04(2H，d)，2.95(2H，t)，3.96(2H，d)，13.9(1H，s)
26B.4-((1H-吲哚-2-基)甲基氨基甲酰基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁
酯
在20℃及氮气下，将HATU(2224mg，5.85mmol)以一份添加至DMA(15ml)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-甲酸(1352mg，5.32mmol)、(1H-吲哚-2-基甲基)胺(933mg，6.38mmol)及DIPEA(2.79ml，15.96mmol)内。将所形成的溶液在20℃下搅拌24小时。将反应混合物以EtOAc(100ml)稀释，并相继以水(2×100ml)与饱和盐水(50ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在异己烷中的20至50％EtOAc。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-((1H-吲哚-2-基)甲基氨基甲酰基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(930mg，45.7％)，为乳黄色固体。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.90(2H，d)，2.06-2.14(2H，m)，3.00(2H，s)，4.22(2H，s)，4.56(2H，d)，6.38-6.39(1H，m)，6.86(1H，d)，7.09(1H，t)，7.18(1H，d)，7.33(1H，d)，7.56(1H，d)，8.64(1H，s)
MS m/e M-H 381
26C.4-((1H-吲哚-2-基)甲基氨基甲酰基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸
叔丁酯
将乙酸(30ml)中的氧化铂(IV)(55.2mg，0.24mmol)与4-((1H-吲哚-2-基)甲基氨基甲酰基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(930mg，2.43mmol)在1大气压的氢气氛下，在25℃下搅拌1天。将反应混合物过滤，并使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7MNH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到4-((1H-吲哚-2-基)甲基氨基甲酰基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(891mg，95％)，为无色胶质。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.44-1.45(9H，m)，2.01-2.06(2H，m)，2.79-2.82(2H，m)，2.88-2.92(1H，m)，3.28(2H，d)，3.66-3.69(2H，m)，4.52-4.55(2H，m)，6.30(1H，s)，7.04-7.08(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.30-7.32(1H，m)，7.53(1H，d)，8.26(1H，s)，9.24(1H，s)
MS m/e M-H 385
26D.N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(氨基甲基)哌啶-4-甲酰胺
将二氧杂环己烷中的氯化氢4M(2001μl，57.63mmol)添加至4-((1H-吲哚-2-基)甲基氨基甲酰基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(891mg，2.31mmol)内。将所形成的溶液在环境温度下搅拌2小时。使反应混合物溶于甲醇中，并通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(氨基甲基)哌啶-4-甲酰胺(639mg，97％)，为黄色胶质。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.38-1.45(2H，m+H2O)，2.00-2.05(2H，m)，2.82(2H，s)，2.86-2.89(4H，m)，4.54(2H，s)，6.30(1H，d)，7.04-7.08(1H，m)，7.11-7.15(1H，m)，7.29-7.32(1H，m)，7.53(1H，d)，7.95(1H，s)，9.37(1H，s)
MS m/e MH+287
26E.N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺
将N-乙基二异丙基胺(0.109ml，0.63mmol)添加至丁-1-醇(2ml)中的N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(氨基甲基)哌啶-4-甲酰胺(150mg，0.52mmol)与4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(80mg，0.52mmol)内。将所形成的溶液在60℃下搅拌18小时。使反应混合物蒸发，并使粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge制备型C18OBD柱，5μ硅胶，19毫米直径，100毫米长度)，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有所要化合物的洗脱级分蒸发至干燥，得到N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(74.0mg，35.0％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.53(2H，m)，2.16(2H，d)，2.73(2H，s)，3.48(2H，t)，4.27-4.30(2H，m)，4.52(2H，d)，6.23(1H，s)，6.57(1H，d)，6.91-6.95(1H，m)，6.98-7.03(1H，m)，7.16(1H，d)，7.32-7.34(1H，m)，7.43(1H，d)，8.12(1H，s)，8.58(1H，d)，11.17(1H，s)，11.62(1H，s)
MS m/e MH+404
实施例27
4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶
-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
27A.4-氰基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-
甲酸叔丁酯
在20℃及氮气下，将HATU(3.29g，8.65mmol)以一份添加至DMA(20ml)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-甲酸(2g，7.87mmol)、3-氨基甲基-6-(三氟甲基)吡啶(1.385g，7.87mmol)及DIPEA(4.12ml，23.60mmol)内。将所形成的溶液在20℃下搅拌24小时。将反应混合物以EtOAc(100ml)稀释，并相继以水(2×100ml)与饱和盐水(50ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在异己烷中的20至50％EtOAc。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-氰基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.760g，54.3％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.92(2H，d)，2.06-2.14(2H，m)，3.02(2H，t)，4.22(2H，s)，4.57-4.59(2H，m)，6.79(1H，s)，7.68(1H，d)，7.79-7.82(1H，m)，8.66(1H，d)
MS m/e M-H 411
27B.4-(氨基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)哌
啶-1-甲酸叔丁酯
将乙酸(30ml)中的氧化铂(IV)(0.097g，0.43mmol)与4-氰基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.76g，4.27mmol)，在1大气压的氢气氛下，在25℃下搅拌1天。将反应混合物过滤，并使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.200g，67.5％)，为无色胶质。
MS m/e M-H 415
27C.4-(氨基甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰
胺
将二氧杂环己烷中的氯化氢4M(5.76ml，23.05mmol)添加至4-(氨基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.88mmol)中。将所形成的溶液在环境温度下搅拌2小时。使反应混合物溶于甲醇中，并通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺(0.670g，73.5％)，为黄色胶质。
MS m/e MH+317
27D.4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲
基)哌啶-4-甲酰胺
将4-(氨基甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺(500mg，1.58mmol)、二苯甲酮亚胺(0.265ml，1.58mmol)及对-甲苯磺酸(82mg，0.47mmol)添加至DCM(10ml)中，并在25℃下搅拌1天。以饱和NaHCO3(20ml)使反应混合物猝灭，以DCM(3×20ml)萃取，使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色胶质。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，以具有氨的DCM中的0至10％MeOH，然后以DCM中的10％甲醇洗脱。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺(352mg，46.3％)，为无色干膜。
MS m/e MH+481
27E.4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-((6-(三氟甲
基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
将N-乙基二异丙基胺(0.153ml，0.88mmol)添加至丁-1-醇(4ml)中的4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺(352mg，0.73mmol)与4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(112mg，0.73mmol)内。将所形成的溶液在80℃下搅拌18小时。将反应混合物以EtOAc(50ml)稀释，并相继以水(50ml)与饱和盐水(25ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为具有氨的DCM中的2至4％MeOH。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺，为无色胶质。
使4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺(0.00μg)悬浮于水(1ml)与异丙醇中的氯化氢6N(1.221ml，7.33mmol)内，并在环境温度下搅拌24小时。使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使含有产物的洗脱级分蒸发至干燥。使粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge制备型C18OBD柱，5μ硅胶，19毫米直径，100毫米长度)，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有所要化合物的洗脱级分蒸发至干燥。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液具有氨的DCM中的2至10％MeOH。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺(87mg，27.4％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.47-1.54(2H，m)，2.08-2.11(2H，m)，2.71(2H，s)，3.42(2H，d)，4.25-4.28(2H，m)，4.46(2H，d)，6.56(1H，d)，7.15(1H，s)，7.86(1H，d)，7.98(1H，d)，8.12(1H，s)，8.68(1H，t)，8.71(1H，s)，11.62(1H，s)
MS m/e MH+434
实施例28
(1-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯
基)哌啶-4-基)甲胺
28A.4-氰基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使4-(3-溴苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.49g，15.04mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁二氯化钯(II)(0.544g，0.75mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H吡唑(3.13g，15.04mmol)及三盐基性磷酸钾(12.77g，60.17mmol)溶于二氧杂环己烷(40ml)中，并在75℃下加热过夜。使反应物蒸发至干燥，以水(50ml)使反应猝灭，以乙醚(3×75ml)萃取，使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到黑色固体。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在DCM中的0至5％MeOH。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-氰基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.32g，78％)，为橙色胶质。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.49(9H，d)，1.91-2.02(2H，m)，2.10(2H，t)，3.19-3.25(2H，m)，3.95(3H，s)，4.29(2H，s)，7.29-7.31(1H，m)，7.38-7.48(2H，m)，7.56(1H，d)，7.64(1H，s)，7.76-7.76(1H，m)
MS m/e(M-tBu)+311
28B.4-(氨基甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯
将乙酸(50ml)中的4-氰基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.74g，7.48mmol)与氧化铂(IV)(0.3g，1.32mmol)在25℃下，在5巴的氢气氛下搅拌16小时。使反应混合物经过硅藻土过滤，并使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7MNH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.350g，85％)，为黄色胶质。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.43(9H，d)，1.69-1.76(2H，m)，2.20(2H，d)，2.79(2H，s)，3.08-3.14(2H，m)，3.73(2H，d)，3.95(3H，s)，7.15-7.18(1H，m)，7.32-7.38(3H，m)，7.60(1H，s)，7.74(1H，s)
MS m/e(M-tBu)+315
28C.4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯
基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(氨基甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.34g，6.32mmol)、二苯甲酮亚胺(1.060ml，6.32mmol)及对-甲苯磺酸(0.326g，1.89mmol)添加至DCM(60ml)中，并在25℃下搅拌1天。以饱和NaHCO3(20ml)使反应混合物猝灭，以DCM(3×20ml)萃取，使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色胶质。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，以在异己烷中的0至50％EtOAc洗脱。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.450g，72.5％)，为无色胶质。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.98-2.05(2H，m)，2.30(2H，d)，3.09-3.16(2H，m)，3.45(2H，s)，3.75(2H，d)，3.89(3H，s)，6.65-6.68(2H，m)，7.09-7.12(1H，m)，7.25-7.42(10H，m)，7.51-7.54(2H，m)，7.61-7.62(1H，m)
MS m/e MH+ 535
28D.N-(二苯亚甲基)-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-
基)甲胺
将二氧杂环己烷中的氯化氢4M(9.16ml，36.66mmol)添加至二氧杂环己烷(15ml)中的4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.45g，4.58mmol)内。将所形成的溶液在环境温度下搅拌2小时。使反应混合物溶于甲醇中，并通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到N-(二苯亚甲基)-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺(1.790g，90％)，为黄色干膜。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ2.03-2.09(2H，m)，2.30(2H，d)，2.78-2.84(2H，m)，2.94-3.00(2H，m)，3.48(2H，s)，3.89(3H，s)，6.65-6.68(2H，m)，7.11-7.15(1H，m)，7.27-7.34(8H，m)，7.24-7.36(2H，m)，7.51-7.54(2H，m)，7.62-7.62(1H，m)
MS m/e MH+435
28E.(1-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-
基)苯基)哌啶-4-基)甲胺
将N-乙基二异丙基胺(0.125ml，0.72mmol)添加至丁-1-醇(4ml)中的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(139mg，0.60mmol)(制备H)与N-(二苯亚甲基)-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺(260mg，0.60mmol)内。将所形成的溶液在20℃下搅拌4天。将反应混合物以EtOAc(50ml)稀释，并相继以水(50ml)与饱和盐水(50ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在DCM中的0至5％MeOH。使纯化级分蒸发至干燥，得到1-(1-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)-N-(二苯亚甲基)甲胺，为黄色胶质。使此物质溶于IPA(4.00ml)与水(1ml)中。添加异丙醇中的氯化氢6N(0.997ml，5.98mmol)，并将溶液在20℃下搅拌18小时。使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥。将胶质以Et2O研制，得到固体，将其通过过滤收集，并在真空下干燥，得到(1-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺(128mg，45.9％)，为乳黄色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.02(2H，t)，2.32(2H，d)，2.76(2H，s)，3.83(5，d)，7.24(1H，d)，7.35(1H，t)，7.42(1H，d)，7.51(1H，s)，7.56(1H，s)，7.88(1H，s)，8.17(1H，s)，8.23(1H，s)
MS m/e MH+466
实施例29
(1-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯
基)哌啶-4-基)甲胺
将N-乙基二异丙基胺(0.120ml，0.69mmol)添加至丁-1-醇(4ml)中的4，5-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(108mg，0.58mmol)(制备I)与N-(二苯亚甲基)-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺(250mg，0.58mmol)(实施例28D)内。将所形成的溶液在110℃下搅拌2小时。添加异丙醇中的氯化氢6N(0.959ml，5.75mmol)与水(1ml)，并持续加热10分钟。使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使含有产物的洗脱级分蒸发至干燥。使粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge制备型C18OBD柱，5μ硅胶，19毫米直径，100毫米长度)，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有所要化合物的洗脱级分蒸发至干燥，得到(1-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺(81mg，33.4％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.98-2.01(2H，m)，2.26(2H，s)，2.72(2H，s)，3.87(5H，s)，7.24(1H，s)，7.35(1H，t)，7.40-7.42(1H，m)，7.45(1H，s)，7.56(1H，s)，7.87-7.88(1H，m)，8.17(1H，s)，8.21(1H，s)
MS m/e MH+422
实施例30
(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
-4-基)哌啶-4-基)甲胺
将N-乙基二异丙基胺(0.120ml，0.69mmol)添加至丁-1-醇(4ml)中的4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(96mg，0.58mmol)(制备J)与N-(二苯亚甲基)-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺(250mg，0.58mmol)(实施例28D)内。将所形成的溶液在110℃下搅拌2小时。添加异丙醇中的氯化氢6N(0.959ml，5.75mmol)与水(1ml)，并持续加热10分钟。使产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使含有产物的洗脱级分蒸发至干燥。使粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge制备型C18 OBD柱，5μ硅胶，19毫米直径，100毫米长度)，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有所要化合物的洗脱级分蒸发至干燥，得到(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺(41.0mg，17.75％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.95-2.01(2H，m)，2.26-2.30(2H，m)，2.36-2.37(3H，m)，2.72(2H，s)，3.19(2H，t)，3.67-3.71(2H，m)，3.87(3H，s)，7.03(1H，s)，7.23(1H，d)，7.35(1H，t)，7.41(1H，d)，7.55(1H，s)，7.87-7.87(1H，m)，8.16(2H，d)，11.44(1H，s)
MS m/e MH+ 402
实施例31
(1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯
基)哌啶-4-基)甲胺
将N-乙基二异丙基胺(0.120ml，0.69mmol)添加至丁-1-醇(4ml)中的3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(134mg，0.58mmol)与N-(二苯亚甲基)-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺(250mg，0.58mmol)内。将所形成的溶液在20℃下搅拌4小时。添加异丙醇中的HCl6N(1ml，0.41mmol)与水(0.5ml)，并将反应物搅拌18小时。使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使粗产物从柱中使用7MNH3/MeOH洗脱。使粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge制备型C18OBD柱，5μ硅胶，19毫米直径，100毫米长度)，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有所要化合物的洗脱级分蒸发至干燥，得到不纯产物，为黄色胶质。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为具有氨的DCM中的5％MeOH。使纯化级分蒸发至干燥。以乙醚研制，获得(1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺(78mg，29.0％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.96-2.02(2H，m)，2.32(2H，d)，2.74(2H，s)，3.44(2H，d)，3.87(3H，s)，4.06-4.10(2H，m)，7.24(1H，d)，7.36(1H，t)，7.42(1H，d)，7.57(1H，s)，7.88(1H，s)，8.17(1H，s)，8.28(1H，s)
MS m/e MH+467
实施例32
N，N-二甲基-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌
啶-4-基)甲胺的制备
32A.(GC4). 4-((二甲氨基)甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯
基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将甲醛(37％水溶液)(2.010ml，26.99mmol)添加至4-(氨基甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.54mmol(上文制备B2)与乙酸(0.031ml，0.54mmol)中。将所形成的溶液在环境温度下搅拌10分钟，然后以一份添加三乙酰氧基硼氢化钠(343mg，1.62mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。使反应混合物浓缩，并以饱和NaHCO3调整至pH 7，接着以DCM(20ml)萃取，并经过相转移杯过滤。使水层与有机层接受离子交换层析法，使用SCX柱。使粗产物从柱中使用2M NH3/MeOH洗脱，然后通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在DCM中的0至5％MeOH。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-((二甲氨基)甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(119mg，55.3％)，为无色胶质；质谱：M+H+399。
32B.(GC5).N，N-二甲基-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌
啶-4-基)甲胺
将TFA(2ml)添加至DCM(2ml)中的4-((二甲氨基)甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(119mg，0.30mmol)内。将所形成的溶液在环境温度下搅拌1小时。使反应混合物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用2M NH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到N，N-二甲基-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺(83mg，93％)，为无色胶质；质谱：M+H+299。
32C.N，N-二甲基-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤
-6-基)哌啶-4-基)甲胺
使N，N-二甲基-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺(83mg，0.28mmol)、6-氯嘌呤(45.1mg，0.29mmol)及三乙胺(0.194ml，1.39mmol)溶于丁-1-醇(2ml)中，并加热至100℃，历经16小时。使反应混合物冷却至环境温度，并蒸发溶剂。使粗产物通过制备型HPLC纯化，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有所要化合物的洗脱级分蒸发至干燥，得到所要的N，N-二甲基-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)甲胺(69mg，59.6％)，为白色固体；NMR光谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ2.03(8H，m)，2.39(2H，m)，2.49(2H，s)，3.68(2H，m)，3.96(3H，s)，4.95(2H，m)，7.32(3H，m)，7.51(1H，s)，7.62(1H，s)，7.76(1H，m)，7.90(1H，s)，8.34(1H，s)；质谱：M+H+417。
实施例33
6-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-
基)-9H-嘌呤的制备
33A.GC6.(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌
啶-4-基)甲醇
使(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(454mg，1.67mmol(描述于上文制备D中)、6-氯嘌呤(272mg，1.76mmol)及三乙胺(1.166ml，8.37mmol)溶于丁-1-醇(15ml)中，并加热至100℃，历经16小时。使反应混合物冷却，然后蒸发至干燥，并再溶解于DCM与MeOH(50ml)中，且以水(20ml)与饱和盐水(20ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发成粗产物。将粗制胶质以Et2O研制，得到固体，将其通过过滤收集，并在高真空下，在60℃下干燥16小时，得到标题化合物，为黄色固体(620mg，95％)；NMR光谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.86(2H，m)，2.13(2H，m)，3.35(2H，m)，3.45(2H，m)，3.79(3H，s)，4.56(1H，m)，4.78(2H，m)，7.20(1H，m)，7.26(1H，m)，7.33(1H，m)，7.52(1H，s)，7.80(1H，s)，8.02(1H，s)，8.10(2H，m)，12.88(1H，s)；质谱：M+H+390。
33B.(GC7).4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)
哌啶-4-甲醛
在室温下，将Dess-Martin过碘烷(692mg，1.63mmol)以一份添加至二氯甲烷(10ml)中的(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)甲醇(489mg，1.26mmol)内。将所形成的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物以DCM(10ml)稀释，并以2M NaOH(25ml)洗涤。使水层以2M HCl酸化至pH 8，然后萃取到DCM(2×50ml)中，接着使合并的有机物质以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使任何不溶性物质溶于MeOH中，并添加至粗产物内，然后再蒸发。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在DCM中的0至5％MeOH。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲醛(144mg，29.6％)，为白色固体；NMR光谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.99(2H，m)，2.48(2H，m)，3.55(2H，m)，3.78(3H，s)，4.89(2H，m)，7.11(1H，m)，7.31(1H，m)，7.43(1H，m)，7.47(1H，m)，7.82(1H，m)，8.05(1H，s)，8.13(2H，m)，9.52(1H，s)，12.94(1H，s)；质谱：M+H+388。
33C.6-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌
啶-1-基)-9H-嘌呤
将吡咯烷(0.415ml，4.97mmol)添加至MeOH(3ml)与EtOH(3ml)的混合物中的4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲醛(77mg，0.20mmol)和干燥的3A分子筛内。将所形成的溶液在环境温度下搅拌16小时。蒸发溶剂，然后将无水DCM(5ml)与无水MeOH(5ml)添加至残留物中，接着添加硼氢化钠(22.56mg，0.60mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物以DCM(50ml)稀释，并以乙酸酸化，接着添加至SCX柱中。使所要的产物从柱中使用2M NH3/MeOH洗脱，然后与蒸发的有机层合并，并再蒸发溶剂，得到粗产物。使粗产物通过制备型HPLC纯化，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有所要化合物的洗脱级分蒸发至干燥，得到6-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)-9H-嘌呤(56.0mg，63.7％)，为米黄色固体；NMR光谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.43(4H，m)，1.85(2H，m)，2.17(6H，m)，2.63(2H，s)，3.62(2H，m)，3.79(3H，s)，4.65(2H，m)，7.19(1H，m)，7.25(1H，m)，7.32(1H，m)，7.53(1H，s)，7.80(1H，s)，8.02(1H，s)，8.11(2H，m)，12.43(1H，s)；质谱：M+H+443。
实施例34
3-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)丙
-1-胺的制备
34A.GC8.4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-甲腈
将TFA(5ml)添加至DCM(5ml)中的4-氰基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.73mmol)(上文制备B1)内。将所形成的溶液在环境温度下搅拌1小时。使反应混合物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用2M NH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-甲腈(0.708g，97％)，为黄色胶质；质谱：M+H+308(MeCN加成物)。
34B.GC9.4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9-(四氢-2H-吡喃
-2-基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲腈
使4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-甲腈(708mg，2.66mmol)、6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)嘌呤(666mg，2.79mmol)及三乙胺(1.853ml，13.29mmol)溶于丁-1-醇(10ml)中，并加热至100℃，历经16小时。使反应混合物冷却至环境温度，然后蒸发至干燥，并再溶解于DCM(20ml)中，并以水(10ml)洗涤。蒸发有机层，得到粗产物。使粗产物在中性硅胶上通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在DCM中的0至5％MeOH。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲腈(938mg，75％)，为淡黄色固体；NMR光谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.53(2H，m)，1.68(1H，m)，1.89(2H，m)，2.13(3H，m)，2.24(2H，m)，3.33(2H，m)，3.63(1H，m)，3.78(3H，s)，3.96(1H，m)，5.58(3H，m)，7.34(2H，m)，7.48(1H，m)，7.64(1H，s)，7.84(1H，s)，8.13(1H，s)，8.24(1H，s)，8.35(1H，s)；质谱：M+H+469。
34C.GC10.4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲醛
在-78℃及氮气下，历经15分钟期间将氢化二异丁基铝(1M，在甲苯中)的溶液(15.88ml，15.88mmol)逐滴添加至4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲腈(3.46g，7.38mmol)在甲苯(115ml)中的搅拌的溶液内。将所形成的溶液在-78℃下搅拌3小时，然后在-40℃下2小时。以MeOH(50ml)，接着以饱和氯化铵(50ml)使反应混合物猝灭，并使其温热至室温过夜。使反应混合物经过硅藻土过滤，以EtOAc(3×100ml)与DCM(3×100ml)洗涤，然后蒸发至干燥，并再溶解于DCM(200ml)中，接着以水(200ml)洗涤，以硫酸镁干燥，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在DCM中的0至5％MeOH。使含有产物的洗脱级分蒸发至干燥，得到4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲醛(1.880g，54.0％)，为白色固体；质谱：M+H+472。
34D.GC11.3-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9-(四氢-2H-
吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)丙烯腈
在环境温度及氮气下，将氰基甲基膦酸二乙酯(103mg，0.58mmol)在THF(2ml)中的溶液逐滴添加至氢化钠(25.4mg，0.58mmol)在THF(5ml)中的搅拌的悬浮液内。将所形成的溶液在环境温度下搅拌10分钟，然后添加4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲醛(250mg，0.53mmol)在THF(2ml)中的溶液，并将溶液搅拌3小时。以MeOH(0.5ml)使反应混合物猝灭，蒸发至干燥，并再溶解于DCM(20ml)中，且以水(20ml)洗涤。将水层以DCM(20ml)再萃取，接着将有机层合并，并以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在DCM中的40至60％EtOAc。使纯化级分蒸发至干燥，得到3-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)丙烯腈(192mg，73.2％)，为白色固体；NMR光谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.52(2H，m)，1.66(1H，m)，1.88(2H，m)，2.15(5H，m)，3.61(1H，m)，3.79(3H，s)，3.94(1H，m)，4.04(2H，m)，4.34(2H，m)，5.59(1H，m)，5.66(1H，d)，6.99(1H，d)，7.15(1H，m)，7.29(1H，m)，7.38(1H，m)，7.50(1H，m)，7.82(1H，m)，8.11(1H，s)，8.18(1H，s)，8.30(1H，s)；质谱：M+H+495。
34E. GC12.3-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(
吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)丙-1-胺
将乙醇(50ml)中的3-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)丙烯腈(192mg，0.39mmol)与水中的阮尼(R)镍50％浆液(4g，23.34mmol)在1巴的氢气氛下，在25℃下搅拌1小时。
将催化剂过滤，并以EtOH(20ml)洗涤，蒸发溶剂，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在DCM中的0至20％2MMeOH中的氨。使洗脱级分蒸发至干燥，得到3-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(118mg，60.7％)，为无色胶质；质谱：M+H+501。
34F.3-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-
基)丙-1-胺
将TFA(1ml)添加至DCM(1ml)中的3-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(118mg，0.24mmol)内。所形成的溶液在环境温度下搅拌1小时，然后添加至SCX柱中。使粗产物从柱中使用2M NH3/MeOH洗脱，并蒸发至干燥。使粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge制备型C18 OBD柱，5μ硅胶，19毫米直径，100毫米长度)，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有所要化合物的洗脱级分蒸发至干燥，得到3-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(55.0mg，56.0％)，为白色固体；NMR光谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ0.95(2H，m)，1.56(2H，m)，1.75(2H，m)，2.17(2H，m)，2.29(2H，m)，3.74(5H，m)，4.53(2H，m)，7.15(1H，d)，7.26(1H，m)，7.32(1H，d)，7.48(1H，s)，7.81(1H，s)，8.00(1H，s)，8.10(2H，m)嘌呤NH与NH2消失；质谱：M+H+ 417。
实施例35
2-氨基-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶
-4-基)甲基)乙酰胺的制备
35A.GC13.4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基)甲基)-4-(3-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(氨基甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(142mg，0.38mmol)(描述于上文制备B2中)在DMF(1ml)中的溶液添加至N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(81mg，0.46mmol)、六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(175mg，0.46mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.200ml，1.15mmol)在DMF(2ml)中的搅拌的溶液内。将所形成的溶液在环境温度下搅拌4小时。使反应混合物蒸发至干燥，并再溶解于EtOAc(25ml)中，且相继以水(20ml)、饱和NaHCO3(20ml)及饱和盐水(20ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基)甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，99％)，为黄色胶质，使用它而无需进一步纯化；质谱：M+H+528。
35B.GC14.2-氨基-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-
基)甲基)乙酰胺
将TFA(2ml)添加至DCM(2ml)中的4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基)甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)内。将所形成的溶液在环境温度下搅拌2小时。使反应混合物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用2MNH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到2-氨基-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺(92mg，74.1％)，为无色胶质；质谱：M+H+328。
35C.2-氨基-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-
基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺
使2-氨基-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺(92mg，0.28mmol)、6-氯嘌呤(45.6mg，0.30mmol)及三乙胺(196μl，1.41mmol)溶于丁-1-醇(3ml)中，并加热至60℃，历经90分钟。使反应物冷却至环境温度，并蒸发溶剂。使粗产物通过制备型HPLC纯化，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有所要化合物的洗脱级分蒸发至干燥，得到所要的2-氨基-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺(69mg，55.1％)，为白色固体；NMR光谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.81(2H，m)，2.16(2H，m)，3.12(2H，s)，3.33(2H，d)，3.66(2H，m)，3.81(3H，s)，4.66(2H，m)，7.21(1H，m)，7.30(1H，m)，7.38(1H，m)，7.55(1H，s)，7.59(1H，t)，7.84(1H，s)，8.03(1H，s)，8.12(2H，s)嘌呤NH和NH2消失；质谱：M+H+ 446。
实施例36
2-(二甲氨基)-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)
哌啶-4-基)甲基)乙酰胺的制备
36A.GC15.4-((2-(二甲氨基)乙酰氨基)甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(氨基甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(142mg，0.38mmol)(描述于上文制备B2中)在DMF(1ml)中的溶液添加至N，N-二甲基甘氨酸(47.4mg，0.46mmol)、六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(175mg，0.46mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.200μl，1.15μmol)在DMF(2ml)中的搅拌的溶液内。将所形成的溶液在环境温度下搅拌4小时。使反应混合物蒸发至干燥，并再溶解于EtOAc(25ml)中，且相继以水(20ml)、饱和NaHCO3(20ml)及饱和盐水(20ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到4-((2-(二甲氨基)乙酰氨基)甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(201mg，115％)，为黄色胶质，使用它而无需进一步纯化；质谱：M+H+456。
36B.GC16.2-(二甲氨基)-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)
哌啶-4-基)甲基)乙酰胺
将TFA(2ml)添加至DCM(2ml)中的4-((2-(二甲氨基)乙酰氨基)甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(201mg，0.44mmol)内。将所形成的溶液在环境温度下搅拌2小时。使反应混合物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用2MNH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到2-(二甲氨基)-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺(121mg，77％)，为无色胶质；质谱：M+H+ 356。
36C. 2-(二甲氨基)-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌
呤-6-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺
使2-(二甲氨基)-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺(121mg，0.34mmol)、6-氯嘌呤(55.2mg，0.36mmol)及三乙胺(237μl，1.70mmol)溶于丁-1-醇(3ml)中，并加热至100℃，历经90分钟。使反应物冷却至环境温度，并蒸发溶剂。使粗产物通过制备型HPLC纯化，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有所要化合物的洗脱级分蒸发至干燥，得到所要的2-(二甲氨基)-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺(22mg，13.65％)，为白色固体；NMR光谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.79(2H，m)，2.00(6H，s)，2.14(2H，m)，2.77(2H，s)，3.32(2H，m)，3.65(2H，m)，3.80(3H，s)，4.65(2H，m)，7.19(2H，m)，7.29(1H，m)，7.37(1H，m)，7.53(1H，s)，7.83(1H，s)，8.03(1H，s)，8.12(2H，m)，12.89(1H，s)；质谱：M+H+ 474。
实施例37
4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲酰胺的制备
37A.GC17.4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶
-4-甲腈
使4-(3-溴苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲腈(300mg，0.783mmol(通过类似关于上文制备G1中的4-(3-氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲腈所述的方法制成)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(212mg，1.018mmol)及正磷酸三钾(600mg，2.82mmol)悬浮于MeOH/EtOH/甲苯/水的混合物(1∶1∶1∶1，8ml)中，并以氮鼓泡5分钟。添加双(三-叔丁基膦)-钯(O)(24mg，0.047mmol)，并将混合物加热至95℃，历经18小时。使反应混合物冷却至室温，然后以水(100ml)稀释，并以EtOAc(100ml)萃取，接着使有机层以MgSO4干燥，并蒸发溶剂。使粗产物预吸附至硅胶上，并通过快速硅胶色谱法纯化，以0-5％MeOH在DCM中的梯度液洗脱。将含有产物的洗脱级分合并，并蒸发，得到4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲腈(123mg，41％)，为白色固体；NMR光谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.09(m，2H)，2.25(m，2H)，3.31(m，2H)，3.78(s，3H)，5.61(m，2H)，7.34(m，2H)，7.48(m，1H)，7.64(s，1H)，7.84(s，1H)，8.09(s，1H)，8.13(s，1H)，8.20(s，1H)，13.00(s，1H)；质谱：M+H+385。
37B.4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲酰胺
将4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲腈(117mg，0.304mmol)添加至二氧杂环己烷(15ml)中，并加热至80℃。添加水(5ml)与2M氢氧化钠水溶液(900μl)，并将混合物加热至100℃，历经20小时。添加另外的2M氢氧化钠水溶液(3ml)，并将混合物在100℃下放置搅拌另外72小时。使反应混合物冷却至室温，并蒸发溶剂。使残留物悬浮于水(10ml)中，添加2M氢氧化钠水溶液(10ml)，并通过过滤移除不溶性物质。使滤液以2M HCl水溶液酸化至pH 6，并通过过滤收集所形成的白色沉淀物，干燥，得到粗产物，使其通过制备型HPLC纯化，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有所要化合物的洗脱级分蒸发至干燥，得到4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲酰胺(45mg，37％)，为白色固体；NMR光谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.81(2H，m)，2.55(2H，m)，3.44(2H，m)，3.79(3H，s)，5.00(2H，m)，6.99(1H，s)，7.16(1H，m)，7.23(2H，m)，7.34(1H，m)，7.50(1H，s)，7.76(1H，s)，8.02(1H，s)，8.06(1H，s)，8.12(1H，s)，12.91(1H，s)；质谱：M+H+403。
实施例38
4-(氨基甲基)-N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1-(7H，-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-
基)哌啶-4-甲酰胺
38A.4-((6-氯吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁
酯
在25℃及氮气下，将HATU(1.255g，3.30mmol)以一份添加至DMA(20ml)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-甲酸(0.763g，3mmol)、(6-氯吡啶-3-基)甲胺(0.428g，3.00mmol)及DIPEA(1.572ml，9.00mmol)内。将所形成的溶液在60℃下搅拌4小时。使反应混合物蒸发至干燥，并再溶解于DCM(150ml)中，且相继以柠檬酸(50ml)、水(50ml)及饱和NaHCO3(100ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使如此获得的粗产物浓缩，然后通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在异己烷中的0至100％EtOAc。使纯化级分蒸发，得到4-((6-氯吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.451g，39.7％)，为无色胶质，其在高真空下干燥时固化。此外，还回收了去除保护的胺，N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-氰基哌啶-4-甲酰胺(0.240g，28.7％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.41(9H，s)，1.81-1.89(2H，m)，2.05(2H，d)，2.90-3.00(2H，m)，3.98(2H，d)，4.34(2H，d)，7.49(1H，d)，7.72-7.74(1H，m)，8.32(1H，d)，8.94(1H，t)。
MS m/e MH+277。
38B.N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-氰基哌啶-4-甲酰胺
标题化合物分离自实施例38A的Boc衍生物的制备。Boc衍生物的去除保护亦可通过与盐酸反应完成。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.76-1.83(2H，m)，1.93(2H，d)，2.61-2.74(2H，m)，2.91-2.98(2H，m)，4.34(2H，d)，7.49(1H，d)，7.73(1H，dd)，8.31(1H，d)，8.87(1H，t)。
MS m/e MH+279。
38C.N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-氰基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-
基)哌啶-4-甲酰胺
在25℃下，将N-乙基二异丙基胺(0.384ml，2.15mmol)添加至DMA(20ml)中的N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-氰基哌啶-4-甲酰胺(240mg，0.86mmol)与6-氯-7-脱氮嘌呤(132mg，0.86mmol)内。将所形成的溶液在90℃下搅拌3小时。使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-氰基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(66.0％)。将粗制产物使用于下一步骤中，无需进一步纯化。
MS m/e MH+396。
38D.4-(氨基甲基)-N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]
嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺
将N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-氰基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(340mg，0.86mmol)、阮尼镍(200mg，2.33mmol)及2.0N氢氧化钠(3ml，6.00mmol)添加至乙醇(30ml)中。添加7N氨/乙醇(10ml)。将其放置于氢气瓶下，并搅拌4小时。使反应混合物经过硅藻土过滤，并使溶剂蒸发至干燥。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在DCM中的0至10％氨/MeOH。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(64.0mg，18.61％)，为无色胶质。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.52(2H，m)，2.06-2.10(2H，m)，2.68(2H，s)，3.41(2H，t)，4.23-4.29(2H，m)，4.35(2H，d)，6.55(1H，d)，7.14-7.16(1H，m)，7.46(1H，d)，7.77(1H，dd)，8.12(1H，s)，8.35(1H，d)，8.60(1H，t)，11.62(1H，s)。
MS m/e MH+400。
实施例39至45
通过使用上文方法L中所述的HATU酰胺偶合程序与实施例38中所述的程序，但使用适宜的杂芳基甲胺替代(6-氯吡啶-3-基)甲胺，制备实施例39至45的化合物。
实施例39
4-氨基-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶
-4-甲酰胺
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.43(2H，d)，1.93-2.00(2H，m)，2.10(2H，s)，3.51-3.58(2H，m)，4.35-4.41(4H，m)，6.58-6.59(1H，m)，6.81(1H，d)，6.92(1H，d)，7.15-7.17(1H，m)，8.13(1H，s)，8.66(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS m/e MH+391。
实施例40
4-氨基-N-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-
基)哌啶-4-甲酰胺
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.48(2H，d)，1.96-2.03(2H，m)，2.32(3H，d)，3.55-3.62(2H，m)，4.38-4.41(2H，m)，4.50(2H，s)，6.58-6.60(1H，m)，7.10(1H，d)，7.15-7.17(1H，m)，8.13(1H，s)，8.86(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS m/e MH+372。
实施例41
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(喹啉-3-基甲基)哌啶-4-甲
酰胺
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.49(2H，d)，1.97-2.04(2H，m)，2.18(2H，s)，3.53-3.60(2H，m)，4.40-4.43(2H，m)，4.50(2H，d)，6.58-6.59(1H，m)，7.15-7.16(1H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.70-7.75(1H，m)，7.94-7.96(1H，m)，8.00(1H，d)，8.13(1H，s)，8.14(1H，d)，8.72(1H，s)，8.84(1H，d)，11.63(1H，s)。
MS m/e MH+402。
实施例42
4-氨基-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-
基)哌啶-4-甲酰胺
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.50(2H，d)，1.98-2.06(2H，m)，2.21(2H，s)，3.54-3.61(2H，m)，4.40(1H，d)，4.44(3H，d)，6.58-6.60(1H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.39(1H，s)，7.48-7.52(3H，m)，7.92-7.93(2H，m)，8.13(1H，s)，8.62(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS m/e MH+434。
实施例43
4-氨基-N-(吡啶-4-基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲
酰胺
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.50(2H，d)，1.96-2.03(2H，m)，2.19(2H，s)，3.53-3.60(2H，m)，4.31(2H，d)，4.40-4.43(2H，m)，6.58-6.60(1H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.22-7.24(2H，m)，8.13(1H，s)，8.47-8.49(2H，m)，8.62-8.68(1H，m)，11.63(1H，s)。
MS m/e MH+352。
实施例44
4-氨基-N-[[3-(4-氯苯基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.50(2H，d)，1.95-2.03(2H，m)，2.18(2H，s)，3.54-3.61(2H，m)，4.39-4.42(2H，m)，4.47(2H，s)，6.58-6.60(1H，m)，6.83(1H，s)，7.15-7.17(1H，m)，7.57-7.59(2H，m)，7.87-7.90(2H，m)，8.13(1H，s)，8.71(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS m/e MH+452。
实施例45
4-氨基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌
啶-4-甲酰胺
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.41(2H，d)，1.93-2.00(2H，m)，2.09(2H，s)，3.49-3.56(2H，m)，3.77(3H，s)，4.09(2H，d)，4.38-4.42(2H，m)，6.57-6.58(1H，m)，7.15-7.16(1H，m)，7.29(1H，s)，7.52(1H，s)，8.13(1H，s)，8.24(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS m/e MH+ 355.51。
实施例46
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(2-苯基-噻唑-5-
基甲基)-酰胺
使4-叔丁氧基羰基氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(200mg，0.55mmol)溶于DMA(10ml)中，并向所形成的溶液内添加HATU(228mg，0.60mmol)、C-(2-苯基-噻唑-5-基)-甲胺(114mg，0.60mmol)及DIPEA(0.30ml，1.65mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后蒸发至干燥。使所形成的胶质再溶解于乙腈(5ml)中，并以丙-2-醇中的6.0N HCl(5ml)处理，且在60℃下加热2小时。以2.0N NaOH(30ml)使反应猝灭，以DCM(3×30ml)萃取，干燥(MgSO4)，并在真空中移除溶剂，而产生半固体。将固体以热乙腈研制，得到4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-酰胺(28mg，12％)，为灰白色固体，将其过滤，并干燥。LC-MS m/z 432/434.1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.54-1.51(m，2H)，2.08-2.01(m，2H)，2.55-2.85(vbrs，2H)，3.61-3.55(m，2H)，4.45-4.41(m，4H)，6.60(s，1H)，7.16(s，1H)，7.39(s，1H)，7.53-7.46(m，4H)，7.94-7.91(m，2H)，8.14(s，1H)，8.64(s，1H)。
实施例47
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(3-甲基-噻吩-2-
基甲基)-酰胺
按照实施例46中所述的方法，但使用C-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲胺替代C-(2-苯基-噻唑-5-基)-甲胺，获得标题化合物4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-酰胺(65mg，32％)。LC-MS m/z 369/371.1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.56-1.49(m，2H)，1.66(brs，2H)，2.22(s，3H)，2.41-2.35(m，2H)，3.61-3，67(m，2H)，4.61-4.46(m，4H)，6.51(s，1H)，6.81(d，1H)，7.12-7.08(m，2H)，7.87(s，1H)，8.34(s，1H)，10.48(s，1H)。
实施例48
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(3-溴-异噁唑-5-
基甲基)-酰胺
按照实施例46中所述的方法，但使用C-(3-溴-异噁唑-5-基)-甲胺替代C-(2-苯基-噻唑-5-基)-甲胺，获得标题化合物4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(3-溴-异噁唑-5-基甲基)-酰胺(60mg，26％)。LC-MS m/z 419/421.1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.49-1.46(m，2H)，1.98-1.93(m，2H)，2.21(brs，2H)，3.59-3.53(t，2H)，4.43-4.37(m，4H)，6.59(s，2H)，7.16(s，1H)，8.13(s，1H)，8.70(vbrs，1H)，11.62(s，1H)。
实施例49
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(3-甲基-异噁唑
-5-基甲基)-酰胺
按照实施例46中所述的方法，但使用C-(3-甲基-异噁唑-5-基)-甲胺替代C-(2-苯基-噻唑-5-基)-甲胺，获得标题化合物(155mg，44％)。LC-MS m/z354/356.1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.48-1.44(m，2H)，1.96(ddd，2H)，2.15(brs，2H)，2.19(s，3H)，3.59-3.53(m，2H)，4.41-4.35(m，4H)，6.12(s，1H)，6.59-6.58(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，8.13(s，1H)，8.62(s，1H)，11.63(s，1H)。
实施例50
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(1H-吲哚-2-基甲
基)-酰胺
按照实施例46中所述的方法，但使用C-(1H-吲哚-2-基)-甲胺替代C-(2-苯基-噻唑-5-基)-甲胺，获得标题化合物(56mg，14％)。LC-MS m/z388/390.1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.43-1.40(m，2H)，2.02(ddd，2H)，2.17(brs，2H)，3.54-3.48(m，2H)，4.44-4.41(m，4H)，6.58-6.58(m，1H)，6.98(t，1H)，7.08(t，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.25(s，1H)，7.36(d，1H)，7.54(d，1H)，8.13(s，1H)，8.22(t，1H)，10.89(s，1H)，11.63(s，1H)。
实施例51
(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌
啶-4-基)甲胺
51A.4-氰基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使4-(3-溴苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.000g，2.74mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁二氯化钯(II)(0.099g，0.14mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.854g，4.11mmol)及三盐基性磷酸钾(2.325g，10.95mmol)溶于二氧杂环己烷(40ml)中，并在75℃下加热过夜。使反应物蒸发至干燥，以水(50ml)使反应猝灭，以乙醚(3×75ml)萃取，使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到黑色固体。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在DCM中的0至5％MeOH。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-氰基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.750g，74.8％)，为白色固体；m/z(ESI+)(M+H)+＝367；HPLC tR＝2.34分钟；1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.04-1.98(2H，m)，2.15-2.12(2H，m)，3.31-3.17(2H，m)，3.99(3H，s)，4.44-4.24(2H，m)，7.33(1H，d)，7.42(1H，t)，7.47(1H，d)，7.58(1H，s)，7.68(1H，s)，7.80(1H，s)。
51B. 4-(氨基甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯
使实施例51A的产物用氧化铂催化剂进行氢化，并将所形成的反应混合物过滤，且使溶剂蒸发至干燥，得到橙色胶质。然后，以2M NaOH(15ml)使反应混合物猝灭，以乙醚(3×100ml)萃取，使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色胶质。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度液为在DCM中的0至10％MeOH。使纯化级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.640g，84％)，为黄色胶质；m/z(ESI+)(M+H)+＝371；HPLC tR＝1.84分钟；1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.02(2H，s)，1.44(9H，s)，1.76-1.69(2H，m)，2.21-2.18(2H，m)，4.01(2H，s)，3.14-3.07(2H，m)，3.73(2H，d)，3.94(3H，s)，7.17-7.15(1H，m)，7.38-7.34(3H，m)，7.61(1H，s)，7.73(1H，s)。
51C.(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺二盐酸盐
使4-(氨基甲基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.640g，1.73mmol)溶于乙腈(15ml)中。将盐酸(10ml，60.00mmol)添加至所形成的溶液中，并将反应混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀物，以MeCN(20ml)洗涤，并风干，得到(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺二盐酸盐(0.490g，83％)，为白色固体，使用它而无需进一步纯化；m/z(ESI+)(M+H)+＝271；HPLC tR＝2.50分钟。
51D.(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
-4-基)哌啶-4-基)甲胺
使(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺二盐酸盐(0.200g，0.58mmol)、6-氯-7-脱氮嘌呤(0.098g，0.64mmol)及N-乙基二异丙基胺(0.403ml，2.33mmol)溶于DMF(25ml)中，并在80℃下加热过夜。使反应混合物蒸发至干燥，并使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，得到黄色泡沫物。使粗产物通过制备型HPLC纯化，使用水(含有1％AcOH)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有所要化合物的洗脱级分蒸发至干燥，得到(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺(0.042g，18.61％)，为白色泡沫物；m/z(ESI+)(M+H)+＝388；HPLC tR＝1.53分钟；1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ2.00-1.93(2H，m)，2.43-2.39(2H，m)，2.90(2H，s)，3.66-3.60(2H，m)，3.98(3H，s)，4.39-4.35(2H，m)，6.54(1H，d)，7.07(1H，d)，7.28-7.26(1H，m)，7.43-7.36(2H，m)，7.48(1H，s)，7.64(1H，s)，7.78(1H，s)，8.33(1H，s)。
实施例52
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(3-苯并噁唑-2-
基-苯基)-酰胺
使中间体2B与6-氯-7-脱氮嘌呤按实施例2E中所述偶合。纯化是使用硅胶Biotage柱进行，以0-15％MeOH/DCM洗脱。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.61(1H，t)，8.18(1H，s)，8.04-8.00(1H，m)，7.87-7.83(1H，m)，7.78-7.74(1H，m)，7.74-7.69(1H，m)，7.57(1H，t)，7.47-7.41(2H，m)，7.16(1H，d)，6.68(1H，d)，4.64-4.56(2H，m)，3.73(2H，t)，2.39-2.32(2H，m)，1.73(2H，d).M/z：454
实施例53
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸[3-(5-氟-嘧啶-2-
基)-苯基]-酰胺
使制备Q的产物根据实施例2A、2B及2E反应，但以6-氯-7-脱氮嘌呤置换6-氯-7，9-二氢-嘌呤-8-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.68(1H，s)，8.98(2H，s)，8.70(1H，s)，8.15(1H，s)，8.03(1H，d)，7.45(1H，t)，7.17(1H，t)，6.62(1H，s)，4.45(2H，d)，3.60(2H，t)，2.03-2.12(2H，m)，1.57(2H，d).M/z：433
实施例54
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸[3-(4-甲基-吡啶
-2-基)-苯基]-酰胺
使中间体3A与6-氯-7-脱氮嘌呤按实施例2E中所述偶合。需要使用硅胶Biotage柱的纯化，以0-8％MeOH/DCM洗脱。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.50-8.42(1H，m)，8.21-8.14(2H，m)，7.76-7.64(3H，m)，7.47(1H，t)，7.23(1H，d)，7.16(1H，d)，6.67(1H，d)，4.66-4.54(2H，m)，3.77-3.63(2H，m)，2.51-2.42(3H，m)，2.42-2.28(2H，m)，1.72(2H，d).M/z：428
实施例55
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸[3-(4，4-二甲基-
哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
使制备R的产物根据实施例2E反应，但以6-氯-7-脱氮嘌呤置换6-氯-7，9-二氢-嘌呤-8-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.67(1H，s)，8.15(1H，s)，7.30(1H，s)，7.18(1H，s)，7.14-7.00(2H，m)，6.62(2H，d)，4.47(2H，d)，4.09(1H，q)，3.56(2H，t)，3.18(2H，d)，3.12(4H，t)，2.17-1.96(2H，m)，1.53(2H，d)，1.42(4H，t)，0.95(6H，s).M/z：448
实施例56
4-氨基-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸[3-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯
基]-酰胺
使制备R的产物根据实施例2E反应，但以6-氯嘌呤置换6-氯-7，9-二氢-嘌呤-8-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.21(1H，s)，8.11(1H，s)，7.30(1H，s)，7.15-7.01(2H，m)，6.64(1H，d)，5.30-4.97(2H，br s)，4.09(1H，q)，3.60(2H，br s)，3.18(2H，d)，3.12(4H，t)，2.10-1.95(2H，m)，1.53(2H，d)，1.42(4H，t)，0.95(6H，s).M/z：449
实施例57
4-氨基-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸(3-苯并噁唑-2-基-苯基)-酰胺
使中间体2B与6-氯嘌呤按实施例2E中所述偶合。纯化是使用硅胶Biotage柱进行，以DMAW90洗脱。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.06-12.97(1H，m)，8.71(1H，t)，8.23(1H，s)，8.12(1H，s)，7.95-7.84(2H，m)，7.84-7.76(2H，m)，7.56(1H，t)，7.49-7.39(2H，m)，3.68(2H，s)，2.14-2.01(2H，m)，1.91(2H，s)，1.61(2H，d).M/z：455
实施例58
4-(氨基甲基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌
啶-4-甲酰胺
在25℃及氮气下，将HATU(111mg，0.29mmol)以一份添加至DMA(666μl)中的4-((叔丁氧基羰基-氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(100mg，0.27mmol)、4-甲基噻唑-2-胺(30.4mg，0.27mmol)及二-异丙基乙胺(140μl，0.80mmol)内。将所形成的溶液在60℃下搅拌1小时。将反应混合物以EtOAc(200ml)稀释，并相继以水(2×100ml)与饱和盐水(75ml)洗涤。使有机层以硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。然后使其溶于DCM(666μl)中，并添加三氟乙酸(152mg，1.33mmol)，且将反应物在室温下搅拌6小时。在减压下移除溶剂，得到粗产物。使粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge制备型C18OBD柱，5μ硅胶，19毫米直径，100毫米长度)，使用水(含有0.1％TFA)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有所要化合物的洗脱级分蒸发至干燥，并使所获得的胶质溶于二氯甲烷(5ml)中，且以碳酸氢钠(5ml)碱化。收集有机相，以硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到4-(氨基甲基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(7.00mg，7.0％)，为胶质。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.54-1.59(2H，m)，2.11-2.17(2H，m)，2.87(3H，s)，3.17(2H，d)，3.64-3.69(2H，m)，4.15-4.19(2H，m)，6.58-6.59(1H，m)，6.72(1H，s)，7.17(1H，t)，8.13(1H，s)，11.69(1H，s)
MS m/e MH+372
实施例59
4-(氨基甲基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌
啶-4-甲酰胺
将HATU(334mg，0.88mmol)以一份添加至DMA(5ml)中的4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(300mg，0.80mmol)与DIPEA(0.419ml，2.40mmol)内，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。添加5-甲基噻唑-2-胺(91mg，0.80mmol)，并将所形成的溶液在50℃下搅拌24小时。使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥，得到(4-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。然后，使此物质溶于DCM(5.00ml)中，并添加三氟乙酸(0.616ml，7.99mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。使粗产物通过离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。使所要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，并使纯化级分蒸发至干燥。使粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge制备型C18 OBD柱，5μ硅胶，19毫米直径，100毫米长度)，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有所要化合物的洗脱级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(117mg，39.4％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.60(2H，m)，2.08-2.14(2H，m)，2.33(3H，d)，2.87(2H，s)，3.65-3.71(2H，m)，4.12-4.18(2H，m)，5.95(2H，s)，6.58-6.59(1H，m)，7.11(1H，d)，7.16-7.18(1H，m)，8.13(1H，s)，11.68(1H，s)
MS m/e MH+372
实施例60
4-(氨基甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶
-4-甲酰胺
60A.4-氰基-4-(5-氟吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃和氮气下将HATU(1121mg，2.95mmol)以一份添加至在DMA(5ml)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-甲酸(实施例26A)(500mg，1.97mmol)和DIPEA(1.030ml，5.90mmol)中。将所形成的溶液在20℃下搅拌10分钟，然后加入2-氨基-5-氟吡啶(265mg，2.36mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌6小时，然后在20℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并相继以水(2×50ml)与饱和盐水(50ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为10至50％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，再用乙醚研制，得到4-氰基-4-(5-氟吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(611mg，89％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.42(9H，s)，1.97-2.05(2H，m)，2.21-2.24(2H，m)，2.97(2H，s)，4.01-4.05(2H，m)，7.78-7.83(1H，m)，8.00-8.03(1H，m)，8.41(1H，d)，10.98(1H，s)
MS m/e M-H 347
60B.4-(氨基甲基)-4-(5-氟吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁
酯
将在乙酸(10ml)中的氧化铂(IV)(39.8mg，0.18mmol)和4-氰基-4-(5-氟吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(611mg，1.75mmol)在1atm的氢气氛和25℃下搅拌1天。将反应混合物通过硅藻土过滤，再将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-4-(5-氟吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，97％)，为无色胶质。
MS m/e MH+353
60C.4-(氨基甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
将在二氧杂环己烷中的氯化氢4M(2.128ml，8.51mmol)加至在二氧杂环己烷(5ml)中的4-(氨基甲基)-4-(5-氟吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.70mmol)中。将所形成的溶液在20℃下搅拌3小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(330mg，77％)，为无色胶质。
MS m/e M-H 251
60D.4-(氨基甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-
基)哌啶-4-甲酰胺
将N-乙基二异丙基胺(0.684ml，3.92mmol)加至在DMA(5ml)中的4-(氨基甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(330mg，1.31mmol)和4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(241mg，1.57mmol)中。所得溶液在60℃下搅拌18小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将含有级分的产物蒸发至干燥。使不纯产物溶解于DMF(2ml)，再通过过滤收集从中沉淀的固体，用甲醇洗涤，在40℃下真空干燥过夜，得到4-(氨基甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(65.0mg，13.4％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.58(2H，m)，2.08-2.12(2H，m)，2.87(2H，s)，3.78-3.80(2H，m)，4.09-4.11(2H，m)，6.58-6.59(1H，m)，7.16-7.18(1H，m)，7.70-7.75(1H，m)，8.12-8.15(2H，m)，8.29(1H，d)，11.67(1H，s)
MS m/e MH+370
实施例61
4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶
-2-基)哌啶-4-甲酰胺
61A.4-氰基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯
在20℃和氮气下，将HATU(1121mg，2.95mmol)以一份添加至在DMA(5ml)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-甲酸(实施例26A)(500mg，1.97mmol)和DIPEA(1.030ml，5.90mmol)中。将所形成的溶液在20℃下搅拌10分钟，然后加入2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶(383mg，2.36mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌6小时，然后在20℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并相继以水(2×50ml)与饱和盐水(50ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为20至40％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，再用乙醚研制，得到4-氰基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(554mg，70.7％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.42(9H，s)，2.00-2.07(2H，m)，2.25(2H，d)，2.97(2H，s)，4.04(2H，d)，8.19-8.27(2H，m)，8.80(1H，t)，11.38(1H，s)
MS m/e M-H 397
61B.4-(氨基甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-
甲酸叔丁酯
将在乙酸(20ml)中的氧化铂(IV)(31.6mg，0.14mmol)和4-氰基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(554mg，1.39mmol)在1atm的氢气氛和25℃下搅拌1天。将反应混合物通过硅藻土过滤，再将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，80％)，为无色胶质。
MS m/e M-H 401
61C.4-(氨基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
将在二氧杂环己烷中的氯化氢4M(1.367ml，5.47mmol)加至在二氧杂环己烷(5ml)中的4-(氨基甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(440mg，1.09mmol)中。将所形成的溶液在20℃下搅拌3小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(359mg，109％)，为无色胶质。
MS m/e MH+303
61D.4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(5-(三氟甲基)
吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
将N-乙基二异丙基胺(0.621ml，3.56mmol)加至在DMA(5ml)中的4-(氨基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(359mg，1.19mmol)和4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(219mg，1.43mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌18小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将含有级分的产物蒸发至干燥。将粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XTerra C18柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长度)，其使用水(含有0.1％TFA)和MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。使含有需要的化合物的级分与MP-碳酸盐搅拌，然后蒸发至干燥。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，用甲醇研制，过滤，再用乙醚洗涤，得到4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(109mg，21.9％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.60(2H，m)，2.08-2.14(2H，m)，2.90(2H，s)，3.76-3.83(2H，m)，4.08-4.14(2H，m)，6.59(1H，d)，7.17-7.18(1H，m)，8.13-8.18(2H，m)，8.28(1H，d)，8.67-8.68(1H，m)，11.68(1H，s)
MS m/e MH+420
实施例62
4-(氨基甲基)-N-(苯并[d]噻唑-6-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)
哌啶-4-甲酰胺
62A.4-(氨基甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
将在二氧杂环己烷中的氯化氢4M(33.2ml，132.7mmol)加至在二氧杂环己烷(35ml)中的4-(氨基甲基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(实施例21C)(7.6g，26.5mmol)中。将所形成的溶液在20℃下搅拌3小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(3.34g，67.6％)，为黄色液体。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.23-1.30(3H，m)，1.26-1.37(2H，m)，2.12(2H，d)，2.65-2.72(2H，m)，2.77(2H，s)，2.94-2.99(2H，m)，4.21(2H，q).
62B.4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯
将N-乙基二异丙基胺(3.70ml，21.26mmol)加至在DMA(35ml)中的4-(氨基甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(实施例62A)(3.3g，17.7mmol)和4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.72g，17.72mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌18小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(5.08g，95％)，为浅褐色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，t)，1.44-1.51(2H，m)，2.04-2.07(2H，m)，2.67(2H，d)，3.23-3.30(2H，m)，4.15(2H，q)，4.39-4.44(2H，m)，6.59(1H，t)，7.16-7.17(1H，m)，8.12(1H，s)，11.67(1H，s)
MS m/e MH+304.
62C.4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌
啶-4-甲酸乙酯
二碳酸二叔丁酯(470mg，2.15mmol)加至在DCM(10ml)中的4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(实施例62B)(653mg，2.15mmol)和三乙胺(0.300ml，2.15mmol)中。将所得混悬液在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并相继以水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为20至100％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(468mg，53.9％)，为无色油，其放置固化。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，t)，1.36-1.38(9H，m)，1.42-1.49(2H，m)，2.05(2H，d)，3.13(2H，d)，3.20(2H，t)，4.09-4.14(2H，m)，4.45(2H，d)，6.58(1H，d)，6.94(1H，t)，7.16(1H，d)，8.13(1H，d)，11.65(1H，s).
MS m/e MH+404.
62D 4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2 3-d]嘧啶-4-基)哌
啶-4-甲酸
将氢氧化锂一水合物(0.556g，13.26mmol)加至在水(6.25ml)、THF(25ml)和乙醇(25.00ml)中的4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(实施例62C)(1.07g，2.65mmol)中。将所形成的溶液在20℃下搅拌1天。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，再用水(20 mL)洗涤。将该水溶液用1M柠檬酸溶液调节至pH5，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机萃取物用饱和盐水(25mL)洗涤，然后，然后用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到需要的产物4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(0.628g，63.1％)为白色泡沫状物。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，1.44-1.51(2H，m)，1.99-2.04(2H，m)，3.14(2H，d)，3.25(2H，s)，4.43-4.46(2H，m)，6.64(1H，s)，6.84(1H，t)，7.21(1H，s)，8.16(1H，s)，11.82(1H，s)
MS m/e MH+376.
62E.4-(氨基甲基)-N-(苯并[d]噻唑-6-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
-4-基)哌啶-4-甲酰胺
将HATU(223mg，0.59mmol)以一份添加至在DMA(5ml)中的4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(200mg，0.53mmol)和DIPEA(0.279ml，1.60mmol)中，再使反应在室温搅拌10分钟。加入苯并[d]噻唑-6-胺(80mg，0.53mmol)，再将所形成的溶液在50℃下搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并相继以2M NaOH(20mL)、水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗制的(4-(苯并[d]噻唑-6-基氨基甲酰基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。将粗产物溶于DCM(5.00ml)，再加入三氟乙酸(0.410ml，5.33mmol)。将反应在环境温度下搅拌2小时，然后通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XTerraC18柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长度)，其使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。将含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-N-(苯并[d]噻唑-6-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(61.0mg，28.1％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.62(2H，m)，2.20(2H，s)，2.87(2H，s)，3.64-3.70(2H，m)，4.22-4.26(2H，m)，6.59-6.60(1H，m)，7.16-7.17(1H，m)，7.61-7.64(1H，m)，8.01(1H，d)，8.13(1H，s)，8.54(1H，d)，9.25(1H，s)，11.63(1H，s)
MS m/e MH+408
实施例63
4-(氨基甲基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)
哌啶-4-甲酰胺
将HATU(223mg，0.59mmol)以一份添加至在DMA(5ml)中的4-((叔丁氧基羰基-氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(实施例62D)(200mg，0.53mmol)和DIPEA(0.279ml，1.60mmol)中，再将反应在室温下搅拌10分钟。加入苯并[d]噻唑-2-胺(80mg，0.53mmol)，将所形成的溶液在50℃下搅拌24小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。然后使此物质溶解于DCM(5.00ml)，再加入三氟乙酸(0.410ml，5.33mmol)。使反应在室温下搅拌2小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥。将粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge Prep C18OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长度)，其使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。将含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(54.0mg，24.8％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.63(2H，m)，2.14-2.19(2H，m)，2.95(2H，s)，3.73-3.78(2H，m)，4.13-4.17(2H，m)，6.59-6.61(1H，m)，7.17-7.18(1H，m)，7.22-7.26(1H，m)，7.36-7.40(1H，m)，7.67(1H，d)，7.89-7.92(1H，m)，8.14(1H，s)，11.68(1H，s)
MS m/e MH+408
实施例64
4-(氨基甲基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺
将HATU(223mg，0.59mmol)以一份添加至在DMA(4ml)中的4-((叔丁氧基羰基氨基)-甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(实施例62D)(200mg，0.53mmol)和DIPEA(0.279ml，1.60mmol)中，再使反应在室温下搅拌10分钟。加入5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑(61.3mg，0.53mmol)，再将所形成的溶液在50℃下搅拌24小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7MNH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到(4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酰基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。然后使其溶解于DCM(4.00ml)，再加入三氟乙酸(0.410ml，5.33mmol)。将反应在环境温度下搅拌2小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini C18 110A(axia)柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长度)，其使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。将含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到粗产物。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，用乙醚研制，得到4-(氨基甲基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(20.0mg，10.1％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.61(2H，m)，2.14-2.18(2H，m)，2.35(3H，s)，2.97(2H，s)，3.69-3.74(2H，m)，4.13-4.17(2H，m)，6.58(1H，d)，7.17(1H，s)，8.13(1H，s)，11.64(1H，s)
MS m/e MH+373
实施例65
4-(氨基甲基)-N-(6-(甲磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]
嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺
将HATU(223mg，0.59mmol)以一份添加至在DMA(5ml)中的4-((叔丁氧基羰基-氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(实施例62D)(200mg，0.53mmol)和DIPEA(0.279ml，1.60mmol)中，再使反应在室温下搅拌10分钟。加入6-(甲磺酰基)苯并[d]噻唑-2-胺(122mg，0.53mmol)，再将所形成的溶液在50℃下搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并相继以水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗制的(4-(6-(甲磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。将粗产物溶于DCM(5.00ml)，再加入三氟乙酸(0.410ml，5.33mmol)。将反应在环境温度下搅拌2小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini C18110A(axia)柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长度)，其使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。将含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到粗产物。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-N-(6-(甲磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(48.0mg，18.6％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.62(3H，m)，2.17-2.21(2H，m)，2.45(1H，s)，3.03(2H，s)，3.20(3H，s)，3.80-3.85(2H，m)，4.11-4.15(2H，m)，6.60(1H，d)，7.16-7.18(1H，m)，7.68(1H，d)，7.77-7.80(1H，m)，8.14(1H，s)，8.34(1H，d)，11.64(1H，s)
MS m/e MH+486
实施例66
4-(氨基甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
-4-基)哌啶-4-甲酰胺
将HATU(223mg，0.59mmol)以一份添加至在DMA(5ml)中的4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(实施例62D)(200mg，0.53mmol)和DIPEA(0.279ml，1.60mmol)中，再使反应在室温下搅拌10分钟。加入4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺(94mg，0.53mmol)，再将所得溶液在50℃下搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并相继以2M NaOH(20mL)、水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗制的(4-(2-乙基苯基氨基甲酰基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。将粗产物溶于DCM(5.00ml)，再加入三氟乙酸(0.410ml，5.33mmol)。将反应在环境温度下搅拌2小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再蒸发级分，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化(WatersXBridge Prep C18OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长度)，其使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。将含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(6.00mg，2.6％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.64(2H，m)，2.17-2.21(2H，m)，2.94(2H，s)，3.69-3.74(2H，m)，4.15-4.22(2H，m)，6.59-6.60(1H，m)，7.16-7.18(1H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.75(1H，s)，8.14(1H，s)，8.22-8.25(1H，m)，8.51-8.52(1H，m)，9.12(1H，d)，11.65(1H，s)
MS m/e MH+435
实施例67
4-(氨基甲基)-N-(吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-
甲酰胺
67A.4-氰基-4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃和氮气下，将HATU(1121mg，2.95mmol)以一份添加至在DMA(5ml)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-甲酸(实施例26A)(500mg，1.97mmol)和DIPEA(1.030ml，5.90mmol)中。将所形成的溶液在20℃下搅拌10分钟，然后加入2-氨基吡啶(222mg，2.36mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌6小时，然后在20℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并相继以水(2×50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为10至50％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，再用乙醚研制，得到4-氰基-4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(535mg，82％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.42(9H，s)，1.98-2.05(2H，m)，2.22-2.25(2H，m)，2.97(2H，s)，4.02-4.05(2H，m)，7.18-7.21(1H，m)，7.82-7.86(1H，m)，7.97-8.00(1H，m)，8.38-8.40(1H，m)，10.85(1H，s)
MS m/e M-H 329
67B.4-(氨基甲基)-4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的
制备
将在乙酸(20ml)中的氧化铂(IV)(36.8mg，0.16mmol)和4-氰基-4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(535mg，1.62mmol)在1atm的氢气氛和25℃下搅拌1天。使反应混合物过滤，再将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，92％)，为无色胶质。
MS m/e MH+335
67C.4-(氨基甲基)-N-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺的制备
将在二氧杂环己烷中的氯化氢4M(1.869ml，7.48mmol)加至在二氧杂环己烷(5ml)中的4-(氨基甲基)-4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.50mmol)中。将所形成的溶液在20℃下搅拌3小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-N-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(200mg，57.1％)，为无色胶质。
MS m/e MH+235
67D.4-(氨基甲基)-N-(吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)
哌啶-4-甲酰胺的制备
将N-乙基二异丙基胺(0.446ml，2.56mmol)加至在DMA(5ml)中的4-(氨基甲基)-N-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(200mg，0.85mmol)和4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(157mg，1.02mmol)中。使所得溶液在60℃下搅拌18小时。将反应混合物用水(500mL)稀释，再用EtOAc(3×500mL)萃取。将有机萃取物相继以水(500mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini C18 110A(axia)柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长度)，其使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。将含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-N-(吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(17.0mg，5.7％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.59(2H，m)，2.10-2.14(2H，m)，2.89(2H，d)，3.75-3.82(2H，m)，4.09-4.14(2H，m)，6.59(1H，d)，7.06-7.09(1H，m)，7.16(1H，d)，7.74-7.78(1H，m)，8.09(1H，d)，8.13(1H，s)，8.28-8.30(1H，m)，11.63(1H，s)
MS m/e MH+352
实施例68
4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶
-2-基)哌啶-4-甲酰胺
68A.4-氰基-4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯
在20℃和氮气下，将HATU(1121mg，2.95mmol)以一份添加至在DMA(5ml)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-甲酸(实施例26A)(500mg，1.97mmol)和DIPEA(1.030ml，5.90mmol)中。将所形成的溶液在20℃下搅拌10分钟，然后加入4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(319mg，1.97mmol)。使反应混合物在50℃下搅拌6小时，然后在20℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并相继以水(2×50ml)与饱和盐水(50ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为20至40％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，再用乙醚研制，得到4-氰基-4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(569mg，72.6％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.42(9H，s)，1.99-2.08(2H，m)，2.23-2.26(2H，m)，2.98(2H，s)，4.02-4.06(2H，m)，7.58-7.59(1H，m)，8.32(1H，s)，8.68-8.69(1H，m)，11.39(1H，s)
MS m/e M-H 397
68B.4-(氨基甲基)-4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-
甲酸叔丁酯
将在乙酸(20ml)中的氧化铂(IV)(32.4mg，0.14mmol)和4-氰基-4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(569mg，1.43mmol)在1atm的氢气氛和25℃下搅拌1天。将反应混合物通过硅藻土过滤，再将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(464mg，81％)，为无色胶质。
MS m/e M-H 401
68C.4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基
甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(氨基甲基)-4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(464mg，1.15mmol)、二苯甲酮亚胺(0.193ml，1.15mmol)和对甲苯磺酸(59.6mg，0.35mmol)加至DCM(10ml)中，再在25℃下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3(25ml)猝灭，用DCM(3×25mL)萃取，使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色胶质。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱液为10-40％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(367mg，56.2％)，无色胶质。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.13-2.19(2H，m)，3.41-3.50(6H，m)，7.15-7.17(2H，m)，7.22-7.24(1H，m)，7.39-7.53(6H，m)，7.79-7.82(2H，m)，8.48(1H，d)，8.55(1H，d)，11.54(1H，s)
MS m/e MH+567
68D. 4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶
-4-甲酰胺
将在二氧杂环己烷中的氯化氢4M(1.232ml，4.93mmol)加至在二氧杂环己烷(5ml)中的4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(349mg，0.62mmol)中。使所得溶液在环境温度下搅拌2小时。使反应混合物溶解于甲醇中，再通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(278mg，97％)，为黄色胶质。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ2.12-2.18(2H，m)，2.73-2.79(2H，m)，2.92-2.98(2H，m)，3.52(2H，s)，7.15-7.18(2H，m)，7.20-7.22(1H，m)，7.37-7.52(7H，m)，7.78-7.81(2H，m)，8.47(1H，d)，8.57(1H，s)，11.36(1H，s)
MS m/e MH+467
68E.4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-
基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
将N-乙基二异丙基胺(0.311ml，1.79mmol)加至在丁-1-醇(3ml)中的4-((二苯基亚甲基-氨基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(278mg，0.60mmol)和4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(110mg，0.72mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并相继以水(50mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为80至100％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(247mg，71.0％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.64(2H，m)，2.30-2.34(2H，m)，3.62-3.67(4H，m)，4.08(2H，m)，6.57(1H，s)，7.14-7.16(1H，m)，7.19-7.21(2H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.43-7.53(5H，m)，7.55-7.57(2H，m)，8.11(1H，s)，8.47(1H，s)，8.64(1H，d)，11.09(1H，s)，11.63(1H，s)
MS m/e MH+584
68F.4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-(三氟甲基)
吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
将在二氧杂环己烷中的氯化氢4M(0.846ml，3.39mmol)加至在二氧杂环己烷(5ml)和水(1ml)中的4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(247mg，0.42mmol)中。使所得溶液在环境温度下搅拌24小时。使反应混合物溶解于甲醇中，再通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，再用乙醚研制，得到4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(118mg，66.5％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.61(2H，m)，2.10-2.16(2H，m)，2.90(2H，s)，3.76-3.83(2H，m)，4.09-4.15(2H，m)，6.58(1H，d)，7.17(1H，d)，7.44-7.45(1H，m)，8.13(1H，s)，8.42(1H，s)，8.58(1H，d)，11.64(1H，s)；
MS m/e MH+420.
实施例69
4-(氨基甲基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌
啶-4-甲酰胺
69A.4-氰基-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃和氮气下，将HATU(1121mg，2.95mmol)以一份添加至在DMA(5ml)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-甲酸(500mg，1.97mmol)和DIPEA(1.030ml，5.90mmol)中。将所形成的溶液在20℃下搅拌10分钟，然后加入5-甲基吡啶-2-胺(213mg，1.97mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌6小时，然后在20℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并相继以水(2×50ml)与饱和盐水(50ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为20至40％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，再用乙醚研制，得到4-氰基-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(508mg，75％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.38-1.47(9H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.20-2.23(2H，m)，2.27(3H，s)，2.96-3.00(2H，s)，4.02(2H，t)，7.64-7.67(1H，m)，7.87(1H，d)，8.22-8.23(1H，m)，10.75(1H，s)
MS m/e M-H 343
69B.4-(氨基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯
将在乙酸(20ml)中的氧化铂(IV)(33.5mg，0.15mmol)和4-氰基-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(508mg，1.47mmol)在1atm的氢气氛和25℃下搅拌1天。将反应混合物通过硅藻土过滤，再将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(479mg，93％)，为无色胶质。
MS m/e MH+349
69C.4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)
哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(氨基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(479mg，1.37mmol)、二苯甲酮亚胺(0.231ml，1.37mmol)和对甲苯磺酸(71.0mg，0.41mmol)加至DCM(10ml)中，再在25℃下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3(25ml)猝灭，用DCM(3×25mL)萃取，使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色胶质。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱液为10-40％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(435mg，61.7％)，为无色胶质。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.14-2.20(2H，m)，2.29(3H，s)，3.47-3.50(8H，m)，7.13-7.16(2H，m)，7.36-7.45(3H，m)，7.46-7.52(4H，m)，7.77-7.80(2H，m)，8.10-8.15(2H，m)，10.80(1H，s)
MS m/e MH+513
69D.4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲
酰胺
将在二氧杂环己烷中的氯化氢4M(1.697ml，6.79mmol)加至在二氧杂环己烷(5ml)中的4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(435mg，0.85mmol)中。使所得溶液在环境温度下搅拌2小时。使反应混合物溶解于甲醇中，再通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(310mg，89％)，为黄色胶质。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.46-1.52(2H，m)，2.10(1H，s)，2.13-2.19(2H，m)，2.29(3H，s)，2.74-2.80(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.50(2H，s)，7.13-7.16(2H，m)，7.35-7.43(3H，m)，7.43-7.52(4H，m)，7.77-7.80(2H，m)，8.13-8.15(2H，m)，10.59(1H，s)
MS m/e MH+413
69E.4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(7H-吡
咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺
将N-乙基二异丙基胺(0.393ml，2.25mmol)加至在丁-1-醇(3ml)中的4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(310mg，0.75mmol)和4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(138mg，0.90mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并相继以水(50mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为80至100％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(296mg，74.4％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.63(2H，m)，2.26-2.31(5H，m)，3.60-3.65(4H，m)，4.06(2H，t)，6.57(1H，d)，7.14-7.15(1H，m)，7.19-7.21(2H，m)，7.37-7.53(6H，m)，7.57-7.63(3H，m)，8.03(1H，d)，8.11(1H，s)，8.18-8.19(1H，m)，10.50(1H，s)，11.62(1H，s)
MS m/e MH+530
69F.4-(氨基甲基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
-4-基)哌啶-4-甲酰胺
将在二氧杂环己烷中的氯化氢4M(1.118ml，4.47mmol)加至在二氧杂环己烷(5ml)和水(1ml)中的4-((二苯基亚甲基氨基)甲基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(296mg，0.56mmol)中。使所得溶液在环境温度下搅拌24小时。使反应混合物溶解于甲醇中，再通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，再用乙醚研制，得到4-(氨基甲基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(150mg，73.4％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.59(2H，m)，2.09-2.15(2H，m)，2.24(3H，s)，2.87(2H，s)，3.74-3.80(2H，m)，4.09-4.15(2H，m)，6.58(1H，d)，7.16(1H，d)，7.57-7.59(1H，m)，7.99(1H，d)，8.12-8.13(2H，m)，11.63(1H，s)
MS m/e MH+366
实施例70
(4-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-
基)哌啶-4-基)甲胺
70A.4-(3-溴-5-氟苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，将氢化钠(60％，在矿物油中)(2.78g，69.51mmol)分批加至在DMF(35mL)中的双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.38g，26.36mmol)和2-(3-溴-5-氟苯基)乙腈(5.13g，23.97mmol)中。将所得混合物在65-70℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。使反应混合物倾入到冰/水(250ml)中，再用EtOAc(x3)萃取。将合并的萃取物用水洗涤，接着用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为5至15％EtOAc/异己烷。将纯化的级分在真空下蒸发，得到4-(3-溴-5-氟苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.83g，41.7％)，为淡棕色胶质。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，1.87-1.93(2H，m)，2.04-2.09(2H，m)，3.10-3.28(2H，m)，4.20-4.40(2H，bs)，7.13-7.16(1H，m)，7.23-7.26(1H，m)，7.42(1H，m)
70B.(4-(3-溴-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲胺
在氮气下，将硼烷四氢呋喃复合物(27mL，27.4mmol)历经5分钟加至在THF(20mL)中的4-(3-溴-5-氟苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.100g，5.48mmol)中，再使所得溶液在环境温度下搅拌2小时。使反应混合物用甲醇(50mL)猝灭，加入HCl在二氧杂环己烷中的4M溶液(50mL)，再将该混合物在回流下搅拌3小时。使该混合物冷却，再将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用2MNH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分在真空下蒸发，得到(4-(3-溴-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲胺(1.170g，74.3％)，为无色胶质。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.70-1.77(2H，m)，1.30(2H，bs)，2.02-2.08(2H，m)，2.69-2.75(2H，m)，2.77(2H，s)，2.90-2.96(2H，m)，6.95-6.99(1H，m)，7.11-7.14(1H，m)，7.24(1H，m).
70C.(4-(3-溴-5-氟苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)
甲胺
将DIPEA(0.937mL，5.36mmol)加至在n-BuOH(10mL)中的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.412g，2.68mmol)和(4-(3-溴-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲胺(0.77g，2.68mmol)中，再将所得混合物在80℃下搅拌6小时。使该混合物蒸发至干燥，再将残余物与甲醇研制，得到(4-(3-溴-5-氟苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺(467mg，1.16mmol，43.1％)，为白色固体。在真空下蒸发甲醇溶剂，再将残余物与丙酮研制，得到第二步骤的(4-(3-溴-5-氟苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺(170mg，0.42mmol，15.7％)，为白色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.93-1.98(2H，m)，2.27-2.30(2H，m)，3.12(2H，s)，3.42-3.48(2H，m)，4.23-4.26(2H，m)，6.60(1H，s)，7.19(1H，m)，7.41(1H，d)，7.50-7.54(2H，m)，7.70-7.73(2H，m)，8.15(1H，s)，11.69(1H，s)
MS m/e MH+404，406
70D.(4-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]
嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺
在25°和氮气下，将双(三-叔丁基膦)钯(O)(7.66mg，0.01mmol)以一份添加至(4-(3-溴-5-氟苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺(0.101g，0.25mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.104g，0.50mmol)和磷酸钾(0.186g，0.87mmol)在甲苯(3mL)、乙醇(6.00mL)和水(3.00mL)的混合物中的小心脱气的溶液中。使所得溶液在80℃下搅拌2小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。使需要的产物从柱中使用2M NH3/MeOH洗脱，再蒸发级分至干燥。将粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XTerra C18柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长度)，其使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。将含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到(4-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺(0.076g，75％)，为无色胶质。
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ1.04(2H，bs)，1.86-1.92(2H，m)，2.19-2.24(2H，m)，2.73(2H，s)，3.45-3.51(2H，m)，3.87(3H，s)，4.21-4.24(2H，m)，6.58(1H，d)，7.03-7.05(1H，m)，7.16(1H，d)，7.26-7.29(1H，m)，7.42(1H，s)，7.95(1H，m)，8.13(1H，s)，8.25(1H，s)，11.62(1H，bs)
MS m/e MH+406
实施例71
(4-(3-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶
-4-基)甲胺
在25°和氮气下，将双(三-叔丁基膦)钯(O)(7.66mg，0.01mmol)以一份添加至(4-(3-溴-5-氟苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺(0.101g，0.25mmol)、3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.111g，0.50mmol)和磷酸钾(0.186g，0.87mmol)在甲苯(3mL)、乙醇(6.00mL)和水(3.00mL)的混合物中的小心脱气的溶液中。使所得溶液在80℃下搅拌6小时。反应未完全，加入另外的3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.111g，0.50mmol)、磷酸钾(0.186g，0.87mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(O)(7.66mg，0.01mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌另外的7小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。使需要的产物从柱中使用2M NH3/MeOH洗脱，再蒸发级分至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge Prep C18OBD柱，5μ硅胶，21mm直径，100mm长度)，其使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。将含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到(4-(3-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺(0.022g，20.6％)，为白色固体。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.15(2H，s)，1.90-1.94(2H，m)，2.27-2.30(2H，m)，2.75(2H，s)，3.47-3.51(2H，m)，4.22-4.26(2H，m)，6.59(1H，d)，7.16(1H，d)，7.33-7.35(1H，m)，7.54-7.56(1H，m)，7.62(1H，s)，8.12(1H，s)，8.16-8.18(1H，m)，8.61(1H，d)，8.88(1H，t)，11.61(1H，s)
MS m/e MH+421
实施例72
4-(氨基甲基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲酰胺
在25°和氮气下，将HATU(222mg，0.58mmol)以一份添加至在DMA(2657μl)中的4-((叔丁氧基羰基-氨基)甲基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲酸*(200mg，0.53mmol)、5-甲基噻唑-2-胺(60.7mg，0.53mmol)和DIPEA(278μl，1.59mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌3小时。然后将粗制反应混合物使用离子交换色谱法纯化(5g SCX-2柱，20％7M NH3在MeOH/DCM中的洗脱液)。然后将NH3级分蒸发至干燥。然后通过与三氟乙酸(123μl，1.59mmol)在DCM(5ml)中反应除去BOC-基团，使反应混合物在室温下搅拌16hr。粗产物通过离子交换色谱法纯化，再次使用5g SCX-2柱和20％7M NH3在MeOH/DCM中的洗脱液。如前文将NH3级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲酰胺(161mg，81％)，为细的白色固体。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)1.59-1.66(2H，td)，2.29(2H，d)，2.32-2.33(1H，d)，2.40(3H，s)，2.99(2H，s)，3.49(1H，s)，4.00(2H，宽峰)，4.99(2H，宽峰)，7.09(1H，s)，7.27(1H，s)，7.95(1H，s)，8.37(1H，s)
MS m/e MH+373·37
*4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲酸是根据4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(实施例62D)的操作法合成的，但是用4-氯-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶代替4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
实施例73
[4-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]
甲胺
73A.(4-(3-溴苯基)哌啶-4-基)甲胺二盐酸盐
在25℃和氮气下，历经10分钟时间，将硼烷-四氢呋喃复合物的溶液(233ml，232.71mmol)加至4-(3-溴苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(17g，46.54mmol)(商购自Syntech)在THF(170ml)中的搅拌的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌3小时。通过小心滴加甲醇(250mL)，接着滴加4M HCl/二氧杂环己烷(250mL)使反应混合物猝灭。将此混合物在回流下搅拌6小时，然后在25℃下搅拌过夜。使产物在真空下浓缩，然后混悬于二氯甲烷中。通过过滤回收(4-(3-溴苯基)哌啶-4-基)甲胺二盐酸盐(14.75g，93％)，为白色固体。
M/z：[M+H]+ 269；1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.09-2.14(2H，m)，2.33-2.40(2H，m)，2.74-2.78(2H，m)，3.07-3.14(2H，m)，3.21(2H，s)，7.39(1H，t)，7.46(1H，d)，(1H，d)，7.64(1H，s)，8.00(2H，s)，9.25-9.32(2H，m).
73B.(4-(3-溴苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺
将N-乙基二异丙基胺(3.46ml，20.00mmol)加至在BuOH(25.00ml)中的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.768g，5.00mmol)和(4-(3-溴苯基)哌啶-4-基)甲胺二盐酸盐(1.711g，5mmol)中。将所得溶液在80℃下搅拌1小时。将该混合物蒸发至干燥，再将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至10％在DCM中的7N氨/甲醇。将纯化的级分蒸发至干燥，得到(4-(3-溴苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺(1.010g，52.3％)为泡沫，其在真空下固化，得到白色固体。
M/z：[M+H]+ 386；1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.78(2H，s)，1.89-1.96(2H，m)，2.29-2.33(2H，m)，2.85(2H，s)，3.54-3.60(2H，m)，4.31-4.37(2H，m)，6.52(1H，d)，7.08(1H，d)，7.29(1H，d)，7.31-7.34(1H，m)，7.39-7.42(1H，m)，7.52(1H，t)，8.33(1H，s)，10.66(1H，s).
73C.[4-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌
啶-4-基]甲胺
[4-(3-溴苯基)-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺(193mg，0.5mmol)、双-(三-叔丁基)膦钯(13mg，0.05mmol)、磷酸钾(318mg，1.5mmol)和吡唑-4-二羟基硼烷并入玻璃管中。使管抽真空，再回充氮气数次。加入甲苯(1.5mL)、乙醇(3mL)和水(1.5mL)，再将该混合物在室温下搅拌，通过重复抽真空和回充氮气再次脱气。然后将该混合物在80℃下加热2小时，然后冷却至室温，再在水和DCM之间分配。分离DCM层，再进一步使用SCX柱纯化。使用7N甲醇制氨从SCX柱中回收产物，然后使其在真空中浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(Xbridge柱，19×10mm，5微米C18.改性剂＝1％0.880氨，在水/乙腈中)，得到标题化合物(84mg，45％)为固体。
M/z：[M+H]+ 375；1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.84-1.92(2H，m)，2.21-2.27(2H，m)，2.70(2H，s)，3.42-3.49(2H，m)，4.21-4.28(2H，m)，6.58(1H，d)，7.15-7.17(1H，m)，7.22-7.24(1H，m)，7.35(1H，t)，7.46(1H，d)，7.61(1H，s)，7.96(1H，s)，8.11(1H，s)，8.23(1H，s)，11.65(1H，s)，12.93(1H，s).
实施例74至80
使[4-(3-溴苯基)-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺(实施例73B)与适宜的二羟基硼烷或二羟基硼烷频哪醇酯反应，其使用实施例73C所述操作法，得到实施例74至80的化合物。
实施例74至80的LCMS保留时间数据是使用Waters 2790或2795LCMS系统，以Phenomenex Gemini C18、5微米柱(50×2mm，流速为1.1mL/min)，在2.5至97.5％乙腈/水(其含有0.05％氢氧化铵为极性改性剂)的5分钟梯度下得到的。
实施例81
4-(氨基甲基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶
-4-甲酰胺
81A. 4-(5-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃和氮气下，将HATU(822mg，2.16mmol)以一份添加至在DMA(20ml)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-甲酸(500mg，1.97mmol)、5-氯吡啶-2-胺(253mg，1.97mmol)和DIPEA(1.030ml，5.90mmol)中。将所形成的溶液在20℃下搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并相继以水(2×100mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为10至50％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-(5-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(340mg，47.4％)，为白色固体。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.42(9H，s)，1.97-2.05(2H，m)，2.23(2H，d)，2.96(2H，s)，4.04(2H，d)，7.96-8.04(2H，m)，8.46(1H，d)，11.07(1H，s)1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.42(9H，s)，1.97-2.05(2H，m)，2.23(2H，d)，2.96(2H，s)，4.04(2H，d)，7.96-8.04(2H，m)，8.46(1H，d)，11.07(1H，s)
MS m/e MH+363
81B.4-(氨基甲基)-4-(5-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁
酯
将在乙酸(5208μl)中的氧化铂(IV)(23.65mg，0.10mmol)和4-(5-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(380mg，1.04mmol)在1atm的氢气氛和25℃下搅拌7小时。
将反应混合物通过硅藻土过滤，再将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为80至0至20％3.5M甲醇制氨/DCM。将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-4-(5-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，13％)，为胶质。
MS m/e MH+367
81C.4-(氨基甲基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)
哌啶-4-甲酰胺
将HCl(4M，在二氧杂环己烷中)(1000μl，0.14mmol)加至4-(氨基甲基)-4-(5-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.14mmol)在THF(339μl)中的溶液中，再使反应在60℃下加热2小时。使反应冷却至室温，再通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到白色固体。向其中加入丁-1-醇(339μl)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(20.82mg，0.14mmol)和N-乙基二异丙基胺(59.0μl，0.34mmol)，再使反应在80℃下加热5小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge PrepC18OBD柱，5μ硅胶，21mm直径，100mm长度)，其使用水(含有5％氨)和MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。将含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(4.50mg，8.60％)，为白色固体。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.52-1.60(2H，m)，2.05-2.13(2H，m)，2.87(2H，s)，3.75-3.81(2H，m)，4.06-4.14(2H，m)，6.58-6.59(1H，m)，7.17(1H，t)，7.89(1H，dd)，8.13(2H，m)，8.34(1H，d)，11.68(1H，s)
MS m/e MH+386
实施例82
4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶
-3-基)哌啶-4-甲酰胺
82A.4-氰基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯
在20℃和氮气下，将6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(319mg，1.97mmol)以一份添加至在DMA(9832μl)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-甲酸(500mg，1.97mmol)，HATU(822mg，2.16mmol)和DIPEA(1030μl，5.90mmol)中。将所形成的溶液在20℃下搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc(10ml)稀释，并相继以水(2×10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为10至50％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-氰基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg，42.1％)，为白色固体。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.42(9H，s)，1.97-2.05(2H，m)，2.22(2H，d)，3.00(2H，s)，4.07(2H，d)，7.93(1H，d)，8.34-8.36(1H，m)，8.97(1H，d)，10.72(1H，s)
MS m/e MH+397
82B.4-(氨基甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-
甲酸叔丁酯
将在乙酸(5522μl)中的氧化铂(IV)(25.08mg，0.11mmol)和4-氰基-4-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(440mg，1.10mmol)在1atm的氢气氛和25℃下搅拌7小时。使反应混合物通过硅藻土过滤，然后将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到粗产物。使粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至20％7M甲醇制氨/DCM。将纯化的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，36.0％)，为无色胶质。
MS m/e MH+401
82C. 4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(6-(三氟甲基)
吡啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺
将HCl(4M，在二氧杂环己烷中)(1000μl，0.40mmol)加至4-(氨基甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.40mmol)在THF (994μl)中的溶液中，再使反应在60℃下加热2小时。使反应冷却至室温，再通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7M NH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到中间体脱保护区的起始物质，为白色固体。向其中加入丁-1-醇(994μl)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(61.1mg，0.40mmol)和N-乙基二异丙基胺(173μl，0.99mmol)，再使反应在80℃下加热5小时。将粗产物通过离子交换色谱法纯化，其使用SCX柱。将需要的产物从柱中使用7MNH3/MeOH洗脱，再将纯化的级分蒸发至干燥，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge Prep C18OBD柱，5μ硅胶，21mm直径，100mm长度)，其使用水(含有5％氨)和MeCN的极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂。将含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺(31.0mg，18.6％)，为白色固体。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.55-1.61(2H，m)，2.16-2.20(2H，m)，2.86(2H，s)，3.57-3.64(2H，m)，4.23-4.27(2H，m)，6.59-6.60(1H，m)，7.17-7.18(1H，m)，7.87(1H，d)，8.13(1H，s)，8.37(1H，dd)，8.93(1H，d)，11.67(1H，s)
MS m/e MH+420
生物学活性
实施例83
PKA激酶抑制活性(IC50)的测定
使用得自Upstate Biotechnology的PKA催化区域(#14-440)与得自Upstate Biotechnology的9残基PKA专一肽(GRTGRRNSI)(#12-257)作为底物，可测试本发明化合物的PK抑制活性。将1nM最终浓度的酶使用于缓冲剂中，该缓冲剂包含20mM MOPS pH 7.2，40μM ATP/γ33 P-ATP及5mM底物。将化合物添加至二甲亚砜(DMSO)溶液中使最终DMSO浓度为2.5％。使反应进行20分钟，然后添加过量正磷酸，以使活性猝灭。然后，使未并入的γ33P-ATP与磷酸化蛋白质在Millipore MAPH滤板上分离。将板洗涤，添加闪烁体，然后使板在Packard Topcount上进行计数。
计算PKA活性的％抑制，并绘图，以测定抑制50％PKB活性所需要的待测化合物浓度(IC50)。
实施例84
PKB激酶抑制活性(IC
50
)的测定
化合物对蛋白质激酶B(PKB)活性的抑制基本上可按Andjelkovic等人所述(Mol.Cell.Biol.19，5061-5072(1999))测定，但使用被描述为PKB-PIF的融合蛋白质以及完整地描述于Yang等人(Nature StructuralBiology 9，940-944(2002))中的融合蛋白质。使蛋白质纯化并如Yang等人所述以PDK1活化。得自Calbiochem的肽AKTide-2T(H-A-R-K-R-E-R-T-Y-S-F-G-H-H-A-OH)(#123900)作为底物使用。在缓冲剂中使用最终浓度0.6nM的酶，该缓冲剂包含20mM MOPS pH 7.2、30μM ATP/γ33P-ATP以及25μM底物。将化合物添加于DMSO溶液中，至最终DMSO浓度为2.5％。使反应进行20分钟，然后添加过量正磷酸，以使活性猝灭。将反应混合物转移至磷酰基纤维素滤器板，肽在此处结合，并将未被使用的ATP洗去。洗涤后，添加闪烁体，并通过闪烁计数测定已并入的活性。
计算PKB活性的％抑制，并绘图，以测定抑制50％PKB活性所需要的待测化合物浓度(IC50)。
按照上述方案，已发现实施例1、2、3、4、5、8、9、10、13-20及52-57化合物具有IC50值低于1μM。
实施例85
体外MDA-MB-468人类乳腺癌GSK-3磷酸化作用检测
使用Acumen Explorer荧光板-读取器技术评估，此项检测测定了待测化合物在作为细胞PKB(Akt)活性的替代标记物的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)中抑制丝氨酸-9残基的磷酸化作用的能力。使MDA-MB-468人类乳腺癌细胞(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，目录编号HTB-132)常规地在37℃与5％CO2下，保存在含有10％热灭活牛胎儿血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，目录编号F0392)与1％L-谷氨酰胺(Gibco，目录编号25030-024)的Dulbecco氏变性Eagle氏生长培养基(DMEM；Invitrogen有限公司，Paisley，UK目录编号11966-025)中，达到70-90％融合。
对于此磷酸化作用检测，利用胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen有限公司，目录编号25300-062)使细胞从培养烧瓶中分离，并以每孔5000个细胞的密度接种至黑色透明底Corning Costar聚苯乙烯96孔板(Fisher ScientificUK，Loughborough，Leicestershire，UK；目录编号3904与DPS-130-020K)的孔中的100μl完全生长培养基中。将细胞在37℃与5％CO2下培养过夜，以使它们附着。
在第2天，将细胞以待测化合物处理，并在37℃与5％CO2下培养2小时。将待测化合物制成在DMSO中的10mM储备溶液，并直接分配至试验孔中达到所需要的浓度，其使用非接触(声学分配多重2.5nl液滴，直接至检测孔中)ECHO配药技术(Labcyte公司，Sunnyvale，California，USA)。各板包含无待测化合物的对照孔。
然后，将20μl固定缓冲剂(含有10％甲醛的磷酸盐缓冲的盐水(PBS)；Sigma；目录编号F1635)添加至各孔中，得到最终孔浓度1.6％。接着，在移除固定剂之前，将板在室温下培养30分钟。将各孔以250μl的PBS洗涤一次，然后将50μl PBS添加至各孔中。接着，吸出PBS，并使细胞渗透及阻断，其方式是将各孔与50μl渗透作用/阻断缓冲剂(PBS，其含有0.5％Tween 20(Sigma；目录编号P5927)与5％Marvel奶粉(Andrews制药公司，Macclesfield，Cheshire，UK；目录编号APC100199))在室温下一起培养1小时，然后染色。
在移除渗透/阻断缓冲剂之后，将以1∶400在阻断缓冲剂(含有5％Marvel与0.05％Tween/聚山梨醇酯20的PBS)中稀释的50μl初级抗-磷酰基-GSK-3β抗体(细胞发信号技术(New England Biolabs(UK)公司)，Hitchin，Hertfordshire，UK；目录编号9336)添加至各孔中，并在4℃下培养过夜。
将各孔以250μl洗涤缓冲剂(含有0.05％聚山梨醇酯20的PBS)洗涤三次，并将细胞在室温下，与在阻断缓冲剂中以1∶750稀释的50μl次级荧光标记的抗-兔Alexa Fluor 488抗体(Molecular Probes，Invitrogen有限公司，目录编号A11008)一起培养1小时。将板以250μl洗涤缓冲剂洗涤三次，并在4℃下储存，其含有50μl的PBS，直到需要为止。
将板使用Acumen Explorer板读取器分析，以定量代表磷酸化-GSK-3β量的荧光信号的水平。相对于各检测的最高(未配药)对照组，活性化合物会造成磷酰基-GSK-3β磷酸化作用的降低，这是通过每孔磷酸化目标物的数目测定的，并且能够测定PKB(Akt)抑制剂的功效。
IC50计算-IC50是获得50％作用所需化合物的浓度，其是在受该化合物所影响活性的范围内，在最高(无化合物)与最低(过度水平的化合物)响应对照组数据之间。IC50值是通过将经背景校正的剂量响应检测数据拟合至4参数计算术曲线拟合方程式模式而测得，其中最低响应设定为零。这是使用Origin绘图软件包(OriginLab公司，Northampton，MA，USA)内的自行开发的算法完成的。
本发明化合物在上述检测中测试，测试化合物的IC50值列于下表。
实施例编号 IC50(μM)
4 0.88
6 0.031
7 ＜0.008
8 ＜0.013
9 0.4
10 5.1
14 1.4
21 ＜0.0059
22 0.016
23 0.021
24 0.0086
25 0.01
26 0.023
27 0.11
28 0.0072
29 0.011
30 0.011
31 0.014
32 0.29
33 0.74
34 1.3
35 1.3
36 2.8
37 30
39 0.3
40 3.4
41 4.1
42 7.1
43 19
44 19
45 19
实施例编号 IC50(μM)
46 14
47 3.9
48 0.38
49 4.2
50 0.7
51 ＜0.017
52 5.1
59 0.2
1D&38 0.059
60 0.33
61 0.047
63 0.17
70 0.059
71 0.017
72 0.31
73 0.15
74 0.055
75 0.065
76 0.033
77 0.035
78 0.05
79 0.048
80 0.1
81 0.073
82 0.054
如果看上去是明显的极端值，则此单个IC50值未包括在平均IC50值的计算中，即，未在同一化合物的两个其它组数据的IC50的给3倍之内。
实施例86
抗增生活性
本发明化合物的抗增生活性是通过测定该化合物在许多细胞系中抑制细胞生长的能力而测得的。细胞生长的抑制是使用Alamar Blue检测法(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C. Journal ofImmunological Methods 1998，213，157-167)测定的。此方法是以存活细胞使刃天青(resazurin)还原成其荧光产物试卤灵(resorufin)的能力为基础的。对于各增生检测法，将细胞覆盖于96孔板上，使其恢复16小时，然后添加抑制剂化合物历经另外72小时。在培养期结束时，添加10％(v/v)Alamar Blue，并在535nM ex/590nM em下测定荧光产物之前，培养另外6小时。在非增生细胞检测的情况中，在添加抑制剂化合物历经另外72小时之前，使细胞在融合保持96小时。存活细胞的数目是如前述通过Alamar Blue检测而测得的。所有细胞系均得自ECACC(欧洲细胞培养物保藏中心(European Collection of cell Cultures))或ATCC。
实施例87
hERG活性
本发明化合物抗hERG K+离子通道的活性是使用M.H.Bridgland-Taylor et al.，Journal of Pharmcaological and ToxicologicalMethods，54(2006)，189-199的论文中所述的检测法而测得的。
使用上述检测法，已发现实施例1、4及6的化合物具有大于32μM的IC50值。
医药配方
实施例88
(i) 片剂配方
制备含有式(I)化合物的片剂组合物，其方式是将50mg化合物与作为稀释剂的197mg乳糖(BP)，以及作为润滑剂的3mg硬脂酸镁混合，并以已知方式压制成片剂。
(ii) 胶囊配方
制备胶囊配方，其方式是将100mg式(I)化合物与100mg乳糖混合，并将所形成的混合物充填至标准不透明硬明胶胶囊中。
(iii)可注射配方I
可制备通过注射投药的胃肠外组合物，其方式是使式(I)化合物(例如呈盐形式)溶解于含有10％丙二醇的水中，得到活性化合物的浓度为1.5重量％。然后，将此溶液通过过滤除菌，填充到安瓿瓶中，密封。
(iv)可注射配方II
制备注射用的胃肠外组合物，其方式是在水中溶解式(I)化合物(例如呈盐形式)(2mg/ml)与甘露醇(50mg/ml)，无菌过滤此溶液，并填充至可密封的1ml小玻瓶或安瓿瓶中。
(v)可注射配方III
可制备通过注射或输注用于静脉内投送的配方，其方式是使式(I)化合物(例如呈盐形式)以20mg/ml溶解在水中。然后，将小玻瓶密封，并通过热压灭菌法进行灭菌。
(vi)可注射配方IV
可制备通过注射或输注用于静脉内投送的配方，其方式是使式(I)化合物(例如呈盐形式)以20mg/ml溶解在含有缓冲剂(例如0.2M乙酸盐pH4.6)的水中。然后，将小玻瓶密封，并通过热压灭菌法进行灭菌。
(vii)皮下注射配方
制备皮下投药用的组合物，其方式是将式(I)化合物与医药级玉米油混合，获得5mg/ml的浓度。将组合物灭菌，并填充到适宜的容器中。
(viii)冻干配方
将配制的式(I)化合物的等份溶液放入50ml小玻瓶中，并冻干。在冻干期间，使用单步骤冷冻方案，使组合物在(-45℃)下冷冻。使温度提升至-10℃以供缓冷(annealing)，然后降低至在-45℃下冷冻，接着在+25℃下初次干燥约3400分钟，接着若温度到50℃时用增加的步骤进行二次干燥。在初次与二次干燥期间的压力设定为80毫托(millitor)。
等效物
提出前文实施例是为了用于说明本发明的目的，而不应被解释为对本发明范围的任何限制。容易明了的是，在未脱离从属于本发明的原理下，对上文所述以及实施例中所说明的本发明特殊实施方案进行许多修饰和改变。所有此类修饰和改变将被包括在本申请中。
Claims (112)
1.一种式(I)化合物或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物：
其中
(1)GP为基团GP1：
其中f为0或1，x为0、1、2或3，以及HET为单环状或双环状杂环族基团，其含有至多4个杂原子环成员并且任选被一个或多个选自以下的取代基R11取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-5烃基氨基、和基团Ra-Rb，其中Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；并且Rb选自氢和C1-5烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基和单-或二-C1-4烃基氨基，并且其中C1-5烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置换；
Rc选自氢和C1-5烃基；
X1为O、S或NRc，并且X2为＝O、＝S或＝NRc；
T为CH或N；
J1-J2表示选自N＝CH、(Rq)C＝N、HN-C(O)、H2C-C(O)、N＝N和(Rq)C＝CH的基团；
Rq选自氢、甲基、氯和溴；
Q2a为键或含有1至3个碳原子的饱和非环状烃连结基；
Ga为C(O)NR2R3、CN、NR2R3或OH；
R2和R3独立地选自氢；C1-5烷基和C1-5烷酰基，其中烷基和烷酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基；或者NR2R3形成饱和4至7员杂环，其除了NR2R3的氮原子以外任选含有另一个选自O、N和S的杂原子，该杂环任选被一个或多个C1-4烷基取代；且
R4选自氢、卤素、C1-5饱和烃基、氰基、CONH2、CF3和NH2；以及
R7选自氢、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和氰基；或
(2)GP为基团GP2：
其中
环V为5至10个环成员的单环状或双环状杂芳基，其含有至多4个选自O、N和S的杂原子环成员；
r为0、1、2、3或4；
w为0或1；
T为CH或N；
J1-J2表示选自N＝CH、(Rq)C＝N、HN-C(O)、H2C-C(O)、N＝N和(Rq)C＝CH的基团；
Rq选自氢、甲基、氯和溴；
Q2a为键或含有1至3个碳原子的饱和非环状烃连结基；
Ga为C(O)NR2R3、CN、NR2R3或OH；
R2和R3独立地选自氢；C1-5烷基和C1-5烷酰基，其中烷基和烷酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基；或者NR2R3形成饱和4至7员杂环，其除了NR2R3的氮原子以外任选含有另一个选自O、N和S的杂原子，该杂环任选被一个或多个C1-4烷基取代；
R4选自氢、卤素、C1-5饱和烃基、氰基、CONH2、CF3和NH2；以及
R10选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环族和杂环族基团、和基团Ra-Rb，其中Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；并且Rb选自氢、具有3至12个环成员的碳环族和杂环族基团、和C1-8烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环族和杂环族基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；以及
X1为O、S或NRc，并且X2为＝O、＝S或＝NRc。
2.如权利要求1的化合物，其中基团GP为基团GP2或基团GP1，其中R2和R3独立地选自氢；C1-5烷基和C1-5烷酰基，其中烷基和烷酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基。
3.如权利要求1的化合物，其中基团GP为基团GP1
其中f为0或1，x为0、1、2或3，以及HET为单环状或双环状杂环族基团，其含有至多4杂原子环成员，且任选被一个或多个选自以下的取代基R11取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-5烃基氨基、和基团Ra-Rb，其中Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；并且Rb选自氢和C1-5烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基和单-或二-C1-4烃基氨基，并且其中C1-5烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置换；
Rc选自氢和C1-5烃基；
X1为O、S或NRc，并且X2为＝O、＝S或＝NRc；
T为CH或N；
J1-J2表示选自N＝CH、(Rq)C＝N、HN-C(O)、H2C-C(O)、N＝N和(Rq)C＝CH的基团；
Rq选自氢、甲基、氯和溴；
Q2a为键或含有1至3个碳原子的饱和非环状烃连结基；
Ga为C(O)NR2R3、CN、NR2R3或OH；
R2和R3独立地选自氢；C1-5烷基和C1-5烷酰基，其中烷基和烷酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基；或者NR2R3形成饱和4至7员杂环，其除了NR2R3的氮原子以外任选含有另一个选自O、N和S的杂原子，该杂环任选被一个或多个C1-4烷基取代；且
R7选自氢、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和氰基。
4.如权利要求3的化合物，其中R2和R3独立地选自氢；C1-5烷基和C1-5烷酰基，其中烷基和烷酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基。
5.如权利要求3或4的化合物，其中f为0。
6.如权利要求3或4的化合物，其中f为1。
7.如权利要求3至6中任一项的化合物，其中x为0、1或2。
8.如权利要求7的化合物，其中x为0或1。
9.如权利要求8的化合物，其中x为0。
10.如权利要求3至9中任一项的化合物，其中T为N，且J1-J2为HNC(CO)。
11.如权利要求3至9中任一项的化合物，其中T为N，且J1-J2为N＝CH。
12.如权利要求3至9中任一项的化合物，其中T为，且J1-J2为HC＝N。
13.如权利要求3至9中任一项的化合物，其中T为，且J1-J2为HC＝CH。
14.如权利要求3至13中任一项的化合物，其中Q2a为键或基团(CH2)a，其中a为1、2或3。
15.如权利要求14的化合物，其中Q2a为键或基团(CH2)a，其中a为1或2。
16.如权利要求15的化合物，其中a为1。
17.如权利要求3至16中任一项的化合物，其中Ga为NR2R3。
18.如权利要求17的化合物，其中R2与R3独立地选自氢与C1-4烷基，其中烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基及甲氧基。
19.如权利要求18的化合物，其中形成NR2R3的一部分的任选取代的烷基为C1、C2或C3烷基，例如甲基。
20.如权利要求19的化合物，其中R2与R3独立地选自氢与甲基，且因此NR2R3为氨基、甲氨基或二甲氨基。
21.如权利要求20的化合物，其中NR2R3为氨基。
22.如权利要求20的化合物，其中NR2R3为甲氨基。
23.如权利要求20的化合物，其中NR2R3为二甲氨基。
24.如权利要求3至23中任一项的化合物，其中HET为苯并噁唑、吡啶、吡唑或噻吩，各自任选被一个或多个取代基取代，该取代基选自氟；氯；C1-4烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；及C1-4烷基。
25.如权利要求2至19中任一项的化合物，其中HET任选被0、1或2个取代基取代。
26.如权利要求25的化合物，其中HET任选被0或1个取代基取代。
27.如权利要求3至26中任一项的化合物，其中HET为未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自氟；氯；甲氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；及甲基。
28.如权利要求27的化合物，其中取代基选自氯及甲基。
29.如权利要求1的化合物，其中GP为基团GP2：
其中
环V为5至10个环成员的单环状或双环状杂芳基，其含有至多4个选自O、N和S的杂原子环成员；
r为0、1、2、3或4；
w为0或1；
T为CH或N；
J1-J2表示选自N＝CH、(Rq)C＝N、HN-C(O)、H2C-C(O)、N＝N和(Rq)C＝CH的基团；
Rq选自氢、甲基、氯和溴；
Q2a为键或含有1至3个碳原子的饱和非环状烃连结基；
Ga为C(O)NR2R3、CN、NR2R3或OH；
R2和R3独立地选自氢；C1-5烷基和C1-5烷酰基，其中烷基和烷酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基；且
R10选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环族和杂环族基团、和基团Ra-Rb，其中Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；并且Rb选自氢、具有3至12个环成员的碳环族和杂环族基团、和C1-8烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环族和杂环族基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；以及
X1为O、S或NRc，并且X2为＝O、＝S或＝NRc。
30.如权利要求29的化合物，其中T为N，且J1-J2为HC＝CH。
31.如权利要求29的化合物，其中T为CH，且J1-J2为HC＝CH。
32.如权利要求29的化合物，其中T为N，且J1-J2为N＝CH。
33.如权利要求29至32中任一项的化合物，其中Q2a为键或基团(CH2)a，其中a为1、2或3。
34.如权利要求33的化合物，其中Q2a为键或基团(CH2)a，其中a为1或2。
35.如权利要求34的化合物，其中Q2a为基团(CH2)a，其中a为1。
36.如权利要求29至35中任一项的化合物，其中Ga为NR2R3。
37.如权利要求36的化合物，其中R2与R3独立地选自氢与C1-4烷基，其中烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基及甲氧基。
38.如权利要求37的化合物，其中形成NR2R3的一部分的任选取代的烷基为C1、C2或C3烷基，例如甲基。
39.如权利要求38的化合物，其中R2与R3独立地选自氢与甲基，且因此NR2R3为氨基、甲氨基或二甲氨基。
40.如权利要求39的化合物，其中NR2R3为氨基。
41.如权利要求40的化合物，其中NR2R3为甲氨基。
42.如权利要求41的化合物，其中NR2R3为二甲氨基。
43.如权利要求29至42中任一项的化合物，其中环V为5-或6-员单环状杂芳基，其含有1、2或3个选自O、N及S的杂原子环成员；或者5.6稠合的双环状杂芳基，其含有1、2、3或4个(更优选为1、2或3个，并且最优选为1或2个)选自O、N及S的杂原子。
44.如权利要求43的化合物，其中环V为单环状。
45.如权利要求44的化合物，其中环V含有1或2个选自O、N及S的杂原子环成员。
46.如权利要求45的化合物，其中环V为吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噁唑、咪唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、吡唑或噻吩环。
47.如权利要求46的化合物，其中环V为吡啶(例如2、3或4-吡啶基)、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噁唑、咪唑、噻唑、异噁唑、异噻唑或吡唑。
48.如权利要求45的化合物，其中环V为吡啶(例如2、3或4-吡啶基)、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噁唑、咪唑、噻唑、噻二唑(例如1，2，4-噻二唑)、异噁唑、异噻唑、吡唑或噻吩环。
49.如权利要求43的化合物，其中环V为双环状。
50.如权利要求49的化合物，其中双环状环为苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚或喹啉环。
51.如权利要求50的化合物，其中双环状环为苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃或苯并噻吩环。
52.如权利要求43至51中任一项的化合物，其中单环状与双环状环各含有至少一个氮环成员。
53.如权利要求52的化合物，其中环V为吡啶、吡嗪、异噁唑、吡唑或苯并噻唑环。
54.如权利要求53的化合物，其中环V为3-吡啶基环。
55.如权利要求1、2和29至54中任一项的化合物，其中r为0、1或2。
56.如权利要求55的化合物，其中r为0或1。
57.如权利要求29至56中任一项的化合物，其中R10选自基团R10a，其包括卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至7个环成员的碳环族与杂环族基团；基团Ra-Rb，其中Ra为键、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、OC(O)NRc、NRcC(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；且Rb选自氢，具有3至7个环成员的碳环族与杂环族基团，及C1-8烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至7个环成员的碳环族与杂环族基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、OC(O)NRc或NRcC(O)NRc置换；
Rc选自氢与C1-4烃基。
58.如权利要求29至56中任一项的化合物，其中R10选自基团R10b，其包括卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、环丙基氨基、具有3至7个环成员的碳环族与杂环族基团；基团Ra-Rb，其中Ra为键、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；且Rb选自氢，具有3至7个环成员的碳环族与杂环族基团，及C1-8烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、具有3至7个环成员的碳环族与杂环族基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2或NRc置换；其条件是当Rb为氢时，Ra不为键；且
Rc选自氢与C1-4烷基。
59.如权利要求29至56中任一项的化合物，其中R10选自基团R10c，其包括：
卤素，
羟基，
三氟甲基，
氰基，
氨基、单-或二-C1-4烷基氨基，
环丙基氨基，
具有3至7个环成员的单环状碳环族与杂环族基团，该环成员中的0、1或2个选自O、N及S，而其余部分为碳原子，其中单环状碳环族与杂环族基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基及甲氧基；
基团Ra-Rb；
Ra为键、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；
Rb选自氢，具有3至7个环成员的单环状碳环族与杂环族基团，该环成员中的0、1或2个选自O、N及S，而其余部分为碳原子，其中单环状碳环族与杂环族基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基及甲氧基；
且Rb进一步选自C1-8烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基，具有3至7个环成员的单环状碳环族与杂环族基团，该环成员中的0、1或2个选自O、N及S，而其余部分为碳原子，其中单环状碳环族与杂环族基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基及甲氧基，且其中C1-8烃基的一个或两个碳原子可任选被O、S或NRc置换；其条件是当Rb为氢时，Ra不为键；且
Rc选自氢与C1-4烷基。
60.如权利要求29至56中任一项的化合物，其中R10选自基团R11，其包括卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-5烃基氨基、基团Ra-Rb，其中Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；并且Rb选自氢和C1-5烃基其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基和单-或二-C1-4烃基氨基，并且其中C1-5烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置换；
Rc选自氢和C1-5烃基；且
X1为O、S或NRc，并且X2为＝O、＝S或＝NRc。
61.如权利要求29至56中任一项的化合物，其中R10选自基团R24，其包括氟；氯；甲氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；及甲基。
62.如前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为氢。
63.一种式(II)化合物或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物：
其中
r为0、1或2；
w为0或1；
T为CH或N；
J1-J2表示选自N＝CH、(Rq)C＝N、HN-C(O)、H2C-C(O)、N＝N和(Rq)C＝CH的基团；
Rq选自氢、甲基、氯和溴；
Q2a为键或含有1至3个碳原子的饱和非环状烃连结基；
Ga为C(O)NR2R3、CN、NR2R3或OH；
R2和R3独立地选自氢；C1-5烷基和C1-5烷酰基，其中烷基和烷酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基；且
R10如上述权利要求任一项中的定义。
64.如权利要求63的化合物，其中-(CH2)w基团连接至吡啶环的3-位置。
65.如上述权利要求任一项的化合物，其中J1-J2表示选自N＝CH、HC＝N、HN-C(O)、H2C-C(O)、N＝N及HC＝CH的基团。
66.如权利要求1至10、14至29及33至64中任一项的化合物，其中J1-J2表示选自HC＝N、HC＝CH、(Br)C＝N、(Cl)C＝N、(Me)C＝N、(Br)C＝CH、(Cl)C＝CH及(Me)C＝CH的基团。
67.如权利要求66的化合物，其具有式(III)：
或其盐、溶剂合物、N-氧化物或互变异构体，其中J1a选自CH、C-Me、C-Cl及C-Br；且J2a选自N与CH。
68.如权利要求65或权利要求66的化合物或其盐、溶剂合物、N-氧化物或互变异构体，其具有式(IV)：
其中J1a选自N、CH、C-Me、C-Cl及C-Br；
J2a选自N与CH；且
环V″为(i)任选取代的杂芳基环，其选自噻吩基、异噁唑基、吲哚基及吡啶基；或(ii)任选取代的杂芳基环，其选自噻吩基、异噁唑基、吲哚基、异噻唑基及吡啶基；其中在各(i)与(ii)中，对于杂芳基环的任选取代基选自甲基、氯、溴及三氟甲基。
69.如权利要求68的化合物，其中J1a选自CH、C-Me、C-Cl及C-Br，并且J2a选自N与CH。
70.如权利要求68的化合物，其中J1a-J2a为N＝CH。
71.如权利要求68的化合物，其中J1a-J2a为CH＝CH。
72.如权利要求68至71中任一项的化合物，其中任选取代的杂芳基环选自2-噻吩基、5-异噁唑基、2-吲哚基及3-吡啶基。
73.如权利要求72的化合物，其中任选取代的杂芳基环为被氯、甲基或溴取代的2-噻吩基。
74.如权利要求73的化合物，其中杂芳基环为(i)未被取代的2-吲哚基；或(ii)被甲基取代的2-噻唑基。
75.如权利要求65或权利要求66的化合物或其盐、溶剂合物、N-氧化物或互变异构体，其具有式(IVa)：
其中
J1a选自N、CH、C-Me、C-Cl及C-Br；
J2a选自N与CH；且
环V″为(i)任选取代的杂芳基环，其选自噻吩基、异噁唑基、吲哚基及吡啶基；或(ii)任选取代的杂芳基环，其选自噻吩基、异噁唑基、吲哚基、异噻唑基及吡啶基；其中在各(i)与(ii)中，对于杂芳基环的任选取代基选自甲基、氯、溴及三氟甲基。
76.如权利要求75的化合物，其中J1a选自CH、C-Me、C-Cl及C-Br，并且J2a选自N及CH。
77.如权利要求75的化合物，其中J1a-J2a为N＝CH。
78.如权利要求75的化合物，其中J1a-J2a为CH＝CH。
79.如权利要求1至23中任一项的化合物，其中GP为基团GP1，且HET为非芳族杂环族基团，其任选被一个或多个如权利要求1中定义的取代基R11取代。
80.如权利要求79的化合物，其中HET为4至7个环成员的单环状杂环族基团，其中至多2个为选自O、N及S的杂原子。
81.如权利要求80的化合物，其中杂环族基团HET选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烯、哌嗪、吗啉及硫代吗啉，各自任选被一个或多个如权利要求1中所定义的取代基R11取代。
82.如权利要求81的化合物，其中杂环族基团HET为任选取代的哌啶。
83.如权利要求82的化合物，其中任选取代的哌啶基团为4，4-二甲基哌啶。
84.如权利要求82的化合物，其选自：
4-氨基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
4-氨基-1-(8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸(3-苯并噁唑-2-基-苯基)-酰胺；
4-氨基-1-(8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸[3-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)酰胺；
4-氨基-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
C-[4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
C-[4-[3-(2-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
C-[4-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
甲基-[4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基甲基]-胺；
[4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲醇；
4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
6-{4-氨基甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]哌啶-1-基}-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；
C-[4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺盐酸盐；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺盐酸盐；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-酰胺盐酸盐；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-酰胺盐酸盐；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(苯并噻唑，2-基甲基)-酰胺盐酸盐；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(5-氯-吡啶-2-基甲基)-酰胺盐酸盐；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺盐酸盐；
4-(氨基甲基)-N-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-((3-溴异噁唑-5-基)甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(氨基甲基)-1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(1-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺；
(1-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺；
(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺；
(1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺；
N，N-二甲基-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)甲胺；
6-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)-9H-嘌呤；
3-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)丙-1-胺；
2-氨基-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-((4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；
4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-N-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(喹啉-3-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-N-(吡啶-4-基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-N-[[3-(4-氯苯基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(3-溴-异噁唑-5-基甲基)-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(1H-吲哚-2-基甲基)-酰胺；
(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(3-苯并噁唑-2-基-苯基)-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸[3-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸[3-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-酰胺；
4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸[3-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
4-氨基-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸[3-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
4-氨基-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-甲酸(3-苯并噁唑-2-基-苯基)-酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(苯并[d]噻唑-6-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(6-(甲磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
(4-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺；
(4-(3-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺；
4-(氨基甲基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲酰胺；
[4-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
[4-[3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
[4-(3-吡啶-4-基苯基)-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
[4-(3-吡啶-3-基苯基)-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
[4-(3-嘧啶-5-基苯基)-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
[4-[3-(呋喃-2-基)苯基]-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
[4-(3-呋喃-3-基苯基)-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
[4-[3-(1，2-噁唑-4-基)苯基]-1-(7H-吡咯并[3，2-e]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；
4-(氨基甲基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
及其盐、溶剂合物、互变异构体和N-氧化物。
85.如上述权利要求中任一项的化合物，其呈盐、溶剂合物或N-氧化物的形式。
86.如权利要求1至85中任一项的化合物，其用于预防或治疗通过蛋白质激酶B所介导的疾病状态或症状。
87.如权利要求1至85中任一项的化合物在制备用于预防或治疗通过蛋白质激酶B所介导的疾病或症状的药物中的用途。
88.一种预防或治疗通过蛋白质激酶B所介导的疾病状态或症状的方法，该方法包括对有需要的受试者投予如权利要求1至85中任一项的化合物。
89.一种在哺乳动物中治疗包括或源自于异常细胞生长或异常遏制细胞死亡的疾病或症状的方法，该方法包括对该哺乳动物以有效抑制蛋白质激酶B活性的量投予如权利要求1至85中任一项的化合物。
90.一种抑制蛋白质激酶B的方法，该方法包括使该激酶与如权利要求1至85中任一项的激酶抑制化合物接触。
91.一种调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法，其方式是使用如权利要求1至85中任一项的化合物抑制蛋白质激酶B的活性。
92.如权利要求1至85中任一项的化合物，其用于预防或治疗通过蛋白质激酶A所介导的疾病状态或症状。
93.权利要求1至85中任一项的化合物在制备用于预防或治疗通过蛋白质激酶A所介导的疾病或症状的药物中的用途。
94.一种预防或治疗通过蛋白质激酶A所介导的疾病状态或症状的方法，该方法包括对有需要的受试者投予如权利要求1至85中任一项的化合物。
95.一种在哺乳动物中治疗包括或源自于异常细胞生长或异常遏制细胞死亡的疾病或症状的方法，该方法包括对该哺乳动物以有效抑制蛋白质激酶A活性的量投予如权利要求1至85中任一项的化合物。
96.一种抑制蛋白质激酶A的方法，该方法包括使该激酶与如权利要求1至85中任一项的激酶抑制化合物接触。
97.一种调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法，其方式是使用如权利要求1至85中任一项的化合物抑制蛋白质激酶A的活性。
98.权利要求1至85中任一项的化合物在制备用于预防或治疗源自于异常细胞生长或异常遏制细胞死亡的疾病或症状的药物中的用途。
99.一种在哺乳动物中治疗包括或源自于异常细胞生长或异常遏制细胞死亡的疾病或症状的方法，该方法包括对该哺乳动物以有效抑制异常细胞生长的量投予如权利要求1至85中任一项的化合物。
100.一种在哺乳动物中减轻或降低包括或源自于异常细胞生长或异常遏制细胞死亡的疾病或症状发生率的方法，该方法包括对该哺乳动物以有效抑制异常细胞生长的量投予如权利要求1至85中任一项的化合物。
101.一种药物组合物，其包含如权利要求1至85中任一项的化合物，以及药学上可接受的载体。
102.用于药物的如权利要求1至85中任一项的化合物。
103.权利要求1至85中任一项的化合物在制备用于预防或治疗本文公开的任一种疾病或症状的药物中的用途。
104.一种治疗或预防本文公开的任一种疾病状态或症状的方法，该方法包括对患者(例如有需要的患者)投予如权利要求1至85中任一项的化合物(例如治疗有效量)。
105.一种减轻或降低本文公开的疾病状态或症状发生率的方法，该方法包括对患者(例如有需要的患者)投予如权利要求1至85中任一项的化合物(例如以治疗有效量)。
106.一种诊断与治疗通过蛋白质激酶B所介导的疾病状态或症状的方法，该方法包括(i)筛查患者以测定患者正患有或可能患有的疾病或症状是否为容易接受以具有抵抗蛋白质激酶B活性的化合物治疗者；与(ii)在显示患者因此容易受受该疾病或症状的情况中，接着对该患者投予如权利要求1至85中任一项的化合物。
107.权利要求1至85中任一项的化合物在制备用于治疗或预防病人的疾病或症状的药物中的用途，该病人已被筛查且已被测定为患有对用具有抗蛋白质激酶B活性的化合物治疗敏感的疾病或症状，或该病人正处于患所述疾病或症状的危险。
108.一种诊断与治疗通过蛋白质激酶A所介导的疾病状态或症状的方法，该方法包括(i)筛查患者以测定患者正患有或可能患有的疾病或症状是否为容易接受以具有抵抗蛋白质激酶A活性的化合物治疗者；与(ii)在显示患者因此容易感受该疾病或症状的情况中，接着对该患者投予如权利要求1至85中任一项的化合物。
109.权利要求1至85中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物在已被筛查且已被测定为患有对用具有抗蛋白质激酶A活性的化合物治疗敏感的疾病或症状或正处于患所述疾病或症状危险的患者中，用于治疗或预防该疾病或症状。
110.用作蛋白质激酶B和/或蛋白质激酶A的调节剂(例如抑制剂)的如权利要求1至85中任一项的化合物。
111.权利要求1至85中任一项的化合物在制备用于调节(例如抑制)蛋白质激酶B和/或蛋白质激酶A的药物中的用途。
112.一种调节(例如抑制)蛋白质激酶B和/或蛋白质激酶A的方法；此方法包括使蛋白质激酶B和/或蛋白质激酶A(例如在细胞环境中-例如体内)与权利要求1至85中任一项的化合物接触。
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